醯胺化合物及其用途的製作方法

2023-05-12 07:52:51 8

專利名稱：醯胺化合物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有Rho激酶阻礙作用的新型醯胺化合物，還涉及該化合物作為醫藥、試劑及診斷用藥的用途。
背景技術：
自從1981年Ras被發現以來，已找出了很多類似於Ras的低分子量GTP結合蛋白質(低分子量G蛋白)，並對其很多生理功能進行了研究。這些低分子量G蛋白為不具有亞單元結構的分子量為2-3萬的蛋白質，而且這些全都具有特殊地結合GDP和GTP且水解已結合的GTP的GTPase活性(HallA.，Science，249，635-640，1990；Bourne，H.R等，Nature，349，117-127，1991)。
目前，編碼該低分子量G蛋白的基因從酵母到哺乳動物共發現了50種以上的成員，形成了一個大家族。這些低分子量G蛋白根據其胺基酸排列的相似性大體可以分為Ras、Rho、Rab、Arf及其他5個組別。
其中Rho的基因由於以cDNA的形式由sea hare神經肌離析並編碼和Ras有35％左右相同性的多肽，因此被命名為Rho(Rashomologue)(Madaule，p.，Cell，41，31-40，1985)。
Rho受內毒桿菌毒素之一C3酶及葡萄球菌毒素EDIN作用發生特殊的ADP核糖基化後會成為惰性物質(Narumiya，S.及Morii，S.，Cell.Signal.5，9-19，1993；Sekine，A.等，J.Biol.Chem.264，8602-8605)。其中探討了用該C3酶或EDIN幹預Rho細胞功能的問題。
例如，一般認為由肌漿球蛋白輕鏈(MLC)激酶的磷酸化可以使肌動蛋白·肌漿球蛋白之間相互作用，並使平滑機開始收縮，目前已確定了把MLC脫磷酸化的平滑肌肌漿球蛋白磷酸(酯)酶的結構(Shimizu，H.等，J.Biol.Chem.269，30407-30411)，也進一步明確了肌漿球蛋白磷酸(酯)酶的活性也和MLC激酶相同受細胞內信息傳達機構的調節且Rho與此相關。進而，提出平滑肌裸纖維(skinned fiber)樣品中與GTP相結合的活性型Rho可以增強Ca依賴性收縮(Hirata，K.，J.Biol.Chem.67，8719-8722，1922)，並提示平滑肌收縮中Ca敏感性的提高源於以Rho為中介的肌漿球蛋白磷酸(酯)酶活性的抑制。
另外，還確認了Swiss 3T3細胞及3Y1細胞中Rho依賴性的酪氨酸磷酸化的亢進(Kumagai，N.等，J.Biol.Chem.270，8466-8473，1993)或多種絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性化(Kumagai，N.等，FEBS Lett.366，11-16，1995)。由此，提示了以Rho為中介的信息傳達途徑中，Rho的下遊存在多個蛋白質磷化酶，而且作為傳達Rho上信號的蛋白質之一，公開有隨Rho的活性化而被活性化的絲氨酸/蘇氨酸激酶(Rho激酶)，例如，ROCα(Leung，T.等，J.Biol.Chem.270，29051-29054，1995)[別名Rho-kinase，ROCK-II]或p160ROCK(Ishizaki，T.等，EMBOJ.15，1885-1893，1996)[別名ROCβ，ROCK-I]。
另外還提到了該Rho激酶可直接把肌漿球蛋白磷酸(酯)酶磷酸化，並抑制其活性。(Kimura，K.等，Science，273，245-248，1996)。
此外，近年還發現了某一種醯胺化合物為該Rho激酶的選擇性阻礙劑(Uehata，M.等，Nature，389，990-994，1996，WO98/06433號)，並找出了作為Rho激酶阻礙劑的某種異喹啉磺胺衍生物(WO98/6433號)及異喹啉衍生物(Naunyn-Schmiedeberg』SArchives of Pharmacology 385(1)Suppl.R219 1998年11)。
另外，最近作為Rho激酶阻礙劑公開有利尿酸、4-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)丙烯醯基]肉桂酸等苯乙烯衍生物或肉桂酸衍生物(WO00/57914號，特開2000-44513號)。
特別是，清楚地解釋了使用所述的Rho激酶選擇性阻礙劑之一(+)-反-4-(1-氨乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯)環己烷並以Rho-Rho激酶為中介的信號傳達的種種生理功能。
如，明確了Rho激酶的選擇性阻礙劑可以阻礙由Rho或LPA(lysophoshatidic acid)刺激引起的應力纖維(stress fiber)和細胞粘接組的形成，並具有對平滑肌中基於鈣過敏性亢進的收縮的抑制活性(Uehata，M.等，Nature，389，990-994，1996)。
除此之外，還公開有該阻礙劑與對神經細胞源培養細胞、NIE-115細胞中由LPA引起的神經突起萎縮的抑制作用(Hirose，M.等，J.CellBoil.141，1625-1636，1998)、1型Na+-H+交換體活性化的抑制作用(Tominaga，T.等，EMBO J.17，4712-4722，1998)等各種細胞功能有關。
另外，還公開有在大白鼠肝癌腹水(AH細胞)的同種大白鼠單層間皮細胞層的浸潤模型中，ROCK/Rho激酶的特殊阻礙劑可以根據濃度抑制AH細胞的浸潤(Itoh，K.等，Nature Med.5，221-225，1999)，並明確了以Rho-Rho激酶為中介的細胞運動能力的亢進對癌細胞的浸潤、轉移很重要。此外，以Rho-Rho激酶為中介的遺傳特徵轉換對癌細胞的惡性化有很大影響(Sahai，E.等，Curr.Biol.9，136-145，1999)。
因此，認為以Rho-Rho激酶為中介的信號傳達幹預平滑肌收縮、細胞運動、細胞粘接、細胞的形態變化、細胞增殖等多種細胞現象，而可以遮斷Rho-Rho激酶功能的藥物可以成為平滑肌收縮所幹預的高血壓病、肺高血壓病、心肌梗塞、腦血管痙攣、氣喘、末梢循環障礙、青光眼、勃起不全等；細胞運動所幹預的癌的浸潤轉移、血管狹窄、動脈硬化、視網膜病、免疫響應、纖維化、缺血性再灌流障礙(ischemia-reperfusioninjury)等；細胞粘接所幹預的癌的轉移、炎症、自我免疫疾患、AIDS、缺血性再灌流障礙等；細胞的形態變化所幹預的腦功能障礙、骨質疏鬆症(骨形成、吸收)等；細胞增殖所幹預的癌、動脈硬化、缺血性再灌流障礙等疾病的治療藥物。
由此可見，Rho激酶的特殊阻礙劑可以成為各種疾病的治療藥物，進而可望能製造出優異的新型化合物。

發明內容
本發明的目的在於提供一種可以成為針對Rho-Rho激酶所幹預的這些疾病的治療藥物並具有Rho激酶阻礙活性的新型化合物。
本發明人經過對上述情況的深刻分析，發現用下述通式(I)表示的新型醯胺化合物及其異構體或其醫藥上允許的鹽類具有很強的Rho激酶阻礙作用，最後完成了本發明。另外，還發現本發明化合物可用作針對Rho-Rho激酶所幹預的各種疾病的治療藥物、具有Rho激酶阻礙活性的試劑及由Rho激酶引發的疾病的診斷用藥，並完成了本發明。
即，本發明如下所述。
(1)由通式 [式中，R1表示氫、烷基、環烷基、滷素、羥基、烷氧基、滷代烷基、羥烷基、芳烷基、醯基、烷氧羰基、烷基氨基甲醯、烷基碸、硝基、可帶取代基的氨基、氰基或苯基。
R2表示氫、烷基、環烷基、苯基或芳烷基，或者也可以是式(II)表示的基團。 (式(II)中R3表示氫、烷基或可帶取代基的氨基，R4是氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基。
或者，R3和R4表示經結合形成環內可含氧原子、硫原子或可帶取代基的氮原子的雜環的基團。
a表示1至4的整數。
X表示CH2、O、S、SO2或NR7(式中R7表示氫、烷基、芳烷基、滷代烷基、醯基)。
Y表示由式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)表示的基團。 (式(III)、(IV)、(V)、(VI)中R5、R6是相同或不相同，表示氫、烷基、環烷基、苯基、滷素、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、可帶取代基的氨基或氰基。)]表示的醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽。
(2)通式(I)中，R1表示氫、烷基、滷素、羥基、烷氧基、硝基、可帶取代基的氨基或氰基；R2表示氫；a表示1至3的整數；X表示CH2、S、O或SO2；Y表示由式(III)、式(IV)、式(V)表示的基團，式(III)、(IV)、(V)中R5、R6是相同或不相同，表示氫、烷基、滷素、羥基、烷氧基、硝基、可帶取代基的氨基或氰基的所述(1)中的醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽。
(3)自(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物中選擇的所述(2)中的醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽。
(4)自(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物中選擇的所述(2)中的醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽。
(5)由所述(1)至(4)中任一種醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽組成的藥物。
(6)由所述(1)至(4)中任一種醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽和醫藥上允許的載體組成的藥物組合物。
(7)藥物為由抗癌藥、抑制癌轉移藥、抑制血管增生藥、抗高血壓藥、抗肺高血壓藥、抗心肌梗塞藥、抑制腦血管痙攣藥、抗氣喘藥、改善末梢循環藥、預防早產藥、抗動脈硬化藥、抑制血管狹窄藥、抗炎症藥、鎮痛藥、免疫抑制藥、自我免疫異常抑制藥、抗AIDS藥、防止受精及受精卵的著床藥、促進骨格形成藥、骨吸收阻礙藥、視網膜病治療藥、青光眼治療藥、神經軸索再生藥、腦功能改善藥、細胞的消化管道感染防止藥、各種內臟的纖維化抑制藥、勃起不全治療藥及缺血再灌流障礙預防治療藥中選擇至少一種的所述(5)中的藥物。
(8)由所述(1)至(4)中任一種醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽組成的Rho激酶阻礙劑。
(9)由所述(1)至(4)中任一種醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽組成的Rho激酶所幹預的疾病的治療藥。
(10)由所述(1)至(4)中任一種醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽組成的試劑。
(11)由所述(1)至(4)中任一種醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽組成的診斷用藥。


圖1表示在C末端引入有His-Tag排列的人類ROCK-1激酶結構域部分(1-477胺基酸)表達載體的部分DNA排列及該人類ROCK-1激酶結構域部分C末端的胺基酸排列。
具體實施例方式
本發明的所述通式(I)中對各取代基的定義如下R1、R2、R3、R4、R5、R6中的烷基為碳原子數1-10的直鏈或支鏈烷基，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，優選碳原子數為1-4的烷基。
R1、R2、R5、R6中的環烷基為碳原子數3-6的環烷基，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
R1、R5、R6中的滷素表示氟、氯、溴、碘。
R1、R5、R6中的烷氧基為碳原子數1-4的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
R1、R3、R5、R6中的可帶取代基的氨基為，可被從以碳原子數為1-4的烷基、碳原子數為1-4的醯基及苯甲醯基中選擇的取代基取代的氨基，具體可列舉氨基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、甲醯基氨基、乙醯胺基、丙醯胺基、苯醯胺基等。
R1、R2、R4中的芳烷基為其烷基部含碳原子數1-4的烷基的基團，如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基等。
R1中的羥烷基為碳原子數1-6的直鏈或支鏈烷基上取代有1-3個羥基的基團，可列舉如羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基等。
R1中的滷代烷基為在R1中表示的烷基上取代有1-5個滷素的基團，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等。
R1中的醯基表示碳原子數2-6的烷醯基(乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、三甲基乙醯等)、苯醯基、或烷醯基部碳原子數2-4的苯烷醯基(苯乙醯基、苯丙醯基、苯丁醯基等)。
R1中的烷氧羰基為烷氧基部含碳原子數1-6的直鏈或支鏈烷氧基的基團，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等。
R1中的烷基氨基甲醯為由碳原子數1-4的烷基被取代一個或兩個的氨基甲醯，如甲基氨基甲醯、二甲胺基甲醯、乙胺基甲醯、二乙胺基甲醯、丙胺基甲醯、二丙胺基甲醯、丁胺基甲醯、二丁胺基甲醯等。
R1中的烷基碸為烷基部有碳原子數1-6的直鏈或支鏈烷基的烷基碸，如二甲碸、二乙碸、二丙碸、二異丙碸、二丁碸、二異丁碸、二仲丁碸、二叔丁碸、二戊碸、二己碸等。
R5、R6中的烷氧基烷基，其烷氧基部有如R1所示的碳原子數1-4的直鏈或支鏈烷氧基，而烷基部有碳原子數1-4的直鏈或支鏈烷基，如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基等。
R3和R4經結合形成環內可含氧原子、硫原子或可帶取代基的氮原子的雜環的基團，可以列舉咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、咪唑啉-2-基、3，4，5，6-四氫吡啶-2-基、3，4，5，6-四氫吡啶-2-基、1，3-噁唑啉-2-基、1，3-噻唑啉-2-基、或者可含滷素、烷基、烷氧基、滷代烷基、硝基、氨基、苯基、芳烷基等取代基的苯並咪唑-2-基、苯並噻唑-2-基或苯並噁唑-2-基等。這裡，滷素、烷基、烷氧基、滷代烷基、芳烷基與R1中所示相同。另外，作為上述可帶取代基的氮原子中的取代基，可列舉烷基、芳烷基、滷代烷基等。這裡，烷基、芳烷基、滷代烷基與R1中所示相同。
X為NR7時，R7中的烷基、芳烷基、滷代烷基、醯基與R1中所示相同。
適於本發明中通式(I)的化合物具體可舉出以下的化合物。
(RS)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(carboxamide)1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(RS)-4-氨基-N-(4-吡啶基)色滿-7-醯胺、(RS)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(RS)-5-氨基-3-甲基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(RS)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-3-氨基-5-甲基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(RS)-3-氨基-5-甲基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(RS)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]呋喃-6-醯胺、(RS)-1-氨基-N-(4-吡啶基)茚滿-5-醯胺、(RS)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺、(RS)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯並氧雜七環-8-醯胺、(RS)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氫苯並環庚烯-2-醯胺、(RS)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、
(RS)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(RS)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)色滿-7-醯胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(RS)-5-氨基-3-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(RS)-3-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-3-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(RS)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(RS)-3-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]呋喃-6-醯胺、(RS)-1-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)茚滿-5-醯胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-苯並氧雜七環-8-醯胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫苯並環庚烯-2-醯胺、(RS)-4-氨基-N-(1H-吡唑並(pyrazolo)[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、
(RS)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(RS)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)色滿-7-醯胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(RS)-5-氨基-3-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(RS)-3-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-3-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(RS)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(RS)-3-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]呋喃-6-醯胺、(RS)-1-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)茚滿-5-醯胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-苯並氧雜七環-8-醯胺、(RS)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫苯並環庚烯-2-醯胺、(RS)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(RS)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-8-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(RS)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(RS)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(RS)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(RS)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(RS)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(RS)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(R)-4-氨基-N-(4-吡啶基)色滿-7-醯胺、(R)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、
(R)-5-氨基-3-甲基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(R)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(R)-3-氨基-5-甲基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(R)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(R)-3-氨基-5-甲基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(R)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]呋喃-6-醯胺、(R)-1-氨基-N-(4-吡啶基)茚滿-5-醯胺、(R)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺1，1-二氧化物、(R)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺、(R)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯並氧雜七環-8-醯胺、(R)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氫苯並環庚烯-2-醯胺、(R)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(R)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)色滿-7-醯胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(R)-5-氨基-3-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(R)-3-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(R)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(R)-3-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(R)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(R)-3-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]呋喃-6-醯胺、(R)-1-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)茚滿-5-醯胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺1，1-二氧化物、(R)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-苯並氧雜七環-8-醯胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫苯並環庚烯-2-醯胺、(R)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(R)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)色滿-7-醯胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(R)-5-氨基-3-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(R)-3-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(R)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(R)-3-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(R)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(R)-3-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]呋喃-6-醯胺、(R)-1-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)茚滿-5-醯胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺1，1-二氧化物、(R)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-苯並氧雜七環-8-醯胺、(R)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫苯並環庚烯-2-醯胺、(R)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(R)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-8-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(R)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(R)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(R)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(R)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(R)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(R)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)色滿-7-醯胺、(S)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(S)-5-氨基-3-甲基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(S)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(S)-3-氨基-5-甲基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(S)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、
(S)-3-氨基-5-甲基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(S)-3-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3-二氫苯並[b]呋喃-6-醯胺、(S)-1-氨基-N-(4-吡啶基)茚滿-5-醯胺、(S)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺1，1-二氧化物、(S)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺、(S)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯並氧雜七環-8-醯胺、(S)-5-氨基-N-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氫苯並環庚烯-2-醯胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)色滿-7-醯胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(S)-5-氨基-3-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(S)-3-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(S)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(S)-3-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(S)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(S)-3-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]呋喃-6-醯胺、(S)-1-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)茚滿-5-醯胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺1，1-二氧化物、(S)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-苯並氧雜七環-8-醯胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫苯並環庚烯-2-醯胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)色滿-7-醯胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(S)-5-氨基-3-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺、(S)-3-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺1，1-二氧化物、(S)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺 1，1-二氧化物、(S)-3-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(S)-3-氨基-5-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]噻吩-6-醯胺、(S)-3-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3-二氫苯並[b]呋喃-6-醯胺、(S)-1-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)茚滿-5-醯胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺1，1-二氧化物、(S)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氫-1-苯並氧雜七環-8-醯胺、(S)-5-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)-6，7，8，9-四氫苯並環庚烯-2-醯胺、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、
