糖原磷酸化酶抑制劑的藥物組合物的製作方法

2023-04-29 09:00:56

專利名稱：糖原磷酸化酶抑制劑的藥物組合物的製作方法
背景技術：
本發明涉及含有糖原磷酸化酶抑制劑(GPI)和至少一種升高濃度的聚合物的藥物組合物，和所述藥物組合物在治療哺乳動物中的糖尿病、高血糖、高膽固醇血症、高血壓、高胰島素血症、高脂血症、動脈粥樣硬化和心肌局部缺血中的應用。
不論是很早發現的胰島素及其隨後在糖尿病治療中的廣泛用途，還是後來磺醯脲類(例如氯磺丙脲(Pfizer)、格列吡嗪(Pfizer)、甲苯磺丁脲(Upjohn)、醋酸己脲(E.I.Lilly)、妥拉磺脲(Upjohn))和雙胍類(例如苯乙雙胍(Ciba Geigy)、甲福明(G.D.Searle))作為口服降血糖藥的發現和應用，糖尿病的治療仍然無法令人滿意。使用胰島素在約10％的其中合成降血糖藥無效(I型糖尿病，胰島素依賴性糖尿病)的糖尿病患者中是必須的，需要每天多次給藥，通常是通過自我注射。對胰島素適當劑量的判斷要求經常測定尿或血中的糖。給予過度劑量的胰島素會引起低血糖，並且會導致從血糖的輕微異常直至昏迷，或者甚至死亡。非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病，NIDDM)的治療通常是由飲食、運動、口服藥物(如磺醯脲類)的結合來組成，並且在更嚴重的情況中，使用胰島素。然而，臨床使用的降血糖藥可能具有其他副作用，這限制了它們的應用。無論如何，雖然這些藥物的一種可能在一個個體中無效，但在另一個個體可能有效。很顯然始終存在對降血糖藥物的需求，這樣的降血糖藥物具有較小的副作用或在其他藥物失敗時能夠成功使用。
肝葡糖生產是NIDDM療法的一個重要靶向。肝臟在吸收後(禁食)狀態中是血漿葡糖水平的主要調節器，並且在NIDDM患者中肝葡糖生產的速率明顯高於正常個體。同樣地，在進食(進餐)狀態中，肝臟在總血漿葡糖供應中具有成比例減小的作用，肝葡糖生產在NIDDM患者中異常的高。
糖原分解是阻斷肝葡糖生產的重要靶向。肝臟通過糖原分解產生葡糖(葡糖聚合物糖原的分解)和葡糖異生(從2-和3-碳前體合成葡糖)。許多條證據表明，糖原分解在NIDDM中可能對肝葡糖輸出具有重要貢獻。首先，在正常的吸收後人體中，高達75％的肝葡糖生產被評估為源自糖原分解。其次，患有肝臟糖原貯存疾病的患者、包括Hers氏病(糖原磷酸化酶缺乏)表現出陣髮式低血糖。這些觀察提示糖原分解可以是肝葡糖生產的一個重要途徑。
糖原分在肝臟、肌肉和腦中被糖原磷酸化酶(GP)的組織特異性同種型催化。這種酶裂解糖原大分子釋放出葡糖-1-磷酸和新的縮短的糖原大分子。迄今已經報導了幾種類型的GPI葡糖和葡糖類似物[Martin，J.L.等，Biochemistry 1991，30，10101]以及咖啡因和其他嘌呤類似物[Kasvinsky，P.J.等，J.Biol.Chem.1978，253，3343-3351和9102-9106]。這些化合物和GPI一般已經被假設是通過減少肝葡糖生產並降低血糖來有效治療NIDDM[Blundell，T.B.等Diabetologia 1992，35，Suppl.2，569-576和Martin等Biochemistry 1991，30，10101]。
結合GPI的位點是活性位點、咖啡因或嘌呤結合位點、以及ATP或核苷酸結合位點。酶活性也在一個磷酸化位點Ser 14上受到磷酸化作用的控制。磷酸化正常情況下會引起GP活性增高，這歸因於GP酶中的構象改變。這種構象改變的特徵業已被鑑定出來。參見Sprang等，Nature 1988，336，215-21。試驗測定出的GPGPI結構揭示出，在上述三個結合位點的任一位點的抑制劑結合可以逆轉GP中通常在磷酸化時發生的構象改變，使GP酶採取「失活」的、未磷酸化蛋白的構象。
迄今已經描述了多種GPI。參見例如Kristiansen等，U.S.專利No.5，952，363；Lundgren等，EP 884 050 A1；Kristiansen等，WO 98/50359；Bols，WO 97/31901；和Lundgren等，WO 97/09040。大多數的這些化合物是具有不同取代基的環狀胺，其賦予了相對的親水性以及良好的水溶性和良好的吸收潛力。這些GPI是水溶性的，因此被認為不具有受溶解度限制的吸收作用。
最近已經發現了新的結合位點，以及與這個新位點結合的新的糖原磷酸化酶抑制劑。參見EP 0978279 A1。如本文和權利要求書所述，這個新的結合位點將稱作″吲哚袋結合位點″。迄今已經鑑定出4種不同種類的GPI結合該吲哚袋結合位點參見WO 96/39385，U.S.專利No.5,952,322，和EP 846464 A2，它們公開了第一類的GPI；WO96/39384和EP 832065 A1，它們公開了第二類的GPI；和U.S.專利號5,998,463，其公開了第三類的GPI。本文公開了第四類。通常，這些化合物具有一個或多個稠合環系的共有結構特徵，所述環系含有6員芳環和含氮雜環。所述的稠合環系可以被視作″吲哚樣基團″，吲哚本身具有結構 可以相信含有吲哚樣基團的GPI能夠結合GP酶的吲哚袋結合位點。結合這個吲哚袋結合位點的GPI當以結晶形式常規給藥時一般相對疏水、具有不良的水溶性和不良的生物利用度。
所以，人們希望有一種含有難溶於水GPI的組合物，其可以提高GPI在水溶液中的濃度，不對GPI結合GP酶的能力產生不利影響，改善相對生物利用度並且是藥學可接受的。
螺旋α1 24-37轉角 38-39，43，46-47螺旋α2 48-66，69-70，73-74，76-7879-80鏈β181-86，87-88鏈β289-9293螺旋α3 94-102103螺旋α4 104-115116-117螺旋α5 118-124125-128鏈β3129-131132-133螺旋α6 134-150151-152鏈β4153-160161鏈β4b 162-163164-166鏈β5167-171172-173鏈β6174-178179-190鏈β7191-192194，197
鏈β8198-209210-211鏈β9212-216鏈β10 219-226，228-232233-236鏈β11 237-239，241，243-247248-260螺旋α7 261-276鏈β11b 277-281回折 282-289螺旋α8 290-304在本發明的第二方面，藥物組合物含有GPI和升高濃度的聚合物，所述的GPI具有式I的通式結構 式I在本發明的第三方面，藥物組合物含有GPI和升高濃度的聚合物，所述的GPI具有式II的通式結構 式II
在本發明的第四方面，藥物組合物含有GPI和升高濃度的聚合物，所述的GPI具有式III的通式結構 式III在本發明的第五方面，藥物組合物含有GPI和升高濃度的聚合物，所述的GPI具有式IV的通式結構 式IV在本發明的第六方面，藥物組合物含有GPI和升高濃度的聚合物，在沒有聚合物存在下，所述的GPI在水溶液中的溶解度在1-8的任意pH下小於1.0mg/mL。
在本發明的第七方面，藥物組合物含有GPI和升高濃度的聚合物。所述的組合物在使用環境中提供的最大濃度是含有等量GPI且不含所述聚合物的對照組合物的1.25倍。如本文所述，″使用環境″可以或者是動物、特別是人體的GI道的體內環境，或者是試驗溶液的體外環境，例如磷酸緩衝鹽水(PBS)或模型禁食十二指腸(Model FastedDuodenal)(MFD)溶液。
在本發明的第八方面，藥物組合物含有GPI和升高濃度的聚合物。所述的組合物提供了含等量GPI且無所述聚合物的對照組合物的至少1.25倍的相對生物利用度。
在本發明的另一方面，一種治療患有歸因於下列的適應症的哺乳動物的方法動脈粥樣硬化、糖尿病、糖尿病預防、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、白內障、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、高血壓、心肌局部缺血、高血糖、高胰島素血症、高脂血症、胰島素耐受性、細菌性感染、組織局部缺血、糖尿病性心肌病，或腫瘤生長的抑制，所述方法包括下列步驟。生成GPI和升高濃度的聚合物的組合物。隨後將該組合物施用給哺乳動物。
該組合物可以以多種劑型給藥，包括初始釋放和控釋劑型，後者包括延遲和緩釋形式。該組合物可以包括聚合物的混合物，並且可以進一步包括其他可以改善GPI的水中濃度的聚合物。所述的組合物可以進一步含有其他改善組合物的穩定性、溼潤性、溶解性、製片性或加工特性的組分。
本發明的多個方面分別具有一個或多個下列優點。該組合物相對於GPI的結晶形式而言提高了GPI在水溶液中的濃度。所述的組合物還改善了GPI的相對生物利用度。此外，該組合物能夠使用難溶於水的疏水性GPI，同時對其結合特性沒有不利影響。
本發明的上述和其他目的、特徵和優越性將在考慮本發明的下列詳述後更加容易理解。發明的詳述本發明提供了GPI和至少一種升高濃度的聚合物的組合物。如在背景中所述，發現了一類新的難溶於水的疏水性GPI，其與GP酶中的吲哚袋結合位點相結合。可以相信，GPI與該位點結合的一個重要部分是因為吲哚樣基團，其相對疏水，與GP酶內的疏水袋結合。在GPI活性、結合方式和多種化合物的GPI/GP絡合物結構的研究中，已經發現在這個吲哚袋結合位點具有良好GP抑制活性的化合物常常具備多個共有的特徵(1)在結構中存在一個或多個吲哚樣基團；(2)在生理相關性pH(例如1-8的任意pH)和約22℃下測定在水溶液中溶解度非常低(即小於1.0mg/mL)；(3)相對疏水性；和(4)當以晶態口服給藥時生物利用度較低。
所以，與其他已知GPI不同，結合吲哚袋結合位點的GPI通常需要某些修飾或配製以提高其溶解度，並且由此獲得良好的生物利用度。然而，本發明人發現許多用來提高溶解度進而改進生物利用度的常規方法存在被證實的問題。一種常用於提高藥物生物利用度的方法是形成藥物的離子形式，典型地是通過將可電離基團摻混在其結構中，並且特別是通過形成高溶解性鹽形式。然而，具有最好性能並帶有吲哚樣基團的GPI一般是中性和非電離的並且相對疏水。
本發明人發現將含有吲哚樣基團的GPI製備成含有GPI和升高濃度的聚合物，並且優選成為一種GPI和升高濃度的聚合物的固體分散體，可以改善GPIs的水中濃度以及相對生物利用度，而不會對GPI的結合特性產生不利影響。所述的組合物、GPIs、適用的聚合物和任選的賦形劑將在下文詳細討論。
GPI和升高濃度的聚合物的組合物本發明發現了任何低溶解度GPI或任何受益於改善生物利用度的GPI的效用。本發明的組合物含有GPI和至少一種升高濃度的聚合物的組合物。所述混合物優選固體分散體，而GPI和聚合物的簡單的物理混合物也適合某些GPI。純淨態的GPI可以是結晶或無定形。更加可取地，組合物中至少大部分的GPI是無定形。″無定形″只是指GPI是非晶態。如本文所述，術語″大部分″的GPI是指組合物中至少60％的GPI是無定形形式，而不是結晶形式。優選，GPI在所述組合物中基本上是無定形。如本文所述，″基本上無定形″是指結晶形式的GPI不超過25％。更加優選，GPI在所述組合物中是″幾乎完全無定形″是指結晶形式的GPI的量不常規10％。結晶GPI的量可以通過粉末X射線衍射、掃描電子顯微鏡(SEM)分析法、差示掃描量熱法(″DSC″)或任何其他標準定量測量法來測定。所述的組合物可以含有約1-約80％(重量)GPI，取決於GPI的劑量。水中GPI濃度和相對生物利用度的增高典型地最好是在低GPI水平，通常小於約25-40％(重量)。然而，由於劑型大小的實際限制，常常優選較高的GPI填充量並且起效良好。
在本發明的一個優選方面中，GPI和升高濃度的聚合物是以低溶解度GPI和聚合物的固體分散體存在。優選地，至少大部分GPI在所述分散體內是以無定形而不是晶態存在。所述的無定形GPI可以以單純相、GPI均勻分布在整個聚合物中的固體溶液存在，或者以這些狀態的任意聯合或介於它們中間的那些狀態存在。
所述的分散體適宜基本上均勻，使無定形GPI儘可能均勻分散在聚合物中。如本文所述，″基本上均勻″是指存在於固體分散體內相對純的無定形區域結構中的GPI較少，小於GPI總量的20％，並且優選小於10％。而所述的分散體可以具有一些富含GPI的區域結構，優選所述的分散體本身具有單一玻璃化轉變溫度(Tg)，其可以證實該分散體是基本上均勻。其與純無定形GPI顆粒和純無定形聚合物顆粒的簡單物理混合物形成對照，後者通常具有兩個不同的Tg，一個是GPI的且一個是聚合物的。在此所述的Tg是特徵溫度，在該溫度下玻璃狀物質在逐漸加熱下經歷一個相對快(例如10-100秒)的從玻璃狀態向橡膠狀態的物理變化。本發明的基本上均勻的分散體與非均勻分散體相比一般在物理上更加穩定且具有改進了的升高濃度特性，並由此改善了生物利用度。
