吡唑並[4,3-d]嘧啶類化合物的用途的製作方法

2023-05-11 18:04:46 2

專利名稱：吡唑並[4,3-d]嘧啶類化合物的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及式I化合物和其生理可接受的鹽和溶劑化物在製備用於抑制腫瘤細胞生長的藥物中的用途 其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此獨立地為H或A，X為R5、R6或R7，它們均被R8單取代，R5為1-10個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，其中的一個或兩個CH2基團可被-CH＝CH-基團、O、S或SO代替，R6為5-12個碳原子的環烷基或環烷基亞烷基，R7為苯基或苯基甲基，R8為COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A為1-6個碳原子的烷基，且Hal為F、Cl、Br或I。
嘧啶衍生物描述於例如EP 201 188和WO 93/06104。
其它化合物的用途描述於US 5,948,911。
本發明的目的是找到具有有價值的性質的新化合物，特別是那些可用於製備藥物的新化合物。
式I的化合物和其鹽具有非常有價值的藥理學性質，且耐受性很好。具體而言，它們顯示出對cGPM磷酸二酯酶(PDE V)具有特異性抑制作用。
具有cGPM磷酸二酯酶抑制活性的喹唑啉化合物描述於例如下述文獻中J.Med.Chem.36，3765(1993)和同一雜誌，37，2106(1994)。
式I化合物的生物學活性可由例如WO 93/06104中所述的方法測定。本發明化合物對cGMP和cAMP磷酸二酯酶的親和性通過測量其IC50值(實現酶活性50％抑制率所需的抑制劑的濃度)來確定。
測定可用通過公知方法分離出來的酶(例如W. J.Thompson等，Biochem.1971，10，311)來進行。實驗可採用改進的W. J.Thompson和M.M.Appleman的批處理法(Biochem.1979，18，5228)來進行。
因此，該化合物適用於治療心血管系統疾病、特別是心功能不全，以及用於治療陽萎(勃起機能障礙)。
取代的吡唑並嘧啶酮化合物在治療陽萎中的用途描述於例如WO94/28902中。
該化合物在兔海綿體標本中是去氧腎上腺素誘導的收縮的有效抑制劑。該生物學作用可通過例如F.Holmquist等，J.Urol.，150，1310-1315(1993)中描述的方法測定。
對收縮的抑制作用證實了本發明化合物在治療陽萎中的效力。
令人驚奇地是，現已發現式I的化合物適用於治療癌症。
本發明涉及式I化合物和其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在製備用於抑制腫瘤細胞生長的藥物中的用途。
術語腫瘤細胞是指癌細胞。
本發明還涉及式I化合物和其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的用途。
本發明還涉及式I化合物和其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在製備用於治療腫瘤損害的藥物中的用途。
本發明還涉及式I化合物和其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在製備用於治療癌前期病變的藥物中的用途。
術語癌前期病變是指例如可以導致腸癌的腸中的良性腫瘤。
術語癌前期病變具體是指US 5,948,911第4欄第49-60行所指的病變。
在細胞凋亡(細胞死亡)中的異常情況在形成癌前期病變中起著重要的作用。
已知細胞凋亡的調節在與細胞生長異常有關的疾病中起著重要作用，例如良性前列腺增生、神經變性疾病如帕金森氏病、自身免疫性疾病，包括多發性硬化症以及類風溼性關節炎，或者傳染性疾病如AIDS。
式I的化合物可調節細胞凋亡，並可用於治療或預防癌症。
因此，本發明涉及式I化合物和其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在製備用於調節人類細胞的細胞凋亡的藥物中的用途。
式I化合物可用作人藥和獸藥中的藥物活性成分。
式I化合物及其鹽可通過如下方法製備，其特徵在於a)使式II的化合物 其中R3、R4和X如前所定義，且L為Cl、Br、OH、SCH3或反應性酯化的OH基團，與式III的化合物反應 其中R1和R2如前所定義，或者b)將式I化合物中的基團X轉化成另一個基團X，例如將酯基團水解成COOH基團，或者將COOH基團轉化成醯胺或轉化成氰基，和/或將式I的化合物轉化成其鹽。
式I化合物的溶劑化物是指惰性溶劑分子在式I化合物上的加合物，它是由它們之間的相互吸引力的作用形成的。溶劑化物可以是例如單或二水合物或醇合物。
在本發明中，基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和L如式I、II和III中所定義，除非另有說明。
A是1-6個碳原子的烷基。
在上式中，烷基優選為直鏈的並且具有1、2、3、4、5或6個碳原子，優選甲基、乙基或丙基，此外還優選異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，但也可以為正戊基、新戊基、異戊基或己基。
X為R5、R6或R7，其可被R8單取代。
R5為1-10個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中，亞烷基的優選實例為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、亞仲丁基、亞戊基、1-、2-或3-甲基亞丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基、亞己基、1-、2-、3-或4-甲基亞戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亞丁基、1-或2-乙基亞丁基、1-乙基-1-甲基亞丙基、1-乙基-2-甲基亞丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亞丙基、直鏈或支鏈的亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基。R5還可以是例如亞丁-2-烯基或亞己-3-烯基。優選地，R5中的一個CH2基團可被氧代替。特別優選亞乙基、亞丙基、亞丁基或CH2-O-CH2。
R6為5-12個碳原子的環烷基亞烷基，其優選的實例為環戊基亞甲基、環己基亞甲基、環己基亞乙基、環己基亞丙基或環己基亞丁基。
R6也可以是環烷基，優選具有5-7個碳原子。環烷基的實例為環戊基、環己基或環庚基。
Hal優選F、Cl或Br，但也可以是I。
基團R1和R2可以相同或不同，優選位於苯環的3-或4位。例如，在每種情形下，它們彼此獨立地為H、烷基、OH、F、Cl、Br或I，或者合在一起為亞烷基，如亞丙基、亞丁基或亞戊基，以及亞乙基氧基、亞甲二氧基或亞乙二氧基。優選地，它們也可在每種情形下為烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基團R8的優選實例為COOH、COOA，例如COOCH3或COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN，但特別優選COOH或COOA。
在本發明中，所有多次出現的基團均可以相同或不同，即它們之間是彼此獨立的。
本發明具體涉及如下式I化合物的用途，其中，至少一個所述的基團具有如上指示的優選含義。某些優選的化合物可由以下的子結構式Ia-If所表示，其與式I是一致的，且其中未詳細指明的基團如式I所定義，但其中在Ia中X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被下述基團取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN；在Ib中R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被下述基團取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN；在Ic中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者
