一種用於治療特發性面神經麻痺的中藥製劑的製作方法

2023-04-29 01:35:51 1

本發明涉及一種療特發性面神經麻痺的中藥製劑，屬於中醫藥技術領域。

背景技術：

特發性面神經麻痺（Idiopathic facial palsy）又稱面神經炎(facial neuritis)、貝爾麻痺(Bell’s palsy)，是因莖乳孔內面神經非特異性炎症所致的周圍性面神經癱瘓，臨床上多稱為周圍性面癱。常見的症狀是額紋消失，不能皺額蹙眉，眼裂不能閉合或閉合不全，閉眼時雙眼球向外上方轉動，露出白色鞏膜；鼻唇溝變淺，口角下垂，露齒時口角歪向健側；鼓氣、吹口哨漏氣，食物易滯留病側齒齦等。特發性面神經麻痺病因未明，多由於病毒感染、自主神經功能不穩導致局部神經營養血管痙攣，神經缺血、水腫致使面神經在骨性面神經管內受壓出現面肌癱瘓。

在我國，面神經炎每年的發病率為(26-34)/10萬，患病率約為258/10萬，發病年齡以20～40歲最為常見，男性較女性為多見，有75%～90%的患者可痊癒，但仍有15%～20%的患者留有不同程度的面神經功能障礙，如面肌痙攣、面肌聯帶運動、反常的味覺和鱷魚淚徵等。特發性面神經麻痺一般呈急性發作，可自發性緩解，不危及生命，是臨床常見病和多發病。特發性面神經麻痺雖然無致死的危險，由於患病後影響外觀形象，給患者身心造成較大的痛苦，使患者產生巨大的心理壓力，表現為恐懼、焦慮等症狀，進而嚴重影響了患者正常的工作和生活。因此積極探討特發性面神經麻痺的有效治療手段是目前醫務工作者的主要任務。

中醫認為，特發性面神經麻痺病是由於勞作過度，正氣不足，血液虧虛，脈絡空虛，營衛失調，腠理疏鬆，衛外不固，風寒或風熱之邪乘虛侵襲人體，上竄逗留於面部，浸淫肌膚，入經中絡，以致面部陽明、少陽兩經經脈阻滯，經筋失養，肌肉縱緩不收而發病。故治療上多祛風通絡之法，還可配合針灸、按摩等治療。西藥常用的藥物如腎上腺皮質激素(地塞米松、氫化可的松，強的松等)，抗病毒藥，營養神經藥 (vitB6、vitB1，vitB12等)。其中激素是最常用的藥物，早期應用激素雖然可減輕面神經的炎性水腫，緩解症狀，但激素存在諸多的禁忌症及副作用。

我們課題組在長期的臨床實踐中，根據中醫的病機理論並結合臨床研製出治療特發性面神經麻痺的「祛風顆粒」，是由當歸、川芎、全蠍、僵蠶、黃芪、蜈蚣、板藍根、白芍、甘草等組成（《西部中醫藥》2013年26卷第10期第82-83頁）。臨床試驗結果顯示，該「祛風顆粒」在治療特發性面神經麻痺取得較好療效：治療組痊癒率54.82%、顯效率29.95%，對照組痊癒率41.58%、顯效率26.84%，2 組間療效比較，差異有統計學意義(P＜0.01)。治療組總有效率高於對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。雖然，我們在研究中取得了一定的成績，然而，我們仍然以為這個研究成果不太理想。

技術實現要素：

本發明的目的是針對現有技術存在的問題，體用一種療效更為顯著的治療特發性面神經麻痺的中藥製劑。

本發明在本課題組研製的「祛風顆粒」的基礎上，通過對特發性面神經麻痺病的病因做了進一步深入的研究，在「祛風顆粒」組方的基礎上，通過調整組方、各組分的比例，進而改善藥物的作用機理，以期達到更好的治療效果。