雖然本發明人發現GPI和升高濃度的聚合物的分散體產生良好的結果，目前還發現對於至少對於一種GPI來說無定形GPI和升高濃度的聚合物的物理混合物的組合物也產生改善了的水中GPI濃度。至少大部分的GPI在該混合物中是無定形。所述的組合物可以是簡單幹燥物理混合物的形式，其中GPI和升高濃度的聚合物兩者以顆粒形式混合，並且不論大小如何，其中顆粒各自保留了與它們在整批所表現出的相同的物理性質。可以使用任何用於將聚合物和GPI混合在一起的常規方法，例如物理混合併可以使用幹或溼顆粒。在本發明的這個實施方式中，無定形GPI和升高濃度的聚合物不一定直接混合，但該劑型中只有這兩種成份存在。例如，無定形GPI可以是片劑、珠或膠囊的形式，和所述的升高濃度的聚合物可以是包衣、制粒材料，或者甚至是膠囊壁。
含有GPI和升高濃度的聚合物的組合物在體外溶解試驗中提供升高濃度的GPI。已經測定出，在體外溶解試驗中模型禁食十二指腸(MFD溶液)或磷酸緩衝鹽水(PBS)內的升高藥物濃度是體內性能和生物利用度的良好指標。適當的PBS溶液是含有20mM磷酸鈉(Na2HP04)、47mM磷酸鉀(KH2PO4)、87mM NaCl和0.2mM KC1的水溶液，其用NaOH調整至pH6.5。適當的MFD溶液是同樣的PBS溶液，其中附加含有14.7mM牛磺膽酸鈉和2.8mM的1-棕櫚醯-2-油基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼。特別是，本發明的組合物可以通過將其加入到MFD或PBS溶液並攪拌促進溶解來進行溶解試驗。更加可取地，本發明的組合物提供最大藥物濃度(MDC)，其是含有等量GPI但無所述聚合物的對照組合物的平衡濃度的至少1.25倍。換言之，如果對照組合物產生的平衡濃度是100μg/mL，則本發明的組合物提供至少125μg/mL的MDC。對照組合物通常是單獨的未分散GPI(例如，一般地，典型地結晶GPI是其熱力學最穩定結晶形式；或在GPI結晶形式未知的情況中，對照可以是單獨的無定形GPI)，或者GPI加上重量等於試驗組合物中聚合物重量的的惰性稀釋劑。更優選，用本發明組合物獲得的GPI的MDC是對照組合物的至少2倍，並且更優選至少3倍。
或者，本發明的組合物在含水使用環境中提供了濃度對時間的曲線下面積(AUC)，對於在引入該使用環境時至引入到該使用環境後約270分鐘之間至少90分鐘的任意時間內，該曲線下面積是含等量未分散GPI的對照組合物的至少1.25倍。
或者，當經口服給予人體或其他動物時，本發明的分散體提供了在給藥時至給藥後約270分鐘之間至少90分鐘的任意時間血液中GPI濃度的AUC是給予含等量未分散藥物的對照組合物時觀察到的至少1.25倍。所以，本發明的組合物可以在體外或體內試驗或者兩種試驗中進行評估。
評估升高藥物濃度的典型試驗可以通過下列方法進行(1)將足夠量的對照組合物、典型的是單獨GPI溶解在體外試驗介質中，通常是MFD或PBS溶液，從而獲得GPI的平衡濃度GPI；(2)將足夠量的試驗組合物(例如，GPI和聚合物)溶解在等同的試驗介質中，如果GPI全部溶解，則GPI的理論濃度將超過GPI的平衡濃度至少2倍(factor)；和(3)測定試驗組合物的測定MDC在該試驗介質中是否是對照組合物的平衡濃度的至少1.25倍。在進行這樣的溶解試驗時，試驗組合物或對照組合物的用量是使如果全部GPI溶解，GPI濃度是GPI的溶解度的至少2倍-100倍。通過從試驗介質取樣並將在該試驗介質中的GPI濃度相對於時間繪圖來確定MDC，通常可以測量出已溶解GPI的濃度是時間的函數。為了避免產生錯誤測量結果的GPI顆粒，將該試驗溶液過濾或離心。″已溶解GPI″一般是指可以通過0.45μm注射器濾器的物質，或者，在離心後可以保留在上清液中的物質。過濾可以使用13mm，0.45μm聚偏二氟乙烯注射器濾器(Scientific Resources，註冊商標TITAN)進行。離心一般在聚丙烯微量離心管中在13,000G下離心60秒。可以採用其他類似的過濾或離心方法並得到有效結果。譬如，使用其他種類的微量濾器可以得到比用上述濾器獲得的多少略高或略低(±10-40％)的值，但仍然能夠鑑定優選分散體。可以認為″已溶解GPI″的定義不但包括單體溶劑化GPI分子，還包括多種物質，例如具有亞微米尺寸的聚合物/GPI組合件，如GPI聚集體，聚合物和GPI的混合物的聚集體、膠束、聚合膠束、膠體顆粒或毫微結晶，聚合物/GPI絡合物，和其他在指定溶解試驗中存在於濾液或上清液中的含GPI物質。
在動物或人體體內利用常規測定方法可以試驗GPI在本發明分散體中的相對生物利用度。體內試驗如交叉試驗可以用來測定GPI和聚合物的組合物是否提供比含有GPI但不含有上述聚合物的對照組合物升高的相對生物利用度。在體內交叉試驗中，將GPI和聚合物的″試驗組合物″給予一組中的半數試驗對象，在適當廓清期(例如，一周)後，給相同的對象施用含等量的GPI的″對照組合物″作為″試驗組合物″。該組的另外半數對象首先給予對照組合物，隨後給予試驗組合物。相對生物利用度是以血液(血清或血漿)中的濃度相對於時間測定，將由試驗組測定的曲線下面積(AUC)除以對照組合物得到的血液中的AUC。更加可取地，測定各個對象的這個試驗/對照比率，隨後將研究中所有對象的比率平均。通過把單獨藥物的血清或血漿濃度(y軸)沿縱坐標相對於沿橫坐標的時間(x軸)繪製可以進行AUC的體內測定。通常，AUC的值表示從患者試驗群體的所有對象中取出的在整個試驗群體中平均的多個數值。本發明的優選實施方式是其中試驗組合物的相對生物利用度是含有GPI但不含有所述聚合物的對照組合物的至少1.25。(也就是，由試驗組合物得到的AUC是由對照組合物提供的AUC的至少1.25倍)。本發明的一個更優選實施方式是其中試驗組合物的相對生物利用度是含有GPI但不含有所述聚合物的對照組合物的至少2.0。AUC的測定方法是已知方法且有描述，例如，在Welling，″Pharmacokinetics Processes and Mathematics，″ACS Monograph185(1986)中。
糖原磷酸化酶抑制劑本發明適用於具有足夠低的水溶性且希望提高其水溶性的GPI。所以，任何時候當人們希望提高GPI在使用環境中的濃度時，本發明發現是有用途徑。GPI具有″低溶解度″是指GPI可以″基本上不溶於水″(其是指在任何生理相關性pH(例如pH1-8)和約22℃下測定GPI具有最低水中溶解度小於0.01mg/mL)，或″微溶於水″(也就是，水中溶解度至多約1mg/mL)。(除非另外說明，本文和權利要求書中的水溶解度是在約22℃下測定)。發現本發明的組合物非常適用於溶解度降低的GPI，並且因此優選用於溶解度小於0.5mg/mL的GPI，並且更優選用於溶解度小於0.1mg/mL的GPI。通常，據稱GPI具有大於約10mL的劑量-水中溶解度的比率，其中該溶解度(mg/mL)是在任何生理相關性水溶液(例如，那些1-8的pH值)中的最小值，包括USP模擬胃和腸的緩衝液，而且是以mg給藥。如上所述，發現本發明組合物非常適用於GPI的溶解度降低且劑量增加。所以，由於劑量-溶解度比率增高使所述的組合物優選，並且因此優選劑量-溶解度比率大於100mL，更優選劑量-溶解度比率大於400mL。
更加可取地，GPI與GP酶在吲哚袋結合位點相結合。如本文和權利要求書所述，″結合″是指GPI的一部分結合GP酶，結合方式是使GPI的一部分以範德華鍵合或氫鍵與該結合位點的某些殘基的一部分或所有部分接觸。在一個優選實施方式中，GPI與GP酶在GP的下列殘基的一部分或所有部分結合母體二級結構殘基數目13-23螺旋α1 24-37轉角38-39，43，46-47螺旋α2 48-66，69-70，73-74，76-7879-80鏈β1 81-86，87-88鏈β2 89-9293螺旋α3 94-102103螺旋α4 104-115116-117螺旋α5 118-124125-128鏈β3 129-131132-133螺旋α6 134-150151-152鏈β4 153-160161鏈β4b 162-163
164-166鏈β5 167-171172-173鏈β6 174-178179-190鏈β7 191-192194，197鏈β8 198-209210-211鏈β9 212-216鏈β10 219-226，228-232233-236鏈β11 237-239，241，243-247248-260螺旋α7 261-276鏈β11b 277-281回折282-289螺旋α8 290-304更優選，GPI在一個或兩個亞基上與GP的一個或多個下列殘基結合母體二級結構殘基數目13-23螺旋α1 24-37轉角 38-39，43，46-47螺旋α2 48-66，69-70，73-74，76-7879-80鏈β2 91-9293螺旋α3 94-102
103螺旋α4 104-115116-117螺旋α5 118-124125-128鏈β3 129-130鏈β4 159-160161鏈β4b162-163164-166鏈β5 167-168鏈β6 178179-190鏈β7 191-192194，197鏈β9 198-200鏈β10220-226228-232233-236鏈β11237-239，241，243-247248-260螺旋α7 261-276鏈β11b 277-280尤其更優選，GPI在一個或兩個亞基上與GP的一個或多個下列殘基結合殘基數目33-3949-66
9498102125-126160162182-192197224-226228-231238-239241245247更優選，GPI在一個或兩個亞基上與GP的一個或多個下列殘基結合殘基數目37-3953576063-64184-192226229所述的吲哚袋結合位點在U.S.臨時專利申請系列號95790(1998年8月7日提交)中和相應公開的歐洲專利申請號EP0978279 A1中有更詳細的描述，其有關文獻在此引入作為參考。
可以相信某些化合物能夠在吲哚袋結合位點上結合。所以，本發明優選的GPI是那些能夠在這個位點結合的GPIs。一組此類化合物具有式I的結構 式I以及其藥學可接受鹽和前藥，其中虛線(---)是任選的鍵，並且式I的多種取代基如下所述；當虛線(---)是一個鍵時A是-C(H)＝、-C((C1-C4)烷基)＝或-C(滷代)＝，或當虛線(---)不是鍵時A是亞甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；R1，R10或R11分別獨立地是H、滷素、4-、6-或7-硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R2是H；R3是H或(C1-C5)烷基；R4是甲基，乙基，正丙基，羥基(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，苯基(C1-C4)烷基，苯基羥基(C1-C4)烷基，苯基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4環在碳上獨立地被下列基團一-，二-或三-取代H，滷素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，羥基，氨基或氰基；或或R4是吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基，噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基，噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，異噁唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，異噻唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，噠嗪-3-或-4-基-(C1-C4)烷基，嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基，吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基，其中前面所述的R4雜環任選地獨立地被下列基團一-或二-取代滷素，三氟甲基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基或羥基，並且該一-或二-取代基與碳連接；R5是H，羥基，氟，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C6)烷醯基，氨基(C1-C4)烷氧基，一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基，羧基(C1-C4)烷氧基，(C1-C5)烷氧基-羰基(C1-C4)烷氧基，苄氧基羰基(C1-C4)烷氧基，或羰氧基，其中所述的羰氧基是與下列基團碳-碳相連苯基，噻唑基，咪唑基，1H-吲哚基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基或1，3，5-三嗪基，並且其中上面所述的R5環任選地被下列基團一取代滷素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，氨基或三氟甲基，且所述的單取代基與碳結合；R7是H，氟或(C1-C5)烷基；或R5和R7可以一起構成氧代；R6是羧基，(C1-C8)烷氧基羰基，C(O)NR8R9或C(O)R12，其中R8是(C1-C3)烷基，羥基或(C1-C3)烷氧基；和R9是H，(C1-C8)烷基，羥基，(C1-C8)烷氧基，亞甲基-全氟化(C1-C8)烷基，苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，.吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，異噁唑基，異噻唑基，吡喃基，哌啶基，嗎啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基或1，3，5-三嗪基，其中上面所述的R9是碳-氮連接的；或R9是一-、二-或三-取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基獨立地是H，羥基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基；或R9是一-或二-取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基獨立地是苯基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，異噁唑基，異噻唑基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，嗎啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基或1，3，5-三嗪基，
