使用β腎上腺素能受體拮抗劑和毒蕈鹼受體拮抗劑組合的治療驚恐和焦慮症狀的藥物組合物和方法與流程

2023-04-29 14:13:41 2

儘管存在許多口服精神病學藥物的豐富性和可獲得性，但是在速效治療藥物市場中尚未滿足的需要是對於驚恐發作(PA)、驚恐障礙(PD)、焦慮和焦慮相關障礙的症狀的臨機應變(prorenata，臨機應變(p.r.n.)；「根據需要」)的治療。本發明通過以下有益特徵等解決了這種尚未滿足的醫療需要的多個方面。本發明主要集中於對於驚恐和焦慮的症狀的臨機應變的治療。相同或類似的治療也可以提供關於甚至更廣泛的神經精神病學障礙群(例如酒精成癮/戒斷、藥物成癮/戒斷、偏頭痛/頭痛和攻擊)的益處。對驚恐和焦慮症狀的有效治療本身應當同時減少或去除與這一更廣泛的精神病學適應證群相關的一些相同的軀體症狀和/或精神症狀。本發明的活性藥物成分(activepharmaceuticalingredient，API)組合通過具有兩種(或更多種)不相似的藥理學分子靶的兩類API的相互作用提供互補的藥理學益處。β腎上腺素能和毒蕈鹼/膽鹼能受體基因家族的生化途徑是PA、PD、場所恐懼症、廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙(社交恐懼症)、表現焦慮(作業焦慮)(例如怯場)、創傷後應激和創傷後應激障礙(PTSD)的適當的抗焦慮靶。此外，這些不同的生化途徑可適於藥物成癮/戒斷、酒精成癮/戒斷、偏頭痛/頭痛和攻擊的治療幹預。那些分子靶可以是中樞神經系統(CNS)、周圍神經系統和/或靶軀體組織(例如心血管和胃腸組織)的組分。適當的API組合預期影響比通過單獨使用單一API可實現的分子靶更多的分子靶。鑑於PA、PD、焦慮和焦慮障礙的多種症狀處於不同的神經學、神經內分泌和內分泌途徑的調節下，因此影響β腎上腺素能和毒蕈鹼受體的藥理學拮抗劑可以比通過單獨的API可實現的抑制更多的症狀。驚恐發作「觸發」情況導致腎上腺素(epinephrine/adrenaline)以及皮質醇和去甲腎上腺素的自主釋放。這進而導致多個與「或戰或逃反應」一致的神經內分泌效應。症狀包括心動過速(心率增加)、心悸(心率升高和/或強心跳的感覺)、高血壓(血壓升高)、換氣過度(血液二氧化碳降低和pH值改變)、呼吸困難、精神焦慮(mentalanxiety)、噁心、嘔吐、懼怕、迴避、震顫(顫抖)、出汗、頭痛等。驚恐的許多軀體和/或精神(CNS)症狀與社交焦慮障礙(社交恐懼症)、廣泛性焦慮障礙、場所恐懼症和PTSD共有。因此，對於驚恐症狀的有效治療本身也可以有效地對抗焦慮和焦慮相關障礙。一些患者基於他/她已知的「觸發」情況的歷史來預期未來驚恐或焦慮的發作。觸發情況可以是公開演講、公共音樂表演、飛行、駕駛、噪音、人群(例如場所恐懼症)、決策、不熟悉的環境、隧道等。考慮到患者對導致可能的未來症狀的觸發的預期，本發明的藥物治療可以設計用於快速起效，並且具有在預期開始症狀的時間期間開始或緊靠該時間之前開始的藥理學益處。PA的終生患病率是美國成年人口的28.3％[1]。驚恐障礙(PD)的12個月患病率估計為美國成年人口的2.7％[2]，1.2％被認為是「嚴重的」[3]。超過一半的受影響成年人正在接受治療[4]。受PA影響的患者通常也受抑鬱症[5]和偏頭痛(和其他形式的頭痛)[6、7]的共病狀況(病況)的影響。在總體驚恐和焦慮相關障礙中是非常常見的，影響近4000萬美國人。PD的當前護理標準是口服精神病學預防藥物，包括：(1)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，其被認為是PD的首選藥。實例包括帕羅西汀和舍曲林和氟西汀(2)苯並二氮類，例如氯硝西泮阿普唑侖洛拉西泮和地西泮(3)5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，例如度洛西汀和文拉法辛和(4)其它藥物，例如喹硫平一種用於廣泛性焦慮障礙的抗精神病藥。這些口服治療每日服用以預防驚恐發作。這些藥物中的一些藥物被FDA批准用於預防PD，例如帕羅西汀、舍曲林、阿普唑侖和氯硝西泮。巧合的是，還以相同或類似的方式治療其它焦慮相關障礙。例如，社交焦慮障礙(社交恐懼症)、廣泛性焦慮障礙、場所恐懼症和創傷後應激障礙(PTSD)也使用相同或類似的口服每日藥物治療方案治療[8]。PA、PD、焦慮和相關焦慮障礙的常規精神病學護理中的藥物標準涉及兩個關鍵方面：(1)預防，而不是治療症狀本身；和(2)藥物常規地被給予作為每日口服「維持」藥物而用於持續使用(即，慢性預防)，而不是作為在症狀發作時根據需要(臨機應變(p.r.n.))的偶然施用(即急性治療)。本發明提供了超越在精神病學醫學中用於PA、PD、焦慮和焦慮相關障礙的當前護理標準的替代範例。儘管口服苯並二氮類藥物已被用作持續性日用藥物用於預防驚恐和焦慮，但它們不是本發明這種替代「速效」臨機應變(p.r.n.)方法的合理候選者。Zamorski和Albucher認為：「苯並二氮類藥物不應該根據需要基於驚恐障礙進行使用。沒有一種口服苯並二氮類藥物能夠足夠快速起效以影響除最長時間的驚恐發作之外的任何發作。」[9]Altamura及其同事最近指出，「...需要開發新的抗焦慮藥物，其更加具有選擇性、速效和不受與傳統苯並二氮類藥物相關的不良影響如耐受性或依賴性。」[10]Altamura及其同事也指出就苯並二氮類作為一類抗焦慮藥物而言，「目前只可獲得以適合舌下施用形式的蘿拉西泮，其是希望通過繞過腸道、可以實現類似於肌內施用的更快速開始而開發的。然而，Greenblatt等人[11]發現舌下製劑以與標準片劑的常規口服施用沒有顯著差異或甚至與標準口服片劑的舌下施用沒有顯著差異的速率吸收。」[10]因此，苯並二氮不是適於快速治療驚恐發作或加重焦慮發作的症狀，甚至在舌下(黏膜)遞送時也是如此。總之，當「時間至關重要」時，通過口服和舌下兩種途徑，苯並二氮類藥物是不足的。此外，SSRI被認為是用於PD預防的首選藥，但是它們需要非常慢的劑量遞增方法經過數周的時間以產生有益效果。因此，作為本發明的重點的適應證的最常見的藥物-苯並二氮和SSRI-對於快速症狀緩解的臨機應變(p.r.n.)治療是不可行的。苯並二氮和SSRI藥物可以產生失能的精神和軀體副作用，例如鎮靜、嗜睡、化學依賴性、藥物成癮和性功能障礙[9]。由於這些負面副作用和濫用的可能性，美國食品和藥物管理局(FDA)將苯並二氮類列為附表4(IV)「受控物質」。本發明不包括苯並二氮或SSRI作為API。本發明的API均不是由美國FDA附表1-4分類的「受控物質」。本發明包括作為聯合治療的藥物組合物，其含有至少一種β腎上腺素能拮抗劑(例如普萘洛爾、阿替洛爾、吲哚洛爾、奈必洛爾或納多洛爾)和至少一種毒蕈鹼受體拮抗劑(例如東莨菪鹼、苯海拉明、奧芬那君、羥嗪或美克洛嗪)。在實施方案中，感興趣的代表性組合治療包括兩種熟知的API：東莨菪鹼和β受體阻斷劑，例如普萘洛爾。Coma等人(美國申請公開號2013/0116215)描述了治療有效地治療神經變性障礙的化合物的組合。該申請一般涉及「治療表現定位系統(TherapeuticPerformanceMappingSystem)」技術的方法。該申請沒有具體公開用於治療神經變性疾病的普萘洛爾和東莨菪鹼的組合。此外，該申請不涉及PA和PD的治療。Dargelas等人(美國申請公開號2009/0220611)公開了具有口服活性成分的改良釋放的微粒系統。該申請解釋了「包被的『儲存器』微粒」可以用於治療一長串的醫學適應證，包括心血管和神經系統狀況(病況)等，並且公開了一長串的API，例如東莨菪鹼或普萘洛爾，其可以被包被和配製為微粒。Arora等人(美國申請公開號2011/0281853)公開了用於治療或預防心房顫動(AF)的組合物和方法。具體地，該申請公開了施用單獨或與其它治療劑(例如β腎上腺素能受體阻斷劑)組合毒蕈鹼受體拮抗劑(例如，M2-選擇性毒蕈鹼受體阻斷劑)以治療和/或預防心房顫動。Arora等人沒有提到用於治療與PA、PD、焦慮和焦慮相關障礙相關的症狀的組合物和方法。Frenette等人(PCT國際公開號WO2012/071573)公開了在用於癌症化療、特別是抑制腫瘤起始和腫瘤轉移的一長串的API中β拮抗劑(例如普萘洛爾)和毒蕈鹼拮抗劑(例如東莨菪鹼)的使用。Holly(美國申請公開號2011/0218215)公開了用於治療社交焦慮的組合物和方法，包括與抗腹瀉劑(特別是阿片樣物質苯乙哌啶)結合的β腎上腺素能受體拮抗劑(具體為普萘洛爾)。組合物可任選地包括抗膽鹼能劑(具體為硫酸阿託品)，但這不是必需的。而且，抗膽鹼能阿託品旨在在過量的情況下阻止濫用，而不是對社交焦慮的有效益處。與Holly不同，本發明需要包括抗膽鹼能劑，並且不需要或設想抗腹瀉劑。此外，Holly不針對PA或PD作為治療適應證。Chow等人(美國專利號8,012,503)保護一種用於增強吸收的方法，其涉及用於推導用於施用於口腔黏膜的單一API的理論pH的數學計算。東莨菪鹼和普萘洛爾在一長串的API中公開，根據該發明的數學計算可以推導出API理論pH。Hsiao等人(美國專利號4,755,386)公開了口腔(頰)粘附藥物遞送技術。普萘洛爾和東莨菪鹼二者都包括在一長串的API中，其可以作為單一試劑包含在該發明的口腔遞送的粘附組合物中。本發明關注於速效、黏膜遞送和口服遞送的藥物組合物，其用於臨機應變(p.r.n.)(「根據需要」)治療驚恐和焦慮的急性症狀，或預期在診斷患有PA和/或PD的患者中的急性症狀。該組合物基本上由抗毒蕈鹼藥物和β腎上腺素能受體拮抗劑藥物組成，其中抗毒蕈鹼藥物優選東莨菪鹼，β腎上腺素能受體拮抗藥物可以是阿替洛爾、普萘洛爾、吲哚洛爾、納多洛爾或奈必洛爾等選擇。普萘洛爾是β受體阻斷劑中研究得最徹底的，並且用作這類藥物的原型。普萘洛爾(或其藥學上可接受的鹽)是β腎上腺素能受體拮抗劑，以減少由循環中腎上腺素引起的心臟症狀(例如心動過速和高血壓)。β受體阻斷劑幹擾兒茶酚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素的受體結合，其中腎上腺素是影響心臟症狀的主要兒茶酚胺。普萘洛爾是一種易於穿過血腦屏障的親脂性β受體阻斷劑。因此，它影響軀體和CNS靶組織。普萘洛爾可以被黏膜吸收，如通過舌下遞送所證明的[12]，並且當通過這種途徑而不是口服吸收時其生物利用度更高[13、14]。此外，普萘洛爾在哺乳動物中通過直腸施用而被遞送[15]。它沒有表現出許多精神病學藥物的常見副作用的藥理依賴性(即非成癮性)或鎮靜。普萘洛爾被開具處方以用於治療各種心血管適應證(由美國FDA批准)，最明顯的是高血壓、心律失常、心絞痛以及預防偏頭痛。然而，有一些證據表明，對於驚恐和焦慮的症狀也可能有一些益處，儘管這是有爭議的。每日口服普萘洛爾已被證實在一項預防性研究中抑制患有驚恐障礙和場所恐懼症的患者的驚恐發作[16]。Tyrer和Lader證實了口服普萘洛爾在治療軀體焦慮症狀而不是在精神焦慮方面的一些有效性[17、18]。在另一項臨床研究中，每日口服普萘洛爾在治療具有驚恐發作的驚恐障礙和場所恐懼症上是無效的[19]。