本發明的特發性面神經麻痺的中藥製劑，是以當歸，川芎，全蠍，蜈蚣，白附子，羌活，黃精，黃芪，仙茅，仙靈脾，甘草為原料藥進行組方。本發明在「祛風顆粒」組方的基礎上，刪減了僵蠶、板藍根、白芍三味，同時又增加了白附子，羌活，黃精，仙茅，仙靈脾五味。其中當歸、川芎活血養血；全蠍、蜈蚣祛風止痙，通絡止痛；黃芪益氣固表；白附子，味辛、甘，性溫，有毒。歸胃、肝經。具有祛風痰，定驚搐，解毒散結，止痛的功效。羌活，性溫，祛寒溼，用於外感風寒、頭痛無汗、寒溼痺、上肢風溼疼痛。黃精，甘，平。歸脾、肺、腎經。具有補氣養陰，健脾，潤肺，益腎之功。仙茅，性溫，味辛微鹹。入腎、肝經。功能：具有溫腎陽，壯筋骨之效。仙靈脾，又稱淫羊藿，性溫，味辛，入肝、腎經。具有補腎壯陽、祛風除溼功效。本發明通過增加白附子，羌活，黃精，仙茅，仙靈脾五味，更進一步增強了益氣固本的作用，使其與當歸，川芎，全蠍，蜈蚣，配合後，祛風、解毒、通絡的功能得到大大的增強，對特發性面神經麻痺病的治療效果得到明顯的改善。

本發明中藥製劑中，各原料按以下重量份進行配比：當歸40-50份，川芎15-25份，全蠍3-8份，蜈蚣3-8份，白附子6-12份，羌活6-12份，黃精15-22份，黃芪15-22份，仙茅6-12份，仙靈脾6-12份，甘草3-8份。

優選配比：當歸43-47份，川芎18-22份，全蠍5-6份，蜈蚣5-6份，白附子8-10份，羌活8-10份，黃精18-20份，黃芪18-20份，仙茅8-10份，仙靈脾8-10份，甘草5-8份。

最佳配比：當歸45份，川芎20份，全蠍5份，蜈蚣5份，白附子10份，羌活10份，黃精20份，黃芪20份，仙茅10份，仙靈脾10份，甘草5份。

本發明的中藥製劑可按照中藥藥劑學的常規工藝和輔料製備成內服製劑，如內服製劑為膠囊劑、顆粒劑、片劑、丸劑等等。

下面通過臨床資料說明本發明藥物製劑對特發性面神經麻痺的治療效果做具體說明。

1 臨床資料

1.1. 病例選擇標準

1.1.1中醫診斷標準

參照普通高等教育「十五」國家級教材《針灸學》（石學敏主編，中國中醫藥出版社，2007年）。

（1）起病突然，春秋為多，常有受寒史或有一側面頰、耳內、耳後完骨處的疼痛或發熱。

（2）一側面部板滯，麻木，流淚，額紋消失，鼻唇溝變淺，眼不能閉合，口角向健側牽拉。

（3）一側不能作閉眼，鼓腮，露齒等動作。

（4）肌電圖可表現為異常。

1.1.2西醫診斷標準

參照普通高等教育「十五」國家級規劃教材《神經病學》第五版（王維治主編，人民衛生出版杜，2004年）。

（1）病史：起病急，常有受涼吹風史，或有病毒感染史。

（2）表現：一側面部表情肌突然癱瘓、病側額紋消失，眼裂不能閉合，鼻唇溝變淺，口角下垂．鼓腮，吹口哨時漏氣，食物易滯留於病側齒頰間，可伴病側舌前2／3味覺喪失，聽覺過敏，多淚等。

（3）腦CT、MRI檢查正常。

分級標準

採用House-Brackmann面神經功能評分表[1]，該表被美國頭頸外科——耳鼻喉學會、面部神經疾病委員會推薦，作為面部神經功能恢復的評價標準使用。

I級：功能正常；面部所有區域功能正常；相當於面部功能100%。

Ⅱ級：輕度功能障礙；總體：仔細觀察時可察覺到輕微的面肌無力，可有很輕微的聯帶運動。靜態對稱性和張力正常，運動時額中度以上的良好運動，眼微用力能完全閉攏，口輕微不對稱；相當於面部功能76-99%。

Ⅲ級：中度功能障礙；總體兩側差別明顯，但無損面容，可察覺到並不嚴重的聯帶運動、攣縮和（或）半面痙攣；靜態時對稱性和張力正常。運動吋額輕至中度的運動，眼用力能完全閉攏，口使勁時輕微力弱；相當於面部功能51-75%。