其中非芳族含氮R9環任選地在氮上被下列基團一-取代(C1-C6)烷基，苄基，苯甲醯基或(C1-C6)烷氧基羰基並且其中該R9環任選地在碳上被下列基團一-取代滷素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，氨基，或一-N-和二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，條件是不包括季化氮且沒有氮-氧，氮-氮或氮-滷素鍵；R12是哌嗪-1-基，4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基，4-甲醯基哌嗪-1-基，嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧代硫代嗎啉代，1，1-二氧代-硫代嗎啉代，噻唑烷-3-基，1-氧代-噻唑烷-3-基，1，1-二氧代噻唑烷-3-基，2-(C1-C6)烷氧基羰基吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基或2(R)-羥甲基吡咯烷-1-基；或R12是3-和/或4-一-或二-取代的氧氮雜環丁烷(oxazetidin)-2-基，2-、4-和/或5-一-或二取代的噁唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的噻唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的1-氧代噻唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的1，1-二氧代噻唑烷-3-基，3-和/或4-，一-或二-取代的吡咯烷-1-基，3-、4-和/或5-，一-、二-或三-取代的哌啶-1-基，3-、4-和/或5-一-、二-或三-取代的哌嗪-1-基，3-取代的氮雜環丁烷-1-基，4-和/或5-，一-或二-取代的1，2-噁嗪烷(oxazinan)-2-基，3-和/或4-一-或二-取代的吡唑烷-1-基，4-和/或5-，一-或二-取代的異噻唑烷-2-基，4-和/或5-，一-和/或二-取代的異噻唑烷-2-基，其中該R12取代基獨立地是H，滷素，(C1-C5)烷基，羥基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，甲醯基，氧代，羥基亞氨基，(C1-C5)烷氧基，羧基，氨基甲醯基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基，(C1-C4)烷氧基亞氨基，(C1-C4)烷氧基甲氧基，(C1-C6)烷氧基羰基，羧基(C1-C5)烷基或羥基(C1-C5)烷基；條件是如果R4是H、甲基、乙基或正丙基，R5是OH；條件是如果R5和R7是H，則R4不是H、甲基、乙基、正丙基、羥基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基且R6是C(O)NR8R9，C(O)R12或(C1-C4)烷氧基羰基。
式I的化合物公開在PCT申請號WO 96/39385中，其全部內容在此引入作為參考。
在本發明的另一優選方面中，GPI具有式II的結構，其是能夠結合吲哚袋結合位點的另一類化合物 式II以及其藥學可接受鹽和前藥，其中虛線(---)是任選的鍵且式II的取代基如下所述當虛線(---)是一個鍵時，A是-C(H)＝、-C((C1-C4)烷基)＝或-C(滷代)＝或-N＝，或當虛線(---)不是鍵時，A是亞甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；R1，R10或R11分別獨立地是H、滷素、4-、6-或7-硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R2是H；R3是H或(C1-C5)烷基；R4是甲基，乙基，正丙基，羥基(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，苯基(C1-C4)烷基，苯基羥基(C1-C4)烷基，苯基((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基，噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4環在碳上獨立地被下列基團一-，二-或三-取代H，滷素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，羥基，氨基，氰基或4，5-二氫-1H-咪唑-2-基；或或R4是吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基，噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基，噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，異噁唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，異噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，噠嗪-3-或-4-基-(C1-C4)烷基，嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基，吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基，1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基或吲哚-2-(C1-C4)烷基，其中前面所述的R4雜環任選地獨立地被下列基團一-或二-取代滷素，三氟甲基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基，羥基或氰基並且所述取代基與碳連接；或R4是R15-羰氧基甲基，其中所述的R15是苯基，噻唑基，咪唑基，1H-吲哚基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基或1，3，5-三嗪基並且其中上面所述的R15環任選地獨立地被下列基團一-或二-取代滷素，氨基，羥基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或三氟甲基並且所述的一-或二-取代基與碳連接；R5是H，甲基，乙基，正丙基，羥甲基或羥乙基；R6是羧基，(C1-C8)烷氧基羰基，苄氧基羰基，C(O)NR8R9或C(O)R12，其中R8是H，環(C1-C6)烷基，環(C3-C6)烷基，環(C3-C6)烷基(C1-C5)烷基，羥基或(C1-C8)烷氧基；和R9是H，環(C3-C8)烷基，環(C3-C8)烷基(C1-C5)烷基，環(C4-C7)鏈烯基，環(C3-C7)烷基(C1-C5)烷氧基，環(C3-C7)烷氧基，羥基，亞甲基-全氟化(C1-C6)烷基，苯基或雜環，其中所述雜環是吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，異噁唑基，異噻唑基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，嗎啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，1，3，5-三嗪基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，苯並咪唑基，二氫苯並噻喃基或四氫苯並噻唑基，其中該雜環環是碳-氮連接的；或R9是(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基任選地被下列基團一取代環(C4-C7)烯-1-基，苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，異噁唑基，異噻唑基，吡喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1-氧代硫代嗎啉基，1，1-二氧代硫代嗎啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，1，3，5-三嗪基或吲哚基並且其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基任選地另外獨立地被下列基團一-或二-取代滷素，羥基，(C1-C5)烷氧基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，氰基，羧基，或(C1-C4)烷氧基羰基；和其中R9環任選地在碳上獨立地被下列基團一-或二-取代滷素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，羥基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基，氰基，羧基，(C1-C5)烷氧基羰基，氨基甲醯基，甲醯基或三氟甲基並且該R9環可以任選地另外獨立地被(C1-C5)烷基或滷素一-或二-取代；條件是不含有位於任何R9雜環上的季化氮；R12是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧代硫代嗎啉代，1，1-二氧代硫代嗎啉代，噻唑烷-3-基，1-氧代噻唑烷-3-基，1，1-二氧代噻唑烷-3-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，哌嗪-4-基，氮雜環丁烷-1-基，1，2-噁嗪烷(oxazinan)-2-基，吡唑烷-1-基，異噁唑烷-2-基，異噻唑烷-2-基，1，2-氧氮雜環丁烷-2-基，噁唑烷-3-基，3，4-二氫異喹啉-2-基，1，3-二氫異吲哚-2-基，3，4-二氫-2H-喹啉-1-基，2，3-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-基，2，3-二氫-苯並[1，4]噻嗪-4-基，3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基，3，4-二氫-苯並[c][1，2]噁嗪-1-基，1，4-二氫苯並[d][1，2]噁嗪-3-基，3，4-二氫-苯並[e][1，2]噁嗪-2-基，3H-苯並[d]異噁唑-2-基，3H-苯並[c]異噁唑-1-基或氮雜環庚烷(azepan)-1-基；其中該R12環任選地被下列基團獨立地一-，二-或三-取代滷素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羥基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，甲醯基，羧基，氨基甲醯基，一-N-或二-N，N-(C，-C5)烷基氨基甲醯基，(