有一些證據表明普萘洛爾可能有益於正常和焦慮傾向的學生的參加學術測試。通過使用β受體阻斷劑進行預處理可以提高考試成績[20、21]。已經在設計用於引起焦慮的臨床試驗中進一步研究了普萘洛爾。在使用特裡爾社會應激測試(TSST)在臨床環境中引起焦慮的臨床試驗中，在健康成年志願者中測試了口服普萘洛爾的軀體和精神作用[22-25]。在TSST前一小時的普萘洛爾(40mg)在應激期間顯著降低心率，降低收縮壓，並增強認知靈活性[23]。在另一項研究中，在TSST前一小時的普萘洛爾(80mg)顯著降低心率和增加唾液皮質醇，但沒有顯著影響血壓(BP)或主觀應激[22]。在另一項TSST研究中，每日口服普萘洛爾(80mg)不影響唾液皮質醇反應[24]。在使用二氧化碳吸入引起驚恐和焦慮的健康志願受試者的研究中，普萘洛爾顯著降低心率、軀體症狀，但沒有提供精神抗焦慮益處[26]。在遭受嚴重創傷後應激障礙(PTSD)的患者中也研究了普萘洛爾。這種β受體阻斷劑的兩項臨床研究顯示在早期介入預防和隨後的PTSD治療中可能有益[27、28]。隨後的報告也表明普萘洛爾可能對這種狀況(病況)有效[29-31]，儘管其他報導對這一結論提出異議[32、33]。當綜合考慮普萘洛爾作為眾所周知的原型β受體阻斷劑的這些臨床研究時，提供令人信服的證據表明藥物可能在驚恐和焦慮的情況下對心血管系統施加軀體(即外周)效應。關於影響精神(CNS)症狀，結果是不確定的，並且大多是陰性的。話雖如此，有限的證據表明普萘洛爾可以在臨床應激試驗中發揮一些精神(CNS)的益處。在一對臨床研究中，普萘洛爾(中樞和外周β受體阻斷劑)顯著增強了應激期間的問題解決，而納多洛爾(僅外周β受體阻斷劑)和洛沙帕嗪(苯並二氮)則沒有[34、35]。因此，普萘洛爾在應激期間增強認知靈活性(「創造性」)。仍然不清楚普萘洛爾單獨是否可以明顯降低精神應激，因此「需要」用不相似類型的藥理學藥劑(例如毒蕈鹼拮抗劑)補充它。這是本發明的主要方面。普萘洛爾的這些歷史性臨床研究的許多(如果不是全部的)設計可能不反映本發明的預期用途的狀況(病況)。許多替代β受體阻斷劑可用於代替普萘洛爾，例如阿替洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾和奈必洛爾等選擇。一種吸引人的替代β受體阻斷劑是阿替洛爾，其已被用來提前口服時抑制表演者的怯場[36]。阿替洛爾是一種沒有CNS作用的β-1選擇性外周作用藥劑，其應當降低哮喘患者的風險[37]。50-200mg劑量的口服阿替洛爾抑制心率，每分鐘約23-24次(bpm)對比此外，阿替洛爾已經通過哺乳動物的黏膜途徑遞送[15]。此外，在開發期間確定含有阿替洛爾的本發明的舌下製劑不具有味道並且在人中不產生口部感覺異常。後兩種性質是使用舌下劑量形式的普萘洛爾的意想不到的優點。另一種替代β受體阻斷劑是納多洛爾，其是非選擇性的，優先選擇β-1受體，並且不通過血腦屏障。它可以用於區分對心血管系統的軀體效應與任何CNS效應。在有音樂家的臨床試驗中，納多洛爾降低脈率和改善與震顫相關的表演的一個方面[38]。納多洛爾在學生的歌唱表演中獲得了類似的結果[39]。儘管是非選擇性的，反直覺的結果是，納多洛爾可能諷刺性地基於適當的劑量而有益於哮喘患者[40]。另一替代是吲哚洛爾，另一非選擇性β受體阻斷劑，其可以增強共同施用的抗抑鬱藥效應並且具有一定的5-HT拮抗劑性質。吲哚洛爾可以降低音樂家的表演焦慮，以及他們的脈率和收縮壓[41]。另一替代是奈比洛爾，第三代β受體阻斷劑。鑑於其高度的β-1選擇性，其對氣道的作用降低使其對患有慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的患者有吸引力[42、43]。因此，對於受哮喘或COPD影響的患者，奈必洛爾或阿替洛爾可能優於非選擇性β受體阻斷劑[44]。除了早就已知的β受體阻斷劑之外，可以設想用於開發與可以是有益於本發明組合物的API的β受體阻斷劑和/或其體內活性代謝物相關的結構-活性關係(SAR)系列的心臟選擇性化合物(類似物或衍生物)的藥物化學方法。雖然FDA批准的β受體阻斷劑是合成化學品，但是杜仲(Eucommia)樹皮和葉的天然產物提取物也已顯示具有β腎上腺素能拮抗劑性質[45]。其中的活性成分未被表徵。鑑於β受體阻斷劑的臨床研究和適應證外使用，許多精神病學家意識到β受體阻斷劑可以提供關於急性表現焦慮(作業焦慮)的一些症狀緩解[46]。然而，許多精神科醫生知道單獨的β受體阻斷劑不能充分解決驚恐和焦慮的綜合症狀，特別是其精神症狀(例如恐懼、迴避和精神焦慮)。因此，需要將β受體阻斷劑與另一種類型的活性成分結合。這是本發明的主要方面。東莨菪鹼(或其藥學上可接受的鹽)是通常用於治療暈動病、噁心和嘔吐的植物來源的天然產物。這種止吐藥的作用機制是作為毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體的拮抗劑。它是一種非選擇性毒蕈鹼受體抑制劑，其可以以Ki值抑制所有五種人類受體亞型[47]。它是親脂性的，並穿過血腦屏障以發揮精神(CNS)藥理學作用。東莨菪鹼(或鹽衍生物)通過處方在美國銷售，最值得注意的是作為透皮貼劑(TRANSDERM)[48]。然而，東莨菪鹼在許多美國以外的市場無需處方即可獲得，其可以通過非處方(OTC)或「櫃檯後」在藥劑師的幫助下購買。例如，在澳大利亞，它是口服OTC產品，推薦的成人劑量為0.3或0.6mg，最大日劑量為1.2mg[49]。東莨菪鹼可以通過黏膜吸收，如通過舌下遞送所證明的[50、51]。當肌內[52]、靜脈內[53-55]或口服[56]施用時，東莨菪鹼也可表現出抗抑鬱作用。因此，東莨菪鹼可以影響至少一種情緒障礙(即抑鬱症)，其同時是在受驚恐障礙影響的高百分比的人中的共病狀況(病況)。另一毒蕈鹼受體拮抗劑奧芬那君及其主要代謝物託芬那新(tofenacine)也被報導顯示出抗抑鬱作用[57-59]。儘管抑鬱症本身不是本發明的預期適應證，但所選擇的抗毒蕈鹼劑可顯示精神(CNS)藥理學作用，例如治療和/或預防抑鬱症(例如重性抑鬱障礙，MDD)。在一個世紀前就已知東莨菪鹼，當以0.2-1.0mg的劑量皮下注射到患有各種精神病學障礙的患者中時，具有「鎮靜作用」(原義)，這些劑量至今仍是相關的人劑量[60]。該出版物在1906提到，「......藥物的鎮靜作用...東莨菪鹼本身在躁狂興奮中和急性幻覺性譫妄中顯示快速作用。患者逐漸變得平靜，如果劑量稍大，就睡著了。」此外，人類M2毒蕈鹼受體基因(CHRM2)的遺傳研究已經揭示了具體遺傳多態性與在重性抑鬱症候群中抑鬱症的風險之間的關聯[61]。與人類中的這些藥理學和遺傳學發現一致，使用藥物和基因敲除方法的抗抑鬱活性的齧齒動物模型的實驗室研究揭示東莨菪鹼的抗抑鬱樣效應通過M1和/或M2受體介導，但不是M3、M4和M5受體[47]。因此，人類CNS中的M1和/或M2受體連接的第二信使信號傳導途徑可能影響情緒和情緒障礙(例如抑鬱症)。本發明的聯合治療也可用於其它精神病學障礙，例如酒精成癮/戒斷、藥物成癮/戒斷、偏頭痛/頭痛和攻擊。酒精、處方藥物和非法藥物(例如阿片樣物質/鴉片劑和古柯鹼)的濫用是主要的心理衛生保健問題。這些化學品的重複濫用可產生生理依賴性、耐受性和成癮。突然戒斷的症狀取決於被濫用的物質、神經和神經內分泌途徑的損傷以及內臟和外周的軀體器官損傷。戒斷成癮物質產生一系列常見的急性症狀，其中許多與驚恐和焦慮的症狀重疊。震顫性譫妄(Deliriumtremens，DT)發生在一些飲酒突然停止的酗酒者中。酒精相關的DT症狀非常類似於驚恐發作的症狀，並且部分與β腎上腺素能效應有關。DT可能具有嚴重甚至危及生命的後果。DT的標準護理是口服苯並二氮類。從阿片樣物質/阿片劑成癮中戒斷在生理學上不同於酒精戒斷。關於物質濫用中的β受體阻斷劑，阿替洛爾已經顯示在安慰劑對照試驗中有利於酒精戒斷[62-64]。吲哚洛爾已被用於治療酒精戒斷[65]。噻嗎洛爾對於經歷酒精戒斷的患者的症狀子集具有最小的影響[66]。關於古柯鹼濫用中的β受體阻斷劑，普萘洛爾已被用於治療戒斷和過量[67、68]。注意，普萘洛爾也已經顯示抑制震顫[69]，符合β受體阻斷劑在音樂家的表演焦慮中的感知益處之一(上文)。酒精依賴性已經與編碼M2毒蕈鹼受體的人CHRM2基因遺傳上連鎖(也如抑鬱症所證明的)。東莨菪鹼具有優於M2的M1受體偏好，但它也可以結合M2受體[47、61]。因此，在遺傳連鎖和藥理學研究之間存在趨同，從而為東莨菪鹼(或其他毒蕈鹼拮抗劑)在治療酒精成癮和/或戒斷中的使用提供理論依據。根據美國偏頭痛流行和預防(AMPP)研究，偏頭痛在美國的患病率為11.7％，可能的偏頭痛為4.5％，總共為16.2％[70]。女性的患病率高於男性。本發明的二元藥物方法可適用於治療偏頭痛和嚴重的頭痛適應證。偏頭痛是大約三分之二遭受驚恐障礙的患者的共病狀況(病況)[6、71]。根據Smitherman及其同事，「第一線(first-line)偏頭痛預防不用於PD，用於治療PD的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑對偏頭痛無效；因此，通常需要單獨的藥劑來解決每種狀況(病況)。」[6]與這些評論一致，根據Marazziti及其同事的觀點，「...與單獨的驚恐障礙相比，與驚恐障礙的頭痛的合併症共病使得這種狀況(病況)更嚴重，並且可能對不同的治療響應。」[72]這兩組作者沒有意識到影響偏頭痛和PD二者的單一療法。但是，β受體阻斷劑加毒蕈鹼拮抗劑的組合可以為兩種情況(驚恐和偏頭痛)提供治療益處是可行的。β-腎上腺素能受體拮抗劑(例如阿替洛爾、普萘洛爾、美託洛爾、奈必洛爾、納多洛爾)被認為是慢性或發作性偏頭痛的有效預防劑[73-78]。雖然一項研究報導稱沒有得益於普萘洛爾治療急性症狀[79]，但有一些雖然有限的證據表明β腎上腺素能拮抗劑(特別是黏膜遞送時)也可以在急性偏頭痛的治療中獲益[80、81]。Innes的專利(美國專利號4,532,244)提出，貼劑中經皮膚遞送的東莨菪鹼可能是偏頭痛的預防劑。然而，其中提供的無法令人信服的證據是基於使用東莨菪鹼貼劑30天的單個患者。然而，生物醫學文獻沒有提到東莨菪鹼是否有益於預防或治療偏頭痛。另一毒蕈鹼受體拮抗劑布克力嗪(buclizine)是在英國出售的用於治療偏頭痛的OTC組合藥物中的API。本發明的二元藥物組合可以治療偏頭痛或頭痛，特別是當快速遞送時，例如黏膜(例如舌下)遞送。在實施方案中，本發明的二元藥物方法可有效作為攻擊的治療。系統性腎上腺素可在一些個體中產生興奮、焦慮和攻擊性行為。普萘洛爾已被證明對攻擊行為具有治療作用[82、83]。具有東莨菪鹼的「鎮靜作用」的β受體阻斷劑或另一種抗毒蕈鹼劑的增強可提供用於減少攻擊的有效藥物。例如，東莨菪鹼已被證明在某些情況下減少非人靈長類動物的攻擊行為[84]。精神病學家(和一些其他醫生)對PA、PD、焦慮和焦慮相關障礙的藥物標準治療涉及口服每日維持藥物，而本發明涉及「根據需要」(臨機應變(p.r.n.))施用，並優選在偶爾的基礎上。