Ⅳ級：中重度功能障礙；總體明顯無力和（或）毀容性不對稱，靜態對稱性和張力正常，運動時額無運動，眼不能完全閉攏，口使勁時不對稱；面部功能26-50%。

Ⅴ級：重度功能障礙；總體剛能察覺到的運動；靜態不對稱，運動時額無運動，眼不能完全閉攏，口輕微的運動；相當於面部功能1-25%。

Ⅵ級：完全麻痺；無任何運動；面部功能0%。

1.1.4疾病分期

早期（急性期）：發病開始至15天；

中期（恢復期）：16天至6個月（發病半月---面肌連帶運動出現）；

晚期（聯動期和痙攣期）：發病6個月以後（面肌連帶運動出現以後）。

1.1.5病例納入標準

（1）符合上述特發性面神經麻痺的中醫診斷標準和西醫診斷標準。

（2）性別不限，年齡在18-70歲之間

（3）病人知情同意後自願參與本研究者。

（4） 同時不符合下述排除標準者。

1.1.6 病例排除標準

（1）不符合中醫診斷標準和西醫診斷標準者。

（2）有患側乳突部疼痛，外耳道、耳廓感覺減退和外耳道、鼓膜皰疹（Hunt 症候群）者。

（3）診斷為格林-巴利症候群者。

（4）繼發於中耳炎、迷路炎、乳突炎的耳源性面神經麻痺以及腮腺炎、腦膜炎、後顱窩腫瘤、化膿性下頜淋巴結炎引起的周圍性面癱患者。

（5）外傷性面神經損傷者。

（6）合併嚴重感染或高血壓、糖尿病控制不良者。

（7）合併心、腦血管或肝、腎、肺和造血系統或其他系統嚴重疾病，或精神病、產褥期的患者。

（8）已接受或正在接受其他治療，可能影響本研究的指標觀測者。

1.1.7剔除與脫落標準

（1）納入分組後確診為繼發於其他疾病（如中耳炎、腫瘤等）的周圍性面癱者。

（2）自行退出者。

（3）因各種原因未按規定完成治療及觀察者，如未完成整個療程治療者、療效觀察記錄不完整者、未按規定治療或資料不全者。

（4）觀察中自然脫落、失訪者。

（5）受試者依從性差，以及不宜繼續接受試驗者。

1.2一般資料

全部入選病例346例，來源於2008年～2016年甘肅省中醫院住院及門診病人，其中剔除及脫落19例，共327例完成了整個研究過程，隨機將病人分為治療組167例，對照組160例，兩組病人一般情況比較見表1～5。

表1-5顯示：兩組患者性別、年齡、病程、H-B分級量表總體分級、面部殘疾指數(FDI)量表評分，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

2.試驗方法

2.1治療方法

對照組：口服強地松30mg,1次/d，連續7天，隨後在7-10天逐漸減量；口服複合維生素B2片，3次/d；肌肉注射維生素B12，500ug,1次/d；氯黴素眼藥水，每日滴眼數次，以保護角膜。

治療組：有本發明組方製備的顆粒製劑；用法用量：15g/次，3次/日，衝服。2組均以10天為1個療程，一般治療2～6療程。

2.2觀察指標和方法

2.2.1安全性觀察

（1）一般體檢項目；

（2）血、尿、便常規、生化常規、心電圖檢查於試驗入組時檢查，以排除嚴重原發性疾病患者。同時記錄藥物不良反應。

2.2.2電生理指標

肌電圖檢查(EMG)：採用同芯圓針電極分別檢測健側與患側的眼輪匝肌、口輪匝肌，觀察插入電位、肌鬆弛時自發電位和輕用力時運動單位電位的波形、時限、波幅及最大用力收縮時募集電位。

2.2.3療效評定

（1）House-Brackmann面神經功能總體分級量表，內容見附表1。

（2）面神經麻痺程度分級評分表：通過觀察治療前後患者的症狀及體徵完善此表，並對各組患者的評分變化進行比較分析，量表內容詳見附表2。

（3）面部殘疾指數(FDI)量表：分為軀體功能和社會生活功能兩部分，根據量表中提出的問題，通過患者面神經疾病的軀體和社會心理狀態的變化，對殘疾程度和療效進行評價。FDI量表共有10個問題，1~5項反映軀體功能(FDIP)，6~10項反映社會生活功能(FDIS)，該表簡便易行，對面部神經功能障礙及由此帶來的社會心理影響進行全面評價，在療效評價方面具有重要意義。量表內容詳見附表3。