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基，(C1-C5)烷氧基羰基，苄氧基羰基，(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基羰基氨基，羧基(C1-C5)烷基，氨基甲醯基(C1-C5)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲醯基(C1-C5)烷基，羥基(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，氧代，羥基亞氨基或(C1-C6)烷氧基亞氨基並且其中不超過2個取代選自氧代，羥基亞氨基或(C1-C6)烷氧基亞氨基，並且氧代，羥基亞氨基或(C1-C6)烷氧基亞氨基位於非芳族碳上；和其中所述的R12環任選地另外獨立地被(C1-C5)烷基或滷素一-或二-取代；條件是當R6是(C1-C5)烷氧基羰基或苄氧基羰基時，則R1是5-滷代，5-(C1-C4)烷基或5-氰基且R4是(苯基)(羥基)(C1-C4)烷基，(苯基)((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基，羥甲基或Ar(C1-C2)烷基，其中Ar是噻吩-2-或-3-基，呋喃-2-或-3-基或苯基，其中該Ar任選地被滷素獨立地一-或二-取代；條件是當R4是苄基和R5是甲基時，R12不是4-羥基-哌啶-1-基或當R4是苄基和R5是甲基時則R6不是C(O)N(CH3)2；條件是當R1和R10和R11是H時，R4不是咪唑-4-基甲基，2-苯基乙基或2-羥基-2-苯基乙基；條件是當R8和R9是正戊基時，R1是5-氯、5-溴、5-氰基、5(C1-C5)烷基、5(C1-C5)烷氧基或三氟甲基；條件是當R12是3，4-二氫異喹啉-2-基，該3，4-二氫異喹啉-2-基不被羧基((C1-C4)烷基取代；條件是當R8是H和R9是(C1-C6)烷基，R9在與NHR9的氮原子N連接的碳上不被羧基或(C1-C4)烷氧基羰基取代；和條件是當R6是羧基和R1，R10，R11和R5全部是H時，則R4不是苄基，H，(苯基)(羥基)甲基，甲基，乙基或正丙基。
式II的化合物公開在PCT申請號WO 96/39384中，其全部內容在此引入作為參考。
在本發明的另一優選方面中，GPI具有式III的結構，其是能夠結合所述吲哚袋結合位點的另一類化合物 式III其前藥或該化合物或所述前藥的藥學可接受鹽，其中式III具有下列取代基
R1是(C1-C4)烷基，(C3-C7)環烷基，苯基或被至多三個(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或滷素取代的苯基；R2是(C1-C4)烷基；和R3是(C3-C7)環烷基；苯基；在對位被(C1-C4)烷、滷素、羥基(C1-C4)烷基或三氟甲基取代的苯基；在間位被氟取代的苯基；或在鄰位被氟取代的苯基。
式III的化合物詳細描述在普通轉讓(commonly assigned)的U.S.專利號5,998,463中，其有關內容在此引入作為參考。
在本發明的另一優選方面，GPI具有式IV的結構，其是能夠結合所述吲哚袋結合位點的另一類化合物 式IV其立體異構體、藥學可接受鹽或前藥，或者前藥的藥學可接受鹽，其中式IV具有下列取代基Q是芳基，被取代的芳基，雜芳基或被取代的雜芳基；各個Z和X獨立地是(C、CH或CH2)、N、O或S；X1是NRa、-CH2-、O或S各個----獨立地是鍵或不存在，條件是兩個----不能同時是鍵；R1是氫，滷素，-OC1-C8烷基，-SC1-C8烷基，-C1-C8烷基，-CF3，-NH2，-NHC1-C8烷基，-N(C1-C8烷基)2，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2C1-C8烷基，-C2-C8鏈烯基，或-C2-C8鏈炔基；各個Ra和Rb獨立地是氫或-C1-C8烷基；Y是 或不存在；
R2和R3獨立地是氫，滷素，-C1-C8烷基，-CN，-C≡C-Si(CH3)3，-OC1-C8烷基，-SC1-C8烷基，-CF3，-NH2，-NHC1-C8烷基，-N(C1-C8烷基)2，-NO2，-CO2H，-CO2C1-C8烷基，-C2-C8鏈烯基或-C2-C8鏈炔基，或R2和R3與其相連的環上的原子一起構成含有0-3個雜原子和0-2個雙鍵的五或六元環；R4-C(＝O)-A；A是-NRdRd，-NRaCH2CH2ORa， 或 各個Rd獨立地是氫，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，或被取代的雜芳基；各個Rc獨立地是氫，-C(＝O)ORa，-ORa，-SRa或-NRaRa；和各個n獨立地是1-3。
式IV的化合物公開在授權的U.S臨時專利申請系列號60/157,148(1999年9月30日提交)，其相關內容在此引入作為參考。
在一個尤其優選的實施方式中，GPI選自一種下列式I的化合物5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羥基-二甲基氨基甲醯基甲基)-2-苯基-乙基]-醯胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羥基-甲氧基-甲基氨基甲醯基甲基)-2-苯基-乙基]-醯胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)羥基-3-((3S)-羥基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-醯胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)羥基-3-((3R，4S)-二羥基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-醯胺；
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羥基-3-((3R，4R)-二羥基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基-醯胺；和5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羥基-3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基]-醯胺。
在另一尤其優選的實施方式中，GPI選自一種下列式II的化合物5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-((3R，4S)-3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2((3S，4S)-3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2((3R，4S)-3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]醯胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-醯胺；和5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1-氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-醯胺。
在另一尤其優選的實施方式中，GPI選自下列式III的化合物.
5-乙醯基-1-乙基-2，3-二氫-2-氧代-N-[3-[(苯基氨基)羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；5-乙醯基-N-[3-[(環己基氨基)羰基]苯基-1-乙基-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-甲醯胺；和5-乙醯基-N-[3-[[(4-溴苯基)氨基]羰基]苯基]-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-甲醯胺。
在另一尤其優選的實施方式中，GPI選自一種下列式IV的化合物2-氯-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-5-甲酸[(1S)苄基-2-((3R，4S)-二羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺；和
2-氯-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-5-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羥基-3-((3R，4S)-二羥基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-醯胺。
升高濃度的聚合物適合本發明組合物的升高濃度的聚合物應該是惰性的，也就是說它們在化學上不與GPI以不利方式反應，是藥學可接受的，並且在水溶液中在生理相關性pH(例如1-8)下具有至少一定程度的溶解度。所述的聚合物可以是中性或可電離的，並且在pH範圍1-8的一個部分內具有至少0.1mg/mL的水溶解度。該聚合物是″升高濃度的聚合物″是指符合至少一條，且更優選符合兩條的下列條件的聚合物。第一個條件是相對於由等量GPI但無聚合物組成的對照組合物來說，升高濃度的聚合物可以提高GPI在使用環境中的MDC。也就是，一旦將組合物引入到使用環境中，相對於對照組合物而言，該聚合物使GPI的水中濃度升高。更加可取地，所述的聚合物使GPI在水溶液中的MDC相對於對照組合物而言升高至少1.25倍，更優選至少2倍和最優選至少3倍。第二個條件在於升高濃度的聚合物與對照組合物相比增加了GPI在使用環境中的AUC，所述的對照組合物由GPI組成但不含有所述聚合物。也就是說，在使用環境中，含有GPI和所述升高濃度的聚合物的組合物濃度與時間的曲線下面積(AUC)在引入到使用環境時至引入到使用環境後270分鐘之間的任意90分鐘時間內是含有等量GPI但不合有聚合物的對照組合物的至少1.25倍。
適用於本發明的升高濃度的聚合物可以是纖維素或非纖維素的。所述的聚合物聚合物在水溶液中可以是中性或可電離的。其中，優選可電離和纖維素類聚合物，更優選可電離纖維素類聚合物。
一類優選的聚合物含有本質上″兩親性″的聚合物，是指所述的聚合物具有疏水和親水部分。疏水基團可以包括例如脂族或芳族烴基。親水性基團可以包括能夠結合氫的可電離或非電離基團，例如氫氧根、羧酸、酯、胺或醯胺。
優選兩親性和/或可電離聚合物，因為相信此類聚合物傾向於對GPI具有較強的相互作用並且可以在上述使用環境中形成不同種類的聚合物/藥物組合件。此外，所述聚合物的電離基團的相同電荷的排斥性可以起將聚合物/藥物組合件的大小限定在毫微米或亞微米級的規模。譬如，雖然希望不受具體理論的限制，所述的聚合物/藥物組合件可以含有四周包圍著聚合物的疏水性GPI簇，同時聚合物的疏水區指向GPI且聚合物的親水區指向水環境。或者，根據GPI的具體化學性質，聚合物的電離官能團可以，例如經離子對或氫鍵與GPI的電離或極性基團關聯。在可電離聚合物的情況中，聚合物的親水區應含有電離官能團。此類聚合物/藥物組合件在溶液中可以很好地裝配成帶電的聚合膠束樣結構。在任何情況中，無論作用機理如何，發明人觀察到此類兩親性聚合物，特別是可電離纖維素類聚合物，在水溶液中具有比無此類聚合物的對照組合物提高了的GPI的MDC和/或AUC。
令人驚奇地，當將GPI的無定形形式給予到使用環境中時，所述的兩親性聚合物可以大大提高所得GPI的最大濃度。此外，所述的兩親性聚合物與GPI相互作用以防止GPI從溶液中沉澱或結晶出來，儘管GPI的濃度大大高於其平衡濃度。特別是，當優選的組合物是GPI和升高濃度的聚合物的固體無定形分散體時，該組合物提供非常高的藥物濃度，特別是當所述的分散體是基本上均勻的。最大藥物濃度可以是結晶GPI的平衡濃度的2倍和通常至多10倍。這樣的高GPI濃度由此提高了GPI的相對生物利用度。
適用於本發明的一類聚合物包括中性非纖維素類聚合物。聚合物的實例包括具有羥基、烷醯基氧基和環醯氨基的取代基的乙烯乙烯聚合體和共聚物；具有至少一部分的其重複單元是非水解(乙酸乙烯酯)形式的聚乙烯醇；聚乙烯醇聚乙烯乙酸酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；和聚乙烯聚乙烯醇共聚物。
適合本發明的另一類聚合物包括可電離非纖維素類聚合物。示例聚合物包括羧酸官能化乙烯聚合體，例如羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化聚丙烯酸酯，例如Massachusetts的Rohm Tech Inc.製造的EUDRAGITS。胺官能化聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；蛋白；和羧酸官能化澱粉，例如羥乙酸澱粉。