(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物。
優選(S)-排列的化合物，更優選的化合物具體列舉如下(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、
(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物。
作為本發明化合物的醫藥上允許的鹽，可列舉鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機酸的鹽或乙酸、丙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、苯甲酸、檸檬酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸等有機酸的鹽。另外，本發明化合物也包括水合物(1水合物、2水合物、3水合物、1/2水合物、3/2水合物、1/4水合物、4/5水合物、1/5水合物、3/4水合物、1/3水合物、5/3水合物、5/4水合物等)、溶劑化合物等。本發明化合物還包括N-氧化物化合物。
本發明的化合物存在幾何異構體時，本發明包括其順式結構、反式結構及其混合物。另外，本發明化合物分子內部有1個或1個以上不對稱中心時，存在各種光學異構體，而本發明包括光學異構體、外消旋體、非對映異構體及其混合物。
本發明的通式(I)的化合物可以通過下述的方法1-4合成。
方法1
(式中，Z表示苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基等在有機合成化學上經常被使用的胺的保護基，其它符號同前。)通式(VII)的化合物和通式(VIII)的化合物的縮合反應可通過以下3種方法進行。
(1)以亞硫醯二氯等滷化劑用常用方法將化合物(VII)轉化為醯基滷後，在適當的溶劑(乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)中，並在鹼(三乙胺、二異丙乙胺、吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉等)的存在下，由-20℃至溶劑的回流溫度下與化合物(VIII)縮合30分至12小時，即可得到通式(IX)的化合物。另外，也可以把本反應中的鹼作為溶劑使用。接著，在有機合成化學上常用的條件(氫-鈀催化劑、4mol/L的鹽酸-二氧雜環己烷、三氟乙酸、氫溴酸-乙酸等)下對化合物(IX)的胺基進行脫保護化，就可得到通式(I)的化合物。這些反應通常可在24小時內結束。
(2)根據需要也使化合物(VII)在適當溶劑(N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇)中，在縮合劑(1，3-雙環己基(替)碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺、羰基二咪唑、氰基磷酸二乙酯、2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽等)的存在下與化合物(VIII)縮合、或者是在適當的溶劑(N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸)中，在氰基磷酸二乙酯等磷酸酯及鹼(三乙胺、吡啶等)的存在下與化合物(VIII)縮合，製備化合物(IX)。反應溫度通常為0-100℃，反應時間通常為30分鐘至24小時。另外，在使用縮合劑的反應中，根據需要也可在1-羥基苯並三唑等的存在下進行。接著，在有機合成化學上常用的條件(氫-鈀催化劑、4mol/L的鹽酸-二氧雜環己烷、三氟乙酸、氫溴酸-乙酸等)下對化合物(IX)的胺基進行脫保護化，就可得到通式(I)的化合物。這些反應通常可在24小時內結束。
(3)將化合物(VII)轉化為與碳酸酯(氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯)等的混合酸酐之後，在適當的溶劑(甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、四氫呋喃、甲苯、硝基苯或其混合溶劑)中或無溶劑的狀態下，且在鹼(三乙胺、吡啶、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)的存在下，於-50℃至溶劑的回流溫度與化合物(XIII)縮合1-24小時，即可合成出化合物(IX)。接著，在有機合成化學上常用的條件(氫-鈀催化劑、4mol/L的鹽酸-二氧雜環己烷、三氟乙酸、氫溴酸-乙酸等)下對化合物(IX)的胺基進行脫保護化，就可得到通式(I)的化合物。這些反應通常可在24小時內結束。
另外，當通式(VIII)中的Y為(IV)、(V)或者是(VI)時， 也可以先用有機合成化學上常用的胺基保護基(乙醯基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三苯甲基)保護吡咯並吡啶(IV)、吡唑並吡啶(V)、二氫吡咯並吡啶(VI)環中的二級胺後，再進行所述反應。反應結束後，用所述的常用方法進行脫保護，即可合成目標產物通式(I)的化合物。
另外，通式(VII)的化合物可根據以下方法6-8合成，還有如果通式(IX)中的Y為式(IV)或式(V)的化合物時，用下述方法5所述的方法合成，通式(VIII)的胺化合物可根據WO93/0521號上記載的方法合成。方法2 (式中符號同前。)可以根據方法1中所述的醯胺合成法使通式(X)的化合物和化合物(VIII)發生反應，合成出通式(XI)的化合物。接著可以通過還原胺化反應將化合物(XI)和通式(XII)化合物引向通式(I)的化合物。例如在不阻礙化合物(XI)和化合物(XII)反應的溶劑(甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺或其任意混合溶劑等)中，從冷卻下直接到溶劑的回流溫度(以0℃至室溫為宜)，反應10分鐘至24小時。從冷卻下直接到溶劑的回流溫度(以0℃至室溫為宜)於反應溶液裡添加有機合成中常用的還原劑(硼氫化鈉、氰硼氫化鈉等)，在相同溫度下反應10分鐘至3天，可得通式(I)的化合物。另外，用催化加氫反應(氫-鈀催化劑、氫-阮來鎳等)代替還原劑的加入，也可以合成出通式(I)的化合物。方法3通式(I)中，R2為式(II)的化合物時，可用下面的方法合成。 (式中，R2表示式(II)，R3為氨基時，也可以用叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙醯基、苯醯基等保護起來，W表示O、S或吡唑等雜環，V表示氫、低級烷基(如甲基、丙基)、苄基、對-硝基苄基等，其它符號同前。)通過縮合通式(XIII)的化合物[通式(I)中的R2為氫的化合物]和通式(XIV)的化合物或其酸加成鹽，可合成通式(I)的目的化合物。例如，在適當的溶劑(水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲醯胺、二氧雜環己烷、四氫呋喃或其任意混合溶劑等)中，在任意溫度(以0-100℃為宜)下，反應30分鐘至48小時即可。另外根據需要，可以使用作為脫酸劑的鹼(氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、二異丙乙胺、4-二甲胺吡啶等)。方法4通式(I)中的Y為式(VI)的化合物，可用下述方法合成。
(式中，Y表示式(VI)，其它符號同前。)在適當溶劑(三氟乙酸、甲醇、乙醇、異丙醇等)中，將通式(XV)的化合物[通式(I)中的Y為式(V)的化合物]在催化劑(鈀-碳、氧化鉑、阮來鎳等)存在下，在室溫至100℃進行加氫(1-50大氣壓)反應，即可合成出目標產物通式(I)的化合物。反應通常可在24小時內結束。另外，在該反應中可以根據需要添加酸(鹽酸、乙酸等)。方法5通式(IX)中的Y為式(IV)或式(V)的化合物，可用下述方法合成。
(式中，Y表示(IV)或(V)，U表示-CH＝或-N＝，其它符號同前。)可根據方法1中所述的醯胺合成法使化合物(VII)和二當量的化合物(VIII)發生反應，合成出通式(XVI)的化合物。接著，將化合物(XVI)在溶劑(甲醇、乙醇、異丙醇、水或其任意混合溶劑等)中，在0℃至溶劑沸點溫度下進行30分鐘至24小時的加水分解或加醇分解，即可合成出目標產物通式(IX)的化合物。另外，該反應中可以根據需要添加鹼(氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等)。方法6通式(VII)的化合物可通過下述方法合成。 (式中，B表示在有機化學中常用的羧酸保護基[如甲基、乙基、叔丁基等]，其它符號同前。)在適當的溶劑(乙酸乙酯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、水或者是這些溶劑的任意混合溶劑等)中，在鹼(氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙胺、二異丙乙胺等)的存在下於通式(XVII)的化合物中添加常用於保護其胺基的試劑(苄氧羰基氯化物、叔丁氧基羧酸酐等)，於-20℃至溶劑沸點溫度(0℃至室溫為宜)下反應1分鐘至24小時，即可合成出通式(XVIII)的化合物。再將化合物(XVIII)在適當的溶劑(四氫呋喃、二乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、水或者是這些溶劑的任意混合溶劑等)中，於常用的脫保護羧酸的保護基的條件(氫化鈉-水、碳酸鉀-水、三氟乙酸等)下，在0℃至溶劑沸點的溫度反應1分鐘至24小時，即可合成化合物(VII)。
還有，通式(XVII)的化合物可用方法9-11中所述的方法合成。方法7通式(VII)中的X為SO2的化合物，可用下述方法合成。 (式中X表示SO2，其它符號同前。)將通式(XIX)的化合物[通式(XVIII)中的X為S的化合物]在適當溶劑(乙酸乙酯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、丙酮、水或者是這些溶劑的任意混合溶劑等)中，用常用的氧化劑(間氯過苯甲酸、氧化鉻、吡啶氯鎓鉻酸鹽[PCC]、2KHSO5KHSO4K2SO4等)在0℃至溶劑沸點的溫度反應1分鐘至24小時，即可合成通式(XX)化合物。
還有，可以根據方法6所述的羧基保護基的脫保護方法，將化合物(XX)引向目標產物化合物(VII)。
另外，也可以直接選擇適當的上述的硫原子氧化方法的反應條件，使通式(VII)中的X為S的化合物發生反應，得到目標產物化合物(VII)(X為SO2的化合物)。方法8通式(VII)的化合物，可用下述方法合成。 (式中各符號同前。)通式(XXI)的化合物可用弗裡德爾-克拉夫茨反應引向通式(XXII)的化合物。例如將化合物(XXI)在適當的溶劑(二氯甲烷、氯仿、硝基苯等)中，用乙酸酐或乙醯氯和Lewis酸(氯化鋁、四氯化錫、四氯化鈦等)，在-20℃至溶劑沸點的溫度反應1分鐘至24小時即可合成化合物(XXII)。
接著可通過滷仿反應將化合物(XXII)轉化為化合物(VII)。例如，將化合物(XXII)溶解於適當的溶劑(甲醇、乙醇、異丙醇、水或者是這些溶劑的任意混合溶劑等)中，在鹼(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)的存在下，與滷素或其等價體(氯、溴、碘、次氯酸鈉等)在0-150℃溫度下處理30分鐘至24小時之後，再用酸(鹽酸、硫酸、乙酸等)中和，即可合成化合物(VII)。方法9通式(XVII)中的R2為氫的化合物，可用以下方法合成。 (式中，R2表示氫，其它符號同前。)將通式(XXIII)的化合物溶解於適當溶劑(四氫呋喃、二乙醚、烯醇、甲醇或其任意混合溶劑等)中，並添加常用的還原劑(硼氫化鈉、氫化鋁鋰等)從冷卻下直接到溶劑的回流溫度反應1分鐘至24小時，即可合成通式(XXIV)的化合物。此時，如果使用常用的羰基不對稱還原法[採用甲硼烷-(R)或(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基(propano)-1，3，2-oxazaborolidine、氫-(R)或(S)-雙(二苯基膦(phosphino))-1，1-聯二萘等的方法]，則可以得到光學活性化合物(XXIV)。
之後，將化合物(XXIV)溶解於適當的溶劑(四氫呋喃、二乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等)中，採用常用的迭氮反應(二苯基磷醯基迭氮基-1，8-二氮二環[5，4，0]-7-十一碳烯、二苯基磷醯基迭氮基-三苯基磷化氫-二乙基迭氮羧酸鹽、甲磺酸酐-迭氮化鋁等)，在-78℃至溶劑沸點溫度下反應1分鐘至72小時，即可得到通式(XXV)的化合物。
將所得化合物(XXV)溶解於適當的溶劑(四氫呋喃、二乙醚、甲苯、苯、乙醇、甲醇、水或其任意混合溶劑等)中，並用還原劑(三苯基膦、四氯化錫、氫-鈀催化劑等)從冰冷卻下直接到溶劑的回流溫度反應1分鐘至24小時即可合成出目標產物化合物(XVII)(R2為氫的化合物)。
另外，化合物(XXIII)可以根據Tetrahedron Lett.5499-5502頁(1992年)，Ger.Offen.DE 19532312 A16 WO 9709327 A1及J.Org.Chem.1216-1218頁(1994年)所記載的方法得到。方法10通式(XVII)中的R2為烷基、芳烷基的化合物可用以下方法合成。 (式中R2a表示氫、烷基、苯基、芳烷基，R2表示烷基、芳烷基，其它符號同前。)採用方法2中所述的還原胺化反應，可由通式(XXVI)的化合物[通式(XVII)的R2為氫的化合物]和通式(XXVII)的化合物合成出目標產物化合物(XVII)。方法11通式(XVII)的化合物可用以下方法合成。 (式中，各符號同前。)根據方法2中所述的還原胺化反應，由通式(XXIII)的化合物和化合物(XII)合成化合物(XVII)。另外，若用羥基胺代替化合物(XII)，則可以合成通式(XVII)中的R2為氫的化合物。
通過以上方法得到的本發明的化合物，可通過再結晶法、柱色層分離法等在有機合成化學領域裡公知的方法進行分離精製。所得產物為外消旋體時，例如可通過採用與光學活性酸或鹼生成鹽的分別結晶法、或者使之經過填充有光學活性載體的色柱來分離所需要的光學活性體。另外，這些光學活性體也可由具有所需要的光學活性的原料化合物製備。
還有，通式(I)的化合物可根據常用方法形成醫藥上允許的鹽。用於形成鹽的酸可從鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機酸；甲磺酸、富馬酸、馬來酸、苦杏仁酸、檸檬酸、酒石酸、水楊酸等有機酸；賴氨酸等胺基酸；鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等金屬中適當選擇。另外，這些酸加成鹽通過常用方法，例如與氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼的反應轉變為對應的游離鹼。還可以生成4級銨鹽。
由以上方法合成的本發明通式(I)的化合物，表現出顯著的選擇性Rho激酶阻礙作用，也沒有造成不良影響的毒性，口服吸收及藥物動態(藥劑的吸收、分布、代謝、排洩等)也良好，而作為化合物的物性(穩定性等)也較好。因此可以用作針對Rho激酶幹預的各種疾病的治療藥物使用。
另外，本發明化合物具有抗癌作用、抑制癌轉移作用、抑制血管增生作用、抗高血壓作用、抗肺高血壓作用、抗心肌梗塞作用、抑制腦血管痙攣作用、抗氣喘作用、改善末梢循環作用、預防早產作用、抗動脈硬化作用、抑制血管狹窄作用、抗炎症作用、鎮痛作用、免疫抑制作用、自我免疫異常抑制作用、抗AIDS作用、防止受精或受精卵的著床作用、促進骨格形成作用、骨吸收阻礙作用、視網膜病治療作用、青光眼治療作用、神經軸索再生作用、改善腦功能作用、防止細胞的消化管道感染作用、抑制各種內臟的纖維化作用、勃起不全治療作用及預防治療缺血性再灌流障礙作用，因此可作為抗癌藥、抑制癌轉移藥、抑制血管增生藥、抗高血壓藥、抗肺高血壓藥、抗心肌梗塞藥、抑制腦血管痙攣藥、抗氣喘藥、改善末梢循環藥、預防早產藥、抗動脈硬化藥、抑制血管狹窄藥、抗炎症藥、鎮痛藥、免疫抑制藥、自我免疫異常抑制藥、抗AIDS藥、防止受精或受精卵的著床藥、促進骨格形成藥、骨吸收阻礙藥、視網膜病治療藥、青光眼治療藥、神經軸索再生藥、腦功能改善藥、細胞的消化管道感染防止藥、各種內臟的纖維化抑制藥、勃起不全治療藥及缺血性再灌流障礙預防治療藥使用。
另外，本發明的化合物對Rho激酶具有很高的親和性，例如這些化合物的標記化合物在產業上用作Rho激酶的選擇性配位基。因此，本發明的化合物及其標記化合物(例如，該化合物的放射性配位基)，也可以用作Rho及Rho激酶相關研究用試劑或它們所幹預的疾病的診斷用藥。
本發明的化合物用作所述藥物時，調製成-般的醫藥製劑。例如，將本發明Rho激酶阻礙劑製成與製劑上允許的載體(賦形劑、粘合劑、崩解劑、除味劑、除臭劑、乳化劑、稀釋劑、助溶劑等)相混合製得的藥物組合物或片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖劑(troche)、糖衣藥片、水劑、乳劑、懸浮劑、注射劑(水劑、懸浮劑)、栓劑、吸入劑、經皮吸收劑、滴眼劑、滴眼軟膏等製劑以適於口服或非口服的形式用於處方上。
作為固體製劑時，可以採用添加劑，如蔗糖、乳糖、纖維素糖、D-甘露糖醇、maltitol、葡聚糖、澱粉類、瓊脂、精氨酸酯(alginate)、殼質類、殼聚糖、果膠類、二苯乙炔樹膠類、阿拉伯樹膠類、明膠類、膠原類、酪蛋白、白蛋白、磷酸鈣、山梨糖醇、甘氨酸、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甘油、聚乙烯醇、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、滑石等。另外，片劑可以根據需要製成具有通常塗層的片劑，如糖衣片、腸溶性糖衣片、薄膜糖衣片或雙層片、多層片。
作為半固體製劑時，可使用動植物性油脂(橄欖油、玉米油、蓖麻油等)、礦物性油脂(凡士林、白色凡士林、固體石蠟等)、蠟類(jojoba油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟等)、部分合成或全部合成甘油脂肪酸酯(月桂酸、十四(烷)酸、十六(烷)酸等)。這些製品市售的有Witepsol(Dynamitnovel Ltd.制)、Farmazol(日本油脂社制)等。
作為液體製劑時，添加劑可列舉如氯化鈉、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、橄欖油、丙二醇、乙醇等。特別是作為注射劑時，可用無菌的水溶液，如生理食鹽水、等滲溶液；油性液，如芝麻油、大豆油等。另外，根據需要也可以並用適當的懸浮化劑，如羧甲基纖維素鈉、非離子性表面活性劑；助溶劑，如苯甲酸苯甲酯、苄醇等。此外，作為滴眼劑時使用水性液體藥或水溶液，特別是使用無菌的注射用水溶液。該滴眼劑裡可以適當添加緩衝劑(優選刺激較少的硼酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑等)、等滲化劑、助溶劑、保存劑、增稠劑、螯合劑、pH調節劑(pH通常調節為6-8.5為宜)、芳香劑等各種添加劑。
這些製劑的有效成分量為製劑的0.1-100wt％，1-50％時比較合適。給藥量可以根據患者的症狀、體重及年齡等因素而改變，通常口服給藥量是成人每天1-500mg左右，並以-次或分幾次給藥為宜。
下面，根據原料合成例、實施例、製劑處方例及實驗例詳細說明本發明，但是本發明並不限於此。
另外，實施例中Me代表甲基，Za代表苄氧羰基，Tr代表三苯甲基，SEM代表2-(三甲矽烷基)乙氧基甲基。原料合成例14-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯 於乙醇(400m1)和四氫呋喃(THF)(100ml)的混合溶劑中，溶解由已知方法(Ger.Offen.DE 19532312 A16 WO 9709327 A1)合成的4-氧代硫色滿-7-羧酸甲酯(20.0g)之後，在0℃加入硼氫化鈉(3.41g)並在室溫攪拌1小時。於反應溶液中添加水(500ml)，並用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗淨有機層之後，用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮溶劑，用矽膠柱色譜精製所得濾渣即可得到目標產物4-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶19.6g。熔點79-81℃1H-NMR(400MHz-DMSO-d6)δ＝1.95-2.10(m，2H)，2.90-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.82(s，3H)，4.63(q，J＝4Hz，1H)，5.57(d，J＝4Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)原料合成例24-迭氮基硫色滿-7-羧酸甲酯 在0℃於4-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯(19.0g)和二苯基磷醯基迭氮化合物(28.0g)的THF(500ml)溶液裡添加1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯(15.5g)，在室溫攪拌3天。反應溶液裡添加水(500ml)，並用乙酸萃取，用1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨有機層之後用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮溶劑，並用矽膠柱色譜精製所得濾渣即可得到目標產物無色油狀的4-迭氮基硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品17.0g。1H-NMR(400MHz-DMSO-d6)δ＝1.95-2.10(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，3.83(s，3H)，5.04(t，J＝4Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.68(s，1H)原料合成例34-氨基硫色滿-7-羧酸甲酯 4-迭氮基硫色滿-7-羧酸甲酯(17.0g)的甲醇(200ml)溶液裡添加氯化亞錫二水合物(46.3g)並在回流狀態下攪拌5小時。將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)裡，用硅藻土製品過濾。用氯仿萃取濾液後，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。之後用硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮溶劑，用矽膠柱色譜精製所得濾渣即可得到目標產物無色油狀的4-氨基硫色滿-7-羧酸甲酯8.04g。1H-NMR(400MHz-DMSO-d6)δ＝1.90-2.05(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，3.15-3.30(m，1H)，3.81(s，3H)，3.90(t，J＝4Hz，1H)，7.50-7.65(m，3H)原料合成例44-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯 於4-氨基硫色滿-7-羧酸甲酯(8.00g)的乙酸乙酯(200ml)溶液裡添加飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)之後，在室溫加入苄氧碳醯氯(6.75g)，在同溫攪拌2小時。用乙酸乙酯萃取反應溶液，並用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨之後，用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮溶劑，用矽膠柱色譜精製所得濾渣即可得到目標產物4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶12.8g。熔點128-130℃原料合成例54-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸甲酯 在室溫於4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯(8.50g)的二氯甲烷(200ml)溶液裡添加70％間氯過苯甲酸(12.9g)，並在室溫攪拌1小時。反應溶液裡加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和飽和硫代硫酸鈉水溶液(100ml)，用氯仿萃取。用水和飽和食鹽水洗淨所得有機層，並用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮溶劑，用矽膠柱色譜精製所得濾渣即可得到目標產物4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶7.23g。熔點139-140℃原料合成例64-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸 4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸甲酯(4.00g)的甲醇(200ml)和水(50ml)的混合溶液裡添加碳酸鉀(10.0)，並在回流狀態下攪拌2小時。之後滴入稀鹽酸直至反應液的pH達到1，並過濾析出的結晶。將該結晶溶解於二氯甲烷(200ml)和二氧雜環己烷(50ml)的混合溶液之後用無水硫酸鎂乾燥，濃縮溶劑即可得到目標產物4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色無定形固體3.73g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.40-2.50(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，5.12(br.s，3H)，7.30-7.40(m，6H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，8.24(s，1H)，13.55(br.s，1H)原料合成例74-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 將4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(4.00g)懸浮於氯仿(150ml)裡，再添加氯化亞硫醯(3.43g)、N，N-二甲基甲醯胺(3.0ml)。在加熱回流條件下將該混合物攪拌1小時之後，將反應系統冷卻至室溫，在減壓下分餾出溶劑。將所得結晶溶解於乙腈(25ml)，在0℃滴入於4-氨基吡啶(903mg)和三乙胺(1.94g)的乙腈(50ml)溶液裡。使混合物返回室溫，持續攪拌2小時之後，反應溶液裡添加水(500ml)，並用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗淨所得有機層，並用硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮溶劑，用矽膠柱色譜精製所得濾渣即可得到目標產物4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的無色結晶2.02g。熔點217-220℃(分解)原料合成例84-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸 4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯(3.20g)的甲醇(50ml)和四氫呋喃(100ml)及水(50ml)的混合溶液裡添加1N氫氧化鈉水溶液(20ml)，在室溫攪拌5小時。滴入稀鹽酸直至反應溶液的pH達到1，並濾取析出的結晶。用丙酮-己烷使該結晶進行再結晶，即可得到目標產物4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸的無色結晶2.74g。熔點202-205℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.05-2.15(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，4.79(q，J＝4Hz，1H)，5.08(s，2H)，7.30-7.40(m，6H)，7.58(d，J＝9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，1H)，13.00(br.s，1H)原料合成例94-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 將4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸(2.80g)懸浮於二氯甲烷(120ml)，並添加乙二醯氯(2.07g)和N，N-二甲基甲醯胺(15ml)。把該混合物在室溫攪拌1小時之後，在減壓下分餾出溶劑。將所得酸氯化物溶解於乙腈(25ml)和N，N-二甲基甲醯胺(20ml)，並在0℃滴入於4-氨基吡啶(768mg)和三乙胺(1.55g)的乙腈(50ml)溶液裡。使混合物返回室溫，持續攪拌30分鐘之後，再於反應溶液裡加入4-氨基吡啶(768mg)和三乙胺(1.55g)。在室溫再把該懸浮液攪拌3小時，經抽濾去除析出的結晶。將所得濾液在0℃放置-晚上，在減壓下乾燥析出的結晶即可得到目標產物4-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的無色結晶1.57g。熔點223-225℃(分解)原料合成例105-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例1相同的操作方法，用由已知方法製得的5-氧代(oxo)-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸甲酯(3.50g)及硼氫化鈉(650mg)，製備出淡黃色油狀的目標產物5-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸甲酯3.54g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.69(s，1H)，1.70-2.25(m，4H)，2.70-3.00(m，2H)，3.91(s，3H)，4.81(t，J＝5Hz，1H)，7.53(d，J＝7Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.58(d，J＝7Hz，1H)原料合成例115-迭氮-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例2相同的操作方法，用5-羥基-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸甲酯(3.50g)、二苯基磷醯基迭氮化合物(5.61g)及1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯(3.10g)，製備出淡黃色油狀的目標產物5-迭氮-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸甲酯的粗品3.50g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.75-1.90(m，1H)，1.90-2.10(m，3H)，2.70-3.00(m，2H)，3.91(s，3H)，4.59(t，J＝5Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)原料合成例125-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸甲酯 於5-迭氮-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸甲酯的粗品(3.50g)的THF(100ml)和水(10ml)的混合溶液裡添加三苯基膦(5.34g)，在回流狀態下反應一晚上。