2.3療效評定標準

中醫療效評定標準等採用中國中西醫結合學會神經科專業委員會制訂的《周圍性面神經麻痺的中西醫結合評定及療效標準(草案)》[2]進行評定。

痊癒：HB量表Ⅰ級；面神經麻痺程度分級評分為100分。

顯效：HB量表Ⅱ級；面神經麻痺程度分級評分在75分及以上、未滿100分。

有效：HB量表Ⅲ級；面神經麻痺程度分級評分在75分以下、50分以上。

無效：HB量表Ⅳ級及以下；面神經麻痺程度分級評分50分及以下。

2.4統計方法

應用SPSS13.0軟體進行數據處理，正態分布資料結果採用均數±標準差（±s）表示，偏態資料結果採用中位數（四分位數間距）M(Q)表示。定量資料採用t檢驗及秩和檢驗，定性資料採用χ2檢驗和秩和檢驗。P ＜0.05（雙側）認為差異有統計學意義。

3 結果

3.1療效評分量表分級比較

3.1.1House-Brackmann面神經功能總體分級比較

表6顯示，治療組治療後House-Brackmann面神經功能總體分級與治療前比較，差異有統計學意義 (P ＜0.01)，說明治療後面部神經功能較治療前有所改善。

表7顯示，對照組治療後House-Brackmann面神經功能總體分級與治療前比較，差異有統計學意義 (P ＜0.01)，說明治療後面部神經功能較治療前有所改善。

表8顯示，治療後兩組患者House-Brackmann面神經功能總體分級比較，差異有統計學意義(P ＜0.01)，說明治療組改善面神經功能優於對照組。

3.1.2面神經麻痺程度分級評分比較

表9顯示，治療組治療後各項症狀的面神經麻痺程度較治療前均有所改善，差異均有統計學意義(P ＜0.01)。

表10顯示，對照組治療後各項症狀的面神經麻痺程度較治療前均有所改善，差異均有統計學意義(P ＜0.01)。

表11顯示，治療後兩組患者單項症狀的面神經麻痺程度評分比較，差異均無統計學意義(P ＞0.05)。

表12顯示，兩組患者治療後面神經麻痺程度分級總分較治療前均有所提高，差異有統計學意義(P ＜0.01)；治療後面神經麻痺程度分級總分治療組高於對照組，差異有統計學意義(P ＜0.01)。提示治療組改善面神經功能的程度明顯優於對照組。

3.1.3面部殘疾指數(FDI)評分比較（±S）

表13顯示，兩組患者治療後軀體功能總分較治療前均有所提高，差異有統計學意義(P＜0.01)；治療後軀體功能總分治療組高於對照組，差異有統計學意義(P ＜0.01)。

表14顯示，兩組患者治療後社會功能總分較治療前均有所提高，差異有統計學意義(P ＜0.01)；治療後社會功能總分治療組高於對照組，差異有統計學意義(P ＜0.01)。

3.2治療後兩組患者肌電圖(ENG)結果比較

表15顯示，治療後治療組EMG恢復正常者57.36%，對照組42.63%，兩組比較，差異有統計學意義(P ＜0.01)。

3.3療效比較

3.3.1兩組患者療效比較

表16顯示，治療組痊癒率58.68%、顯效率26.95%，對照組痊癒率40.62%、顯效率25.62%，兩組間療效比較，差異有統計學意義(P ＜0.01)。治療組總有效率高於對照組，差異有統計學意義(P ＜0.05)。

3.3.2不同分期患者療效比較

表17顯示，治療組早期、中期、晚期患者的痊癒率分別為66.27%、49.02%、57.58%，三組間的療效比較，差異有統計學意義(P ＜0.05)。

表18顯示，對照組早期、中期、晚期患者的痊癒率分別為56.18%、38.60%、15.91%，三組間的療效比較，差異有統計學意義(P ＜0.01)。

表19顯示，早期與晚期患者治療組與對照組療效比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)；治療組晚期患者痊癒率57.58%、顯效率24.24%，對照組晚期患者痊癒率17.65%、顯效率14.71%，兩組患者療效比較，差異有統計學意義(P ＜0.01)。表明治療組對晚期患者療效優於對照組。