兩親性的非纖維素類聚合物是相對親水和相對疏水單體的共聚物。實例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。此類共聚物的示例市售級包括EUDRAGITS，其是甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物。
一類優選的聚合物包括具有至少一個酯-和/或醚-連接的取代基的可電離和中性纖維素類聚合物，其中所述的聚合物對各個取代基具有至少0.1的取代度。應該注意在本文的聚合物命名中，醚連接的取代基是在″纖維素″前面引用成為與醚基連接的部分；例如，″乙基苯甲酸纖維素″具有乙氧基苯甲酸取代基。同樣地，酯連接的取代基在″纖維素″後面引用是指羧酸酯；例如，″纖維素鄰苯二甲酸酯″各個鄰苯二甲酸部分具有一個與聚合物酯連接的羧酸且其他羧酸未反應。
還應該注意，稱作例如，"鄰苯二甲酸乙酸纖維素″(CAP)是指任何具有經酯鍵與大部分的纖維素類聚合物的羥基連接的乙酸和鄰苯二甲酸基團的纖維素類聚合物家族。通常，各個取代基的取代度可以是0.1-2.9，只要符合該聚合物的其他標準。″取代度″是指纖維素鏈上每個糖重複單元的三個羥基被取代的平均數。例如，如果纖維素鏈上的全部羥基被鄰苯二甲酸取代，則鄰苯二甲酸的取代度是3。在各種聚合物家族類還包括具有附加取代基的纖維素類聚合物，附加取代基是以較小的量加入基本上不會改變該聚合物的性能。
兩親性纖維素可以通過用至少一種相對疏水性取代基來取代各個糖重複單元上存在的任何和全部3個羥基取代基來製備。疏水性取代基可以基本上是任何取代基，如果取代達到足夠高的水平或取代度，它們可以賦予所述的纖維素類聚合物主要的水不溶性。所述聚合物的親水區可以是那些相對未取代的部分，因為未取代的羥基本身相對親水，或著是那些被親水性取代基取代的區域。疏水性取代基的實例包括醚連接的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或酯連接的烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和醚-和/或酯-連接的芳基，例如苯基、苯甲酸酯或苯醚。親水性基團包括醚-和酯-連接的非電離基團，例如羥基烷基取代基羥乙基、羥丙基，和烷基醚基團，例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特別優選的親水性取代基是醚-和酯-連接的可電離基團，例如羧酸、硫代羧酸、被取代的苯氧基、胺、磷酸鹽或磺酸鹽。
一類的纖維素類聚合物包括中性聚合物，是指所述的聚合物在水溶液中基本上不電離。此類聚合物含有非電離取代基，其可以是醚連接的或酯連接的。醚連接的非電離取代基的實例包括烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等.；羥基烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基等；和芳基，例如苯基。酯連接的非電離基團的實例包括烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基，例如苯醚。然而，當含有芳基時，所述的聚合物可以需要含有足夠量的親水性取代基，使該聚合物在1-8的生理相關性pH下具有至少少許的水溶解度。
可以用作所述聚合物的非電離性聚合物的實例包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯和羥乙基乙基纖維素。
一組優選的中性纖維素類聚合物是那些兩親性的。示例聚合物包括羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素乙酸酯，其中相對於聚合物上的其他重複單元來說，具有比未取代羥基和羥丙基取代基更加高數量的甲基和乙酸酯取代基的纖維素類重複單元構成了疏水區域。
一類優選的纖維素類聚合物包括在生理相對性pH下具有至少部分可電離取代基和至少一種可電離取代基的聚合物，其可以是醚連接的或酯連接的。醚連接的可電離取代基實例包括羧酸類，例如乙酸、丙酸、苯甲酸、水楊酸；烷氧基苯甲酸類，例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸；烷氧基鄰苯二甲酸的多種異構體，例如乙氧基鄰苯二甲酸和乙氧基間苯二甲酸；烷氧基煙酸的多種異構體，例如乙氧基煙酸；和吡啶甲酸的多種異構體，例如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸，例如硫代乙酸；被取代的苯氧基，例如羥基苯氧基等；胺，例如氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、三甲基氨基乙氧基等；磷酸酯，例如磷酸乙氧基；和磺酸酯，例如磺酸酯乙氧基。酯連接的可電離取代基的實例包括羧酸酯，例如琥珀酸酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、對苯二甲酸酯、間苯二甲酸酯、1，2，4-苯三酸酯；和吡啶二羧酸的多種異構體等；硫代羧酸，例如硫代琥珀酸酯；被取代的苯氧基，例如氨基水楊酸；胺，例如天然或合成胺基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯，例如乙醯基磷酸酯；和磺酸酯，例如乙醯基磺酸酯。為了使芳族取代的聚合物也具有必要的水溶性，還希望足夠的親水性基團如羥丙基或羧酸官能團與該聚合物連接，從而至少在任何可電離基團電離的pH值下使該聚合物可溶於水。在某些情況中，芳族基團本身就可電離，例如鄰苯二甲酸酯或1，2，4-苯三酸酯取代基。
在生理相關性pH下至少部分電離的可電離纖維素類聚合物的實例包括羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸鄰苯二甲酸酯、纖維素丙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸1，2，4-苯酸酸酯、甲基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、乙基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸琥珀酸酯、纖維素丙酸1，2，4-苯三酸酯、纖維素丁酸1，2，4-苯三酸酯、纖維素乙酸對苯二甲酸、纖維素乙酸間苯二甲酸、纖維素乙酸吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯、和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。
符合兩親性定義的具有親水和疏水區的纖維素類聚合物實例包括聚合物，例如纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯和纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯，其中具有一個或多個乙酸酯取代基的纖維素重複單元相對於那些沒有乙酸酯取代基或者具有一個或多個電離鄰苯二甲酸酯和纖1，2，4-苯酸酸酯取代基的纖維素重複單元而言疏水。
特別可取的可電離聚合物的子集是那些同時具有羧酸官能芳族取代基和烷基化取代基且由此是兩親性的聚合物。示例聚合物包括纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸琥珀酸酯、纖維素丙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、甲基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、乙基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸琥珀酸酯、纖維素丙酸1，2，4-苯三酸酯、纖維素丁酸1，2，4-苯三酸酯、纖維素乙酸對苯二甲酸、纖維素乙酸間苯二甲酸酯、纖維素乙酸吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯，和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。
另一類特別可取的纖維素類可電離聚合物的子集是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。示例聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯，和羥乙基纖維素乙酸琥珀酸酯。
尤其優選的聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯(CAP)、纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯(CAT)、甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸對苯二甲酸和纖維素乙酸間苯二甲酸酯。最優選的聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，和纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯。
雖然討論了具體聚合物適用在本發明的混合物中，此類聚合物的混合物也適用。所以術語″聚合物″包括除了一種聚合物以外還包括聚合物的混合物。
為了獲得最佳性能，特別是在使用之前長時間儲藏時，優選GPI在可能的程度上保持無定形狀態。發明人發現，當無定形GPI物質的玻璃化轉變溫度Tg明顯高於該組合物的儲藏溫度時可以達到這種最佳化。特別是，優選GPI的無定形狀態的Tg為至少40℃且優選大於60℃。對於本發明的其他方面，其中該組合物是固體，GPI在升高濃度的聚合物中的基本上無定形的分散體和其中GPI本身具有較低Tg(約70℃或更低)時，優選所述的升高濃度的聚合物具有至少40℃，優選至少70℃和更優選大於100℃的Tg。示例高Tg聚合物包括HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT和其他具有烷基化或芳族取代基或同時具有烷基化和芳族取代基的纖維素類化合物。
此外，疏水優選的聚合物，也就是兩親性纖維素類聚合物，是指具有比本發明的其他聚合物更高的升高濃度特性。對於任何具體的GPI，具有最佳升高濃度性質的兩親性纖維素可能有所不同。然而，本發明人發現，通常那些具有可電離取代基的兩親性纖維素性能最好。含有此類聚合物的組合物的體外試驗比本發明含有其他聚合物的組合物具有更高的MDC和AUC。通常，所述的組合物的MDC和AUC是對照組合物的4倍，並且在某些情況中是對照組合物的8倍。
組合物的製備組合物可以含有GPI和升高濃度的聚合物的物理混合物或GPI和聚合物的分散體。更加可取地，形成該組合物使至少大部分(至少60％)的GPI為無定形狀態。在其中所述組合物是無定形GPI和聚合物的物理混合物的情況中，無定形GPI可以通過已知方法製備。通常，GPI的無定形形式通過下列方法製備(1)熔化藥物，隨後快速冷卻(例如熔融-凍凝法)；(2)將藥物溶解在溶劑中，隨後沉澱或蒸發(例如，噴霧乾燥、噴霧包衣)；或(3)藥物的機械加工(例如擠出、球磨)。可以採用加熱(如熔融法)、溶劑和機械力的多種聯合形式來產生無定形GPI。
GPI和升高濃度的聚合物的分散體可以按照任何已知方法製備，其使至少大部分(至少60％)的GRI是無定形狀態。例舉的機械方法包括研磨和擠出；熔融方法包括高溫熔融、溶劑改性的熔融和熔融-凍凝法；和溶劑方法包括非溶劑沉澱、噴霧包衣和噴霧乾燥。雖然本發明的分散體可以通過任何上述方法製備，但當GPI分散在聚合物中使其基本上無定形且基本上均勻分布在整個聚合物中時，所述的分散體一般具有其最大生物利用度和穩定性。儘管在某些情況中基本上無定形和基本上均勻的分散體可以通過任何上述方法來製備，但發現所述的分散體優選通過″溶劑法″來製成，其包括將GPI和一種或多種聚合物溶解在普通溶劑中。″普通″在此是指溶劑可以是化合物的混合物，其同時使藥物和所述的聚合物溶解。當GPI和所述的聚合物均溶解之後，通過蒸發和通過與非溶劑混合可以迅速除去溶劑。可例舉的方法是噴霧乾燥、噴霧包衣(鍋包衣、流化床包衣等)，和通過聚合物和藥物溶液與CO2、水或一些其他非溶劑快速混合產生沉澱。更加可取地，溶劑的除去得到基本上均勻的固體分散體。如上所述，在上述基本上均勻的分散體中，GPI儘可能均勻分散在整個聚合物中且可以是GPI分散在聚合物中的固體溶液。當所得的分散體構成GPI在聚合物中的固體溶液時，該分散體在熱力學上是穩定的，這意味著GPI在聚合物中的濃度等於或小於其平衡值，或者是一種過飽和固體溶液，其中分散體聚合物中的GPI濃度高於其平衡值。