R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被下述基團取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN；在Id中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為具有2-5個碳原子的亞烷基、環己基、苯基或苯基甲基，它們均被R8單取代，R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，R8為COOH或COOA，A為1-6個碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I；在Ie中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，X為-(CH2)2-5-R8、4-R8-環己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基；在If中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，
R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，X為-(CH2)2-5-R8，其中可以有一個CH2基團被氧代替、4-R8-環己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8為COOH或COOA。
此外，式I的化合物和用於製備式I化合物的原料可通過公知的方法、如文獻中所述的方法(例如，在標準著作如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中所描述的方法)製備，反應在公知的且適用於所述反應的條件下進行。也可以採用公知的其它方式，但在此不作更詳細地闡述。
在式II或式III的化合物中，R1、R2、R3、R4和X具有如前所示的含義，特別是優選的含義。
如果L為反應性酯化的OH基團，則其優選為1-6個碳原子的烷基磺醯氧基(優選甲基磺醯氧基)或6-10個碳原子的芳基磺醯氧基(優選苯基-或對甲苯基磺醯氧基，也可以是2-萘磺醯氧基)。
式I的化合物優選通過使式II的化合物與式III的化合物反應獲得。如果需要的話，原料也可以就地形成，無需從反應混合物中分離出原料化合物，而是直接將其進一步轉化成式I的化合物。另一方面，也可以分步驟進行所述反應。
式II和式III的原料化合物是公知的。如果它們是未知的，它們可通過公知的方法製備。式II的化合物可由文獻中公知的方法製備，例如，從4-氨基-3-烷氧羰基吡唑通過用腈環化然後再將環化產物與磷醯氯反應進行製備(與Houben Weyl E9b/2類似)。
更詳細地講，式II化合物與式III化合物的反應在存在或不存在惰性溶劑的條件下、在約-20℃至約150℃的溫度下進行，優選在20℃至100℃下進行。
向反應中加入酸結合試劑，如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或鹼金屬或鹼土金屬的其它弱酸鹽，優選鉀、鈉或鈣鹽，或加入有機鹼如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉或過量的胺組分可能是有利的。
適宜的惰性溶劑的實例為烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；甘醇醚，如乙二醇單甲基或單乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁酮；醯胺類，如乙醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲醯胺(DMF)；腈，如乙腈；亞碸，如二甲亞碸(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
此外，還可將式I化合物中的基團X轉化成另一種基團X，例如，通過水解將酯或氰基基團轉化成COOH基團。酯基團可被皂化，例如用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中進行，反應溫度為0-100℃。可將羧酸用例如亞硫醯氯轉化成相應的醯氯，並可將這些醯氯轉化成醯胺。以公知的方法從其中消去水製得腈。
可以用鹼將式I的酸轉化成締合的酸加成鹽，例如使等量的酸與鹼在惰性溶劑如乙醇中進行反應，隨後進行蒸發。適用於該反應的鹼具體為那些能夠得到生理可接受的鹽的鹼。因此，可以用鹼(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I的酸轉化成相應的金屬鹽、特別是鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，或者轉化成相應的銨鹽。同樣適用於該反應的是可以給出生理可接受的鹽的有機鹼，例如乙醇胺。
另一方面，可以用酸將式I的鹼轉化成締合的酸加成鹽，例如使等量的鹼與酸在惰性溶劑如乙醇中進行反應，隨後進行蒸發。適用於該反應的酸具體為那些能夠得到生理可接受的鹽的酸。因此，可以使用無機酸如硫酸、硝酸、氫滷酸，如鹽酸或氫溴酸、磷酸，如正磷酸或氨基磺酸，以及有機酸、特別是脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸或十二烷基硫酸。與生理不可接受的酸形成的鹽如苦味酸鹽可用於分離和/或純化式I的化合物。
此外，本發明還涉及式I化合物和/或其生理可接受的鹽在生產藥物製劑、特別是通過非化學方法生產藥物製劑中的用途。可將它們與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑及選擇性加入的一種或多種其它活性成分一起製成適宜的劑型。
這些製劑可用作人藥或獸藥。適宜的賦形劑為有機或無機物質，它們適用於腸道(如口服)、非腸道或局部給藥且不會與新化合物反應，它們可以是例如水、植物油、苄醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物，如乳糖或澱粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適用於口服的製劑具體為片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿、果汁或滴劑；適用於直腸給藥的製劑為栓劑；適用於非腸道給藥的製劑為溶液、優選油溶液或水溶液，以及混懸液、乳液或植入製劑；適用於局部給藥的製劑為軟膏劑、霜劑或散劑或鼻噴霧劑。也可將該新化合物進行冷凍乾燥並將得到的凍乾物用於例如製備注射製劑。所述的製劑可以進行滅菌和/或包含助劑，如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或潤溼劑、乳化劑、用於改變滲透壓的鹽、緩衝物質、著色劑和矯味劑和/或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
式I化合物和其生理可接受的鹽可用於治療其中cGMP(環鳥苷酸)水平的增加可以抑制或預防炎症並引起肌肉鬆馳的疾病。
就本發明的用途而言，式I的物質通常優選的給藥劑量為每劑量單位約1至500mg、特別是5至100mg。日劑量優選為約0.02至10mg/kg體重。但是，對每一患者的具體劑量取決於多種因素，例如，所採用的具體化合物的效力、年齡、體重、總的健康狀況、性別、膳食、給藥的時間和方法、排洩速率、藥物聯用及所治療的具體疾病的嚴重程度。優選採用口服給藥。
本發明中，所有的溫度均指℃。在以下實施例中，「常規處理」是指在需要時加入水，並在需要時根據終產物的結構將pH設定為2-10，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，進行相分離，將有機相用硫酸鈉乾燥並蒸發，將產物通過矽膠色譜和/或結晶純化。質譜(MS)EI(電子碰撞電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+
「A」與2-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸甲酯進行類似的反應得到2-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基苄基胺與3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯進行類似的反應得到3-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯。
「A」與4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯進行類似的反應得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基苄基胺與4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯進行類似的反應得到4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯。