3.4安全性觀察

兩組患者治療前後均未見不良反應。治療前後血、尿、便常規、生化常規、心電圖均未見明顯異常。

上述臨床資料顯示，兩組患者治療後H-B面部神經功能總體分級與治療前比較，差異均有統計學意義 (P ＜0.01)，說明兩種療法對患者的面部神經功能均所有改善。治療組治療後H-B分級達到Ⅰ級和Ⅱ的患者為64.47%及29.34%，對照組治療後H-B分級達到Ⅰ級和Ⅱ的患者為43.13%及25.63%，兩組比較，差異有統計學意義(P ＜0.01)，說明治療組改善患者面神經功能明顯優於對照組，表明一種治療特發性面神經麻痺的組合物能有效改善面癱患者的面神經功能。

臨床資料還顯示，兩組患者治療前後各單項症狀的面神經麻痺程度評分比較，差異均有統計學意義(P ＜0.01)，治療後兩組患者面神經麻痺程度分級總分較治療前均有所提高，差異有統計學意義(P ＜0.01)，說明兩種療法均能有效改善各項面神經麻痺症狀，如鼻唇溝變淺、眼裂不對稱等，同時促進聽力過敏、味覺減退等伴隨的感覺障礙的恢復，從而在整體上改善整個面神經功能，降低面癱對日常生活和社會生活的影響，治療後面神經麻痺程度分級總分治療組高於對照組，差異有統計學意義(P ＜0.01)。說明治療組改善面神經麻痺的程度優於對照組，表明一種治療特發性面神經麻痺的組合物能有效改善面癱患者的面神經麻痺症狀。

臨床資料顯示，治療後治療組EMG恢復正常者(60.45%)高於對照組（41.53%），兩組比較，差異有統計學差異(P ＜0.01)。表明一種治療特發性面神經麻痺的組合物促進面癱患者面肌肌力的恢復。

臨床資料顯示，治療組痊癒率58.68%、顯效率26.95%，對照組痊癒率40.62%、顯效率25.62%，兩組間療效比較，差異有統計學意義(P ＜0.01)。治療組總有效率高於對照組，差異有統計學意義(P ＜0.05)。說明治療組的療效優於對照組，表明一種治療特發性面神經麻痺的組合物治療特發性面神經麻痺有顯著的臨床療效。

不同分期患者療效比較，治療組早期、中期、晚期患者的痊癒率分別為為66.27%、49.02%、57.58%，三組間的療效比較，差異有統計學意義(P ＜0.05)。對照組早期、中期、晚期患者的痊癒率分別為60.76%、42.55%、17.65%，三組間的療效比較，差異有統計學意義(P＜0.01)。說明對患者越早治療，越能取得顯著的療效。

兩種療法對早期及中期患者療效比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)，治療組晚期患者痊癒率57.58%、顯效率24.24%，對照組晚期患者痊癒率17.65%、顯效率14.71%，兩組患者療效比較，差異有統計學意義(P ＜0.01)；說明治療組對晚期患者的療效優於對照組，表明一種治療特發性面神經麻痺的組合物對晚期難治性患者亦有顯著的療效。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發明中藥製劑的組方和製備做進一步說明。

實施例1、顆粒劑的製備

原料配比：以重量份計

當歸45份，川芎20份，全蠍5份，蜈蚣5份，白附子10份，羌活10份，黃精20份，黃芪20份，仙茅10份，仙靈脾10份，甘草5份。

製備工藝：

（1）將處方中全蠍、蜈蚣粉碎成細粉，過80目篩，備用；

（2）其餘諸藥加水煎煮2次，合併濾液，濃縮至1:1時，置容器中冷卻至室溫，加入乙醇使含醇量達60%，靜置12小時以上，回收乙醇，濃縮成浸膏，20℃時比重1.18，備用。