精神病學家(和一些其他醫生)對PA、PD、焦慮和焦慮相關障礙的藥物標準治療基本上旨在用於長期預防發作，而本發明旨在用於短期治療發作時或緊靠預期發作之前發作的症狀。精神病學家(和一些其他醫生)對PA、PD、焦慮和焦慮相關障礙的藥物標準護理包括SSRI和/或苯並二氮類，其中沒有一個是本發明的焦點。常見的SSRI和/或苯並二氮可以表現出不期望的副作用，而不是本發明的二元藥物組合所預期的。儘管許多精神科醫生(和一些其他醫生)知道使用β受體阻斷劑作為表現焦慮(作業焦慮)的預防劑(例如，在音樂表演期間的怯場)的適應證外(即不是FDA批准的)用途，但是這些醫生對PA、PD、焦慮和焦慮相關障礙的藥物標準護理常規不包括β受體阻斷劑的使用。β受體拮抗劑可以提供有限的益處，例如抑制心動過速、心悸和血壓升高，這是驚恐和焦慮相關障礙的症狀。這些β拮抗劑藥物通常用於治療高血壓而進行施用。因此，儘管許多精神科醫生熟悉β受體阻斷劑對於表現焦慮(作業焦慮)的用途，如Zamorski和Albucher所述，「β受體阻斷劑，一度被廣泛地稱為有效的抗驚恐藥物，已經證明作為單一療法在隨後的安慰劑對照試驗中是令人失望的。」[9]需要增加β受體阻斷劑與另一類活性成分的有限益處，以產生優異的抗驚恐或抗焦慮治療以用於臨機應變(p.r.n.)治療。精神病學家(和一些其他醫生)對PA、PD、焦慮和焦慮相關障礙的藥物標準治療通常不包括使用止吐毒蕈鹼受體拮抗劑(例如東莨菪鹼)來解決PA、PD和焦慮的某些症狀。作為毒蕈鹼性受體拮抗劑的處方或非處方(OTC)止吐藥物可以抑制噁心、嘔吐、出汗、暈動病、暈船、懷孕的早孕反應，其中一些是PA的症狀。然而，東莨菪鹼的透皮貼劑不能為本發明的焦點的精神或軀體症狀的快速治療提供合適的藥代動力學[48]。此外，一些止吐藥API顯示出一致的抗組胺性質。後者的實例是苯海拉明和美克洛嗪。因此，鑑於上述內容，因此基本上由β腎上腺素能拮抗劑和毒蕈鹼拮抗劑組成的藥物組合物沒有被精神病學家和其他醫生用於治療PA、PD、焦慮和焦慮相關障礙。我們不知道目前由精神病醫生、其他醫生或獸醫使用的二元藥物組合治療在人類或其他哺乳動物中的任何治療或預防適應證的這種具體類型。此外，精神病學家和其他醫師對PA、PD、焦慮或焦慮相關障礙的藥物標準治療通常不涉及通過黏膜途徑施用，而本發明的藥物組合物除了口服途徑外可以通過該途徑進行遞送。黏膜途徑是特別有用的，並且在產生藥理作用中「時間至關重要」的情況下和/或當患者不願意或不能吞咽口服固體或液體劑量形式時可能是優選的。因此，黏膜遞送對本發明的二元藥物組合物是額外的益處。因此，在本發明之前，需要速效(黏膜遞送和口服遞送的)藥物組合物用於立即臨機應變(p.r.n.)治療診斷患有PA、PD、焦慮或焦慮障礙的患者的驚恐和焦慮的急性症狀。本發明為這種以前尚未滿足的醫學需要提供了合適的解決方案。發明簡述藥物組合物，其包含以下的組合：至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑和/或其藥學上可接受的鹽，和至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑和/或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑，例如藥物組合物，其中至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：普萘洛爾，阿替洛爾，阿普洛爾，醋丁洛爾，倍他洛爾，比索洛爾，布新洛爾，塞利洛爾，納多洛爾，索他洛爾，艾司洛爾，卡替洛爾，卡維地洛，塞利洛爾，甲吲洛爾，奈必洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，吲哚洛爾，蘭地洛爾，美託洛爾，噻嗎洛爾，拉貝洛爾，和杜仲提取物，例如藥物組合物，其中至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：東莨菪鹼，苯海拉明，美克洛嗪，布克力嗪，賽克力嗪，羥嗪，哌侖西平，苯扎託品(苄託品)，阿託品，莨菪鹼，丁基東莨菪鹼，甲基東莨菪鹼，多西拉敏，異丙嗪，苯海索，和奧芬那君(或其代謝物，託芬那辛(tofenacine))，例如藥物組合物，其中至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：普萘洛爾，阿替洛爾，吲哚洛爾，納多洛爾，和奈必洛爾並且其中至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：東莨菪鹼，苯海拉明，奧芬那君(或其代謝物，託芬那辛(tofenacine))，美克洛嗪，和羥嗪，例如藥物組合物，其中至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：普萘洛爾，阿替洛爾，吲哚洛爾，納多洛爾，和奈必洛爾和至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑是東莨菪鹼，例如藥物組合物，其中至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑是普萘洛爾或阿替洛爾，或其藥學上可接受的鹽，所述β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑的量是用於成人的約10至100mg/劑量的量，並且其中所述劑量對於青少年或兒童而言是更低的，例如藥物組合物，其中至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑是東莨菪鹼，或其藥學上可接受的鹽，所述止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑的量為用於成人的約0.10至1.0mg/劑量，並且其中所述劑量對於青少年或兒童而言是更低的，例如藥物組合物，其為固體，半固體或液體的形式，例如藥物組合物，其中所述液體或半固體形式包含至少一種滲透增強溶劑，其選自由以下組成的組：乙醇，甘油，丙二醇，乙氧基二甘醇，和二甲基亞碸，例如藥物組合物，其中所述固體形式包含至少一種另外的組分，其選自由以下組成的組：甘露醇，單糖，二糖，碳酸氫鹽緩衝劑，磷酸鹽緩衝劑，粘合劑，和防腐劑，例如藥物組合物，其是在選自由以下組成的組的形式中：噴霧劑，酏劑，溶液，混懸劑，乳劑，凝膠，乳膏，膠質(樹膠)，粉末，片劑，膠囊，錠劑，栓劑，丸劑，和薄膜(膜劑)，例如藥物組合物，其配製成用於在患者或哺乳動物中黏膜或口服遞送途徑的形式，例如藥物組合物，其被配製成用於在患者或哺乳動物中局部或腸胃外遞送途徑的形式，例如治療精神病狀況或障礙或其症狀的方法，包括以下步驟：向活動物(包括人)施用治療有效量的以下的組合：至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑和/或其藥學上可接受的鹽，和至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑和/或其藥學上可接受的鹽，例如方法，其中精神狀況或障礙選自由以下組成的組：驚恐發作，驚恐障礙，場所恐懼症，焦慮，廣泛性焦慮障礙，社會性焦慮障礙，表現焦慮(作業焦慮)，酒精成癮，酒精戒斷，藥物成癮，藥物戒斷，偏頭痛，頭痛，創傷後應激，創傷後應激障礙，和攻擊，例如其中藥物組合物通過遞送途徑施用於包括人的活動物的方法，所述途徑選自由以下組成的組：黏膜，口服，局部和腸胃外途徑，例如方法，其中所述藥物組合物通過遞送途徑施用於包括人的活動物，所述途徑選自由以下組成的組：舌下，口腔，直腸，陰道，鼻和口服途徑，例如方法，其中精神狀況或障礙的症狀選自由以下組成的組：心動過速，血壓升高，心悸，噁心，嘔吐，精神焦慮，懼怕，迴避，呼吸困難，換氣過度，偏頭痛，頭痛，出汗，震顫，創傷後應激，藥物依賴，酒精依賴，多動，易怒，和攻擊，例如用於治療患者的精神狀況或障礙的方法，包括向患者施用藥物組合物，所述患者預期精神障礙的症狀和/或在精神障礙或狀況的觸發情況中，藥物組合物基本上(本質上)由以下組成：至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑和/或其藥學上可接受的鹽，和至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑和/或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑，藥物組合物的量是治療有效量，或者至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑和/或其藥學上可接受的鹽的量是治療有效量，或者至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑和/或其藥學上可接受的鹽的量是治療有效量，所述治療有效量停止或減少精神障礙或狀況的症狀，例如方法，其中至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：普萘洛爾，阿替洛爾，阿普洛爾，醋丁洛爾，倍他洛爾，比索洛爾，布新洛爾，塞利洛爾，納多洛爾，索他洛爾，艾司洛爾，卡替洛爾，卡維地洛，塞利洛爾，甲吲洛爾，奈必洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，吲哚洛爾，蘭地洛爾，美託洛爾，噻嗎洛爾，拉貝洛爾，和杜仲提取物，例如方法，其中至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：東莨菪鹼，苯海拉明，美克洛嗪，布克力嗪，賽克力嗪，羥嗪，哌侖西平，苯扎託品(苄託品)，阿託品，莨菪鹼，丁基東莨菪鹼，甲基東莨菪鹼，多西拉敏，異丙嗪，苯海索，和奧芬那君(和其代謝物，託芬那辛)，例如方法，其中至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：普萘洛爾，阿替洛爾，吲哚洛爾，納多洛爾，和奈必洛爾並且其中至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：東莨菪鹼，苯海拉明，奧芬那君(或其代謝物，託芬那辛)，美克洛嗪，和羥嗪，例如方法，其中至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：普萘洛爾，阿替洛爾，吲哚洛爾，納多洛爾，和奈必洛爾並且其中至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑是東莨菪鹼，例如用於治療受試者的精神障礙或狀況的方法，包括向所述受試者伴隨地施用基本上(本質上)由至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑和/或其藥學上可接受的鹽組成的藥物組合物、以及基本上(本質上)由至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑和/或