在減壓下濃縮反應溶液，加入1N鹽酸(200ml)之後，用乙酸乙酯洗淨水層。於所得水層裡添加碳酸鉀，呈鹼性之後用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗淨萃取出的有機層，之後用無水硫酸鎂乾燥。將該溶液在減壓下濃縮即可得到黃色油狀的目標產物5-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸甲酯2.56g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.60-2.40(m，6H)，2.70-3.00(m，2H)，3.90(s，3H)，4.02(br.s，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)原料合成例135-(苄氧羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例4相同的操作方法，用5-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸甲酯(2.50g)和苄氧碳醯氯(3.13g)，製備出目標產物5-(苄氧羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸甲酯的無色結晶3.53g。熔點83-84℃原料合成例145-(苄氧羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸 通過採用與原料合成例8相同的操作方法，用5-(苄氧羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸甲酯(3.50g)和1N氫氧化鈉水溶液(20ml)，製備出目標產物5-(苄氧羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸的無色結晶2.79g。熔點203-205℃1H-NMR(400MHz，CDCl3-D2O取代)δ＝1.75-1.95(m，3H)，2.00-2.20(m，1H)，2.70-2.95(m，2H)，4.90-5.05(m，2H)，5.24(s，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)原料合成例155-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺 通過採用與原料合成例7相同的操作方法，用5-(苄氧羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-羧酸(2.50g)、氯化亞硫醯(2.75g)、4-氨基吡啶(724mg)及三乙胺(1.55g)製備出目標產物5-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺的無色結晶1.03g。熔點157-159℃原料合成例165-氧代-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-腈 用已知方法合成的8-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine(5.00g)的N，N-二甲基甲醯胺(50ml)溶液中，添加氰化鋅(2.28g)和四(三苯基膦)合鈀鹽(0)(1.13g)，在80-90℃攪拌1小時。反應溶液回到室溫之後，加入水(500ml)和乙酸乙酯(100ml)，並用硅藻土製品過濾。用乙酸乙酯萃取濾液之後，用水洗淨有機層，並用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮溶劑，再用乙酸乙酯和己烷使所得濾渣進行再結晶，即可得到目標產物5-氧代-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-腈的淡黃色結晶3.37g。熔點109-111℃原料合成例175-氧代-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯 於5-氧代-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-腈(3.20g)的乙酸(20ml)溶液裡，添加濃鹽酸(20ml)，在回流狀態下反應1晚。反應溶液回到室溫之後，加水(350ml)，並濾取析出的結晶。將濾取的結晶溶解於乙酸乙酯(400ml)裡，用無水硫酸鎂乾燥之後，在減壓下濃縮溶劑，即可得到5-氧代-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸的粗品3.42g。
將該5-氧代-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸(3.42g)溶解於甲醇(100ml)，並添加4N鹽酸二氧雜環己烷(15ml)，在回流狀態下攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫之後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(250ml)，並用乙酸乙酯萃取。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗淨所得有機層，用無水硫酸鎂乾燥。將經乾燥的溶液在減壓下濃縮即可得到目標產物5-氧代-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯的無色結晶3.35g。熔點63-64℃原料合成例185-羥基-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯
通過採用與原料合成例1相同的操作方法，用5-氧代-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯(3.30g)及硼氫化鈉(529mg)製備出淡黃色油狀的目標產物5-羥基-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯3.26g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.65-1.85(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)，2.55-2.65(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.91(s，3H)，5.30(d，J＝7Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.97(dd，J＝2Hz，J＝8Hz，1H)，8.17(d，J＝2Hz，1H)原料合成例195-迭氮-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例2相同的操作方法(但反應在50-60℃進行)，用5-羥基-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯(3.30g)、二苯基磷醯基迭氮化合物(15.3g)及1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯(8.46g)製備出淡黃色油狀的目標產物5-迭氮-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯的粗品3.02g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.60-1.70(m，1H)，2.00-2.25(m，3H)，2.55-2.65(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.92(s，3H)，5.33(dd，J＝2Hz，J＝10Hz，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.99(dd，J＝2Hz，J＝8Hz，1H)，8.21(d，J＝2Hz，1H)原料合成例205-氨基-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例12相同的操作方法，用5-迭氮-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯的粗品(3.00g)和三苯基膦(5.97g)製備出黃色油狀的目標產物5-氨基-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯的粗品2.64g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.60-1.75(m，1H)，1.85-2.00(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)，2.60-2.70(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.91(s，3H)，4.64(dd，J＝1Hz，J＝7Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.95(dd，J＝2Hz，J＝8Hz，1H)，8.17(d，J＝2Hz，1H)原料合成例215-(苄氧羰基氨基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例4相同的操作方法，用5-氨基-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯(2.50g)和苄氧碳醯氯(2.69g)製備出目標產物5-(苄氧羰基氨基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯的無色結晶3.53g。熔點132-134℃原料合成例225-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代(oxy)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例5相同的操作方法，用5-(苄氧羰基氨基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯(2.75g)和70％間氯過苯甲酸(5.49g)製備出目標產物5-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯的無色結晶2.79g。熔點137-139℃原料合成例235-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸 通過採用與原料合成例8相同的操作方法，用5-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸甲酯(3.00g)和1N氫氧化鈉水溶液(15ml)製備出目標產物5-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸的無色結晶2.58g。熔點213-215℃1H-NMR(400MHz，CDCl3-D2O取代)δ＝1.85(br.t，J＝10Hz，1H)，2.10-2.70(m，3H)，3.23(br.t，J＝14Hz，1H)，3.65-3.75(m，1H)，5.11(dd，J＝12Hz，J＝30Hz，2H)，5.49(br.t，J＝4Hz，1H)，6.65(br.s，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，8.30(d，J＝8Hz，2H)，8.81(s，1H)原料合成例245-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺 通過採用與原料合成例7相同的操作方法，用5-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-羧酸(2.35g)、氯化亞硫醯(2.16g)、4-氨基吡啶(568mg)及三乙胺(1.22g)製備出目標產物5-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine-8-醯胺的無色結晶1.93g。熔點230-231℃原料合成例254-羥基色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例1相同的操作方法，用由已知方法合成的4-氧代色滿-7-羧酸甲酯(1.4g)及硼氫化鈉(0.26g)製備出無色油狀的目標產物4-羥基色滿-7-羧酸甲酯1.5g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.89(br.s，1H)，2.0-2.2(m，2H)，3.90(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，4.8-4.9(m，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.51(s，1H)，7.5-7.6(m，1H)原料合成例264-迭氮色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例2相同的操作方法，用4-羥基色滿-7-羧酸甲酯(1.4g)、二苯基磷醯基迭氮化合物(3.7g)及1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯(2.0g)製備出淡黃色油狀的目標產物4-迭氮色滿-7-羧酸甲酯和二苯基磷醯基迭氮化合物的混合物(2∶1)2.6g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.0-2.3(m，2H)，3.91(s，3H)，4.2-4.4(m，2H)，4.6-4.65(m，1H)，7.2-7.4(m，1H)，7.55(s，1H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)原料合成例274-氨基色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例12相同的操作方法，用4-迭氮色滿-7-羧酸甲酯和二苯基磷醯基迭氮化合物的混合物(2.6g)及三苯基膦(3.9g)，製備出淡黃色油狀的目標產物4-氨基色滿-7-羧酸甲酯1.4g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.57(br.s，2H)，1.8-1.9(m，1H)，2.1-2.2(m，1H)，3.89(s，3H)，4.07(t，J＝5Hz，1H)，4.2-4.4(m，2H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.48(d，J＝3Hz，1H)，7.56(dd，J＝9Hz，J＝3Hz，1H)原料合成例284-(苄氧羰基氨基)色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例4相同的操作方法，用4-氨基色滿-7-羧酸甲酯(1.4g)及苄氧碳醯氯(2.0ml)，製備出目標產物4-(苄氧羰基氨基)色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶1.9g。熔點140-142℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.0-2.1(m，1H)，2.1-2.3(m，1H)，3.89(s，3H)，4.1-4.3(m，2H)，4.9-5.1(m，2H)，5.16(s，2H)，7.2-7.4(m，6H)，7.47(s，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)原料合成例294-(苄氧羰基氨基)色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例8相同的操作方法，用4-(苄氧羰基氨基)色滿-7-羧酸甲酯(1.9g)及1N氫氧化鈉(14ml)，製備出目標產物4-(苄氧羰基氨基)色滿-7-羧酸的無色結晶1.7g。熔點227-228℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.9-2.0(m，1H)，2.0-2.1(m，1H)，4.2-4.3(m，2H)，4.8-4.9(m，1H)，5.10(s，2H)，7.2-7.5(m，8H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，12.93(br.s，1H)原料合成例304-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例7相同的操作方法，用4-(苄氧羰基氨基)色滿-7-羧酸(1.6g)、氯化亞硫醯(1.2ml)及4-氨基吡啶(480mg)，製備出目標產物4-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)色滿-7-醯胺的無色結晶2.34g。熔點226-228℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.9-2.0(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，4.25-4.35(m，2H)，4.8-4.9(m，1H)，5.11(s，2H)，7.3-7.4(m，7H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝6Hz，2H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，8.46(d，J＝6Hz，2H)，10.51(br.s，1H)原料合成例31(S)-4-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯 在-20℃於(R)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-oxazaborolidine的二氯甲烷(160ml)溶液裡，添加甲硼烷甲基硫配位化合物(2.0M甲苯溶液，36.0ml)，在同溫攪拌10分鐘。之後在-20℃至-10℃將由已知方法合成的4-氧代硫色滿-7-羧酸甲酯(8.00g)的二氯甲烷(80ml)溶液滴入到該溶液中。將反應溶液升至10℃左右，攪拌2小時後，於反應溶液裡添加甲醇(15ml)和1N鹽酸(300ml)，並在室溫攪拌20分鐘。用氯仿萃取該混合溶液，並用水、飽和食鹽水洗淨有機層之後，用無水硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮溶劑，並用氯仿-己烷將所得濾渣再結晶即可得到目標產物(S)-4-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶7.29g。熔點118-120℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.10(m，2H)，2.90-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.82(s，3H)，4.63(q，J＝4Hz，1H)，5.57(d，J＝4Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)原料合成例32(R)-4-迭氮硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例2相同的操作方法，用(S)-4-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯(7.00g)、二苯基磷醯基迭氮化合物(17.2g)及1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯(9.52g)，製備出淡黃色油狀的目標產物(R)-4-迭氮硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品7.93g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.10(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，3.83(s，3H)，5.04(t，J＝4Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.68(s，1H)原料合成例33(R)-4-氨基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例12相同的操作方法，用(R)-4-迭氮硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品(7.93g)及三苯基膦(12.3g)，製備出淡黃色油狀的目標產物(R)-4-氨基硫色滿-7-羧酸甲酯5.76g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.05(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，3.15-3.30(m，1H)，3.81(s，3H)，3.90(t，J＝4Hz，1H)，7.50-7.65(m，3H)原料合成例34(R)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例4相同的操作方法，用(R)-4-氨基硫色滿-7-羧酸甲酯(5.70g)及苄氧碳醯氯(5.50ml)，製備出目標產物(R)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶7.35g。熔點139-140℃原料合成例35(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例5相同的操作方法，用(R)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯(7.20g)和70％間氯過苯甲酸(15.0g)，製備出目標產物(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶7.68g。熔點174-175℃原料合成例36(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例6相同的操作方法，用(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸甲酯(7.50g)和碳酸鉀(5.33g)，製備出目標產物(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色無定形固體6.54g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.40-2.55(m，2H)，3.68(br.s，1H)，3.70-3.80(m，1H)，5.11(s，1H)，7.35-7.50(m，5H)，7.55(br.s，1H)，8.13(d，J＝3Hz，1H)，8.23(s，1H)，13.54(br.s，1H)原料合成例37(R)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例6相同的操作方法，用(R)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯(3.35g)和碳酸鉀(2.59g)，製備出目標產物(R)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸的無色結晶3.13g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.15(m，2H)，3.00-3.15(m，2H)，4.81(br.q，J＝6Hz，1H)，5.09(s，2H)，7.30-7.40(m，6H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，13.02(s，1H)原料合成例38(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸 於(R)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸(3.10g)的乙酸(100ml)溶液裡添加過氧硼酸鈉四水合物(4.01g)，並在50-60℃攪拌4小時。於反應溶液中加入水(200ml)，並用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗淨所得有機層後，用無水硫酸鎂乾燥。分餾出溶劑用乙酸乙酯-己烷再結晶即可得到目標產物(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色結晶3.56g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.40-2.55(m，2H)，3.68(br.s，1H)，3.70-3.80(m，1H)，5.11(br.s，3H)，7.35-7.50(m，6H)，7.55(br.s，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，8.23(s，1H)，13.54(br.s，1H)原料合成例39(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 (R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(3.00g)和4-氨基吡啶(753mg)的乙腈(200ml)溶液裡，加入三乙胺(3.23g)和2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(6.12g)。把該混合物於加熱回流條件下攪拌1小時之後將反應系統冷卻至室溫。於反應溶液裡加入飽和碳酸氫鈉水溶液(250ml)，並用水、飽和食鹽水洗淨以乙酸乙酯萃取出的有機層。用無水硫酸鎂乾燥所得有機層之後，在減壓下濃縮溶劑，用乙酸乙酯-二異丙醚-己烷再結晶所得濾渣即可得到目標產物(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的淡紅色結晶1.48g。熔點211-213℃(分解)原料合成例40(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例9相同的操作方法，用(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(3.25g)和4-氨基吡啶(816mg)，製備出目標產物(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的淡褐色固體2.87g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.45-2.55(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，5.12(br.s，3H)，7.30-7.40(m，5H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.80(d，J＝7Hz，2H)，8.10-8.25(m，2H)，8.43(s，1H)，8.51(d，J＝7Hz，2H)，10.87(s，1H)原料合成例41(R)-4-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例31相同的操作方法，用(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-oxazaborolidine(997mg)和甲硼烷甲基硫配位化合物(2.0M甲苯溶液，36.0ml)及4-氧代硫色滿-7-羧酸甲酯(8.00g)，製備出目標產物(R)-4-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶7.01g。熔點119-120℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.10(m，2H)，2.90-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.82(s，3H)，4.63(q，J＝4Hz，1H)，5.57(d，J＝4Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)原料合成例42(S)-4-迭氮硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例2相同的操作方法，用(R)-4-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯(6.80g)、二苯基磷醯基迭氮化合物(16.7g)及1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯(9.23g)，製備出淡黃色油狀的目標產物(S)-4-迭氮硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品9.26g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.10(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，3.83(s，3H)，5.04(t，J＝4Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.68(s，1H)原料合成例43(S)-4-氨基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例12相同的操作方法，用(S)-4-迭氮硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品(9.26g)及三苯基膦(11.9g)，製備出淡黃色油狀的目標產物(S)-4-氨基硫色滿-7-羧酸甲酯3.96g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.05(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，3.15-3.30(m，1H)，3.81(s，3H)，3.90(t，J＝4Hz，1H)，7.50-7.65(m，3H)原料合成例44(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例4相同的操作方法，用(S)-4-氨基硫色滿-7-羧酸甲酯(3.80g)及苄氧碳醯氯(3.65ml)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶5.02g。