「A」與5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯進行類似的反應得到5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基苄基胺與5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯進行類似的反應得到5-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
「A」與7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯進行類似的反應得到7-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基苄基胺與7-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯進行類似的反應得到7-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸甲酯。
「A」與2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]-嘧啶-5-基)-環己-1-基]-乙酸甲酯進行類似的反應得到2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己-1-基}-乙酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基苄基胺與2-[4-(7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]-嘧啶-5-基)-環己-1-基]-乙酸甲酯進行類似的反應得到2-{4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己-1-基}-乙酸甲酯。
苄基胺與3-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯進行類似的反應得到3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸甲酯；與4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯進行類似的反應得到4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸甲酯；與5-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯進行類似的反應得到5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸甲酯。
「A」與4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己烷甲酸甲酯進行類似的反應得到4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己烷甲酸甲酯。
3，4-亞甲二氧基苄基胺與4-[7-氯-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己烷甲酸甲酯進行類似的反應得到4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己烷甲酸甲酯。
與等量的氫氧化鉀的甲醇溶液一起蒸發得到酸的鉀鹽，為無定形粉末。
用實施例1列出的酯進行類似的反應得到下述化合物2-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-乙酸，3-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.152℃；4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.172℃；5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.159℃；5-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，乙醇胺鹽，m.p.160℃；
7-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，7-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己-1-基}-乙酸，2-{4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己-1-基}-乙酸，3-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，5-[7-苄基氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.185℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己烷甲酸，4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己烷甲酸。
類似地獲得下述化合物5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-異丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，環己基胺鹽，m.p.148℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.176℃；4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.187℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.206℃；4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.177℃；
4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-乙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.208℃；4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.250℃；4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.225℃；4-[7-苄基氨基-1-甲基-3-甲基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.201℃；5-[7-(4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.160℃；5-[7-(3-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.141℃；5-[7-(4-氯-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.148℃；5-[7-(3-氯-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，m.p.151℃。
與實施例2類似，用1.2g的酯得到1.0g的4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，乙醇胺鹽，m.p.139℃。
與實施例1類似，用″B″和3，4-亞甲二氧基苄基胺反應得到4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸甲酯，將其進行酯水解得到4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸。
類似地得到下述化合物4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸，葡糖胺鹽，m.p.114℃和4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
與3，4-二氯苄基胺進行類似的反應得到下述化合物4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，m.p.209℃；3-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，