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑組成的藥物組合物，藥物組合物的量是停止或減少精神障礙的症狀的治療有效量，所述受試者預期精神障礙的症狀和/或處於所述精神障礙或狀況的症狀的觸發事件時，例如方法，其中至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：普萘洛爾，阿替洛爾，阿普洛爾，醋丁洛爾，倍他洛爾，比索洛爾，布新洛爾，塞利洛爾，納多洛爾，索他洛爾，艾司洛爾，卡替洛爾，卡維地洛，塞利洛爾，甲吲洛爾，奈必洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，吲哚洛爾，蘭地洛爾，美託洛爾，噻嗎洛爾，拉貝洛爾，和杜仲提取物，例如方法，其中至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：東莨菪鹼，苯海拉明，美克洛嗪，布克力嗪，賽克力嗪，羥嗪，哌侖西平，苯扎託品(苄託品)，阿託品，莨菪鹼，丁基東莨菪鹼，甲基東莨菪鹼，多西拉敏，異丙嗪，苯海索，和奧芬那君(或其代謝物，託芬那辛)，例如方法，其中至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：普萘洛爾，阿替洛爾，吲哚洛爾，納多洛爾，和奈必洛爾並且其中至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：東莨菪鹼，苯海拉明，奧芬那君(或其代謝物，託芬那辛)，美克洛嗪，和羥嗪，例如方法，其中至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑選自由以下組成的組：普萘洛爾，阿替洛爾，吲哚洛爾，納多洛爾，和奈必洛爾並且其中至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑是東莨菪鹼，例如方法，其中施用基本上(本質上)由至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑和/或其藥學上可接受的鹽組成的藥物組合物，以及包含至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑和/或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，藥物組合物的量是治療有效量，所述治療有效量停止或最小化精神障礙或狀況的症狀的數量和/或嚴重性，例如方法，其中施用基本上(本質上)由至少一種β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑和/或其藥學上可接受的鹽組成的藥物組合物、以及包含至少一種止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑和/或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，所述藥物組合物的量為治療有效量，所述治療有效量產生抗焦慮作用或鎮靜作用。儘管有可用的許多口服精神藥物(例如SSRI和苯並二氮雜￡類藥物)，但仍然沒有滿足對於用於臨機應變(p.r.n.)治療驚恐(恐慌)和焦慮發作的症狀的快速作用治療的需求。本發明主要集中於臨機應變治療驚恐和焦慮的症狀，並且優選具有快速的益處。在一個實施方案中，相同或類似的治療也可以對於所選的其他精神障礙例如酒精成癮/戒斷，藥物成癮/戒斷，偏頭痛/頭痛和攻擊具有益處。本發明通過以下有益特徵等解決了這種未滿足的醫療需求的多個方面。影響多分子靶標：本發明的API組合(例如普萘洛爾和東莨菪鹼)通過API與兩種或更多種不同分子靶標的相互作用提供互補的藥理學益處。β腎上腺素能和毒蕈鹼受體基因家族的生化途徑是合適的靶，因為它們參與了PA，PD，廣泛性焦慮障礙，社會性焦慮障礙和PTSD的一些症狀。那些分子靶可以是中樞神經系統(CNS)，周圍神經系統和/或軀體(體細胞)組織(例如心血管和胃腸組織)的組分。API的適當組合影響比通過單獨使用單一API(例如，口服苯並二氮雜￡)可影響的分子靶更多的分子靶。一類受體(例如，毒蕈鹼的)的拮抗劑可以抑制PA的一種或多種症狀。而另一類受體(例如β腎上腺素能的)的拮抗劑可抑制PA的其他症狀。這可以產生對患PA或焦慮的患者直接益處的附加(加性)和/或協同效應。本發明構思為抑制處於不同生物化學途徑的調節下的驚恐(恐慌)和焦慮的多種症狀。停止症狀或減少嚴重性症狀：本發明停止或減少與PA、PD、和焦慮障礙相關的症狀(即，最小化所述症狀的數量或嚴重性)，所述症狀例如心動過速，血壓升高(特別是收縮壓)，心悸，噁心，嘔吐，精神焦慮，懼怕，迴避，震顫(震動)，異常呼吸(呼吸困難和換氣過度)，出汗，偏頭痛，頭痛，創傷後應激，和攻擊。避免副作用：本發明的API在人類中具有期望的歷史表現特性。例如，可以選擇非成癮的和/或非鎮靜或最低限度鎮靜的API。鎮靜和嗜睡通常是許多口服每日抗焦慮療法的問題。β受體阻斷劑是非成癮的和非鎮靜的。抗毒蕈鹼的API是非成癮的，並且可以是非鎮靜或最低限度鎮靜的，其基於API和/或其適當劑量的選擇。此外，這兩種類型的這些API已被證明是良好耐受的，在人類使用的幾十年內具有最小的副作用。易於使用：鑑於PA事件的突發性質，有益的是，使得本發明的合適的藥物組合物可用於已知在過去表現出驚恐(恐慌)或焦慮障礙症狀的患者。藥物製劑可以在錢包，口袋，家庭，工作場所和/或汽車中，但是偶爾可以是立即用於「根據需要」(臨機應變)的使用。在患者遇到PA事件或預期PA事件或可能發生「觸發」情況時，本發明的聯合治療(組合治療)可以通過黏膜(或口服)施用以停止或減少PA的症狀(即，最小化PA的症狀的數量或嚴重程度)。這些組合物的易於使用可以最小化住院，如在急性精神表現和/或物質濫用的情況下。每日口服抗焦慮藥物治療的使用的替代或減少：本發明可以替代或減少對用作「預防性」藥物的每日維持口服抗焦慮藥物(例如SSRI或苯並二氮雜￡)的需要。在許多情況下，後者連續使用數月或數年。用本發明的發作性療法替代或減少每日口服抗焦慮藥物治療可以降低患者的成癮，依賴性，鎮靜，昏睡，藥物耐受性和對常規精神藥物治療的毒性暴露的風險。此外，用有效和非成癮性的API替代「管制物質」(即苯並二氮雜￡)是有利的。通過黏膜途徑的快速藥物遞送：黏膜遞送途徑提供了通過黏膜的快速穿透，然後攝取到循環系統中，導致全身生物利用度而沒有首過肝臟代謝。快速藥物遞送對於黏膜途徑(例如舌下，口腔，鼻，陰道或直腸途徑)是可行的。預期通過黏膜途徑獲得治療益處的速度將僅次於靜脈內(胃腸外)給藥途徑。預期口服或透皮遞送比黏膜途徑更慢，如果不是慢幾小時，則慢幾分鐘。因此，通常相對的吸收和治療效果的速率將是：靜脈內>黏膜>口服>經皮。在這些選擇中，黏膜遞送是「最佳的」，並且在「時間至關重要」治療中是優選的，因為其方便施用並且不涉及通過用針注射的自我施用。精神科醫生(和一些其他醫生)規範用每日口服精神藥物治療患有PA，PD，焦慮和焦慮障礙的患者。意圖是「維持」預防以阻斷或抑制驚恐(恐慌)或焦慮的發作。相比之下，本發明提供了由醫生為具有恐慌(驚恐)或焦慮的患者開具的藥物治療的新範例。這個新概念不是用於替代患者的常規每日苯二氮￡和/或SSRI藥物的持續的每日口服藥物；它是根本地不同的。本發明是針對驚恐(恐慌)或焦慮症狀本身的發作性治療(episodictherapy)，並且根據患者的判斷根據需要進行。僅偶爾發生PA事件的患者僅偶爾服用本發明的藥物組合物。例如，如果患者每周僅經歷一次驚恐(恐慌)或高度焦慮事件，則本發明的藥物治療僅在事件的那個時間(或緊接在事件之前，預期事件時)是適當的。因此，治療將由患者在該周僅一天自行施用。其它非事件日不需要患者施用本發明的組合物。描述這一點的另一種方式是發作的症狀的「慢性」維持藥物治療與「急性」臨機應變治療之間的差異。在這個描述性上下文中，精神病學的正常實踐是口服苯並二氮￡類或SSRI作為「慢性」維持藥物治療。然而，新的範式是通過使用本發明的組合物的症狀的「急性」臨機應變治療。與預防藥物的選擇的豐富性不同，目前沒有在事件發生時或在事件的直接(立即)預期時用於臨機應變治療驚恐發作的急性症狀本身的「速效」藥物。本發明可以影響PA，PD，焦慮和焦慮障礙的軀體(體細胞)(例如外周和內臟)症狀以及精神(CNS)症狀。基本上(本質上)由抗毒蕈鹼藥物和β腎上腺素能受體拮抗劑藥物組成的本發明的藥物組合物被設計為主要用於治療驚恐發作的綜合症狀。然而，組合療法(聯合療法)還可有益於表現焦慮(作業焦慮)和焦慮症的軀體(體細胞)和/或精神症狀的患者，例如廣泛性焦慮障礙，社會性焦慮障礙(社會性恐怖症)，表現焦慮(作業焦慮)(例如，怯場(上臺恐懼))，場所恐懼症，創傷後應激和PTSD。此外，組合療法(聯合療法)還可有益於治療酒精成癮和/或戒斷(酒精戒斷症候群)，藥物成癮和/或戒斷(例如阿片/阿片製劑)，偏頭痛/頭痛，和攻擊。發明詳述本發明的藥物組合物基本上(本質上)由止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥物和β腎上腺素能受體拮抗劑藥物組成，其中止吐毒蕈鹼受體拮抗劑劑藥和/或β腎上腺素能受體拮抗劑藥物可以是游離鹼形式或其藥學上可接受的鹽。與本發明的組合物結合使用的短語「藥學上可接受的」是指這樣的組合物的分子實體和其它成分，其是生理上可耐受的，並且當施用於哺乳動物(例如人類)時通常不產生不利的反應)。優選地，本文所用的術語「藥學上可接受的」是指由聯邦或州政府的管理機構批准的或在美國藥典(USP)，國家處方集(NF)或其它公認的藥典中列出的用於哺乳動物的，更特別地用於人類的。本發明的API可以是藥學上可接受的鹽的形式。「藥學上可接受的鹽」是指具有母體化合物的生物學有效性和性質並且在生物學或其它方面不是不期望的那些鹽。本發明的藥物組合物基本上(本質上)由β腎上腺素能受體拮抗劑藥物和止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥物組成。本發明中感興趣的組合療法(聯合療法)之一是β受體阻斷劑(例如普萘洛爾或阿替洛爾)加上東莨菪鹼。這種β受體阻斷劑和東莨菪鹼的特殊組合在臨床上尚未用於PA，PD或其他抗焦慮指徵，或者關於那一點的任何醫學指徵。此外，β受體阻斷劑加上抗毒蕈鹼藥物的任何組合尚未在臨床上用於驚恐(恐慌)或焦慮適應證。本發明的藥物組合物可特別包括普萘洛爾或阿替洛爾(或其它β受體阻斷劑)，所述普萘洛爾或阿替洛爾(或其它β受體阻斷劑)與東莨菪鹼(或其它毒蕈鹼受體拮抗劑藥物)，或其鹽，前藥或類似物，衍生物或代謝物相組合，或者所述組合的鹽，前藥或類似物，衍生物或代謝物。關於藥學上可接受的鹽，普萘洛爾HCl已經以每劑量10和40mg在成人中舌下遞送[12，13]。普萘洛爾在中可以10至80mg/劑量的口服劑量，用於治療高血壓。根據適應證，允許每天多次劑量。本發明提供成人每劑量普萘洛爾約10-100mg範圍內的目標劑量。可以優選使用約20-80mg/成人的目標劑量，其是用於治療高血壓的常規劑量。