熔點140-141℃原料合成例45(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例5相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯(4.90g)和70％間氯過苯甲酸(10.2g)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶5.03g。熔點174-175℃原料合成例46(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例8相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸甲酯(4.80g)和1N氫氧化鈉(24.6ml)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色無定形固體4.16g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.40-2.55(m，2H)，3.68(br.s，1H)，3.70-3.80(m，1H)，5.11(s，3H)，7.35-7.50(m，5H)，7.55(br.s，1H)，8.13(d，J＝3Hz，1H)，8.23(s，1H)，13.54(br.s，1H)原料合成例47(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯(3.40g)和碳酸鉀(2.63g)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸的無色結晶3.20g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.15(m，2H)，3.00-3.15(m，2H)，4.81(br.q，J＝6Hz，1H)，5.09(s，2H)，7.30-7.40(m，6H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，13.02(s，1H)原料合成例48(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例38相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸(2.20g)和過氧硼酸鈉四水合物(2.93g)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色無定形固體2.19g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.40-2.55(m，2H)，3.68(br.s，1H)，3.70-3.80(m，1H)，5.11(br.s，3H)，7.35-7.50(m，6H)，7.55(br.s，1H)，8.13(d，J＝3Hz，1H)，8.23(s，1H)，13.54(br.s，1H)原料合成例49(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例39相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(1.60g)、4-氨基吡啶(402mg)、三乙胺(1.73g)和2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(3.27g)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的淡紅色結晶712mg。熔點211-213℃(分解)原料合成例50(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例9相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(2.10g)和4-氨基吡啶(527mg)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的淡褐色固體1.05g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.45-2.55(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，5.10-5.15(m，3H)，7.30-7.40(m，5H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.80(d，J＝7Hz，2H)，8.10-8.25(m，2H)，8.43(s，1H)，8.51(d，J＝7Hz，1H)，10.87(s，1H)原料合成例51(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯 在0℃於(S)-4-氨基硫色滿-7-羧酸甲酯(4.50g)的四氫呋喃(40ml)溶液裡加入碳酸鉀(3.35g)的水溶液(20ml)。在同溫於該混合溶液裡再添加二叔丁基二羧酸酯(6.18g)的四氫呋喃溶液(20ml)，並在室溫攪拌4小時。反應溶液裡添加水(100ml)後，用乙酸乙酯萃取，並用水、飽和食鹽水洗淨所得有機層後，用無水硫酸鎂乾燥。分餾出該溶液的溶劑，用乙酸乙酯-己烷再結晶即可得到目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶6.11g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.41(s，9H)，2.00-2.10(m，2H)，3.09(t，J＝6Hz，2H)，3.82(s，3H)，4.70(br.s，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.60(s，2H)原料合成例52(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸甲酯(5.75g)和碳酸鉀(4.91g)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸的無色結晶5.29g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.07(br.s，1H)，3.09(t，J＝6Hz，2H)，4.72(br.s，1H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.59(s，2H)，13.00(s，1H)原料合成例53(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 (S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸(1.00g)和4-氨基吡啶(335mg)的乙腈溶液(75ml)裡添加三乙胺(1.35ml)和2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(991mg)並在室溫攪拌-晚上。於反應溶液裡加入水後用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水洗淨所得有機層之後，用無水硫酸鎂乾燥。分餾出該溶液的溶劑之後用矽膠柱色譜(氯仿-甲醇)精製即可得到目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的淡黃色結晶845mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.08(br.s，2H)，3.11(br.s，2H)，4.72(br.s，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.76(d，J＝5Hz，2H)，8.46(d，J＝5Hz，2H)，10.51(s，1H)原料合成例54(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸(500mg)和由已知方法合成的4-氨基-1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶(670mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(496mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺的淡黃色無定形固體796mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.06(br.s，2H)，3.10(br.s，2H)，4.70(br.s，1H)，7.11(d，J＝7Hz，6H)，7.30-7.55(m，13H)，7.75(d，J＝5Hz，1H)，8.53(d，J＝5Hz，1H)，8.69(s，1H)，10.72(s，1H)原料合成例55(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸
在0℃於2KHSO5KHSO4K2SO4(5.98g)的水溶液(25ml)裡添加飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)之後，在同溫滴加(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸(1.00g)的丙酮溶液(50ml)。滴加後在室溫攪拌4小時，再加入1N鹽酸(100ml)後結束反應。用乙酸乙酯萃取該反應溶液，並用水、飽和食鹽水洗淨。用硫酸鎂乾燥所得有機層後，在減壓下分餾出溶劑。用乙酸乙酯-己烷再結晶濾渣即可得到目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色結晶1.24g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.44(br.s，2H)，3.50-3.80(m，2H)，5.02(q，J＝6Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，8.15(d，J＝8Hz，1H)，8.23(s，1H)，13.55(br.s，1H)原料合成例56(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(500mg)和4-氨基-1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶(608mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(450mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺的淡黃色無定形固體633mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.47(br.s，2H)，3.71(br.s，2H)，5.00(br.s，1H)，7.13(d，J＝7Hz，6H)，7.35-.40(m，9H)，7.52(d，J＝7Hz，1H)，7.75(d，J＝5Hz，1H)，7.76(d，J＝10Hz，1H)，8.11(d，J＝7Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.57(d，J＝5Hz，1H)，8.66(s，1H)，11.01(s，1H)原料合成例574-迭氮-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶 由已知方法製得的4-氯-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(16.0g)的N，N-二甲基甲醯胺(150ml)溶液裡，添加迭氮化鈉(10.2g)和氯化銨(8.40g)，在100℃攪拌8小時。使反應溶液降到室溫後加入水(300ml)並用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗淨有機層之後，用無水硫酸鎂乾燥，分餾出溶劑即可得到目標產物4-迭氮-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶的褐色固體11.3g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.45(d，J＝3Hz，1H)，6.88(d，J＝5Hz，1H)，7.45(d，J＝4Hz，1H)，8.17(d，J＝5Hz，1H)，11.85(s，1H)原料合成例584-氨基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶 在0℃於4-迭氮-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(10.0g)的N，N-二甲基甲醯胺(75ml)溶液裡，添加二異丙基乙胺(16.4ml)和2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物(12.6g)，在室溫攪拌5小時。之後於反應溶液裡添加水(300ml)並用乙酸乙酯萃取，所得有機層用水、飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥該溶液，並分餾出溶劑即可得到4-迭氮-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶的粗品18.2g。
將得到的4-迭氮-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶的粗品溶解於異丙醇(150ml)，在室溫慢慢添加硼氫化鈉(2.35g)。把反應溶液在室溫攪拌6小時之後添加水(200ml)，並用乙酸乙酯萃取。所得有機層用水、飽和食鹽水洗淨，並用無水硫酸鎂乾燥。分餾除去溶劑，用矽膠柱色譜精製濾渣之後，用乙酸乙酯-己烷再結晶即可得到目標產物4-氨基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶的淡褐色結晶12.2g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝-0.09(s，9H)，0.81(t，J＝8Hz，2H)，3.47(t，J＝8Hz，2H)，5.48(s，2H)，6.19(d，J＝5Hz，1H)，6.20(s，2H)，6.56(d，J＝4Hz，1H)，7.19(d，J＝4Hz)，7.76(d，J＝5Hz，1H)原料合成例59(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基}硫色滿-7-醯胺 用4-氨基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶(1.32g)的四氫呋喃溶液裡滴加n-丁基鋰(1.59M，3.17ml)，並在同溫攪拌15分鐘。於該溶液裡滴加在0℃採用與原料合成例9相同的操作方法製得的(S)-4-(苄氧羰基氨基)硫色滿-7-羧酸氯化物(4.20mmol)的四氫呋喃溶液(20ml)。把反應溶液在室溫攪拌5小時之後，加入水(100ml)，並用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗淨所得有機層，並用無水硫酸鎂乾燥。分餾出溶劑之後，用矽膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)精製即可得到目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基}硫色滿-7-醯胺的淡褐色無定形固體1.06g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝-0.09(s，9H)，0.81(t，J＝7Hz，2H)，2.13(br.s，2H)，3.14(br.s，2H)，3.51(t，J＝7Hz，2H)，4.83(br.s，1H)，5.11(s，2H)，5.62(s，2H)，6.84(s，1H)，7.35-7.45(m，6H)，7.54(br.s，1H)，7.60-7.75(m，3H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，8.21(d，J＝5Hz，1H)，10.42(s，1H)原料合成例60(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺 於(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基}硫色滿-7-醯胺(1.02g)裡加入4N鹽酸二氧雜環己烷(30ml)，並在室溫攪拌6小時。於反應溶液裡加水(100ml)之後再加入碳酸鉀，直至反應溶液呈鹼性。在0℃將該懸浮液放置30分鐘，濾取析出的結晶即可得到(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-(1-羥基甲基吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺的粗品766mg。
將所得(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-(1-羥基甲基吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺(766mg)溶解於甲醇(10ml)和四氫呋喃(20ml)裡，再加入乙酸鈉(5.00g)的水溶液(30ml)。在回流條件下將該反應液攪拌5小時，返回室溫之後加水(100ml)。濾取析出的結晶即可得到目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺的淡黃色固體504mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.23(br.q，J＝6Hz，2H)，3.20-3.30(m，2H)，4.93(br.q，J＝6Hz，1H)，5.20(s，2H)，6.84(s，1H)，7.35-7.55(m，7H)，7.71(d，J＝5Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，8.24(d，J＝5Hz，1H)，10.43(s，1H)，11.69(br.s，1H)原料合成例61(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基}硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例9相同的操作方法，用4-氨基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶(762mg)和(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(1.09g)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基}硫色滿-7-醯胺的淡黃色無定形固體840mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝-0.09(s，9H)，0.83(t，J＝7Hz，2H)，2.40-2.50(m，2H)，3.52(t，J＝7Hz，2H)，3.60-3.85(m，2H)，5.14(s，3H)，5.63(s，2H)，6.81(s，1H)，7.35-7.45(m，5H)，7.50-7.65(m，2H)，7.67(d，J＝4Hz，1H)，8.15-8.25(m，3H)，8.41(s，1H)，10.79(s，1H)原料合成例62(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例60相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基}硫色滿-7-醯胺(835mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷(20ml)及乙酸鈉(5.00g)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺的淡黃色無定形固體513mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.45-2.55(m，2H)，3.60-3.75(m，2H)，5.13(s，3H)，6.72(s，1H)，7.30-7.50(m，6H)，7.59(d，J＝7Hz，2H)，8.10-8.25(m，3H)，8.39(s，1H)，10.72(s，1H)，11.64(s，1H)原料合成例634-羥基-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例1相同的操作方法，用由已知方法(Ger.Offen.DE 19532312 A16 WO 9709327 A1)合成的8-甲基-4-氧代硫色滿-7-羧酸甲酯(3.00g)和硼氫化鈉(480mg)，製備出目標產物4-羥基-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的淡黃色結晶3.02g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.10(m，2H)，2.34(s，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.81(s，3H)，4.62(br.s，1H)，5.51(d，J＝5Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)原料合成例644-迭氮-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例2相同的操作方法，用4-羥基-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(3.00g)和二苯基磷醯基迭氮化合物(6.93g)及1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯(3.83g)，製備出淡黃色油狀的目標產物4-迭氮-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品3.35g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-2.00(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.33(s，3H)，3.00-3.20(m，2H)，3.82(s，3H)，5.03(br.s，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)原料合成例654-氨基-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例12相同的操作方法，用4-迭氮-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品(3.35g)和三苯基膦(4.95g)，製備出黃色油狀的目標產物4-氨基-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯2.60g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-2.00(m，2H)，2.33(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.79(s，3H)，3.90(t，J＝5Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)原料合成例664-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例51相同的操作方法，用4-氨基-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(2.60g)和碳酸鉀(1.80g)及二叔丁基二羧酸酯(3.36g)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶2.73g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.02(br.s，2H)，2.34(s，3H)，3.08(br.t，J＝7Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.70(br.s，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)原料合成例674-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例6相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(2.70g)和碳酸鉀(4.42g)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色滿-7-羧酸的無色結晶1.80g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.02(br.s，2H)，2.37(s，3H)，3.07(br.s，2H)，4.70(br.s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.50(m，2H)，12.91(s，1H)原料合成例684-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色滿-7-羧酸(400mg)和4-氨基吡啶(91.9mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(474mg)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的無色結晶1.80g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.03(br.s，2H)，2.19(s，3H)，3.10(br.s，2H)，4.71(br.s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝6Hz，2H)，8.45(d，J＝6Hz，2H)，10.69(s，1H)原料合成例69(R)-4-羥基-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例31相同的操作方法，用8-甲基-4-氧代硫色滿-7-羧酸甲酯(22.0g)和(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-oxazaborolidine(1.0M甲苯溶液，9.32m1)及甲硼烷甲基硫配位化合物(2.0M甲苯溶液，93.2m1)，製備出目標產物(R)-4-羥基-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶20.7g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.10(m，2H)，2.34(s，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.81(s，3H)，4.62(br.s，1H)，5.51(d，J＝5Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)原料合成例70(S)-4-迭氮-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例2相同的操作方法，用(R)-4-羥基-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(5.00g)和二苯基磷醯基迭氮化合物(11.6g)及1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯(6.41g)，製備出淡黃色油狀的目標產物(S)-4-迭氮-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品7.81g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-2.00(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.33(s，3H)，3.00-3.20(m，2H)，3.82(s，3H)，5.03(br.s，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)原料合成例71(S)-4-氨基-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例12相同的操作方法，用(S)-4-迭氮-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品(7.81g)和三苯基膦(8.25g)，製備出黃色油狀的目標產物(S)-4-氨基-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯4.53g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-2.00(m，2H)，2.33(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.79(s，3H)，3.90(t，J＝5Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)原料合成例72(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例51相同的操作方法，用(S)-4-氨基-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(4.50g)和碳酸鉀(3.14g)及二叔丁基二羧酸酯(5.80g)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶5.04g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.02(br.s，2H)，2.34(s，3H)，3.08(br.t，J＝7Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.70(br.s，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)原料合成例73(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(5.00g)和碳酸鉀(6.13g)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色滿-7-羧酸的無色無定形固體4.06g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.02(br.s，2H)，2.37(s，3H)，3.07(br.s，2H)，4.70(br.s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.35-7.50(m，2H)，12.91(s，1H)原料合成例74(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色滿-7-羧酸(2.00g)和4-氨基吡啶(582mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(2.37g)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的無色結晶1.86g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.04(br.s，2H)，2.21(s，3H)，3.11(br.s，2H)，4.72(br.s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝6Hz，2H)，8.46(d，J＝6Hz，2H)，10.71(s，1H)原料合成例75(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例55相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基硫色滿-7-羧酸(2.00 