7-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-{4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己-1-基}-乙酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己烷甲酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3，4-二氯苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
與3-氯-4-乙氧基苄基胺進行類似的反應得到下述化合物4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，3-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，7-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己-1-基}-乙酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己烷甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-乙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
與3-氯-4-異丙氧基苄基胺進行類似的反應得到下述化合物4-[7-(3-氯-4-異丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸，3-[7-(3-氯-4-異丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丙酸，5-[7-(3-氯-4-異丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸，7-[7-(3-氯-4-異丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-庚酸，2-{4-[7-(3-氯-4-異丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己-1-基}-乙酸，4-[7-(3-氯-4-異丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-環己烷甲酸，4-[7-(3-氯-4-異丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸，4-[7-(3-氯-4-異丙氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯基乙酸。
以下實施例涉及藥物製劑
權利要求
1.式I化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物在製備用於抑制腫瘤細胞生長的藥物中的用途 其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此獨立地為H或A，X為R5、R6或R7，它們均被R8單取代，R5為1-10個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，其中的一個或兩個CH2基團可被-CH＝CH-基團、O、S或SO代替，R6為5-12個碳原子的環烷基或環烷基亞烷基，R7為苯基或苯基甲基，R8為COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A為1-6個碳原子的烷基，且Hal為F、Cl、Br或I。
2.根據權利要求1的權利要求1中所述化合物的用途，其中X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
3.根據權利要求1的權利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被下述基團取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
4.根據權利要求1的權利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被下述基團取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
5.根據權利要求1的權利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為具有2-5個碳原子的亞烷基、環己基、苯基或苯基甲基，它們均被R8單取代，R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，R8為COOH或COOA，A為1-6個碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I。
6.根據權利要求1的權利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，X為-(CH2)2-5-R8、4-R8-環己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基。
7.根據權利要求1的權利要求1中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，X為-(CH2)2-5-R8，其中可以有一個CH2基團被氧代替，或為4-R8-環己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8為COOH或COOA。
8.根據權利要求1的權利要求1中所述化合物的用途，所述化合物選自a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；c)4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；e)[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸。
9.式I化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的用途 其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此獨立地為H或A，X為R5、R6或R7，它們均被R8單取代，R5為1-10個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，其中的一個或兩個CH2基團可被-CH＝CH-基團、O、S或SO代替，R6為5-12個碳原子的環烷基或環烷基亞烷基，R7為苯基或苯基甲基，R8為COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A為1-6個碳原子的烷基，且Hal為F、Cl、Br或I。
10.根據權利要求9的權利要求9中所述化合物的用途，其中X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
11.根據權利要求9的權利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被下述基團取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
12.根據權利要求9的權利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被下述基團取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
13.根據權利要求9的權利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為具有2-5個碳原子的亞烷基、環己基、苯基或苯基甲基，它們均被R8單取代，R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，R8為COOH或COOA，A為1-6個碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I。
14.根據權利要求9的權利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，X為-(CH2)2-5-R8、4-R8-環己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基。