溶劑可以通過噴霧乾燥的方法除去。術語噴霧乾燥一般且廣義上指包括是液體混合物裂解為小液滴(噴霧)和在容器(噴幹設備)中迅速除去混合物中的溶劑的方法，其中存在從液滴蒸發掉溶劑的強驅動力。溶劑蒸發的強驅動力一般是通過使噴幹設備中溶劑的分壓充分低於溶劑在乾燥液滴溫度下的蒸氣壓來提供。這可以通過下列方法來實現(1)使噴霧乾燥設備中壓力保持在部分真空(例如，0.01-0.50atm)；(2)將液滴與溫熱的乾燥氣體混合；或(3)上述兩者。此外，至少一部分的蒸發溶劑所需的熱量可以通過加熱噴霧溶液來提供。
適合噴霧乾燥的溶劑可以是任何GPI和聚合物協同溶解在其中的有機化合物。更加可取地，該溶液還是具有等於或小於150℃沸點的揮發性溶劑。此外，所述的溶劑應該具有相對低的毒性且可以從分散體除去達到The International Committee on Harmonization(ICH)準則可接受的水平。除去溶劑達到這樣的水平可能需要處理步驟，例如噴霧乾燥或噴霧包衣法後進行盤式乾燥。優選的溶劑包括醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丁醇；酮類，例如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮；酯類，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和其他多種溶劑，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。低揮發性溶劑例如二甲基乙醯胺和二甲基亞碸也可以使用。還可以使用溶劑的混合物，例如50％甲醇和50％丙酮，可以是與水的混合物，只要聚合物和GPI充分溶解使噴霧乾燥法可以實現。通常，優選非水溶劑，這是指溶劑含有少於約40％(重量)的水。然而，對於某些GPI，相對於不存在水時來說，將少量的水，通常約5％(重量)-約35％(重量)的水，加入到溶劑如丙酮中實際上可以提高GPI在該溶劑中的溶解度。在這樣的情況中，或者是為了提高聚合物的溶解度，可能優選加入水。
一般地，乾燥氣體的溫度和流速選擇在使聚合物/藥物溶液的液滴在它們到達設備壁時充分乾燥，使它們基本上成為固體，並由此形成細粉且不粘著在設備壁上。獲得這種乾燥水平的實際時間長度取決於液滴的大小。液滴的大小一般直徑為1μm-500μm，同時更常見為5-100μm。大的液滴的表面與體積比和大的溶劑蒸發的驅動力可以使實際乾燥時間為數秒或更短時間，並且更常見是少於0.1秒。這種快速乾燥常常是顆粒保持均勻分散體而不是分離到富集藥物和富集聚合物相所必須的。固化時間應該少於100秒，優選少於數秒，和更優選少於1秒。通常，為了獲得GPI/聚合物溶液的這種快速固化，優選在噴霧乾燥過程中形成的液滴的大小直徑小於100μm，優選直徑小於50μm，和更優選直徑小於25μm。由此生成的固體微粒一般在直徑上小於100μm，和優選直徑小於50μm，和更優選直徑小於25μm。通常，微粒直徑是1-20μm。
固化後，固體粉末一般在噴霧乾燥室中滯留約5-60秒，隨後進一步蒸發掉固體粉末中的溶劑。固體分散體的最終溶劑含量在其存在於乾燥器中時應該較低，由於這樣降低了GPI分子在該分散體中的可動性，所以提高了其穩定性。通常，分散體的溶劑含量在其滯留在噴霧乾燥室中時應該小於10％(重量)並優選小於2％(重量)。在某些情況中，可以優選將溶劑或聚合物或其他賦形劑的溶液噴霧到噴霧乾燥室中形成顆粒，只要對分散體沒有不利影響。
噴霧乾燥法和噴霧乾燥設備一般性地描述在Perry’s ChemicalEngineers』Handbook，Sixth Edition(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney，eds.)McGraw-Hill Book Co.1984，pages 20-54 to 20-57中。有關噴霧乾燥方法和設備的詳細情況由Marshall″Atomizationand Spary-Drying，″50 Chem.Eng.Prog.Monogr.；Series 2(1954)綜述。
雖然所述的組合物是簡單的物理混合物，但所述的組合物可以通過幹法一或溼法混合藥物或藥物混合物與所述的聚合物製成所述的組合物。混合方法包括物理方法以及溼法制粒和包衣方法。可以採用任何常規混合方法，包括那些基本上使藥物和聚合物轉化為分子分散體的方法。
譬如，混合方法包括對流混合、剪切混合或擴散性混合。對流混合包括利用葉片或漿片、旋轉螺杆，或通過反轉粉末床，使相對大量的物質從粉末床的一個部分移動到另一部分。剪切混合是在被混合的物質中形成滑面時發生。擴散性混合包括使單一的微粒交換位置。這些混合方法可以利用間歇式或連續式的設備進行。Tumbling混合器(例如雙殼)是常用於間歇法的設備。連續混合可以用來改進組合物的均勻性。
還可以採用研磨來製備本發明的組合物。研磨是減小固體粒度的機械方法(粉碎)。最常用類型的研磨設備是旋轉剪切機、錘、滾柱和流能磨。設備的選擇取決於藥物形式中成分的特性(例如，柔軟、研磨或易碎)。有數種此類方法可供選擇作為溼法-和幹法研磨技術，這還取決於成分的特性(例如藥物在溶劑中的穩定性)。如果加入的物質不均勻，研磨方法同時可以充當混合方法。適合本發明的常規混合和研磨方法在Lachman等，The Theory and Practice of IndustrialPharmacy(3d Ed.1986)中全面討論。本發明的組合物的成分也可以通過幹法-和溼法制粒混合。
除了上述物理混合物以外，本發明的組合物可以構成任何實現將GPI和升高濃度的聚合物兩者運送到使用環境中的目的的裝置和裝置的集合。所以，在口服施用給動物的情況中，劑型可以構成一種多層片劑，其中一個或多個層含有無定形GPI且一個或多個其他層包含所述的聚合物。或者，該劑型可以是包衣片，其中該片芯含有GPI且包衣含有升高濃度的聚合物。此外，GPI和所述的聚合物可以存在於不同的劑型中，如片劑或珠粒劑，而且可以同時或分開給藥，只要GPI和聚合物兩者以這種方式給藥時GPI和聚合物可以在使用環境中接觸。當GPI和所述的聚合物分開給藥時一般優選在運送GPI之前給予所述的聚合物。
升高濃度的聚合物的量相對於本發明混合物中存在的GPI的量來說取決於GPI和聚合物並且可以在0.01-約4(例如1％(重量)GPI-80％(重量)GPI)的GPI聚合物重量比範圍內變化。然而，在大多數情況中優選GPI聚合物的比例大於約0.05(4.8％(重量)GPI)並小於約2.5(71％(重量)GPI)。通常，GPI濃度或觀察到的相對生物利用度的提高隨著GPI聚合物比例從約1(50％(重量)GPI)的值降低至約0.11(10％(重量)GPI)的值而增強。產生滿意結果的最大GPI聚合物比例始終隨GPI而變化並且可以在體外溶解試驗和/或體內生物利用度試驗中極好地測定。應該注意，升高濃度的聚合物的水平通常明顯高於並且常常大大高於所述聚合物用於其他用途例如粘合劑或包衣的劑型中所常用的量。所以，優選本發明的組合物含有足夠的升高濃度的聚合物，使該組合物符合上面規定的體外MDC和AUC標準和體內生物利用度標準。
通常，為了使GPI濃度或GPI的相對生物利用度最大化，優選較低的GPI聚合物比例。在低的GPI聚合物比例下，溶液中有足夠的聚合物可以用來保證抑制GPI從溶液中沉澱或結晶出來，並且由此使GPI平均濃度更加高。對於高的GPI聚合物比例，溶液中可能沒有足夠的聚合物存在，GPI的沉澱或結晶可能更容易發生。此外，劑型中可以使用的升高濃度的聚合物的量常常受到劑型的總質量要求的限制。譬如，當希望口服給予人體時，在低GPI聚合物比例下，為了在單一片劑或膠囊中運送預定劑量，藥物和聚合物的總量可能大得不可接受。所以，常常需要在特定劑型中採用比最佳小的GPI聚合物比例以使劑型提供足夠的GPI劑量，並且該劑型足夠小以便傳遞到使用環境。
賦形劑和劑型雖然本發明的組合物中的關鍵成分僅僅是要運送的GPI和升高濃度的聚合物，還可以包括其他賦形劑在內。這些賦形劑可以用於GPI/聚合物的混合物以將該混合物配製為片劑、膠囊、混懸劑、混懸用粉末、霜劑、透皮貼劑、滴劑等。無定形GPI和聚合物可以以任何基本上不改變GPI的方式加入到其他劑型組分中。此外，如上所述，GPI和所述的聚合物可以分開地與賦形劑混合形成不同的珠粒，或層，或包衣或核芯或獨立的劑型。
一類非常有效的賦形劑是表面活性劑。適用的表面活性劑包括脂肪酸和烷基磺酸酯市售的表面活性劑例如苯扎氯銨(HYAMINE1622，購自Lonza，Inc.，Fairlawn，New Jersey)二辛基磺基琥珀酸鈉，DOCUSATE SODIUMT(購自Mallinckrodt Spec.Chem.，St.Louis，Missouri)聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(TWEEN；，購自ICIAmericas Inc.，Wilmington，Delaware；LIPOSORBP-20購自Lipochem Inc.，Patterson New Jersey；CAPMULPOE-O購自Abitec Corp.，Janesville，Wisconsin)，和天然表面活性劑，例如牛磺膽酸鈉、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、卵磷脂，和其他磷脂和一-和二甘油酯。可以適當利用此類物質通過促進溼潤來提高溶解的比率，由此升高最大溶解濃度，並且還可以通過與已溶解藥物相互作用來抑制結晶或沉澱，作用機理例如是絡合、包合複合物的形成、膠束的形成或吸附到結晶或無定形的固體藥物的表面上。這些表面活性劑可以佔該組合物的至多5％(重量)。
從組合物的溶解作用來考慮，pH調節劑如酸、鹼或緩衝劑的加入也可以產生有益作用。(例如，當升高濃度的聚合物是陰離子時，酸，如檸檬酸或琥珀酸)或者，提高組合物的溶解比率(例如，當所述的聚合物是陰離子時，鹼，如乙酸鈉或胺類)。
也可以加入常規基質物質、絡合劑、增溶劑、填充劑、崩解劑或粘合劑作為組合物本身的一部分，或者通過制粒經過溼法或機械或其他方式加入。這些物質可以佔該組合物至多90％(重量)。
基質物質、填充劑或稀釋劑的實例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纖維素、二磷酸鈣和澱粉。
崩解劑的實例包括羥乙酸澱粉鈉、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素；和交聯羧甲基纖維素鈉。
粘合劑的實例包括甲基纖維素、微晶纖維素、澱粉和樹膠，例如瓜爾膠和黃蓍膠。
潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。
本發明的組合物中可以使用其他常規賦形劑，包括那些該技術領域熟知的賦形劑。通常，賦形劑如顏料、潤滑劑、矯味劑等可以以常規目的和不對組合物的性質產生不利影響的典型量來使用。使用這些賦形劑可以將組合物配製為片劑、膠囊、混懸劑、混懸劑用粉末、霜劑、透皮貼劑等。
本發明的組合物可以應用在多種給予GPI的劑型中。劑型實例是可以經口服攝取的粉末和顆粒，它們或者乾燥或者通過加入水或其他液體重構生成糊劑、漿液、混懸劑或溶解；片劑；膠囊；多微粒；丸劑。不同的添加劑可以與本發明的組合物混合，研磨或制粒，生成適合上述劑型的物質。
本發明的組合物可以配製為不同的劑型，使它們以液體載體中含有微粒的混懸劑形式給藥。這樣的混懸劑可以在製造時配製為液體或糊劑，或者可以將它們配製為乾粉，在以後但在口服給藥之前加入液體，一般是水來配製。這種構成混懸劑的粉末常常稱作小藥囊或構建用口服散劑(OPC)製劑。此類劑型可以通過任何已知方法配製或重構。最簡單的方法是將劑型製備為乾粉，其通過直接加入水並攪拌而重構。或者，該劑型可以配製為液體和乾粉，將它們混合併攪拌生成口服混懸劑。在另一實施方式中，該劑型可以配製為兩種散劑，它們通過首先將水加入到第一散劑重構生成溶液，該溶液與第二種散劑混合併攪拌生成混懸劑。
通常，優選將GPI的分散體或GPI的無定形形式配製為長期保存的乾燥狀態，因為這樣可以促進GPI的化學和物理穩定性。不同的賦形劑和添加劑與本發明的組合物混合生成所述的劑型，例如，可以加入一些或全部下列物質防腐劑，例如亞硫酸鹽(抗氧化劑)、苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苄醇或苯甲酸鈉；助懸劑或增稠劑，例如黃原膠、澱粉、瓜爾膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、矽膠、矽酸鋁、矽酸鎂或二氧化鈦；防結塊劑或填充劑，例如二氧化矽或乳糖；矯味劑，例如天然或人工矯味劑；甜味劑，例如糖類，如蔗糖、乳糖或山梨糖醇以及人工甜味劑如天冬甜素或糖精；溼潤劑或表面活性劑，例如不同級別的聚山梨醇酯、琥珀辛酯鈉(docusate sodium)或十二烷基硫酸鈉；增溶劑，例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇；著色劑，例如FDC3號紅或FDC1號藍；和調節劑或緩衝劑，例如羧酸(包括檸檬酸、抗壞血酸、乳酸和琥珀酸)，羧酸的多種鹽；胺基酸，例如甘氨酸或丙氨酸，不同的磷酸鹽、硫酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸三鈉、碳酸氫鈉或硫酸氫鉀，以及鹼，例如氨基葡糖或三乙醇胺。