g)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(11.4g)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色結晶2.27g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.35(br.s，2H)，2.75(s，3H)，3.67(br.s，2H)，4.92(br.q，J＝6Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，13.40(br.s，1H)原料合成例76(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(1.50g)和4-氨基吡啶(398mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(1.40g)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的無色結晶735mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.37(br.s，2H)，2.67(s，3H)，3.65-3.75(m，2H)，4.96(br.q，J＝6Hz，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.65-7.70(m，3H)，7.77(d，J＝9Hz，1H)，8.49(d，J＝6Hz，1H)，10.90(s，1H)原料合成例77(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(100mg)和4-氨基-1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶(106mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(89.9mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺的淡黃色無定形固體145mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.34(br.s，2H)，2.59(s，3H)，3.68(br.s，2H)，4.91(br.s，1H)，7.09(d，J＝6Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.33-7.40(m，9H)，7.63d，J＝8Hz，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.95(d，J＝4Hz，1H)，8.54(d，J＝5Hz，1H)，8.63(s，1H)11.07(s，1H)原料合成例784-羥基-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例1相同的操作方法，用由已知方法製得的6-甲基-4-氧代硫色滿-7-羧酸甲酯(3.00g)和硼氫化鈉(480mg)，製備出目標產物4-羥基-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的淡黃色結晶3.03g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.05-2.15(m，2H)，2.30-2.40(m，1H)，2.53(s，3H)，2.85-2.95(m，1H)，3.25-3.35(m，1H)，3.88(s，3H)，4.79(br.s，1H)，7.24(s，1H)，7.71(s，1H)原料合成例794-迭氮-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例2相同的操作方法，用4-羥基-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(3.00g)和二苯基磷醯基迭氮化合物(6.93g)及1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯(3.83g)，製備出淡黃色油狀的目標產物4-迭氮-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品5.05g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.00-2.15(m，1H)，2.30-2.35(m，1H)，2.52(s，3H)，2.80-2.90(m，1H)，3.25-3.35(m，1H)，3.86(s，3H)，4.60(br.s，1H)，7.07(s，1H)，7.71(s，1H)原料合成例804-氨基-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例12相同的操作方法，用4-迭氮-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品(5.05g)和三苯基膦(4.95g)，製備出黃色油狀的目標產物4-氨基-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯2.26g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.51(s，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.50(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.84(s，3H)，4.00(t，J＝4Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.68(s，1H)原料合成例814-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例51相同的操作方法，用4-氨基-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(2.25g)和碳酸鉀(1.57g)及二叔丁基二羧酸酯(2.90g)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶2.86g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.05(br.t，J＝6Hz，2H)，2.41(s，3H)，3.07(t，J＝6Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.66(br.s，1H)，7.13(s，1H)，7.45(d，J＝7Hz，1H)，7.50(s，1H)原料合成例824-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例6相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(2.80g)和碳酸鉀(3.44g)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸的無色結晶2.41g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.04(br.s，2H)，2.42(s，3H)，3.06(br.s，2H)，4.66(br.s，1H)，7.11(s，1H)，7.44(d，J＝9Hz，1H)，7.49(s，1H)，12.86(s，1H)原料合成例834-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸(1.00g)和4-氨基吡啶(321mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(949mg)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的無色結晶834mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.06(br.s，2H)，2.29(s，3H)，3.08(br.s，2H)，4.67(br.s，1H)，7.14(s，1H)，7.20(s，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝6Hz，2H)，8.46(d，J＝6Hz，2H)，10.65(s，1H)原料合成例844-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例55相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸(1.00g)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(5.72g)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色結晶1.03g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.41(br.s，2H)，2.57(s，3H)，3.55-3.75(m，2H)，4.96(br.s，1H)，7.28(s，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，8.14(s，1H)，13.37(br.s，1H)原料合成例854-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(950mg)和4-氨基吡啶(277mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(820mg)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的無色結晶708mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.45(s，9H)，2.40-2.55(m，2H)，2.43(s，3H)，3.66(br.s，2H)，4.95(br.s，1H)，7.31(s，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.83(s，1H)，8.49(d，J＝5Hz，2H)，10.91(s，1H)原料合成例86(R)-4-羥基-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例31相同的操作方法，用4-氧代-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(9.90g)和(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-oxazaborolidine(1.0M甲苯溶液，4.19ml)和甲硼烷甲基硫配位化合物(2.0M甲苯溶液，31.4ml)，製備出目標產物(R)-4-羥基-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶8.20g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.10(m，2H)，2.44(s，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.80(s，3H)，4.59(br.s，1H)，5.51(d，J＝5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.49(s，1H)原料合成例87(S)-4-迭氮-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例2相同的操作方法，用(R)-4-羥基-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(8.00g)和二苯基磷醯基迭氮化合物(18.5g)及1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯(10.2g)，製備出黃色油狀的目標產物(S)-4-迭氮-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品10.6g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.00-2.10(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.52(s，3H)，2.80-2.90(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.86(s，3H)，4.60(br.s，1H)，7.07(s，1H)，7.71(s，1H)原料合成例88(S)-4-氨基-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例12相同的操作方法，用(S)-4-迭氮-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品(10.6g)和三苯基膦(13.2g)，製備出黃色油狀的目標產物(S)-4-氨基-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯8.12g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.56(s，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.53(s，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.86(s，3H)，4.02(t，J＝4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.70(s，1H)原料合成例89(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例51相同的操作方法，用(S)-4-氨基-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(8.12g)和碳酸鉀(5.68g)及二叔丁基二羧酸酯(10.5g)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶8.23g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.41(s，9H)，2.03(br.s，2H)，2.40(s，3H)，3.06(br.s，2H)，3.78(s，3H)，4.65(br.s，1H)，7.12(s，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.49(s，1H)原料合成例90(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(8.10g)和碳酸鉀(9.94g)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸的無色結晶6.05g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，2.03(br.s，2H)，2.41(s，3H)，3.05(br.s，2H)，4.65(br.s，1H)，7.09(s，1H)，7.42(d，J＝6Hz，1H)，7.48(s，1H)，12.85(br.s，1H)原料合成例91(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸(1.00g)和4-氨基吡啶(321mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(949mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的淡褐色無定形固體1.08g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.05(br.s，2H)，2.28(s，3H)，3.07(br.s，2H)，4.65(br.s，1H)，7.13(s，1H)，7.19(s，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝6Hz，2H)，8.44(d，J＝6Hz，2H)，10.64(s，1H)原料合成例92(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例55相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸(2.00g)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(11.4g)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色結晶2.24g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.40(br.s，2H)，2.57(s，3H)，3.55-3.75(m，2H)，4.95(br.s，1H)，7.28(s，1H)，7.67(d，J＝9Hz，1H)，8.14(s，1H)，13.35(br.s，1H)原料合成例93(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(750mg)和4-氨基吡啶(218mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(646mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的淡黃色結晶836mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.40-2.50(m，2H)，2.42(s，3H)，3.67(br.s，2H)，4.95(br.s，1H)，7.30(s，1H)，7.65-7.75(m，3H)，7.82(s，1H)，8.48(d，J＝6Hz，2H)，10.90(s，1H)原料合成例94(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸(500mg)和4-氨基-1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶(641mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(474mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺的淡黃色無定形固體767mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，1.95-2.05(m，2H)，2.23(s，3H)，3.05(br.s，2H)，4.64(br.s，1H)，7.05-7.15(m，8H)，7.35-7.45(m，10H)，7.88(d，J＝5Hz，1H)，8.51(d，J＝5Hz，1H)，8.68(s，1H)，10.84(s，1H)原料合成例95(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺
通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(500mg)和4-氨基-1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶(530mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(431mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺的淡黃色無定形固體706mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.30-2.40(m，2H)，2.36(s，3H)，3.64(br.s，2H)，4.91(br.s，1H)，7.05-7.15(m，6H)，7.28(s，1H)，7.30-7.40(m，9H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.88(d，J＝5Hz，1H)，8.54(d，J＝5Hz，1H)，8.63(s，1H)，11.94(s，1H)原料合成例96(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例4相同的操作方法，用(S)-4-氨基-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(1.20g)和苄氧碳醯氯(0.87m1)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶1.74g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.08(br.s，2H)，2.39(s，3H)，3.06(br.s，2H)，3.78(s，3H)，4.74(br.q，J＝7Hz，1H)，5.07(d，J＝18Hz，1H)，5.10(d，J＝18Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.49(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)原料合成例97(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸甲酯(1.70g)和碳酸鉀(1.26g)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸的無色結晶1.54g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.05-2.10(m，2H)，2.39(s，3H)，3.00-3.10(m，2H)，4.74(br.q，J＝6Hz，1H)，5.07(d，J＝18Hz，1H)，5.10(d，J＝18Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.49(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，12.86(s，1H)原料合成例98(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例55相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基硫色滿-7-羧酸(750mg)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(3.87g)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色無定形固體765mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.35-2.50(m，2H)，2.54(s，3H)，3.55-3.80(m，2H)，5.01(br.s，1H)，5.11(s，2H)，7.29(s，1H)，7.30-7.40(m，5H)，8.08(d，J＝9Hz，1H)，8.14(s，1H)，13.38(br.s，1H)原料合成例99(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基}硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例9相同的操作方法，用4-氨基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶(472mg)和(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(700mg)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基}硫色滿-7-醯胺的粗品淡褐色無定形固體839mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝-0.09(s，9H)，0.75-0.85(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，2.50(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，3.55-3.75(m，2H)，5.00-5.20(m，3H)，5.61(s，2H)，6.85(s，1H)，7.35-7.45(m，5H)，7.54(d，J＝3Hz，1H)，7.80-7.90(m，2H)，8.10-8.25(m，3H)，10.82(s，1H)原料合成例100(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-{1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基}硫色滿-7-醯胺
通過採用與原料合成例60相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基}硫色滿-7-醯胺的粗品(839mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷(20m1)及乙酸鈉(5.00g)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-{1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基}硫色滿-7-醯胺的無色結晶407mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.40-2.50(m，2H)，2.41(s，3H)，3.65-3.70(m，2H)，5.04(q，J＝6Hz，1H)5.13(s，2H)，6.76(s，1H)，7.30-7.42(m，7H)，7.78(d，J＝5Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.15(d，J＝6Hz，2H)，10.73(s，1H)，11.62(s，1H)原料合成例1016-氯-4-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例1相同的操作方法，用由已知方法合成的6-氯-4-氧代硫色滿-7-羧酸甲酯(1.00g)和硼氫化鈉(147mg)，製備出淡黃色油狀的目標產物6-氯-4-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯750mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.05(m，2H)，3.00-3.10(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.82(s，3H)，4.61(br.q，J＝5Hz，1H)，5.69(d，J＝5Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.52(s，1H)原料合成例1024-迭氮-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯
通過採用與原料合成例2相同的操作方法，用6-氯-4-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯(750mg)和二苯基磷醯基迭氮化合物(1.60g)及1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯(885mg)，製備出黃色油狀的目標產物4-迭氮-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品513mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.05(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.83(s，3H)，5.03(t，J＝2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.63(s，1H)原料合成例1034-氨基-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例12相同的操作方法，用4-迭氮-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品(513mg)和三苯基膦(1.14g)，製備出黃色油狀的目標產物4-氨基-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯415mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-1.95(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.05(s，2H)，2.95-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.81(s，3H)，3.82-3.86(m，1H)，7.47(s，1H)，7.63(s，1H)原料合成例1044-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯
通過採用與原料合成例51相同的操作方法，用4-氨基-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯(400mg)和碳酸鉀(257mg)及二叔丁基二羧酸酯(473mg)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶726mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，1.95-2.10(m，2H)，3.00-3.20(m，2H)，3.82(s，3H)，4.67(br.s，1H)，7.30(s，1H)，7.51(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)原料合成例1054-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例6相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯(700mg)和碳酸鉀(541mg)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸的無色結晶424mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，1.95-2.10(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，4.66(br.s，1H)，7.27(s，1H)，7.47(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，13.39(s，1H)原料合成例1064-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸(200mg)和4-氨基吡啶(54.7mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(178mg)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的無色無定形固體254mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，1.95-2.15(m，2H)，3.12(br.s，2H)，4.68(br.s，1H)，7.30(s，1H)，7.35(s，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝6Hz，2H)，8.47(d，J＝6Hz，2H)，10.85(s，1H)原料合成例1074-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例55相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸(175mg)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(931mg)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色結晶180mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.41(br.s，2H)，3.60-3.80(m，2H)，4.96(br.q，J＝6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，8.12(s，1H)，13.91(br.s，1H)原料合成例1084-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(180mg)和4-氨基吡啶(45.1mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(147mg)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的無色結晶191mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.40-2.50(m，2H)，3.65-3.80(m，2H)，4.99(br.q，J＝6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.65(d，J＝6Hz，2H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.49(d，J＝6Hz，2H)，11.07(s，1H)原料合成例109(R)-6-氯-4-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例31相同的操作方法，用6-氯-4-氧代硫色滿-7-羧酸甲酯(5.00g)和(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-oxazaborolidine(1.0M甲苯溶液，1.95ml)和甲硼烷甲基硫配位化合物(2.0M甲苯溶液，14.6ml)，製備出目標產物(R)-6-氯-4-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶3.82g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.05(m，2H)，3.00-3.10(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.82(s，3H)，4.61(br.q，J＝5Hz，1H)，5.68(d，J＝5Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.52(s，1H)原料合成例110(S)-4-迭氮-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例2相同的操作方法，用(R)-6-氯-4-羥基硫色滿-7-羧酸甲酯(3.50g)和二苯基磷醯基迭氮化合物(7.43g)及1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯(4.10g)，製備出黃色油狀的目標產物(S)-4-迭氮-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品1.32g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.05(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.83(s，3H)，5.04(br.s，1H)，7.59(s，1H)，7.63(s，1H)原料合成例111(S)-4-氨基-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例12相同的操作方法，用(S)-4-迭氮-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品(1.30g)和三苯基膦(1.80g)，製備出黃色油狀的目標產物(S)-4-氨基-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯1.01g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.85-1.95(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.04(s，2H)，2.95-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.81(s，3H)，3.81-3.85(m，1H)，7.47(s，1H)7.63(s，1H)原料合成例112(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例51相同的操作方法，用(S)-4-氨基-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯(1.00g)和碳酸鉀(643mg)及二叔丁基二羧酸酯(1.18g)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶1.18g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，1.95-2.15(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.82(s，3H)，4.67(br.s，1H)，7.29(s，1H)，7.51(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)原料合成例113(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯(1.10g)和碳酸鉀(847mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸的無色結晶921mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，1.95-2.10(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，4.66(br.s，1H)，7.27(s，1H)，7.48(s，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，13.40(br.s，1H)原料合成例114(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸(250mg)和4-氨基吡啶(68.4mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(222mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的無色無定形固體317mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，1.95-2.10(m，2H)，3.12(br.s，2H)，4.68(br.s，1H)，7.30(s，1H)，7.35(s，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝6Hz，2H)，8.47(d，J＝6Hz，2H)，10.85(s，1H)原料合成例115(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例55相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸(450 mg)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(2.42g)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色結晶476mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.40-2.50(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，4.97(br.q，J＝7Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，8.12(s，1H)，13.91(br.s，1H)原料合成例116(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(250mg)和4-氨基吡啶(62.6mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(203mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的無色結晶276mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.40-2.55(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，4.99(br.q，J＝6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.65(d，J＝6Hz，2H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.49(d，J＝6Hz，2H)，11.07(s，1H)原料合成例117(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸(150mg)和4-氨基-1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶(163mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(133mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺的淡黃色無定形固體262mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，1.95-2.15(m，2H)，3.10(br.s，2H)，4.65(br.s，1H)，7.05-7.15(m，6H)，7.27(s，1H)，7.34(s，1H)，7.34-7.40(m，9H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝5Hz，1H)，8.53(d，J＝5Hz，1H)，8.64(s，1H)，11.02(s，1H)原料合成例118(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(150mg)和4-氨基-1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶(150mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(122mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺的淡黃色無定形固體176mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.40-2.50(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，4.96(br.q，J＝6Hz，1H)，7.05-7.15(m，6H)，7.35-7.40(m，9H)，7.46(s，1H)，7.79(d，J＝9Hz，1H)，7.88(d，J＝4Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.56(d，J＝4Hz，1H)，8.59(s，1H)，11.22(s，1H)原料合成例119(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例4相同的操作方法，用(S)-4-氨基-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯(450mg)及苄氧碳醯氯(0.31ml)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶478mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.05-2.15(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.82(s，3H)，4.77(br.q，J＝7Hz，1H)，5.08(d，J＝16Hz，1H)，5.11(d，J＝16Hz，1H)，7.25-7.40(m，6H)，7.52(s，1H)，7.95(d，J＝9Hz，1H)原料合成例120(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸甲酯(450mg)和碳酸鉀(317mg)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸的無色結晶425mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.00-2.10(m，2H)，3.00-3.15(m，2H)，4.76(br.q，J＝7Hz，1H)，5.08(d，J＝13Hz，1H)，5.11(d，J＝13Hz，1H)，7.30-7.40(m，6H)，7.48(s，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，13.41(s，1H)原料合成例121(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例55相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯硫色滿-7-羧酸(400mg)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(1.96g)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色結晶379mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.40-2.50(m，2H)，3.60-3.70(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，5.00-5.15(m，3H)，7.30-7.40(m，6H)，7.50(s，1H)，8.12(s，1H)，8.14(d，J＝10Hz，1H)，13.92(br.s，1H)原料合成例122(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基}硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例9相同的操作方法，用4-氨基-1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶(224 mg)和(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(350mg)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基}硫色滿-7-醯胺的粗品無色無定形固體298mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝-0.09(s，9H)，0.82(t，J＝8Hz，2H)，2.40-2.50(m，2H)，3.51(t，J＝8Hz，2H)，3.70-3.90(m，2H)，5.00-5.15(m，3H)，5.62(s，2H)，6.85(d，J＝3Hz，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.55(s，1H)，7.90(d，J＝5Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.24(d，J＝5Hz，2H)，10.96(s，1H)原料合成例123(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺
通過採用與原料合成例60相同的操作方法，用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-{1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基]吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基}硫色滿-7-醯胺的粗品(290mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷(15ml)及乙酸鈉(3.00g)，製備出目標產物(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺的無色無定形固體136mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.45-2.55(m，2H)，3.60-3.85(m，2H)，5.00-5.15(m，1H)，5.13(s，2H)，6.75(s，1H)，7.30-7.40(m，6H)，7.53(s，1H)，7.83(d，J＝5Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.16(d，J＝5Hz，1H)，8.23(d，J＝9Hz，1H)，10.87(s，1H)，11.65(s，1H)原料合成例1244-羥基-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例1相同的操作方法，用由已知方法合成的6-甲氧基-4-氧代硫色滿-7-羧酸甲酯(1.50g)和硼氫化鈉(595mg)，製備出目標產物4-羥基-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯的淡黃色結晶1.16g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.10(m，2H)，2.90-3.05(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，4.59(br.s，1H)，5.58(d，J＝5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.32(s，1H)原料合成例1254-迭氮-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯
通過採用與原料合成例2相同的操作方法，用4-羥基-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯(1.10g)和二苯基磷醯基迭氮化合物(2.38g)及1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯(1.31g)，製備出淡黃色油狀的目標產物4-迭氮-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品1.12g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.10(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，5.00(br.s，1H)，7.23(s，1H)，7.40(s，1H)原料合成例1264-氨基-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例12相同的操作方法，用4-迭氮-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品(1.10g)和三苯基膦(1.55g)，製備出目標產物4-氨基-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯的黃色結晶718mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.00(m，1H)，2.00-2.10(m，3H)，2.90-3.00(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，3.86(d，J＝5Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.31(s，1H)原料合成例1274-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯
通過採用與原料合成例51相同的操作方法，用4-氨基-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯(700mg)和碳酸鉀(535mg)及二叔丁基二羧酸酯(725mg)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶827mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，1.95-2.15(m，2H)，2.95-3.15(m，2H)，3.72(s，3H)，3.75(s，3H)，4.67(br.s，1H)，6.98(s，1H)，7.33(s，1H)，7.51(d，J＝9Hz，1H)原料合成例1284-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例6相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯(800mg)和碳酸鉀(627mg)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸的無色結晶722mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.42(s，9H)，1.95-2.15(m，2H)，2.95-3.10(m，2H)，3.72(s，3H)，4.66(br.s，1H)，6.96(s，1H)，7.30(s，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，12.67(s，1H)原料合成例1294-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺
通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸(300mg)和4-氨基吡啶(83.3mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(271mg)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的淡黃色無定形固體352mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.45(s，9H)，1.95-2.20(m，2H)，3.00-3.15(m，2H)，3.81(s，3H)，4.69(br.s，1H)，7.04(s，1H)，7.30(s，1H)，7.54(d，J＝9Hz，1H)，7.69(d，J＝5Hz，2H)，8.46(d，J＝5Hz，2H)，10.43(s，1H)原料合成例1304-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例55相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸(300mg)和2KHSO5·KHSO4·K2SO4(1.63g)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色結晶271mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.40-2.50m，2H)，3.63(br.s，2H)，3.84(s，3H)，4.93(br.q，J＝6Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.99(s，1H)，13.17(br.s，1H)原料合成例1314-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺
通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(250mg)和4-氨基吡啶(63.4mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(206mg)，製備出目標產物4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的淡褐色無定形固體135mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.45(s，9H)，2.40-2.50(m，2H)，3.66(br.t，J＝6Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.98(br.q，J＝6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.69(d，J＝6Hz，2H)，7.81(d，J＝9Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.48(d，J＝6Hz，2H)，10.59(s，1H)原料合成例132(R)-4-羥基-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例31相同的操作方法，用6-甲氧基-4-氧代硫色滿-7-羧酸甲酯(2.50g)和(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-oxazaborolidine(1.0M甲苯溶液，0.992ml)和甲硼烷甲基硫配位化合物(2.0M甲苯溶液，14.9ml)，製備出目標產物(R)-4-羥基-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶2.14g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.90-2.10(m，2H)，2.90-3.05(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.75(s，3H)，3.78(s，3H)，4.58(br.s，1H)，5.57(d，J＝5Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.32(s，1H)原料合成例133(S)-4-迭氮-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯
通過採用與原料合成例2相同的操作方法，用(R)-4-羥基-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯(2.00g)和二苯基磷醯基迭氮化合物(4.33g)及1，8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯(2.39g)，製備出淡黃色油狀的目標產物(S)-4-迭氮-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品2.07g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.95-2.05(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.05-3.20(m，1H)，3.76(s，3H)，3.79(s，3H)，4.98(t，J＝4Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.38(s，1H)原料合成例134(S)-4-氨基-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯 通過採用與原料合成例12相同的操作方法，用(S)-4-迭氮-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯的粗品(2.07g)和三苯基膦(3.07g)，製備出目標產物(S)-4-氨基-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯的黃色結晶1.84g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.80-1.95(m，1H)，1.95-2.10(m，3H)，2.85-3.00(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，3.83-3.88(m，1H)，7.27(s，1H)，7.31(s，1H)原料合成例135(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯
通過採用與原料合成例51相同的操作方法，用(S)-4-氨基-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯(1.10g)和碳酸鉀(840mg)及二叔丁基二羧酸酯(1.14g)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯的無色結晶1.23g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，1.95-2.15(m，2H)，3.00-3.10(m，2H)，3.73(s，3H)，3.76(s，3H)，4.67(br.s，1H)，7.00(s，1H)，7.34(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)原料合成例136(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例6相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸甲酯(1.10g)和碳酸鉀(861mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸的無色結晶1.01g。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，1.95-2.15(m，2H)，2.95-3.10(m，2H)，3.73(s，3H)，4.67(br.s，1H)，6.97(s，1H)，7.32(s，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，12.68(s，1H)原料合成例137(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺
通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸(300mg)和4-氨基吡啶(83.3mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(271mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的淡紅色無定形固體274mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.45(s，9H)，1.95-2.20(m，2H)，2.95-3.15(m，2H)，3.81(s，3H)，4.69(br.s，1H)，7.04(s，1H)，7.30(s，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝6Hz，2H)，8.46(d，J＝6Hz，2H)，10.43(s，1H)原料合成例138(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸 通過採用與原料合成例55相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基硫色滿-7-羧酸(400mg)和2KHSO5·KHSO4·K25O4(2.18g)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸的無色結晶376mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.43(s，9H)，2.40-2.50(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.83(s，3H)，4.91(br.q，J＝6Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.97(s，1H)，13.16(br.s，1H)原料合成例139(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺 通過採用與原料合成例53相同的操作方法，用(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代硫色滿-7-羧酸(300 mg)和4-氨基吡啶(82.8mg)及2-氯-1-甲基吡啶碘鎓鹽(269mg)，製備出目標產物(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的淡黃色無定形固體335mg。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.44(s，9H)，2.40-2.50(m，2H)，3.65(br.t，J＝6Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.96(br.q，J＝6Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.68(d，J＝6Hz，2H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.47(d，J＝6Hz，2H)，10.58(s，1H)實施例14-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·1HCl·2H2O 於由原料合成例7製得的4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(2.00g)的甲醇(100ml)-二氧雜環己烷(50ml)混合溶液裡添加4N鹽酸二氧雜環己烷(2ml)和載10％鈀(活性)碳(2.00g)，在室溫進行24小時加氫反應。用硅藻土製品過濾反應溶液之後，減壓分餾溶劑，並用甲醇-乙酸乙酯再結晶所得濾渣即可得到目標產物4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物的粗結晶1.03g。用以下方法對該物質進行進一步的精製。取粗結晶(1.00g)溶解於甲醇(30ml)和水(20ml)之後，再添加乙酸乙酯(約100ml)，在0℃放置一晚上。濾取析出的結晶並乾燥，即可得到目標產物4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·1HCl·2H2O的無色結晶788mg。熔點＞230℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.55-2.65(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，3.80-3.92(m，1H)，4.89(t，J＝5Hz，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，8.11(d，J＝5Hz，2H)，8.42(d，J＝8Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.65(d，J＝5Hz，2H)，9.06(br.s，3H)，11.49(s，1H)實施例24-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl 在冰冷卻下，於由原料合成例9製得的4-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(1.20g)的三氟乙酸(20ml)溶液裡添加甲磺酸(5ml)和茴香硫醚(2ml)，並在室溫攪拌30分鐘。於反應溶液裡加入水(200ml)，並用二乙醚洗淨水層。於該水層裡加入1N氫氧化鈉直至其pH值達12，之後用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗淨所得有機層之後，再用硫酸鎂乾燥。減壓分餾經乾燥的溶劑之後，用甲醇-乙酸乙酯再結晶所得濾渣即可得到4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺的粗結晶。將該粗結晶溶解於甲醇(30ml)後，加入4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(923μl)。在室溫攪拌30分鐘之後，除去不溶成份，再用水-甲醇-乙酸乙酯-異丙醇再結晶。濾取析出的結晶並乾燥即可得到目標產物4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl的無色結晶261mg。熔點＞280℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.15-2.30(m，1H)，2.30-2.55(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，4.62(br.s，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.38(d，J＝7Hz，2H)，8.75(d，J＝7Hz，2H)，8.82(br.s，3H)，11.75(s，1H)實施例35-氨基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺·2HCl·1/4H2O 通過採用與實施例1相同的操作方法，用由原料合成例15製得的5-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺(500mg)和載10％鈀(活性)碳(250mg)，製備出目標產物5-氨基-N-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氫萘-2-醯胺·2HCl·1/4H2O的無色結晶298mg。熔點＞280℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.75-1.80(m，1 H)，1.93-2.00(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，2.75-2.95(m，2H)，4.50(d，J＝5Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，8.45(d，J＝7Hz，2H)，8.72(br.s，3H)，8.75(d，J＝7Hz，2H)，11.89(s，1H)實施例45-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-benzotiepine-8-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·1H2O 通過採用與實施例1相同的操作方法，用由原料合成例24製得的5-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-benzotiepine-8-醯胺(1.50g)和載10％鈀(活性)碳(500mg)，製備出目標產物5-氨基-N-(4-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-benzotiepine-8-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·1H2O的無色結晶1.2g。熔點262-265℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.70-1.80(m，2H)，2.10-2.35(m，3H)，3.50-3.75(m，2H)，5.07(br.s，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，8.43(d，J＝8Hz，2H)，8.56(s，1H)，8.65(d，J＝8Hz，1H)，8.79(d，J＝8Hz，2H)，9.17(br.s，3H)，12.18(s，1H)實施例54-氨基-N-(4-吡啶基)色滿-7-醯胺·2HCl·1/2H2O 通過採用與實施例1相同的操作方法，用由原料合成例30製得的4-(苄氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)色滿-7-醯胺(2.0g)和載10％鈀(活性)碳(1.00g)，製備出目標產物4-氨基-N-(4-吡啶基)色滿-7-醯胺·2HCl·1/2H2O(0.63g)的無色結晶。熔點＞280℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.15-2.25(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，4.1-4.2(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，4.55-4.65(m，1H)，7.57(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.79(d，J＝7Hz，1H)，8.32(d，J＝6Hz，2H)，8.72(d，J＝6Hz，2H)，8.91(br.s，3H)，11.58(br.s，1H)實施例6(R)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·5/3H2O 於由原料合成例39製得的(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(1.20g)的甲醇(100ml)-N，N-二甲基甲醯胺(100ml)的混合溶液裡添加4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(2ml)和載10％鈀(活性)碳(600mg)，並在室溫進行7小時加氫反應(30個大氣壓)。用硅藻土製品過濾反應溶液之後，減壓分餾溶劑，並用水-甲醇-乙酸乙酯兩次再結晶所得濾渣即可得到目標產物(R)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·5/3H2O的無色結晶763mg。熔點＞275℃(分解)旋光度[α]D23＝-3.7(c＝1.00，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.55-2.70(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.89(br.s，1H)，8.10-8.15(m，1H)，8.30-8.45(m，2H)，8.51(br.s，2H)，8.79(d，J＝8Hz，2H)，9.14(br.s，3H)，11.98(br.s，1H)實施例7(R)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl3/2H2O 於由原料合成例40製得的(R)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(2.50g)的甲醇(50ml)-N，N-二甲基甲醯胺(80ml)的混合溶液裡添加4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(1ml)和載10％鈀(活性)碳(2.00g)，並在室溫進行7小時加氫反應(30個大氣壓)。用硅藻土製品過濾反應溶液之後，減壓分餾溶劑，並用水-甲醇-乙酸乙酯兩次再結晶所得濾渣即可得到目標產物(R)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl3/2H2O的無色結晶879mg。熔點＞250℃(分解)旋光度[α]D23＝-7.2(c＝0.98，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.65-2.75(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，4.91(br.s，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，8.40(d，J＝7Hz，2H)，8.50(d，J＝8Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.80(d，J＝7Hz，2H)，9.16(br.s，3H)，12.01(s，1H)實施例8(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·5/3H2O
通過採用與實施例6相同的操作方法，用由原料合成例49製得的(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(675mg)和載10％鈀(活性)碳(600mg)，製備出目標產物(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·5/3H2O的無色結晶517mg。熔點＞275℃(分解)旋光度[α]D23＝+3.4(c＝0.95，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.55-2.70(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.89(br.s，1H)，8.10-8.15(m，1H)，8.30-8.45(m，2H)，8.51(br.s，2H)，8.79(d，J＝8Hz，2H)，9.14(br.s，3H)，11.98(br.s，1H)實施例9(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·3/2H2O 通過採用與實施例7相同的操作方法，用由原料合成例50製得的(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(900mg)和載10％鈀(活性)碳(1.00g)，製備出目標產物(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·3/2H2O的無色結晶256mg。熔點＞250℃(分解)旋光度[α]D23＝+7.3(c＝0.31，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.65-2.75(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，4.91(br.s，1H)，8.13(d，J＝8Hz，1H)，8.40(d，J＝7Hz，2H)，8.50(d，J＝8Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.80(d，J＝7Hz，2H)，9.16(br.s，3H)，12.01(s，1H)實施例10(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·4/5H2O 於由原料合成例53製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(833mg)裡添加4N二氧雜環己烷溶液(30ml)，在室溫攪拌2小時。於反應溶液裡添加乙酸乙酯(200ml)，在0℃靜置30分鐘之後，濾取析出的結晶。用水-甲醇-乙酸乙酯再結晶所得結晶即可得到目標產物(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·4/5H20的無色結晶753mg。熔點＞260℃(分解)旋光度[α]D23＝-60.6(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.20-2.35(m，1H)，2.40-2.55(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，4.63(br.s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.41(d，J＝7Hz，2H)，8.77(d，J＝7Hz，2H)，8.86(br.s，3H)，11.80(s，1H)實施例11(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·5/3H2O
通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例54製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺(787mg)和4N二氧雜環己烷溶液(25ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·5/3H2O的淡黃色結晶348mg。熔點＞260℃(分解)旋光度[α]D23＝-56.9(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.26(t，J＝11Hz，1H)，2.50-2.60(m，1H)，3.16(br.s，1H)，3.31(t，J＝11Hz，1H)，4.63(br.s，1H)，7.77(br.s，2H)，7.85(s，1H)，7.88(br.s，1H)，8.60(br.s，1H)，8.77(br.s，1H)，8.90(br.s，3H)，11.40(br.s，1H)實施例12(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例56製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺(630mg)和4N二氧雜環己烷溶液(20ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O的淡黃色結晶289mg。熔點＞265℃(分解)旋光度[α]D23＝+4.14(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.67(br.s，1H)，2.80(br.s，1H)，3.70-4.00(m，2H)，4.90(br.s，1H)，7.79(br.s，1H)，8.11(m，1H)，8.42(d，J＝8Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.50-8.75(m，2H)，9.17(br.s，3H)，11.56(br.s，1H)實施例13(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺·2HBr·4/5H2O 於由原料合成例60製得的(S)-4-(苄氧羰基氨基)-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺(500 mg)裡添加30％氫溴酸乙酸溶液(20ml)，並在室溫攪拌4小時。反應溶液裡添加乙酸乙酯(200ml)，並在0℃靜置30分鐘之後，濾取析出的結晶。用水-甲醇-乙酸乙酯再結晶所得結晶即可得到目標產物(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺·2HBr·4/5H2O的無色結晶316mg。熔點＞250℃(分解)旋光度[α]D23＝-48.5(c＝0.5，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.24(br.t，J＝13Hz，1H)，2.30-2.50(m，1H)，3.05-3.30(m，2H)，4.68(br.s，1H)，7.15(s，1H)，7.61(s，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.07(d，J＝7Hz，1H)，8.41(d，J＝6Hz，1H)，8.52(br.s，3H)，11.06(s，1H)，12.56(br.s，1H)實施例14(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HBr·2H2O
通過採用與實施例13相同的操作方法，用由原料合成例62製得的(S)-4-(苄氧羰基氨基)-1，1-二氧代-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺(500mg)和30％氫溴酸乙酸溶液(20ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HBr·2H2O的無色結晶325mg。熔點＞240℃(分解)旋光度[α]D23＝+3.9(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.60-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.75-3.85(m，2H)，4.97(br.s，1H)，7.13(s，1H)，7.64(s，1H)，7.95-8.08(m，2H)，8.35-8.45(m，2H)，8.49(s，1H)，8.77(br.s，3H)，11.35(br.s，1H)，12.58(br.s，1H)實施例154-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·1H2O 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例68製得的4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(400mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(10ml)，製備出目標產物4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·1H2O的無色結晶311mg。熔點＞250℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.15-2.20(m，1H)，2.24(s，3H)，2.50-2.60(m，1H)，3.15-3.30(m，2H)，4.61(br.s，1H)，7.34(d，J＝7Hz，1H)，7.53(d，J＝7Hz，1H)，8.22(d，J＝6Hz，2H)，8.75(d，J＝6Hz，2H)，8.79(s，3H)，11.87(br.s，1H)實施例16(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例74製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(1.87g)和4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(50ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl的無色結晶1.44g。熔點＞250℃(分解)旋光度[α]D23＝-47.2(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.15-2.20(m，1H)，2.25(s，3H)，2.50-2.60(m，1H)，3.15-3.30(m，2H)，4.61(br.s，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，8.26(d，J＝7Hz，2H)，8.77(d，J＝7Hz，2H)，8.87(s，3H)，11.95(s，1H)實施例17(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·3/2H2O 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例76製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(733mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(30ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·3/2H2O的無色結晶489mg。熔點＞280℃(分解)旋光度[α]D23＝+10.8(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.51(s，3H)，2.55-2.70(m，2H)，3.76(br.t，J＝10Hz，1H)，3.97(br.t，J＝10Hz，1H)，4.85(br.s，1H)，7.89(s，2H)，8.25(d，J＝7Hz，2H)，8.79(d，J＝7Hz，2H)，9.18(s，3H)，12.15(s，1H)實施例18(S)-4-氨基-8-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例77製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲基-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺(140mg)和4N二氧雜環己烷溶液(10ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-8-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O的淡黃色結晶72mg。熔點＞250℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.50-2.70(m，2H)，2.69(s，3H)，3.50-3.85(m，2H)，4.85(br.s，1H)，7.80-8.00(m，3H)，8.56(br.s，2H)，9.15(br.s，3H)，11.63(br.s，1H)實施例194-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·3/2H2O
通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例83製得的4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(800mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(20ml)，製備出目標產物4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·3/2H2O的淡黃色結晶706mg。熔點＞260℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.21(br.t，J＝8Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.40-2.55(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.25-3.35(m，1H)，4.56(br.s，1H)，7.46(s，1H)，7.56(br.s，1H)，8.25(d，J＝7Hz，2H)，8.76(d，J＝7Hz，2H)，8.83(br.s，3H)，11.81(br.s，1H)實施例204-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例85製得的4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(650mg)和4N鹽酸二二氧雜環己烷溶液(10ml)，製備出目標產物4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O的淡黃色結晶515mg。熔點＞280℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.51(s，3H)，2.65-2.85(m，2H)，3.73(br.t，J＝8Hz，1H)，3.97(br.t，J＝8Hz，1H)，4.84(br.s，1H)，8.00(s，1H)，8.09(s，1H)，8.26(d，J＝7Hz，2H)，8.79(d，J＝7Hz，2H)，9.26(br.s，3H)，12.12(br.s，1H)實施例21(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·1/5H2O 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例91製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(1.00g)和4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(20ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·1/5H2O的淡黃色結晶720mg。熔點＞260℃(分解)旋光度[α]D23＝-52.7(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.20(br.t，J＝8Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.40-2.50(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.20-3.40(m，1H)，4.54(br.s，1H)，7.44(s，1H)，7.56(s，1H)，8.23(d，J＝7Hz，2H)，8.74(d，J＝7Hz，2H)，8.80(br.s，3H)，11.78(br.s，1H)實施例22(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·5/4H2O 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例93製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(696mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(20ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·5/4H2O的無色結晶379mg。熔點＞280℃(分解)旋光度[α]D23＝+3.21(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.50(s，3H)，2.60-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.88-3.98(m，1H)，4.83(br.s，1H)，7.94(s，1H)，8.09(s，1H)，8.22(d，J＝7Hz，2H)，8.77(d，J＝7Hz，2H)，9.13(br.s，3H)，12.01(s，1H)實施例23(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·1H2O 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例94製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺(700mg)和4N二氧雜環己烷溶液(20ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·1H2O的無色結晶308mg。熔點＞260℃(分解)旋光度[α]D23＝-54.5(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.19(br.t，J＝10Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.40-2.50(m，1H)，3.10(br.t，J＝10Hz，1H)，3.29(t，J＝10Hz，1H)，4.55(br.s，1H)，7.40(s，1H)，7.54(s，1H)，7.92(d，J＝4Hz，1H)，8.54(br.s，1H)，8.66(br.s，1H)，8.78(br.s，3H)，11.43(br.s，1H)實施例24(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例95製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺(610 mg)和4N二氧雜環己烷溶液(20ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O的淡黃色結晶330mg。熔點＞260℃(分解)旋光度[α]D23＝+3.8(c＝1.0，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.50(s，3H)，2.67(br.s，1H)，2.78(br.s，1H)，3.60-3.80(m，2H)，4.84(br.s，1H)，7.85-7.95(m，2H)，8.04(s，1H)，8.55(br.s，2H)，9.10(br.s，3H)，11.58(br.s，1H)實施例25(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HBr·3H2O