甚至更優選使用每個成人約20-40mg的目標劑量。青少年和兒童的劑量將低於成人的劑量。阿替洛爾可以每劑量25至100mg的口服劑量用於治療高血壓。根據適應證，允許每天多次劑量。本發明提供成人中每劑阿替洛爾約10-100mg範圍內的目標劑量。可能更優選使用每個成人約20-80mg的目標劑量。甚至更優選使用每個成人約25-50mg的目標劑量。青少年和兒童的劑量將低於成人的劑量。本發明的藥物組合物包括β腎上腺素能受體拮抗劑藥劑，其選自由以下組成的組：普萘洛爾，阿替洛爾，阿普洛爾，醋丁洛爾，倍他洛爾，比索洛爾，布新洛爾，塞利洛爾，納多洛爾，索他洛爾，艾司洛爾，卡替洛爾，卡維地洛，塞利洛爾，甲吲洛爾，奈必洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，吲哚洛爾，蘭地洛爾，美託洛爾，噻嗎洛爾，拉貝洛爾，和杜仲提取物，其中所述β腎上腺素能受體拮抗劑藥物可以是游離鹼的形式或其藥學上可接受的鹽。本發明的藥物組合物包含止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑，其選自由以下組成的組：東莨菪鹼，苯海拉明，美克洛嗪，布克力嗪，賽克力嗪，羥嗪，哌侖西平，苯扎託品(苄託品)，阿託品，莨菪鹼，丁基東莨菪鹼，甲基東莨菪鹼，多西拉敏，異丙嗪，苯海索，和奧芬那君(或其代謝物，託芬那辛)，其中止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑可以是游離鹼的形式或其藥學上可接受的鹽。關於藥學上可接受的鹽，東莨菪鹼HBr已經在成人中以0.15mg/劑量經舌下遞送[50]，在成人中以0.4-1.0mg/劑量口服遞送[51，56]，和在成人中以1.5mg/劑量/3天經皮膚遞送用於治療暈動病，暈船病，噁心和嘔吐。本發明提供成人中約0.10-1.0mg的東莨菪鹼的目標劑量範圍。可能更優選使用每個成人0.2-0.6mg的目標劑量。甚至更優選使用每個成人0.25-0.5mg的目標劑量。作為對比，在澳大利亞東莨菪鹼是一種OTC口服產品，推薦成人劑量為0.3或0.6mg，最大日劑量為1.2mg[49]。青少年和兒童的劑量將低於成人的劑量。東莨菪鹼的密切相關的衍生物是替代的抗毒蕈鹼的API，例如丁基東莨菪鹼，甲基東莨菪鹼，阿託品，莨菪鹼(阿託品的左旋異構體)和苯扎託品(苄託品)。例如，發揮外周作用的丁基東莨菪鹼(東莨菪鹼丁基溴)用於治療腹部痙攣。丁基溴改性防止API穿過血腦屏障。然而，對於本發明在調節精神益處方面，如果不是必要的，通過止吐藥對CNS的直接藥理作用是優選的。因此，在一個實施方案中，優選中樞作用的親脂抗毒蕈鹼藥物(例如東莨菪鹼)，特別是對於精神症狀(例如懼怕，迴避和和精神焦慮)。此外，可以設想一種藥物化學方法來開發與東莨菪鹼或其它毒蕈鹼抑制劑相關的系列CNS活性化合物的新結構-活性關係(SAR)，所述化合物可以是本發明組合物的有益的API。除了東莨菪鹼家族的API之外，顯示抗毒蕈鹼活性的其他密切相關的家族API也包括在本發明中。在一些情況下，API還表現出抗組胺性質。其他止吐抗毒蕈鹼藥物的實例包括：(a)苯海拉明奧芬那君(在加拿大的OTC)和其代謝物託芬那辛，和多西拉敏(或)，全部基於乙醇胺部分；和(b)美克洛嗪，布克力嗪，賽克力嗪，羥嗪和哌侖西平，所有都基於哌嗪部分。美克洛嗪(更少昏昏欲睡的配方(LessDrowsyFormulation)或)是止吐藥物，其預防和治療暈動症的症狀。羥嗪偶爾為焦慮而被開具處方[85]，並且可能有益於治療驚恐障礙[86]。如上所述，優選的是通過毒蕈鹼拮抗劑的CNS可及性。哌侖西平是M1選擇性的，但它缺乏CNS效應，因此不太可能產生這類拮抗劑的一些有利性質。此外，其他類型的止吐抗毒蕈鹼藥物也是可用的，例如異丙嗪和苯海索。本發明的藥物組合物可以包含一種或多種賦形劑。可以使用的賦形劑包括載體，表面活性劑(表面活性劑)，增稠(粘度)劑，乳化劑，粘合劑，分散劑或懸浮劑，緩衝劑，滲透增強劑，增溶劑，著色劑，甜味劑，矯味劑，包衣劑，崩解劑，潤滑劑，防腐劑，等滲劑及其組合。合適的賦形劑的選擇和使用被教導於Gennaro，ed.，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，20thEd.(LippincottWilliams&Wilkins2003)，其公開內容通過引用併入本文。應用於本發明的藥物組合物的術語「載體」是指與活性化合物一起施用的稀釋劑，賦形劑或媒介物。這樣的藥物載體可以是液體，例如水，鹽溶液，葡萄糖水溶液，甘油水溶液，脂質和油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些。合適的藥物載體描述於E.W.Martin的「Remington'sPharmaceuticalSciences」，第18版中。基本上(本質上)由β腎上腺素能拮抗劑和毒蕈鹼/膽鹼能拮抗劑組成的本發明的藥物組合物可以是固體，半固體或液體劑型的形式。實例包括噴霧劑，酏劑，溶液，混懸劑，乳液，凝膠，乳膏，膠質(樹膠)，粉末，片劑，膠囊，錠劑，栓劑，丸劑和薄膜。可以使用各種機械裝置來分配製劑，例如泵施用器，噴霧施用器和可壓縮管分配器。所述裝置可遞送校準的單位劑量，例如在液體或半固體劑型的情況下。當用於舌下，口腔和/或口服遞送時，本發明的藥物組合物可以受益於用天然和/或人工調味劑(香料)和/或甜味劑(例如甘露醇，單糖，和二糖)的味道屏蔽。口感覺異常(麻木)可能與普萘洛爾HCl發生作為一種可察覺的不良反應[13]。在本發明的開發過程中觀察到含有普萘洛爾的舌下劑型的感覺異常和不期望的味道。然而，對於舌下劑型的阿替洛爾沒有觀察到前述性質，因此為這種特定的β受體阻斷劑提供了兩個不同的優點。此外，使用本領域技術人員已知的方法，可以產生本發明的API的類似物和衍生物，其在控制驚恐(恐慌)和焦慮方面具有改進的治療功效，即在特定的靶向受體類型的更高的效力和/或選擇性，更大或更低的穿透哺乳動物血腦屏障的能力，更少的副作用等。術語「類似物」或「衍生物」或「代謝物」在本文中以常規藥學意義使用，是指在結構上類似於參考分子的分子，但該分子已經被修飾，所述修飾以靶向和受控方式、用替代取代基替代一個或更多個具體的取代基，從而產生結構上類似於參考分子的分子。合成和篩選類似物(例如，使用結構和/或生物化學分析)，以鑑定可能具有改良或偏向性狀(例如，在特定靶向受體類型的更高效力和/或選擇性，更大穿透哺乳動物血腦屏障的能力，較少的副作用等)的已知化合物的輕微修飾形式是一種藥物設計方法，其在藥物化學中是眾所周知的。本發明的藥物組合物可包括生物相容性緩衝劑，例如碳酸氫鈉(pKa6.4)，磷酸鈉緩衝劑(單和二鹼式混合物；pKa6.8)或檸檬酸。例如，在舌下或口腔遞送的情況下，緩衝至接近唾液的pH(pH6.2-7.4)可能是有利的。在某些情況下，製劑中一種或多種API的化學穩定性可能受益於包含生物相容性緩衝劑。在某些條件下，液體和/或半固體製劑的物理穩定性可能受益於包含生物相容性緩衝劑。碳酸氫鹽和磷酸鹽被認為是哺乳動物和人的生理緩衝液。在某些組合物中，可能優選保持酸性pH或酸性至中性pH以防止API(例如普萘洛爾)的分解。在液體和半固體組合物中除乙醇和/或甘油之外，本發明的藥物組合物還可以包括化學防腐劑。乙醇和甘油已知具有抗菌性能。常用的防腐劑的實例包括苯甲酸鈉，苯甲醇，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，和對羥基苯甲酸丁酯等。當呈液體或半固體形式時，本發明的藥物組合物可包括一種或多種滲透增強溶劑，例如乙醇，甘油，丙二醇和/或乙氧基二甘醇。在一些情況下，可以包括二甲基亞碸(DMSO)作為皮膚滲透促進劑。然而，即使當施用於遠離口腔的位置時，DMSO可能產生令人不愉快的大蒜風味。本發明的組合物還可以配製用於陰道或直腸施用，例如栓劑，粘性凝膠，乳膏或保留灌腸劑(例如含有常規栓劑基質，例如可可脂或其它甘油酯)。如果需要，組合物可以存在於包裝或分配器裝置中，其可以含有一種或多種含有活性成分的單位劑型。包裝可以例如包括金屬或塑料箔，例如泡罩包裝。配製在相容的藥物載體中的本發明的組合物也可以製備，放置於合適的容器中，並且標記用於治療指定的狀況和病症。本發明的藥物組合物可以包括表面活性劑，例如磷脂(例如卵磷脂)和月桂基硫酸鈉。表面活性劑有助於溶解其它不溶性的API或成分。在某些藥物組合組合物中可能需要表面活性劑以產生乳液或懸浮液。本發明的藥物組合物可以包括疏水性組分，例如脂質，油(例如肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯)，脂肪酸，不飽和脂肪酸，蠟，凡士林，羊毛脂等。本發明的藥物組合物可以包括通常用於藥物產品的即時配製的製造的混合物「基質」。這些「基質」對於在配製藥房中工作的藥劑師是可商購的。混合物「基質」的供應商包括PCCA，Medisca，Letco，PaddockLaboratories，和Transderma等。在本文中，術語「基質」不是指鹼度或pH。而是它們是活性和/或非活性成分混合到其中的「基質」。「基質」可以用於特定的遞送途徑，例如酏劑，糖漿劑和增甜糖漿以用於口服和口腔黏膜遞送。對於液體或半固體形式的施用，API可以與藥學上可接受的載體(例如乙醇，甘油，水)，懸浮劑(例如山梨醇糖漿)，乳化劑(例如卵磷脂)，粘度劑(例如，甲基纖維素，聚乙二醇或卡波姆均聚物類型A)，非水性載體(例如植物衍生的油)，防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)等組合。還可以加入穩定劑如抗氧化劑(例如檸檬酸)。對於以片劑(舌下或口服)或膠囊(口服)形式施用，API可以與以下組合：藥學上可接受的賦形劑，例如粘合劑(例如澱粉)；填充劑(例如甘露醇)；潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)；分散劑或崩解劑(例如澱粉)；或潤溼劑(例如十二烷基硫酸鈉)，著色劑和調味劑，明膠，甜味劑(例如單糖或二糖)，天然和合成膠質(樹膠)(例如阿拉伯膠)，緩衝鹽(例如碳酸氫鈉)，蠟等等。片劑可以通過本領域熟知的方法包衣。本發明的組合物也可以引入微球，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)製成。用於口服施用的液體製劑可以採取例如溶液，糖漿，乳劑或混懸液的形式，或者它們可以作為乾燥產品(例如粉末)存在，以在使用前用水或其它合適的媒介物重構。用於口服施用的製劑可以適當地配製以提供活性化合物的控制或延遲釋放。受控或推遲的釋放可以應用於組合物內的一種或多種API，並且還可以應用於組合物內的一個或多個API的部分。API也可以以脂質體遞送系統的形式施用。脂質體可以由多種脂質和磷脂形成，例如膽固醇，硬脂胺或磷脂醯膽鹼，如眾所周知的。對於通過鼻吸入施用，根據本發明的治療劑可以利用合適的推進劑(例如二氯二氟甲烷)從加壓包裝或噴霧器以氣霧劑噴霧呈現的形式方便地遞送。