所述製劑的一類優選添加劑是附加的升高濃度的聚合物，其可以起增稠劑或助懸劑的作用並且可以提高GPI再使用環境中的濃度，同時還可以防止或延遲GPI從溶液沉澱或結晶。此類優選的添加劑是羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。特別是，羧酸官能的聚合物的鹽，例如纖維素乙酸鄰苯二甲酸鹽、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸鹽，和羧甲基纖維素也可以考慮。此類聚合物可以以其鹽形式加入，或者在重構過程中通過加入鹼如磷酸三鈉和聚合物的酸形式就地生成所述的鹽形式。
在一些情況中，如果用腸溶聚合物包衣來防止或延遲溶解直至該劑型離開胃部為止時，整個劑型或構成該劑型的微粒、顆粒或珠粒可能具備優異的性能。腸溶包衣物質的實例包括羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯和羧酸-官能化聚丙烯酸酯。
本發明的組合物可以以控釋劑型給藥。在一種此類劑型中，GPI和聚合物的組合物被摻混到可浸蝕聚合基質裝置中。所謂的可浸蝕基質是指含水可浸蝕或水可溶脹的或水可溶的，也就是說可浸蝕或可溶脹或可溶解在純水中，或者需要在酸或鹼的存在下使該聚合性基質電離到足以引起浸蝕或溶解作用。當與含水環境接觸時，可浸蝕聚合性基質吸取水分並形成水溶脹凝膠或「基質」，其可以捕獲GPI和聚合物的混合物。水溶脹基質逐漸侵蝕、膨脹、崩解或溶解在使用環境中，由此控制藥物混合物向使用環境的釋放。此類劑型的實例更全面地公開在待決U.S.專利申請系列號09/495,059(2000年1月31日提交)，其要求臨時專利申請系列號60/119,400的優先權(1999年2月10日提交)，它們的相關內容在此引入作為參考。
或者，本發明的組合物可以通過非浸蝕基質裝置或摻混到非骨架裝置中給藥。
或者，本發明的藥物混合物可以使用包衣滲透性控釋劑型來給藥。這種劑型具有兩個組成(a)核芯，其含有滲透劑和GPI和升高濃度的聚合物；和(b)在核芯四周是非溶解和非浸蝕性包衣，這種包衣控制使用環境中的水向該核芯的流入，從而通過將一些或全部核芯擠出到使用環境中來釋放處藥物。GPI和升高濃度的聚合物可以均勻地分別在整個核芯中，或者它們可以部分或完全被隔離在核芯的獨立區域那。這種裝置的核芯中的滲透劑可以是水可溶脹的親水聚合物、酶原或osmagent。包衣優選是聚合性、水可滲透且具有至少一個輸送出入口。此類劑型的實例更加全面公開在待決U.S.專利申請系列號09/495,061(2000年1月31日提交)，其要求臨時專利申請系列號60/119,406(1999年2月10日提交)的優先權，其相關內容在此引入作為參考。
或者，本發明的藥物混合物可以經包衣水凝膠控釋劑型給藥，該劑型具有至少三個組成(a)含有GPI的組合物，(b)水可溶脹組合物，其中水可溶脹組合物在核芯中是一個獨立區域，該核芯是由含藥物組合物和水可溶脹組合物組成，和(c)核芯四周的包衣，其是水可滲透的、不溶於水並具有至少一個輸送出入口。在使用時，核芯經包衣吸取水，水可溶脹組合物膨脹並使核芯內壓力增高，並且使含GPI組合物流體化。由於包衣保持完整，含GPI組合物被從輸送出入口擠入到使用環境。所述的聚合物可以以分開的劑型給藥，可以包含在含GPI組合物中，可以包括一個佔據核芯內一個單獨區域的獨立組合物，或者可以構成該劑型所用的全部或部分包衣。此類劑型的實例更加全面公開在待決臨時申請系列號60/171,968(1999年12月23日提交)，其有關內容在此引入作為參考。
或者，所述的組合物可以作為多微粒給藥。多微粒一般是指含有多種直徑在約10μm-約2mm，更典型地直徑為100μm-1mm範圍內的微粒的劑型。可以將此類多微粒包裝在例如膠囊中，例如明膠膠囊或由溶於水聚合物(例如HPMCAS、HPMC或澱粉)形成的膠囊，或者它們可以作為含在液體中的混懸劑或漿液給藥。此類微粒可以通過任何已知方法製備，例如溼法和乾粉制粒或者熔融-凍凝法，例如上面製備無定形GPI所述的方法。例如，可以將GPI和甘油酯(例如氫化植物油)、植物或合成脂肪或者蠟(例如石蠟)混合併且作為固體或液體加入到熔融-凍凝過程中，隨後冷卻形成含有無定形GPI和賦形劑的珠粒。
由此形成的珠粒隨後可以與一種或多種升高濃度的聚合物以及可有可無的附加賦形劑混合生成多微粒劑型。或者，高熔點升高濃度的聚合物(例如HPMCAS)可以與GPI和脂肪或蠟混合成為固體混合物進入到熔融-凍凝過程，或者可以加熱該混合物使GPI和脂肪或蠟熔融生成升高濃度的聚合物微粒在熔融GPI和脂肪或蠟中的漿液。所得的物質含有GPI在脂肪或蠟中的無定形分散體與捕獲於其中的升高濃度的聚合物微粒組成的微粒和珠粒。或者，GPI在升高濃度的聚合物中的分散體可以與脂肪或蠟混合，並且隨後作為固體或該分散體在熔融脂肪或蠟中的漿液加入到熔融-凍凝過程中。這種處理得到由捕獲在固化脂肪或蠟基質中的分散體的微粒構成的微粒或珠粒。
同樣地多微粒劑型可以用不同的本發明組合物但使用適合所選擇的成珠粒或成顆粒方法的賦形劑來製備。譬如，當通過擠出/球化法製備顆粒時，所述的分散體或其他組合物可以與例如微晶纖維素或輔助加工的其他纖維素類聚合物混合。
在任何情況中，所得微粒本身可以構成多微粒劑型，或者它們可以用不同的成膜物質來包衣，例如腸溶聚合物或水溶脹性或水溶性聚合物，或者它們可以與協助對患者給藥的其它賦形劑或載體合用。
或者，本發明的組合物可以聯合給藥，這是指GPI可以與所述的聚合物分開但在相同的基本時間框內給藥。所以，無定形GPI可以，例如，以其自身的劑型給藥，並且在大致同時所述的聚合物也以其自身劑型給藥。如果分開給藥，一般優選GPI和所述的聚合物分別在60分鐘內、更優選在15分鐘內給藥，從而使兩者共同存在於使用環境中。當不同時給藥時，所述的聚合物適宜在無定形GPI給藥之前施用。
除了上述添加劑或賦形劑以外，使用任何所屬領域技術人員已知的常規物質和方法來製備適用於本發明組合物的劑型都是有效的。
另一方面，本發明涉及糖尿病的治療，包括受損的葡糖耐量、胰島素耐受性、胰島素依賴性糖尿病(I型)和非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM或II型)。糖尿病的治療中還包括糖尿病併發症的治療，例如神經病、腎病、視網膜病或白內障。本發明的組合物還可以用於糖尿病的預防。
通過給患有糖尿病(I型或II型)、胰島素耐受性、受損的葡糖耐量或任何糖尿病併發症(例如神經病、腎病、視網膜病或白內障)的患者施用治療有效量的本發明的組合物可以治療糖尿病。還可以考慮將本發明的組合物與其它可以治療糖尿病的藥物聯合來治療糖尿病可以治療糖尿病的代表性藥物包括胰島素和胰島素類似物(例如LysPro胰島素)；GLP-1(7-37)(促胰島素(insulinotropin))和GLP-1(7-36)-NH2；磺醯脲類和類似物氯磺內脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、glypizide、格列美脲、瑞格列奈、氯茴苯酸；雙胍類甲福明、苯乙雙胍、丁福明；α2-拮抗劑和咪唑啉類咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、引達克生(indazoxan)、依法克生、氟絡克生；其它胰島素促分泌劑利諾格列、A-4166；格列酮類環格列酮、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮、曲格列酮、達格列酮、羅格列酮(rosiglitazone)；PPAR-γ激動劑；脂肪酸氧化抑制劑氯莫克舍、乙莫克舍；α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格列糖、乙格列酯、伏格列波糖、MDL-25，637、卡格列波糖、MDL-73、945；β-激動劑BRL 35135、BRL 37344、Ro 16-8714、ICI D7114、CL 316，243；磷酸二酯酶抑制劑L-386，398；降脂藥物苯氟雷司；抗肥胖藥物芬氟拉明；釩酸鹽和釩絡合物(例如Naglivan)和過氧釩絡合物；澱粉不溶素拮抗劑；胰高血糖素拮抗劑；葡糖異生抑制劑；生長激素釋放抑制因子類似物和拮抗劑；抗脂肪分解藥物煙酸、阿莫西司、WAG 994。可以施用這些藥物的任何聯合形式。
除了上述種類和化合物以外，本發明的組合物可以聯合甲狀腺模擬化合物、醛糖還原酶抑制劑、糖皮質激素受體拮抗劑、NHE-1抑制劑、或山梨醇脫氫酶抑制劑、或其聯合形式來治療或預防糖尿病、胰島素耐受性、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、白內障、高血糖、高膽固醇血症、高血壓、高胰島素血症、高脂血症、動脈粥樣硬化，或組織局部缺血，特別是心肌缺血。
普遍可接受的是，甲狀腺激素、具體來說是生物活性的碘代甲狀原氨酸是正常發育和維持代謝穩態所必須的。甲狀腺激素刺激膽固醇代謝為膽酸並提高脂肪細胞對其它激素的脂肪分解反應。U.S.專利號4,766,121；4,826,876；4,910,305；和5,061,798公開了某些甲狀腺激素模擬物(thyromimetics)，也稱作3，5-二溴-3』-[6-氧代-3(1H)-噠嗪基甲基]-甲狀原氨酸類化合物。U.S.專利號5,284,971公開了某些甲狀腺模擬降膽固醇藥物，也就是4-(3-環己基-4-羥基或甲氧基苯基磺醯基)-3，5-二溴-苯基乙酸類化合物。U.S.專利號5,401,772；5,654,468；和5,569,674公開某些甲狀腺模擬物，它們是降脂藥物，也就是含雜乙酸類衍生物。此外，甲狀腺激素的某些草氨酸類衍生物為所屬領域已知。例如，N.Yokoyama等在Journal ofMedicinal Chemistry，38(4)695-707(1995)中發表的一篇文章中描述到用-NH基團代替T3的天然代謝物中的-CH2基團可以得到-HNCOCO2H。同樣地，R.E.Steele等在International CongressionalService(動脈粥樣硬化X)1066321-324(i995)中發表的文章和Z.F.Stephan等在Atherosclerosis，12653-63(1996)中的發表文章中描述了某些草氨酸衍生物是有效的降脂甲狀腺模擬藥物，從而避免了不良的心臟作用。
各種上述甲狀腺模擬化合物和其它甲狀腺模擬化合物可以與本發明的組合物聯合用於治療或預防糖尿病、胰島素耐受性、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、白內障、高血糖、高膽固醇血症、高血壓、高胰島素血症、高脂血症、動脈粥樣硬化或組織局部缺血。
本發明的組合物也可以與醛糖還原酶抑制劑聯合使用。醛糖還原酶抑制劑構成一類已廣泛應用在糖尿病所致併發症的預防和治療中的化合物，例如糖尿病性神經病和腎病。此類化合物是所屬領域技術人員熟知的並且很容易通過標準生物試驗來鑑定。譬如，醛糖還原酶抑制劑唑泊司他，1-2，3-二氮雜萘乙酸、3，4-二氫-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯並噻唑基]甲基]-，並且有關化合物公開在Larson等的U.S.專利4,939,140中。
據稱醛糖還原酶抑制劑可用於降低哺乳動物的脂質水平。參見，例如Kallai-sanfacon的U.S.專利4,492,706和EP 310 931 A2(EthylCorporation)。
Going在U.S.專利5,064,830中公開了某些氧代2，3-二氮雜萘基乙酸類醛糖還原酶抑制劑，包括可以降低血尿酸水平的唑泊司他。
普通轉讓的U.S.專利5,391,551公開了某些醛糖還原酶抑制劑，包括用於降低人體內血脂水平的唑泊司他。該內容教導說，該治療效用是由治療血液甘油三酯水升高所引起的疾病衍生而來，例如血栓形成、動脈粥樣硬化、心肌梗塞和心絞痛等心血管疾病。一種優選的醛糖還原酶抑制劑是1-2，3-二氮雜萘乙酸、3，4-二氫-4-氧代-3-[[5-三氟甲基]-2-苯並噻唑基]甲基]-，也稱作唑泊司他。
術語醛糖還原酶抑制劑是指抑制葡萄糖向山梨糖醇的生物轉化作用的化合物，該轉化由醛糖還原酶催化。