（3）將浸膏與細粉混合，攪拌均勻，用70%乙醇調節溼度，製成軟材，制粒，烘乾，整粒，分裝，15g/袋。

（4）質量檢查，分裝。

用法用量：15g/次，3次/日，衝服。10天為1個療程。

實施例2、膠囊劑的製備

原料配比：以重量份計

當歸40份，川芎15份，全蠍3份，蜈蚣3份，白附子6份，羌活6份，黃精15份，黃芪15份，仙茅6份，仙靈脾6份，甘草3份。

（1）將處方中全蠍、蜈蚣粉碎成細粉，過80目篩，備用；

（2）其餘諸藥加水煎煮2次，合併濾液，濃縮至1:1時，置容器中冷卻至室溫，加入乙醇使含醇量達60%，靜置12小時以上，回收乙醇，濃縮成浸膏，20℃時比重1.18，備用;。

（3）將浸膏與細粉混合，攪拌均勻，用70%乙醇調節溼度，製成軟材，制粒，烘乾，整粒後備用；

（4）分裝：置於膠囊填充機上分裝為0.5g/粒。1g相當於原藥材10g；

（5）拋光，質量檢查，分裝。

用法用量：8粒/次，3次/日，衝服。10天為1個療程。

實施例3、片劑的製備

原料配比：以重量份計

當歸50份，川芎25份，全蠍8份，蜈蚣8份，白附子12份，羌活12份，黃精22份，黃芪22份，仙茅12份，仙靈脾12份，甘草8份。

製備工藝：

（1）將處方中全蠍、蜈蚣粉碎成細粉，過80目篩，備用；

（2）其餘諸藥加水煎煮2次，合併濾液，濃縮至1:1時，置容器中冷卻至室溫，加入乙醇使含醇量達60%，靜置12小時以上，回收乙醇，濃縮成浸膏，20℃時比重1.18，備用。

（3）將浸膏與細粉混合，攪拌均勻，用70%乙醇調節溼度，製成軟材，制粒，烘乾，整粒後備用；

（4）壓片：加入一定量的硬脂酸鎂和微粉矽膠，裝入壓片機壓片，使每片重量為0.5g；

（5）質量檢查，包裝。

用法用量： 8-10片/次，3次/日，衝服。10天為1個療程。

實施例4、滴丸劑的製備

原料配比：以重量份計

當歸43份，川芎18份，全蠍5份，蜈蚣5份，白附子8份，羌活8份，黃精18份，黃芪18份，仙茅8份，仙靈脾8份，甘草5份。

製備工藝：

（1）將處方中全蠍、蜈蚣粉碎成細粉，過80目篩，備用；

（2）其餘諸藥加水煎煮2次，合併濾液，濃縮至1:1時，置容器中冷卻至室溫，加入乙醇使含醇量達60%，靜置12小時以上，回收乙醇，濃縮成浸膏，20℃時比重1.18，備用。

（3）藥物與基質混勻：將藥物細粉與浸膏加入聚乙二醇3000中，加熱混合均勻，備用；

（4）滴制：選取非水溶性冷凝液，將藥物與基質與冷凝液加入滴丸機中，進行滴制。每丸重為0.25g；

（5）冷卻、洗丸、選丸；

（6）質量檢查，包裝。

用法用量： 16粒/次，3次/日，衝服。10天為1個療程。

實施例5、軟將囊劑的製備

原料配比：以重量份計

當歸47份，川芎22份，全蠍6份，蜈蚣6份，白附子10份，羌活10份，黃精20份，黃芪20份，仙茅10份，仙靈脾10份，甘草8份。

製備工藝（1）將處方中全蠍、蜈蚣粉碎成細粉，過200目篩，備用；

（2）其餘諸藥加水煎煮2次，合併濾液，濃縮至1:1時，置容器中冷卻至室溫，加入乙醇使含醇量達60%，靜置12小時以上，回收乙醇，濃縮成浸膏，20℃時比重1.18，備用。

（3）乾燥：將浸膏置於微波乾燥機中乾燥，乾燥後粉碎，過200目篩，與粉碎藥物細粉混合均勻，備用；

（4）藥粉與基質混合：取藥粉加入大豆油中，充分混勻，藥粉與大豆油比例為0.5:1。加入一定量的潤溼劑，混懸劑，助流劑後，備用；

（5）制粒：將混勻的藥物與基質置於軟膠囊機中，進行制粒，每粒重0.5g；

（6）質量檢查，包裝。

用法用量： 16粒/次，3次/日，衝服。10天為1個療程。