在加壓氣溶膠的情況下，可以通過提供閥門以遞送計量的量來確定劑量單位。可以配製用於吸入器或吹入器的膠囊(例如明膠)和藥筒，其含有化合物和合適的粉末基質(例如乳糖或澱粉)的粉末混合物。本發明的藥物組合物可以通過黏膜或口服途徑遞送。本發明的優選遞送途徑是黏膜的，因為該途徑避免了GI代謝和更顯著的肝首過代謝。例如，在口腔黏膜環境中，至少兩種吸收途徑是可能的-舌下和口腔。巧合地，「咀嚼」口香糖(樹膠、膠質)(用於舌下，口腔和/或口服遞送)可具有作為姑息劑的額外的感知益處。患者可以咀嚼它一段時間，同時預期或等待藥理學益處的開始。在口腔外，本發明的藥物組合物可以遞送到直腸，陰道或鼻通道的黏膜。這些後面的途徑可以在某些情況下使用，例如患者厭惡舌下、口腔或口服組合物的味道，或者患者不願意或不能吞咽，或者當患者嘔吐或易於嘔吐時。除了各種黏膜遞送途徑(具有預期的快速生物利用度)之外，另一種優選的途徑是口服，基本上(本質上)為了患者易於使用。當患者預期在未來(例如一小時內)的可能導致驚恐(恐慌)或焦慮症狀的發作的「觸發」情況時，優選口服途徑(例如，片劑，膠囊和酏劑)。期望遇到觸發情況的患者自我口服施用臨機應變藥物治療，並等待足夠的時間(例如一小時)以在遭遇觸發之前實現GI吸收和生物利用度。換句話說，口服途徑的效果相對於黏膜途徑可能稍微延遲。在一個實施方案中，局部製劑可能是優選的，例如以提供API組合的較慢釋放或持續釋放。在另一個實施方案中，在某些情況下，胃腸外製劑可能是優選的，例如用於在驚恐(恐慌)或焦慮症狀期間非常快速效應(例如，小於15分鐘)的靜脈內注射。本發明被施用作為在發作時或預期發作時進行的治療，而不是作為用於預防性抑制驚恐(恐慌)或焦慮的每日和/或持續口服產品。本發明的藥物組合物可在驚恐(恐慌)或焦慮發作或其觸發情況之前提供給患者。患者能夠在症狀時，或者更早地在觸發時，或者甚更早地在預期觸發時進行自我用藥醫治。例如，二元藥物組合的臨機應變自我施用可能在預期的驚恐(恐慌)或焦慮症狀之前10，20，30，40，50或60分鐘發生。此外，當「時間至關重要」時，優選黏膜遞送途徑，特別是舌下劑型。在一個實施方案中，舌下或口腔內製劑由患者在驚恐(恐慌)或焦慮發作時或在預期發作的觸發時施用，從而幫助使患者恢復對其症狀的一些或完全控制，如所需要的。在一個實施方案中，具有兩種(或多種)API的組合療法(聯合療法)可以出售給需要治療的患者，儘管受到監管監督過程的影響。例如在美國，「配製藥房」可以將兩種(或多種)API製成單一「非無菌」藥物產品，條件是所選擇的API已被包括在至少一種FDA批准的藥物治療中。這些「配製的」產品通過處方出售，主要服從州立的藥學委員會。配製處方(複合處方)產品通常具有多種活性成分。或者，組合藥物產品可以通過FDA的藥物批准過程被批准用於特定的醫學適應證，以銷售給需要治療的患者，作為處方藥或非處方藥(OTC)藥物。因此，本發明的聯合治療可作為Rx「配製」藥物(「複方」藥物)或作為FDA批准的Rx藥物銷售，和/或作為FDA批准的OTC藥物銷售。這些成分在國外市場可能面臨類似的監管監督。可以與載體材料組合以產生單一劑型的API的量將根據所治療的受試者和具體的施用方式而變化，通常將是產生治療效果的組合物的量。青少年和兒童的劑量少於成人，可能是體重或體表面積的函數。本發明涉及用於治療動物的組合物和方法，其中動物可以是哺乳動物，包括人。用本發明治療的受試者包括成人，青少年和兒童。用本發明治療的動物，包括人，可以是在醫生或獸醫護理下的患者。應用於劑量或量的術語「治療有效」是指化合物或藥物組合物在施用於活動物體時足以產生所需活性的量。基本上(本質上)由β腎上腺素能受體拮抗劑藥物和止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥物(例如普萘洛爾或阿替洛爾和東莨菪鹼)組成的藥物組合物的治療有效量停止或減輕驚恐和焦慮症狀的嚴重性，和/或預防或減輕驚恐和焦慮症症狀的發作。在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其基本上(本質上)由β腎上腺素能受體拮抗劑藥物和止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥物組成，用於患者自我施用，所述患者經歷焦慮，或預期驚恐(恐慌)或焦慮，和/或在驚恐(恐慌)或焦慮的觸發事件時，以便停止或最小化驚恐(恐慌)或焦慮的症狀的數量或嚴重性。二元藥物方法的益處優於單獨的抗毒蕈鹼療法或單獨的β受體阻斷劑療法。在一個實施方案中，本發明提供了治療有效量的基本上(本質上)由普萘洛爾或阿替洛爾和東莨菪鹼組成的藥物組合物，以終止或減輕驚恐(恐慌)或焦慮的症狀。本文公開的具體實施方案可以在權利要求中使用由語言「由...組成」或「基本上(本質上)由...組成」進一步限定。當在權利要求中使用時，無論是按照提交的或按照修改添加的，過渡術語「由...組成」排除沒有在權利要求中指定的任何元素，步驟或成分。過渡術語「基本上(本質上)由...組成」將權利要求的範圍限制為指定的物質或步驟，以及不會實質上影響基本和新特徵的那些物質或步驟。本文要求保護的本發明的實施方案在本文中被固有地或明確地描述和實現。在一個實施方案中，本發明提供了用於在受試者中治療PA，PD，焦慮或焦慮障礙的方法，包括對受試者施用藥物組合物，所述受試者預期PA或焦慮和/或在驚恐(恐慌)或焦慮的觸發情況中，藥物組合物基本上(本質上)由普萘洛爾或阿替洛爾和東莨菪鹼組成，藥物組合物的量是治療有效量，所述治療有效量停止或減輕驚恐(恐慌)或焦慮的症狀。在一個實施方案中，本發明提供了一種用於在受試者中治療PA，PD，焦慮或焦慮障礙的方法，包括對受試者施用藥物組合物，所述受試者預期PA或焦慮和/或在驚恐(恐慌)或焦慮的觸發情況中，藥物組合物基本上(本質上)由β腎上腺素能受體拮抗劑藥物和止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥物，藥物組合物的量是治療有效量，所述治療有效量停止或減輕驚恐(恐慌)或焦慮的症狀。在另一個實施方案中，本發明提供了治療PA，PD，焦慮或焦慮障礙的方法，其由以下組成：施用基本上(本質上)由β腎上腺素能受體拮抗劑藥物和止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥物組成的藥物組合物，所述藥物組合物的量是治療有效量，所述治療有效量在焦慮或驚恐(恐慌)發作時停止或減少焦慮或驚恐(恐慌)的症狀。在另一個實施方案中，本發明提供了一種用於治療受試者的焦慮，PA或PD的方法，所述方法包括向受試者伴隨地施用基本上(本質上)由β拮抗劑藥物組成的藥物組合物和基本上(本質上)由止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥物組成的藥物組合物，所述受試者經歷焦慮或驚恐(恐慌)或預期焦慮或驚恐(恐慌)，和/或處於焦慮或驚恐(恐慌)的觸發事件之時，所述組合物的量是治療有效量，所述治療有效量停止或減輕焦慮的症狀或恐慌。在另一個實施方案中，延伸至驚恐(恐慌)和焦慮之外的更廣泛的精神障礙可以被臨機應變地治療，所述治療伴隨地使用二元藥物組合物或在單獨的組合物中的兩種API。附加精神障礙包括酒精成癮/戒斷，藥物成癮/戒斷，偏頭痛/頭痛和攻擊。因此，在這個更廣泛的上下文中精神障礙的症狀選自由以下組成的組：心動過速，血壓升高，心悸，噁心，嘔吐，精神焦慮，懼怕，呼吸困難，換氣過度，偏頭痛，頭痛，出汗，震顫(震動)，迴避，創傷後應激，藥物依賴，藥物成癮，酒精依賴，酒精成癮，易怒，和攻擊。實施例結合以下實施例將更好地理解本發明的主題，所述實施例意在舉例說明而不是限制本發明的範圍。對於本領域技術人員將明顯的是，所描述的實施例本質上僅僅是代表性的。本發明的活性藥物成分與一種或多種常規佐劑、載體或稀釋劑一起可以被置於藥物組合物及其單位劑量的形式中，並且以這種形式可以用作固體(例如，包衣或未包衣片劑或填充膠囊)或液體或半固體(例如溶液，懸浮液，乳液，乳膏，凝膠，酏劑，或填充有這些的膠囊)，所有用於口服或黏膜使用；可以被置於用於直腸和陰道給藥的栓劑或膠囊的形式中。這樣的藥物組合物和其單位劑型可以包含常規或特定比例的常規或新成分，具有或不具有另外的活性化合物或成分，並且這種單位劑型可含有與待使用的預期的劑量範圍相同的任何合適的有效量的活性成分。因此，每片含有二十(20)至二百(200)毫克活性成分或更廣泛地十(10)至三百(300)毫克活性成分的片劑是作為固體的合適的代表性單位劑量形式。關於含有組合治療劑的液體，例如用於口服或舌下給藥的酒精酏劑，每單位劑量約一百(100)微升至約五(5)毫升的體積是合適的代表性單位劑量體積。關於含有組合治療劑的半固體，例如用於陰道或直腸給藥的凝膠或乳膏，約二分之一(0.5)毫升至約五(5)毫升的體積是合適的代表性單位劑量體積。還將考慮每一時間段(例如每6、12或24小時)施用的連續單位劑量的估計最大數目。實施例1.液體藥物組合物：成分:#1#2#4普萘洛爾HCl1.2g1.2g1.2g東莨菪鹼HBr,三水合物15mg30mg15mg乙醇,95％1.5ml3.0ml3.0ml甘油1.5ml3.0ml3.0ml丙二醇3.0ml3.0ml-純化水QS15gQS15gQS15g作為水性液體藥物組合物的實例，製備由80mg/ml普萘洛爾HCl、1-2mg/ml東莨菪鹼HBr、10-20％乙醇、10-20％甘油和0-20％丙二醇組成的酒精酏劑。劑量為在成人中0.5ml酒精酏劑，遞送劑量為40mg普萘洛爾HCl和0.5或1.0mg東莨菪鹼HBr。API在室溫下可溶於這些酏劑，但是當在冰箱中存儲多天時，可能在冷凍或接近冰凍時形成沉澱。酏劑組合物的優選遞送途徑是口服。掩味香料和甜味劑可以摻入到組合物中，因為普萘洛爾HCl具有「酸性」和「藥物」味道，並且當置於舌下或舌上時產生口部感覺異常。酒精酏劑(樣品#1、2和4)的pH在沒有緩衝的情況下為～4.5。可能有益的是包括一種或多種緩衝劑(例如，碳酸氫鹽或磷酸鹽)以將pH增加和緩衝至口腔的pH(～6.2-7.4)以用於舌下或口服遞送。例如，可以以相對於普萘洛爾HCl的約1:50至約1:20的比率(按質量)包含碳酸氫鈉，以將pH增加至中性。例如，約1:26的碳酸氫鈉與普萘洛爾HCl的比率將酏劑#4的pH升高至～pH6.5-7.0。酏劑中的醇(即乙醇、甘油和丙二醇)可以提供API的滲透增強和防腐劑性質。可以通過單位劑量計量泵或噴霧施用器(例如，對於每個泵動作遞送0.5或0.25ml)來分配酏劑。當使用Brookfield粘度計測量時，酒精酏劑(樣品#1、2和4)具有<10cP的低粘度。在其它液體組合物中，可以用其它β受體阻斷劑(β阻斷劑)代替普萘洛爾HCl和/或其它止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑代替東莨菪鹼HBr。實施例2.