15.根據權利要求9的權利要求9中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，X為-(CH2)2-5-R8，其中可以有一個CH2基團被氧代替，或為4-R8-環己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8為COOH或COOA。
16.根據權利要求9的權利要求9中所述化合物的用途，所述化合物選自a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；c)4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；e)[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸。
17.式I化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物在製備用於治療癌前期病變的藥物中的用途 其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此獨立地為H或A，X為R5、R6或R7，它們均被R8單取代，R5為1-10個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，其中的一個或兩個CH2基團可被-CH＝CH-基團、O、S或SO代替，R6為5-12個碳原子的環烷基或環烷基亞烷基，R7為苯基或苯基甲基，R8為COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A為1-6個碳原子的烷基，且Hal為F、Cl、Br或I。
18.根據權利要求17的權利要求17中所述化合物的用途，其中X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
19.根據權利要求17的權利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被下述基團取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
20.根據權利要求17的權利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被下述基團取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
21.根據權利要求17的權利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為具有2-5個碳原子的亞烷基、環己基、苯基或苯基甲基，它們均被R8單取代，R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，R8為COOH或COOA，A為1-6個碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I。
22.根據權利要求17的權利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，X為-(CH2)2-5-R8、4-R8-環己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基。
23.根據權利要求17的權利要求17中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，X為-(CH2)2-5-R8，其中可以有一個CH2基團被氧代替，或為4-R8-環己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8為COOH或COOA。
24.根據權利要求17的權利要求17中所述化合物的用途，所述化合物選自a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；c)4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；e)[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸。
25.式I化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物在製備用於調節人類細胞的細胞凋亡的藥物中的用途 其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3和R4彼此獨立地為H或A，X為R5、R6或R7，它們均被R8單取代，R5為1-10個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，其中的一個或兩個CH2基團可被-CH＝CH-基團、O、S或SO代替，R6為5-12個碳原子的環烷基或環烷基亞烷基，R7為苯基或苯基甲基，R8為COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或CN，A為1-6個碳原子的烷基，且Hal為F、Cl、Br或I。
26.根據權利要求25的權利要求25中所述化合物的用途，其中X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN取代。
27.根據權利要求25的權利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被下述基團取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
28.根據權利要求25的權利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為R5、苯基或苯基甲基，它們均被下述基團取代COOH、COOA、CONH2、CONA2、CONHA或CN。
29.根據權利要求25的權利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，X為具有2-5個碳原子的亞烷基、環己基、苯基或苯基甲基，它們均被R8單取代，R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，R8為COOH或COOA，A為1-6個碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I。
30.根據權利要求25的權利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，X為-(CH2)2-5-R8、4-R8-環己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基。
31.根據權利要求25的權利要求25中所述化合物的用途，其中R1和R2彼此獨立地為H、A、OH、OA或Hal，或者R1和R2合在一起為3-5個碳原子的亞烷基、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-，R3為1-6個碳原子的烷基，R4為1-6個碳原子的烷基，X為-(CH2)2-5-R8，其中可以有一個CH2基團被氧代替，或為4-R8-環己基、4-R8-苯基或4-(R8-甲基)-苯基，R8為COOH或COOA。
32.根據權利要求25的權利要求25中所述化合物的用途，所述化合物選自a)5-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；b)4-[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；c)4-[7-(3，4-亞甲二氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-丁酸；d)5-[7-(苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基]-戊酸；e)[7-(3-氯-4-甲氧基-苄基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑並[4，3-d]嘧啶-5-基甲氧基]-乙酸。
全文摘要
本發明提供了式(I)的吡唑並[4，3－d]嘧啶化合物及其生理可接受的鹽和/或溶劑化物在製備用於治療癌症的藥物中的用途。
文檔編號A61P25/00GK1479619SQ01820073
公開日2004年3月3日 申請日期2001年11月9日 優先權日2000年12月5日
發明者H-M·埃根韋萊, H-M 埃根韋萊 申請人:默克專利有限公司