通過採用與實施例13相同的操作方法，用由原料合成例100製得的(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-甲基-1，1-二氧代-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺(400mg)和30％氫溴酸乙酸溶液(20ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HBr·3H2O的無色結晶298mg。熔點＞240℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.50(s，3H)，2.55-2.65(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.75(t，J＝9Hz，1H)，3.84(t，J＝9Hz，1H)，4.90(br.s，1H)，7.11(br.s，1H)，7.60(s，1H)，7.81(d，J＝4Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.20(br.s，1H)，8.42(br.s，1H)，8.72(br.s，3H)，11.46(br.s，1H)，12.54(br.s，1H)實施例264-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·1/3H2O 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例106製得的4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(250mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(15ml)，製備出目標產物4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·1/3H2O的淡黃色結晶157mg。熔點＞270℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.19(br.t，J＝11Hz，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.10-3.15(m，1H)，3.30(br.t，J＝11Hz，1H)，4.62(br.s，1H)，7.58(s，1H)，7.83(s，1H)，8.19(d，J＝6Hz，2H)，8.76(d，J＝6Hz，2H)，8.90(br.s，3H)，12.07(s，1H)實施例274-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例108製得的4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(180mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(20ml)，製備出目標產物4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl的無色結晶109mg。熔點＞280℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.60-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.78(br.t，J＝10Hz，1H)，3.98(br.t，J＝10Hz，1H)，4.89(br.s，1H)，8.16(d，J＝7Hz，2H)，8.25(s，1H)，8.28(s，1H)，8.78(d，J＝7Hz，2H)，9.20(br.s，3H)，12.22(s，1H)實施例28(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例114製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(300mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(20ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl的淡黃色結晶174mg。熔點＞270℃(分解)旋光度[α]D23＝-42.3(c＝0.5，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.20(br.t，J＝11Hz，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.31(br.t，J＝11Hz，1H)，4.62(br.s，1H)，7.58(s，1H)，7.85(s，1H)，8.20(d，J＝6Hz，2H)，8.77(d，J＝6Hz，2H)，8.95(br.s，3H)，12.10(s，1H)實施例29(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例116製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(270mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(20ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl的無色結晶156mg。熔點＞280℃(分解)旋光度[α]D23＝+11.3(c＝0.5，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.60-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.80(br.t，J＝10Hz，1H)，3.97(br.t，J＝10Hz，1H)，4.89(br.s，1H)，8.15(d，J＝6Hz，2H)，8.24(s，1H)，8.29(s，1H)，8.77(d，J＝6Hz，2H)，9.17(br.s，3H)，12.19(s，1H)實施例30(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺·2HCl
通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例117製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺(250mg)和4N二氧雜環己烷溶液(20ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺·2HCl的黃色無定形固體111mg。熔點＞240℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.15-2.25(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.29(br.t，J＝11Hz，1H)，4.64(br.s，1H)，7.56(s，1H)，7.78(s，1H)，7.87(d，J＝4Hz，1H)，8.49(br.s，2H)，8.70-8.90(m，4H)，11.41(br.s，1H)實施例31(S)4-氨基-6-氯-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例118製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(1-三苯基甲基吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺(159mg)和4N二氧雜環己烷溶液(20ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl的黃色無定形固體54.8mg。熔點＞250℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.60-2.90(m，2H)，3.78(br.t，J＝10Hz，1H)，3.99(br.t，J＝10Hz，1H)，4.91(br.s，1H)，7.90(d，J＝5Hz，1H)，8.24(s，2H)，8.54(br.s，2H)，9.19(br.s，4H)，11.72(br.s，1H)實施例32(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HBr·3/2H2O 通過採用與實施例13相同的操作方法，用由原料合成例123製得的(S)-4-(苄氧羰基氨基)-6-氯-1，1-二氧代-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺(130mg)和30％氫溴酸乙酸溶液(15m1)，製備出目標產物(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HBr·3/2H2O的無色無定形固體41mg。熔點＞240℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.57-2.67(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.75-3.90(m，2H)，4.95(br.s，1H)，7.03(br.s，1H)，7.59(s，1H)，8.07(d，J＝5Hz，1H)，8.08-8.20(m，1H)，8.27(d，J＝5Hz，1H)，8.72(br.s，3H)，11.53(br.s，1H)，12.50(br.s，1H)實施例334-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·1H2O 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例129製得的4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(350mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(20m1)，製備出目標產物4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·1H2O的淡黃色結晶296mg。熔點＞220℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.20-2.30(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.90(s，3H)，4.61(br.s，1H)，7.39(s，1H)，7.62(s，1H)，8.22(d，J＝6Hz，2H)，8.75(d，J＝6Hz，2H)，8.94(br.s，3H)，11.55(s，1H)實施例344-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例131製得的4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(130mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(10ml)，製備出目標產物4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O的無色結晶76mg。熔點＞240℃(分解)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.60-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.70(br.t，J＝11Hz，1H)，3.85(br.t，J＝11Hz，1H)，4.00(s，3H)，4.86(br.s，1H)，7.85(br.s，1H)，8.05(s，1H)，8.18(d，J＝7Hz，2H)，8.75(d，J＝7Hz，2H)，9.15(br.s，3H)，11.66(br.s，1H)實施例35(S)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·1H2O 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例137製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(250mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(20ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺·2HCl·1H2O的淡黃色結晶197mg。熔點＞220℃(分解)旋光度[α]D23＝-16.5(c＝0.5，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.20-2.30(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.89(s，3H)，4.59(br.s，1H)，7.37(s，1H)，7.64(br.s，1H)，8.21(d，J＝7Hz，2H)，8.74(d，J＝7Hz，2H)，8.99(br.s，3H)，11.58(br.s，1H)實施例36(S)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O 通過採用與實施例10相同的操作方法，用由原料合成例139製得的(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基-1，1-二氧代-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺(130mg)和4N鹽酸二氧雜環己烷溶液(10ml)，製備出目標產物(S)-4-氨基-6-甲氧基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物·2HCl·2H2O的無色結晶88mg。熔點＞240℃(分解)旋光度[α]D23＝+23.3(c＝0.5，H2O)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.60-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.69(br.t，J＝12Hz，1H)，3.85(br.t，J＝12Hz，1H)，4.00(s，3H)，4.85(br.s，1H)，7.84(br.s，1H)，8.05(s，1H)，8.17(d，J＝6Hz，2H)，8.74(d，J＝6Hz，2H)，9.12(br.s，3H)，11.64(br.s，1H)製劑處方例1片劑本發明化合物 10.0mg乳糖 50.0mg玉米澱粉 20.0mg結晶纖維素 29.7mg聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0mg滑石 5.0mg硬脂酸鎂 0.3mg120.0mg混合本發明化合物、乳糖、玉米澱粉及結晶纖維素，並用聚乙烯吡咯烷酮K30漿液攪勻，篩過20目篩完成造粒。在50℃乾燥2小時之後，通過24目篩，並混合滑石及硬脂酸鎂，用直徑為7mm的搗棒製得每片重120mg的片劑。製劑處方例2錠劑本發明化合物 10.0mg乳糖 70.0mg玉米澱粉 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0mg滑石 2.7mg硬脂酸鎂 0.3mg120.0mg混合本發明化合物、乳糖及玉米澱粉，並用聚乙烯吡咯烷酮K30漿液攪勻，篩過20目篩完成造粒。在50℃乾燥2小時之後，通過24目篩，並混合滑石及硬脂酸鎂，填充於硬膠囊(4號)，製成120mg的膠囊劑。
下面根據實施例說明本發明藥物的藥理作用。
實驗例1Rho激酶的阻礙作用(牛胸部大動脈Rho激酶的阻礙作用)Rho激酶是由牛胸部大動脈按照以下述方法部分精製而成。切碎大動脈之後，與其9倍量的50mM三羥基甲基氨基甲烷(Tris)(pH＝7.4)、1mM二硫蘇糖醇、1mM EGTA、1mM EDTA、100μM p-脒基苯基甲基磺醯氟化物、5μM E-64、5μM亮肽素、5μM胃蛋白抑制素A相攪勻，之後經離心分離(10,000×g，30分鐘)得到上清液。接著用羥基磷灰石色譜柱吸附該上清液。用0.2M磷酸緩衝劑(pH＝6.8)洗淨該色譜柱。用0.4M磷酸緩衝劑(pH＝6.8)洗脫Rho激酶樣品。用以下方法進行Rho激酶的分析。
在30℃使含50mMTris、1mM EDTA、5mM MgCl2、50μg/ml組蛋白、10μM GTPγS、100μg/ml Rho、2μM[32P]ATP、用上述方法調製的Rho激酶3μl及被驗化合物的反應液(總共50ml)反應5分鐘。添加1ml 25％三氯乙酸(TCA)溶液之後結束反應，在4℃靜置30分鐘。之後用膜濾器(HAWP型，Millipore社)過濾，用液體閃爍計數器測量過濾器的放射能力。與未添加被驗化合物時(Control)的放射能力進行比較，並根據下式可以算出被驗化合物的阻礙作用。 實施例2Rho激酶阻礙作用(人類Rho激酶的阻礙作用)用以下方法調製人類Rho激酶。採用以Ishizaki等(T.Ishizaki etal.EMBO J.15，1885-1893，1996)提出過的人類ROCK-1 cDNA序列為基礎製作的下述引物，並以Human Placenta cDNA(Clontech社，Lot.7030086)為模板，進行PCR反應的放大反應。
引物1CCGAGCTCC ATG TCG ACT GGGGAC AGT TTT GAG(序列表Sac I 序列序號1)引物2TAGCGGCCGCACT AGT TTT TCC AGA TGT ATT TTT G(序列Not I 表序列序號2)用Sac I及Not I消化已放大的DNA片斷之後，插入於市售的昆蟲細胞表達用載體、pBAC-1(Novagenn社)的Sac I/Not I部位，製作人類ROCK-1全長蛋白表達用載體。為了製作只表達ROCK-1蛋白的激酶結構域部分(1-477胺基酸)的載體，可用Xba I/Xho I切斷全長蛋白表達用載體以去除人類ROCK-1 cDNA的C末端區域，並將具有圖1構架的DNA聯結子插入處理於其中間，即可製作成可表達C末端引入有圖1的His-Tag序列的人類ROCK-1激酶結構域部分(1-477胺基酸)的載體。
用以上述方法製作的激酶結構域表達用載體，可以根據BacVector-1000 Transfection Kits(Novagen社)，製作激酶結構域表達用重組杆狀病毒。蛋白質的表達是使Sf9細胞感染重組病毒直至MOI＝10之後在28℃用市售的培養基(Sf-900II SFM+5％FBS+青黴素-鏈黴素，GIBCO BRL)培養3天而完成。
完成培養之後，通過離心分離回收細胞，並用溶菌緩衝劑(20mMTris-Cl，pH＝8.0，0.5mM DTT，0.1％Triton X-100，300mM NaCl，2mM咪唑，0.5mM EDTA，1mM苄脒，1μg/ml亮肽素，1μg/ml胃蛋白抑制素A，1μg/ml抑肽酶，0.1mM PMSF)攪勻之後，通過離心分離得到上清液。由上清液精製表達蛋白時，利用引入在表達蛋白C末端側的His-Tag序列，採用Ni-螯形親和色譜柱(Qiagen社)而進行。
人類Rho激酶的分析按照如下方法進行。作為反應容器採用的是包覆有塑料閃爍器的96加樣孔微量培養板(商品名Flash Plate，NEN社)。為了固化作為基質使用的組蛋白，添加100μl含有組蛋白的磷酸緩衝鹽類溶液(組蛋白的最終濃度為2.5μg/ml)，並在室溫放置1小時。廢除培養板內溶液之後，添加300μl含有0.01％牛血清白蛋白的磷酸緩衝鹽類溶液，並廢除。重複3次上述操作。
使含20mM(N-嗎啉代[限4-位基])丙烷磺酸-NaOH(pH7.2)、0.1mg/ml牛血清白蛋白、5mM二硫蘇糖醇、10mM β-甘油磷酸、50μM釩酸鈉、10mM氯化鎂、1μM[32P]ATP、用上述方法調製的Rho激酶及被驗化合物的反應液(總共100μl)在室溫反應20分鐘。添加100μl 0.7％磷酸溶液之後停止反應，重複3次板的清洗操作。之後，用液體閃爍計數器測定引入於基質上的放射活性。以未添加被驗化合物時的阻礙率為0％，未添加酶時的阻礙率為100％，用下式算出被驗化合物的阻礙作用(酶阻礙率)。另外，取所得酶阻礙率相差50％阻礙率的4或5個點，根據非線形回歸求出IC50。(計算式1)酶阻礙率(％)＝{1-(化合物測定值-未添加酶測定值)/(未添加酶阻礙劑測定值-未添加酶測定值)}×100PC020430表1

上述的藥理試驗結果表明，通式(I)的化合物具有優異的Rho激酶阻礙作用。因此本發明中的通式(I)的化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽可用於抗癌藥、抑制癌轉移藥、抑制血管增生藥、抗高血壓藥、抗肺高血壓藥、抗心肌梗塞藥、抑制腦血管痙攣藥、抗氣喘藥、改善末梢循環藥、預防早產藥、抗動脈硬化藥、抑制血管狹窄藥、抗炎症藥、鎮痛藥、免疫抑制藥、自我免疫異常抑制藥、抗AIDS藥、防止受精或受精卵的著床藥、促進骨格形成藥、骨吸收阻礙藥、視網膜病治療藥、青光眼治療藥、神經軸索再生藥、腦功能改善藥、細胞的消化管道感染防止藥、各種內臟的纖維化抑制藥、勃起不全治療藥及缺血性再灌流障礙預防·治療藥等治療藥。
本發明是以在日本提出的特許申請2000-074764號為基礎，其內容全部包含於本說明書中。
序列表獨立正文(sequence listing free text)序列表SEQ ID No.1設計可作為PCR用引物的寡核苷酸序列表SEQ ID No.2設計可作為PCR用引物的寡核苷酸序列表SEQ ID No.3C末端引入有His-Tag序列的部分人ROCK-1激酶結構域表達載體的DNA序列序列表SEQ ID No.4序列表序列序號3的DNA序列的互補鏈序列表SEQ ID No.5C末端引入有His-Tag序列的部分人ROCK-1激酶結構域的胺基酸序列序列表110三菱製藥株式會社120醯胺化合物及其用途13009393150JP P2000-0747641512000-03-161605210121133212DNA213人工序列220223設計作為PCR.引物的寡核苷酸4001ccgagctcca tgtcgactgg ggacagtttt gag33210221135212DNA213人工序列220223設計作為PCR.引物的寡核苷酸4002tagcggccgc actagttttt ccagatgtat ttttg 35210321160212DNA213未知(unknown)220223C-末端引入有His-Tag序列的部分人ROCK-1激酶結構域表達載體的DNA序列4003aat caa aga aga aat cta gca ctc gag cac cac cac cac cac cac taacctaggt 55Asn Gln Arg Arg Asn Leu Ala Leu Glu His His His His His His1 5 10 15agctg60210421160212DNA213未知220223序列表SEQ ID No3的DNA序列互補鏈4004tta gtt tct tct tta gat cgt gag ctc gtg gtg gtg gtg gtg gtg attggatcca 55tcgac60210521115212PRT213未知220223C-末端引入有His-Tag序列的部分人ROCK-1激酶結構域表達載體的胺基酸序列4005Asn Gln Arg Arg Asn Leu Ala Leu Glu His His His His His His1 510 15權利要求
1.由通式表示的醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽， [式中，R1表示氫、烷基、環烷基、滷素、羥基、烷氧基、滷代烷基、羥烷基、芳烷基、醯基、烷氧羰基、烷基氨基甲醯、烷基碸、硝基、可帶取代基的氨基、氰基或苯基；R2表示氫、烷基、環烷基、苯基或芳烷基，或者也可以是由式(II)表示的基團， (式(II)中R3表示氫、烷基或可帶取代基的氨基，R4表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，或者，R3和R4表示經結合形成環內可含氧原子、硫原子或可帶取代基的氮原子的雜環的基團；a表示1至4的整數；X表示CH2、O、S、SO2或NR7(式中R7表示氫、烷基、芳烷基、滷代烷基、醯基)；Y表示由式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)表示的基團， (式(III)、(IV)、(V)、(VI)中R5、R6相同或不相同，表示氫、烷基、環烷基、苯基、滷素、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、可帶取代基的氨基或氰基)]。
2.根據權利要求1所述的醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽，在通式(I)中R1表示氫、烷基、滷素、羥基、烷氧基、硝基、可帶取代基的氨基或氰基；R2表示氫；a表示1至3的整數；X表示CH2、S、O或SO2；Y為由式(III)、式(IV)、式(V)表示的基團，式(III)、(IV)、(V)中R5、R6相同或不相同，表示氫、烷基、滷素、羥基、烷氧基、硝基、可帶取代基的氨基或氰基。
3.根據權利要求2所述的醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽，它是選自(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡唑並[3，4-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物。
4.根據權利要求2所述的醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽，它是選自(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-6-氯-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺、(S)-4-氨基-8-甲基-N-(4-吡啶基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-甲基-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物、(S)-4-氨基-6-氯-N-(1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-4-基)硫色滿-7-醯胺1，1-二氧化物。
5.由權利要求1至4中任一項所述的醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽組成的藥物。
6.由權利要求1至4中任一項所述的醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽和醫藥上允許的載體組成的藥物組合物。
7.根據權利要求5所述的藥物，它是由抗癌藥、抑制癌轉移藥、抑制血管增生藥、抗高血壓藥、抗肺高血壓藥、抗心肌梗塞藥、抑制腦血管痙攣藥、抗氣喘藥、改善末梢循環藥、預防早產藥、抗動脈硬化藥、抑制血管狹窄藥、抗炎症藥、鎮痛藥、免疫抑制藥、自我免疫異常抑制藥、抗AIDS藥、防止受精及受精卵的著床藥、促進骨格形成藥、骨吸收阻礙藥、視網膜病治療藥、青光眼治療藥、神經軸索再生藥、腦功能改善藥、防止細胞的消化管道感染藥、抑制各種內臟的纖維化藥、勃起不全治療藥及缺血再灌流障礙預防治療藥中選擇至少一種的藥物。
8.由權利要求1至4中任一項所述的醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽組成的Rho激酶阻礙劑。
9.由權利要求1至4中任一項所述的醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽組成的Rho激酶所幹預的疾病的治療藥。
10.由權利要求1至4中任一項所述的醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽組成的試劑。
11.由權利要求1至4中任一項所述的醯胺化合物、其異構體或其醫藥上允許的鹽組成的診斷用藥。
全文摘要
本發明涉及由通式(I)(式中R
文檔編號A61P35/04GK1418194SQ01806653
公開日2003年5月14日 申請日期2001年3月16日 優先權日2000年3月16日
發明者高梨真一, 田中寬, 內藤洋一郎, 上畑雅義, 片山浩志郎 申請人:三菱製藥株式會社