粘性液體和半固體藥物組合物：成分:#7#8#9#10普萘洛爾HCl600mg600mg600mg600mg東莨菪鹼HBr,三水合物15mg15mg15mg15mg甘油--QS15gQS15g丙二醇3.0ml3.0ml3.0ml3.0ml聚乙二醇(300)-4.5ml4.5ml4.5ml甲基纖維素(4000Mpas)-300mg-300mgSpira-Wash凝膠QS15g---碳酸氫鈉---30mg純化水-QS15g--作為用於黏膜遞送(例如，用於直腸或陰道應用)的粘性液體和半固體(例如凝膠、乳膏或乳液)藥物組合物的實例，製備由40mg/ml普萘洛爾HCl和1mg/ml東莨菪鹼HBr作為API組成的製劑。無活性賦形劑選自：(a)醇滲透增強劑和防腐劑-丙二醇和甘油；(b)粘度劑-聚乙二醇、甲基纖維素和Spira-Wash凝膠TM基質(PCCA)；和(c)緩衝劑-碳酸氫鈉，用於直腸或絕經後婦女的陰道中。注意，Spira-Wash凝膠TM是包含聚乙二醇和丙二醇以及其它成分的臨時混合基質。成人劑量為0.5ml，遞送劑量為20mg普萘洛爾HCl和0.5mg東莨菪鹼HBr。半固體製劑的pH在沒有緩衝的情況下為約4.5(例如，樣品#8)和在以1:20的碳酸氫鈉與普萘洛爾HCl的比率具有碳酸氫鹽緩衝劑的情況下為～5.0-5.5(例如，樣品#10)。生殖年齡女性的陰道是酸性的(pH3.8-4.4)，並且不需要緩衝劑。可以包括一種或多種緩衝劑(例如，碳酸氫鹽或磷酸鹽)以增加和緩衝pH至直腸或絕經後陰道的中性pH。可以包括防腐劑。樣品#9和#10的粘度使用Brookfield粘度計在約200–250cP測定。樣品#8-10的粘度可以通過另外的甲基纖維素和/或更高分子量的聚乙二醇進一步增加。在四個樣品中，最粘的是樣品#7，其含有作為主要組分的Spira-Wash凝膠(PCCA)。可以通過一次性單劑量施用器(例如注射器狀裝置)分配水性半固體(或「粘性液體」)(例如，對於每個泵動作遞送0.5或1.0ml)。或者，可以製備具有更高粘度的半固體栓劑用於手工插入直腸或陰道。在其它粘性液體或半固體組合物中，可以用其它β受體阻斷劑(β阻斷劑)代替普萘洛爾HCl和/或其它止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑代替東莨菪鹼HBr。實施例3.固體藥物組合物：成分:#11#13#14#23#25普萘洛爾HCl2.0g2.0g---阿替洛爾--2.5g1.83g3.05g東莨菪鹼HBr,三水合物50mg25mg25mg18mg30mg甘露醇3.5g3.34g2.99g2.86g0.85g澱粉1.4g1.4g1.4g1.2g1.0g碳酸氫鈉50mg200mg50mg60mg50mg硬脂酸鎂-35mg35mg30mg25mg總計7.0g7.0g7.0g6.0g5.0g關於固體藥物組合物，製備由每劑量10-80mg普萘洛爾HCl或25-100mg阿替洛爾和0.25-1.0mg東莨菪鹼HBr組成的粉末、片劑和膠囊。非活性成分選自澱粉作為粘合劑，甘露醇作為甜味劑、稀釋劑和分散劑，以及碳酸氫鈉作為緩衝劑和分散劑。硬脂酸鎂可有助於粉末的流動，特別是在使用機械壓片機的製片中。防腐劑可以包括在製劑中。通過使用機械壓片機壓制粉末形成片劑。例如，用組合物#11以約70mg各自製備不含包衣的片劑，用作舌下或口服劑型。在這種尺寸的片劑中，成人劑量將遞送20mg普萘洛爾HCl和0.5mg東莨菪鹼HBr。或者，片劑可以使用研磨片模具(例如，來自供應商PCCA)來產生，其中將研磨的粉末用95％乙醇潤溼，然後用溼潤的組合物填充預定尺寸的孔，從孔中擠出，以及乾燥。舌下片劑在舌下迅速溶解，例如在少於一分鐘內(例如，固體劑型#13和14)。普萘洛爾HCl表現出「酸性」和「藥物」味道以及人類舌頭的延遲感覺異常，而阿替洛爾缺乏這些不期望的特徵(即固體劑型#13與14的比較)。舌下(或口腔)片劑可優選用於通過黏膜途徑快速崩解、溶解、吸收和增加生物利用度。重約82mg的#23的舌下片劑遞送約25mg阿替洛爾和約0.25東莨菪鹼HBr的劑量。片劑還可以口服攝取，儘管合理地假定相對於黏膜途徑，許多API的吸收將稍微延遲並且生物利用度將稍微降低。作為片劑的替代物，明膠膠囊(或其它生物相容性和生物可降解的膠囊)可以用粉末填充。可以選擇明膠膠囊以在胃中快速崩解或溶解，例如在15分鐘內或更優選在5分鐘內。與相當的片劑或液體劑型相比，明膠膠囊可能延遲吸收和藥理作用，儘管是輕微的。當對於症狀治療「時間至關重要」時，明膠膠囊不是優選的。固體組合物的優選的遞送途徑是口服和舌下，儘管在某些情況下片劑可用於其它黏膜遞送途徑。在實施方案中，製劑中可以包括非甘露醇或除了甘露醇以外的掩味香料和甜味劑。粉末可以以預定量分配以混合到飲料(例如，水)中用於攝取。打算用於攝取的粉末可能不需要澱粉或另一種粘合劑。片劑可以口服攝取或施用於口腔黏膜用於舌下(或口腔)遞送。填充有藥物組合物的膠囊(例如，凝膠膠囊)可以口服或打開以將粉末倒入飲料中。製劑中可以包含一種或多種緩衝劑(例如，碳酸氫鹽或磷酸鹽)以增加和緩衝pH至口腔的pH(～6.2-7.4)以用於舌下和/或口腔遞送。對於口服藥物(例如，片劑或粉末)，可包括一種或多種緩衝劑，但應注意胃環境是酸性的。鹼性組合物可受益於使用有機酸(例如檸檬酸)或緩衝劑。在其它固體組合物中，可以用其它β受體阻斷劑(β阻斷劑)代替普萘洛爾HCl或阿替洛爾和/或其它止吐毒蕈鹼受體拮抗劑藥劑代替東莨菪鹼HBr。實施例4.處理方法：由於它們高度的活性和低的毒性(一起呈現最有利的治療指數)，本發明的活性成分以有效量給藥於需要其的受試者(例如活的動物(包括人)體)用於治療、緩解、改善、減輕或消除對其敏感的症狀或適應證或狀況(病況)或代表性地本申請中其它地方所述的適應證或狀況(病況)，優選與一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑同時、同步或者一起，特別優選以其藥物組合物的形式，無論是通過口服、舌下、口腔(頰)、直腸、陰道、透皮或腸胃外途徑。合適的劑量範圍是0.1-400毫克，優選0.1-200毫克，特別是0.1-100毫克，這取決於通常在人類中對於個體API(雖然是組合的)的歷史劑量和確切的給藥方式、給藥的形式、給藥所針對的適應證、所涉及的受試者和所涉及的受試者的體重或表面積、以及負責的醫師或獸醫的偏好和經驗。本發明的活性劑以含有常規無毒的藥學上可接受的載體的劑量單位製劑口服、黏膜(例如口腔，通過鼻吸入或直腸)、局部或腸胃外給藥。可能期望使用黏膜途徑。此外，可能期望使用口服途徑。如本文所公開的，確定本發明組合物中組分的劑量以確保施用的劑量不會超過在考慮人類中API的歷史給藥和患者的個體條件或在測試動物中獲得的結果後確定的量。具體劑量取決於劑量程序、患者或受試動物的狀況例如年齡、體重、性別、敏感性、餵食、劑量期、組合使用的藥物、疾病的嚴重程度而自然變化。在某些條件下的適當的劑量和劑量時間可以通過基於上述指數的測試來確定，但是可以根據醫生的判斷和每個患者的情況(年齡，一般狀況，症狀的嚴重程度，性別等)根據標準臨床技術進行完善和最終決定。單獨或在本發明的組合物中的API的毒性和治療功效可以通過實驗動物中的標準藥學程序來測定，例如通過測定LD50(對50％群體致死的劑量)和ED50(在50％的群體中治療有效的劑量)。治療和毒性效應之間的劑量比是治療指數，並且其可以表示為比率LD50/ED50。顯示大治療指數的API和/或組合物是優選的。實施例5.受PA、PD、焦慮、焦慮障礙和其它精神障礙困擾的患者的治療模式：本發明提供了在PA或焦慮發作時或在預期驚恐(恐慌)或焦慮發作時、或在針對PA或焦慮的「觸發」情形時，由有此需要的患者進行的自我給藥的按需症狀療法。施用具有有效量的抗毒蕈鹼藥物和β腎上腺素能受體拮抗劑藥物的組合的藥物組合物，並臨時緩解PA、PD、場所恐懼症、廣泛性焦慮障礙、社會性焦慮障礙、表現焦慮(作業焦慮)和/或PTSD的在症狀發作或預期發作時的一些症狀。通過抗毒蕈鹼藥物和β腎上腺素能受體拮抗劑藥物的組合治療緩解的症狀包括心動過速、血壓升高、心悸、噁心、嘔吐、精神焦慮、懼怕、異常呼吸(呼吸困難和換氣過度)、出汗、震顫(顫抖)、偏頭痛、頭痛和創傷後應激。本發明停止或減少這些軀體和/或精神症狀中的一種或多種的嚴重性。本發明在一些、大多數或所有個體中產生鎮靜效果，如由治療的個體辨別的和/或由客觀觀察者觀察到的。在PA或焦慮發作時或預期PA或焦慮發作時的患者可以通過使用本發明的藥物組合物，通過黏膜(例如舌下，口腔(頰)，直腸，陰道或鼻)或口服途逕自我治療。與口服藥物組合物相比，藥物遞送的黏膜途徑提供更快的症狀緩解。黏膜途徑消除了肝臟的首過代謝。因此，當患者具有PA或焦慮發作時以及在預期症狀之前遇到觸發情況時消除PA或焦慮發作中，舌下/口腔(或其它黏膜)途徑給藥提供立即或更快速的緩解。用基本上由0.25-0.5mg的東莨菪鹼與25-50mg的阿替洛爾或20-40mg的普萘洛爾組合的固體劑量組合物(例如片劑)按需舌下或口服治療患者，作為代表性實例。還設想了API和劑量的其它組合。患者將經歷PA、PD、焦慮或焦慮障礙的軀體和/或精神症狀的有益的消除或減輕。該治療提供抗焦慮或鎮靜效果。通過舌下給藥途徑相對於口服給藥途徑加快了有益效果(和副作用，如果有的話)。一些患者會因為東莨菪鹼的副作用而感到口乾。用類似的二元藥物藥劑或在單獨的組合物中同時的兩種API治療受精神障礙(在恐慌和焦慮外的)(例如酒精成癮/戒斷，藥物成癮/戒斷，偏頭痛/頭痛和攻擊)困擾的患者。在一些情況下，這些不同的精神障礙彼此共病和/或共有一組症狀。在給藥後，二元藥物組合物影響許多症狀，例如心動過速、血壓升高、心悸、噁心、嘔吐、精神焦慮、懼怕、呼吸困難、換氣過度、偏頭痛、頭痛、出汗、震顫、迴避、創傷後應激、藥物依賴、酒精依賴、多動、易怒和攻擊。二元藥物方法(例如東莨菪鹼加β受體阻斷劑(β阻斷劑)(例如阿替洛爾或普萘洛爾))影響與其它精神狀況(病況)一致的通常與PA、PD、焦慮和焦慮障礙相關的大多數或全部症狀。額外的益處可以擴展到通常不與PA、PD、焦慮或焦慮障礙相關的其它症狀。此外，抗焦慮或鎮靜效果減少了精神障礙所經歷的症狀的數量和程度。因此，軀體和精神(CNS)症狀將受到本發明的二元藥物療法的影響。實施例6.臨床試驗：設計臨床試驗以研究本發明的組合療法。一種類型的試驗設計被稱為「在生活中」使用。在PA或焦慮發作時或預期發作時或在「觸發」情況時的患者通過施用主要由抗毒蕈鹼藥物和β腎上腺素能受體拮抗劑藥物組成的藥物組合物而自我治療，並通過書面或電子手段記錄其發作的具體症狀、發作症狀的數量和嚴重程度、治療的使用時間和頻率(在發作或預期發作時)、感知的益處、感知的副作用等。患者在特定時間點的自我評估可以包括模擬(例如，視覺模擬量表)或數字(例如，二元或離散單位量表)評估工具。這種「在生活中」的試驗設計模擬了如何在患者生活的正常環境中使用組合療法。試驗在設計中是「開放標記」，其中治療的身份公開給醫生和患者。或者，具有類似物理性質但缺乏API的安慰劑在「盲法」研究中用作對照。在後一種情況下，患者還可以進行交叉試驗設計，其中第一時間段在治療或安慰劑上。然後，在下一時間段期間，將患者切換到替代方案。在稍後的時間點收集結果並通過統計方法分析以證明本發明的藥物組合物的功效和/或安全性。另一種臨床試驗設計是引發焦慮的特裡爾社會性壓力測試(TSST)。這種方法在診所中使用，包括使個人經歷公開演講和數學問題作為壓力源。這種方法已被用於研究口服普萘洛爾在志願受試者中的作用[22-25]。另一替代臨床試驗設計涉及臨床中驚恐發作的有意化學誘發。已經報導了幾種激發PA的方法，其中醫生通過以下方式有意刺激生理反應：(a)乳酸鈉輸注[87,88]；(b)吸入CO2[89]；和(c)膽囊收縮素四肽(CCK-4)[87,90]。這些「恐慌(驚恐)原」被用作工具來設計具有可預測水平的PA發作的對照研究。受PA、PD、焦慮或焦慮障礙困擾的患者參與誘發研究(例如，TSST或化學誘發)。具有類似物理性質但缺少API的安慰劑在「盲法」研究中用作對照。或者，試驗在設計中是「開放標記」，其中治療的身份公開給醫生和/或患者。臨床終點從以下列表中選擇：心率，心悸，血壓(尤其是收縮期)，呼吸率(呼吸困難和換氣過度)，震顫，精神焦慮，懼怕，迴避，噁心，偏頭痛，任務執行(任務表現)等。精神焦慮的評估可以通過狀況特徵焦慮問卷(STAI)或其它類似工具進行評估[91,92]。在臨床中收集結果並通過統計方法分析以證明本發明的藥物組合物的功效和/或安全性。針對受到PA、PD、焦慮和焦慮障礙以外的其它精神障礙(例如酒精成癮/戒斷，藥物成癮/戒斷，偏頭痛/頭痛和攻擊)困擾的患者設計臨床試驗。這些研究是在「在生活中」(例如，組合物的「開放標記」使用)或在臨床環境中進行的。當需要時，試驗可以是安慰劑對照的，並且對研究者和/或患者是盲的。優選的給藥是按需的，因為組合物意在偶爾用於現實生活環境中。患有一種或多種精神障礙的患者通過黏膜(例如舌下)或口服自身施用基本上由與β受體阻斷劑(β阻斷劑)(例如，優選約25-50mg的阿替洛爾或優選約20-40mg的普萘洛爾HCl)結合的東莨菪鹼HBr(例如，約0.25-0.5mg)組成的組合物。在一小時或更短時間內，患者和/或觀察者感覺到關於症狀的益處。治療益處持續多個小時，例如，長達6小時或甚至24小時。在治療之後，除了由於循環中的腎上腺素導致的心血管症狀(例如，心率升高、心悸和血壓升高)的減少之外，患者還經歷導致對焦慮緩解的感知的抗焦慮或鎮靜效果。抗焦慮或鎮靜效果可以改善受其它精神障礙困擾的患者的自願和非自願運動控制、任務執行(任務表現)、認知、記憶、傷害或危險的迴避和/或減少的懼怕。二元藥物方法的益處優於單獨的抗毒蕈鹼療法或單獨的β受體阻斷劑(β阻斷劑)療法。在一些患者中，口腔乾燥可能作為副作用發生。實施例7.醫生處方：在本發明之前，沒有可用作基本上由β-阻斷劑加上止吐抗毒蕈鹼組成的組合療法的商業藥物產品，其治療驚恐(恐慌)或焦慮的症狀或關於其任何醫學狀況(病況)的按需治療。因此，本發明的效用和益處的實例是由紙或電子手段記錄的用於治療PA、PD、焦慮和焦慮障礙的症狀的組合療法的醫生處方，並且其服從本發明的組合物和方法。在美國，預期組合治療通常將需要根據聯邦和/或州法律制定的處方，除非被認為是非處方OTC產品。醫生處方提供醫生的專業判斷的證據，作為組合療法的預期功效和安全性的持照醫療保健提供者。醫生的處方也是患者可用於受PA、PD、焦慮和其它精神障礙的狀況(病況)困擾的個體的患者期望和/或需要治療的證據。此外，藥房的組合療法的處方產品的商業銷售是本發明的效用和益處的另外的證據。藥物組合物的處方和商業銷售是預期的。實施例8.患者治療：被診斷患有PA、PD、焦慮或焦慮障礙和/或受PA、PD、焦慮或焦慮障礙困擾的患者開始經歷PA或焦慮的症狀(例如，升高的心率，心悸或噁心)並按需自身給藥主要由普萘洛爾和東莨菪鹼或阿替洛爾和東莨菪鹼組成的藥物組合物。與PA、PD、焦慮或焦慮障礙相關的一些或所有症狀在患者中被抑制和/或減輕。該藥物產生抗焦慮鎮靜效果。實施例9.患者治療：被診斷患有PA、PD或焦慮和/或受PA、PD或焦慮困擾的患者暴露於先前導致PA或焦慮的觸發環境(例如，飛行、人群或噪聲)，並立即按需自我給藥主要由普萘洛爾和東莨菪鹼或阿替洛爾和東莨菪鹼組成的藥物組合物。在有或沒有治療的情況下，在遇到觸發環境和PA或焦慮的預期症狀之間可能存在延遲。作為治療的結果，在患者中預防和/或減輕了與PA或焦慮相關的一些或全部症狀。該藥物產生抗焦慮鎮靜效果。實施例10.患者治療：在某些易於恐慌和焦慮的患者中，基本上由抗毒蕈鹼藥物和β腎上腺素能受體拮抗劑藥物組成的本發明藥物組合物在PA或焦慮的預期觸發或症狀之前舌下或口服給藥。患者在未來15-60分鐘預期觸發或症狀，然後在預期的觸發或症狀之前15-60分鐘開始自我用藥。此外，當「時間至關重要」時，優選黏膜途徑遞送(例如舌下)。因此，口服明膠膠囊將稍微延遲治療益處，並且不優選用於快速治療。單次施用的劑量的有效益處將持續數小時，只要維持抗毒蕈鹼和/或抗β腎上腺素能API的足夠血液水平。單一劑量的明顯效應可以在一天的過程中減少，因為API被逐漸代謝和/或排洩。注意東莨菪鹼和普萘洛爾都被肝代謝。因此，肝功能的損害可能延長藥物的作用。API的血液水平受多種藥理學和生理學參數(例如吸收，分布，代謝和排洩(ADME))以及其它個體患者遺傳和環境條件的影響。因此，預期API的血液水平將在患者間略微不同。實施例11.患者治療：使用本發明的藥物組合物以類似的方式治療受到恐慌和焦慮外的精神障礙(例如酒精成癮/戒斷，藥物成癮/戒斷，偏頭痛/頭痛和攻擊)困擾的患者。在治療之後，除了由於循環中的腎上腺素導致的心血管症狀(例如，心率升高，心悸和血壓升高)的減少之外，患者還經歷導致對焦慮緩解的感知的抗焦慮或鎮靜效果。抗焦慮或鎮靜效果可以改善受其它精神障礙困擾患者的認知、記憶、自主和非自主運動控制、任務執行(任務表現)、迴避損害或危險和/或減少恐懼。二元藥物方法一致地減少了與這些障礙相關的症狀的數量和/或嚴重性。二元藥物方法的益處優於單獨的抗毒蕈鹼療法或單獨的β受體阻斷劑(β阻斷劑)療法。在一些患者中，口腔乾燥可能作為副作用發生。本發明的範圍不限於本文所述的具體實施方案。實際上，除了本文所描述的那些以外，本發明的各種修改對於本領域技術人員來說從前面的描述中將變得明顯。本文引用的所有專利、申請、出版物、測試方法、文獻和其它材料通過引用併入本文。參考文獻1.Kessler,R.C.,etal.,Theepidemiologyofpanicattacks,panicdisorder,andagoraphobiaintheNationalComorbiditySurveyReplication.ArchGenPsychiatry,2006.63(4):p.415-24.2.Kessler,R.C.,etal.,Prevalence,severity,andcomorbidityof12-monthDSM-IVdisordersintheNationalComorbiditySurveyReplication.ArchGenPsychiatry,2005.62(6):p.617-27.3.Kessler,R.C.,etal.,Lifetimeprevalenceandage-of-onsetdistributionsofDSM-IVdisordersintheNationalComorbiditySurveyReplication.ArchGenPsychiatry,2005.62(6):p.593-602.4.Wang,P.S.,etal.,Twelve-monthuseofmentalhealthservicesintheUnitedStates:resultsfromtheNationalComorbiditySurveyReplication.ArchGenPsychiatry,2005.62(6):p.629-40.5.Andrade,L.,W.W.Eaton,andH.Chilcoat,Lifetimecomorbidityofpanicattacksandmajordepressioninapopulation-basedstudy.Symptomprofiles.BrJPsychiatry,1994.165(3):p.363-9.6.Smitherman,T.A.,E.D.Kolivas,andJ.R.Bailey,Panicdisorderandmigraine:comorbidity,mechanisms,andclinicalimplications.Headache,2013.53(1):p.23-45.7.Breslau,N.,etal.,Headachetypesandpanicdisorder:directionalityandspecificity.Neurology,2001.56(3):p.350-4.8.Schneier,F.R.,Clinicalpractice.Socialanxietydisorder.NEnglJMed,2006.355(10):p.1029-36.9.Zamorski,M.A.andR.C.Albucher,WhattodowhenSSRIsfail:eightstrategiesforoptimizingtreatmentofpanicdisorder.AmFamPhysician,2002.66(8):p.1477-84.10.Altamura,A.C.,etal.,Understandingthepharmacokineticsofanxiolyticdrugs.ExpertOpinDrugMetabToxicol,2013.9(4):p.423-40.11.Greenblatt,D.J.,etal.,Pharmacokineticcomparisonofsublinguallorazepamwithintravenous,intramuscular,andorallorazepam.JPharmSci,1982.71(2):p.248-52.12.Wang,Y.,etal.,Clinicalpharmacokineticsofbufferedpropranololsublingualtablet(Promptol)-applicationofanew"physiologicallybased"modeltoassessabsorptionanddisposition.AAPSJ,2013.15(3):p.787-96.13.Mansur,A.P.,etal.,Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofpropranololinhypertensivepatientsaftersublingualadministration:systemicavailability.BrazJMedBiolRes,1998.31(5):p.691-6.14.Duchateau,G.S.,J.Zuidema,andF.W.Merkus,Bioavailabilityofpropranololafteroral,sublingual,andintranasaladministration.PharmRes,1986.3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