任何醛糖還原酶抑制劑可以與本發明的組合物合用。所屬領域技術人員很容易根據標準試驗來測定醛糖還原酶抑制劑(J.Malone，Diabetes，29861-864(1980).″Red Cell sbrbitol，an Indicatorof Diabetic Control″)。這裡描述了各種醛糖還原酶抑制劑，然而，所屬領域技術人員了解其它適用於本發明組合物和方法的醛糖還原酶抑制劑。
可以通過測試該醛糖還原酶抑制劑降低組織山梨糖醇(即，通過因阻斷醛糖還原酶抑制山梨糖醇的進一步生產)或降低組織果糖(通過因阻斷醛糖還原酶抑制山梨糖醇的生產並抑制果糖的生產)所需要的量來確定組織中醛糖還原酶抑制劑的活性。
所以，適合本發明的組合物、聯合形式和方法的醛糖還原酶抑制劑的實例包括1. 3-(4-溴-2-氟苄基)-3，4-二氫-4-氧代-1-2，3-二氮雜萘乙酸(泊那司他，US 4,251,528)；2. N[[(5-三氟甲基)-6-甲氧基-1-萘基]硫代甲基]-N-甲基甘氨酸(託瑞司他，US 4,600,724)；3. 5-[(Z，E)-β-甲基亞肉桂基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烯(thiazolidene)乙酸(依帕司他，US 4,464,382，US 4,791,126，US4,831,045)；4. 3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-3，4二氫-2，4-二氧代-1(2H)-喹唑啉乙酸(折那司他，US 4,734,419，和4,883,800)；5. 2R，4R-6，7-二氯-4-羥基-2-甲基苯並二氫吡喃-4-乙酸(US4,883,410)；6. 2R，4R-6，7-二氯-6-氟-4-羥基-2-甲基苯並二氫吡喃-4-乙酸(US 4,883,410)；7. 3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-氧代-2H-1，4-苯並噁嗪-4-乙酸(US 4,771,050)；8. 3，4-二氫-3-氧代-4-[(4，5，7-三氟-2-苯並噻唑基)甲基]-2H-1，4-苯並噻嗪-2-乙酸(SPR-210，U.S.5,252,572)；9. N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺醯基]苯基]-2-甲基-苯乙醯胺(ZD5522，U.S.5,270,342和U.S.5,430,060)；10.(S)-6-氟螺[苯並二氫吡喃-4，4』-咪唑烷]-2，5』-二酮(索比尼爾，US 4,130,714)；11. d-2-甲基-6-氟-螺(苯並二氫吡喃-4』，4』-咪唑烷)-2』，5』-二酮(US 4,540,704)；12. 2-氟-螺(9H-芴-9，4』-咪唑烷)2』，5』-二酮(US 4,438,272)；13. 2，7-二氟-螺(9H-芴-9，4』-咪唑烷)2』，5』-二酮(US 4,436,745，US 4,438,272)；14. 2，7-二-氟-5-甲氧基-螺(9H-芴-9，4』-咪唑烷)2』，5』-二酮(US 4,436,745，US 4,438,272)；15. 7-氟-螺(5H-茚酚[1，2-b]吡啶-5，3』-吡咯烷)2，5』-二酮(US4,436,745，US 4,438,272)；16. d-順式-6』-氯-2』，3』-二氫-2』-甲基-螺-(咪唑烷-4，4』-4』-H-吡喃並(2，3-b)吡啶)2，5-二酮(US 4,980,357)；17.螺[咪唑烷-4，5』(6H)-喹啉]2，5-二酮-3』-氯-7，』8』-二氫-7』-甲基-(5』-順式)(US 5,066,659)；
18.(2S，4S)-6-氟-2』，5』-二氧代螺(苯並二氫吡喃-4，4』-咪唑烷)-2-甲醯胺(US 5,447,946)；和19. 2-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-6-氟螺[異喹啉-4(1H)，3』-吡咯烷]-1，2』，3，5』(2H)-四酮(ARI-509，US 5,037,831)。
其它醛糖還原酶抑制劑包括具有下式Ia的化合物 或其藥學可接受鹽或前藥，其中式Ia的取代基如下所述Z是O或S；R1是羥基或體內能夠除去生成其中R1是OH的式I化合物的基團；和X和Y相同或不同並選自氫、三氟甲基、氟和氯。
一個優選子集的醛糖還原酶抑制劑包括上面化合物1、2、3、4、5、6、9、10和17，和下列式Ia的化合物20. 3，4-二氫-3-(5-氟苯並噻唑-2-基甲基)-4-氧代2，3-二氮雜萘-1-基-乙酸[R1＝羥基；X-F；Y＝H]；21. 3-(5，7-二氟苯並噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝Y＝F]；22. 3-(5-氯苯並噻唑-2-基甲基)-3，4二氫-4-氧代2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝Cl；Y＝H]；23. 3-(5，7-二氯苯並噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝Y＝Cl；24. 3，4-二氫-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯並噁唑-2-基甲基)2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝CF3；Y＝H]；25. 3，4-二氫-3-(5-氟苯並噁唑-2-基甲基)-4-氧代2，3-二氮雜萘-1-基-乙酸[R1＝羥基；X＝F；Y＝H]；26. 3-(5，7-二氟苯並噁唑-2-基甲基)-3，4二氫-4-氧代2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝Y＝F]；27. 3-(5-氯苯並噁唑-2-基甲基)-3，4二氫-4-氧代2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝Cl；Y＝H]；28. 3-(5，7-二氯苯並噁唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R1＝羥基；X＝Y＝Cl]；和29.唑泊司他；1-2，3-二氮雜萘乙酸，3，4-二氫-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯並噻唑基]甲基]-[R1＝羥基；X＝三氟甲基；Y＝H]。
在化合物20-23和29中，Z是S。在化合物24-28中，Z是O。
在上述子集中，更優選化合物20-29，尤其優選化合物29。製備式Ia的醛糖還原酶抑制劑的方法可以參見PCT公開號WO 99/26659。
各種上述醛糖還原酶抑制劑和其他醛糖還原酶抑制劑可以和本發明的化合物聯合，用於治療糖尿病、胰島素耐受性、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、白內障、高血糖、高膽固醇血症、高血壓、高胰島素血症、高脂血症、動脈粥樣硬化，或組織局部缺血.
本發明的組合物還可以與糖皮質激素受體拮抗劑聯合。糖皮質激素受體(GR)存在於糖皮質激素反應性細胞中，其以失活狀態滯留在細胞溶質內，直至它受到激動劑刺激。當受到刺激時糖皮質激素受體易位到細胞核，在其中它特異性地與DNA和/或蛋白相互作用且以糖皮質激素反應方式調節轉錄。與糖皮質激素受體相互作用的蛋白質的兩個實例是轉錄因子API和NFκ-B。這種相互作用產生對API-和NFK-B介導的轉錄的抑制，並且確信對內部給藥的糖皮質激素的抗炎活性產生反應。此外，糖皮質激素也可以提供不依賴核轉錄的生理作用。生物相關的糖皮質激素受體激動劑包括皮質醇和皮質酮。存在許多合成糖皮質激素受體，包括地塞米松、強的松和強的松龍。根據定義，糖皮質激素受體拮抗劑與受體結合併防止糖皮質激素受體激動劑結合併引起GR介導的活動，包括轉錄。RU486是非選擇性糖皮質激素受體拮抗劑的實例。GR拮抗劑可以應用在與機體內糖皮質激素的過度或缺失有關的疾病的治療中。所以，它們可以用來治療下列疾病肥胖、糖尿病、心血管疾病、高血壓、症候群X、抑鬱、青光眼、人免疫缺損病毒(HIV)或獲得性免疫缺損症候群(AIDS)、神經變性(例如，阿爾茨海默病和帕金森氏病)、識別力提高、庫興氏症候群、阿狄森氏疾病、骨質疏鬆症、虛弱、炎性疾病(例如骨關節炎、類風溼性關節炎、哮喘和關節炎)、腎功能的試驗、病毒感染、免疫缺陷、免疫調節、自身免疫性疾病、變應性、損傷癒合、強迫行為、多藥物抗性、癖嗜、精神病、食慾缺乏、惡病質、創傷後應激症候群、術後骨折、醫學分解代謝和肌肉虛弱的預防。可以與本發明的化合物聯合使用的GR激動劑包括下式Ib的化合物 其異構體，所述化合物或異構體的前藥，或者所述化合物、異構體或前藥的藥學可接受鹽，其中式Ib的取代基如下所述m是1或2；---表示任選的鍵；A選自 D是CR7、CR7R16、N、NR7或O；E是C、CR6或N；F是CR4、CR4R5或O；G、H和I與源自A環的2個碳原子或源自B環的2個碳原子一起構成含有一個或多個N、O或S原子的5元雜環；條件是每個環至多存在O和S之中的一個；J、K、L和M與源自B環的2個碳原子一起構成含有一個或多個N原子的6元雜環；X是a)不存在，b)-CH2-，c)-CH(OH)-或d)-C(O)-；R1是a)-H，b)-Z-CF3，C)-(C1-C6)烷基，d)-(C2-C6)鏈烯基，e)-(C2-C6)鏈炔基，f)-CHO，g)-CH＝N-OR12，h)-Z-C(O)OR12，i)-Z-C(O)-NR12R13，j)-Z-C(O)-NR12-Z-het，k)-Z-NR12R13，1)-Z-NR12het，m)-Z-het，n)-Z-O-het，o)-Z-芳基』，p)-Z-O-芳基』，q)-CHOH-芳基』或r)-C(O)-芳基』，其中取代基中的芳基』o)至r)獨立地被0、1或2個下列基團取代-Z-OH、-Z-NR12R13、-Z-NR12-het、-C(O)NR12R13、-C(O)O(C-C6)烷基、-C(O)OH、-C(O)-het、-NR12-C(O)-(C1-C6)烷基、-NR12-C(O)-(C2-C6)鏈烯基、-NR12-C(O)-(C2-C6)鏈炔基、-NR12-C(O)-Z-het、-CN、-Z-het、-O-(C1-C3)烷基-C(O)-NR12R13、-O-(C1-C3)烷基-C(O)O(C1-C6)烷基、-NR12-Z-C(O)O(C1-C6)烷基、-N(Z-C(O)O(C-C6)烷基)2、-NR12-Z-C(O)-NR12R13、-Z-NR12-SO2-R13、-NR12-SO2-het、-C(O)H、-Z-NR12-Z-O(C1-C6)烷基、-Z-NR12-Z-NR12R13、-Z-NR12-(C3-C6)環烷基，-Z-N(Z-O(C1-C6)烷基)2、-SO2R12、-SOR12、-SR12、-SO2NR12R13、-O-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-SO2-(C1-C4)烷基、-滷素或-CF3；Z對於各種情況中獨立地是a)-(C0-C6)烷基，b)-(C2-C6)鏈烯基或c)-(C2-C6)鏈炔基；
R2是a)-H，b)-滷素，c)-OH，d)被0或1個-OH取代的-(C1-C6)烷基，e)-NR12R13，f)-Z-C(O)O(C1-C6)烷基，g)-Z-C(O)NR12R13，h)-O-(C1-C6)烷基，i)-Z-O-C(O)-(C1-C6)烷基，j)-Z-O-(C1-C3)烷基-C(O)-NR12R13，k)-Z-O-(C1-C3)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基，1)-O-(C2-C6)鏈烯基，m)-O-(C2-C6)鏈炔基，n)-O-Z-het，o)-COOH，p)-C(OH)R12R13或q)-Z-CN；R3是a)-H，b)-(C1-C10)烷基，其中除連接碳原子之外的1或2個碳原子可以任選地被1或2個獨立選自S、O和N代替並且其中各個碳原子被0、1或2個Ry取代，c)被0、1或2個Ry取代的-(C2-C10)鏈烯基，d)-(C2-C10)鏈炔基，其中除連接碳原子之外的1個碳原子可以任選地被1個氧原子代替且其中各個碳原子被0、1或2個Ry取代，e)-CH＝C＝CH2，f)-CN，g)-(C3-C6)環烷基，h)-Z-芳基，i)-Z-het，j)-C(O)O(C1-C6)烷基，k)-O(C1-C6)烷基，1)-Z-S-R12，m)-Z-S(O)-R12，n)-Z-S(O)2-R12，O)-CF3p)-NR12O-(C1-C6)烷基或q)-CH2ORy；條件是當在C環的CR2R3(7位)和F部分(8位)之間存在雙鍵時R2和R3之一不存在；Ry對於各種情況下獨立地是a)-OH，b)-滷素，c)-Z-CF3，d)-Z-CF(C1-C3烷基)2，e)-CN，f)-NR12R13，g)-(C3-C6)環烷基，h)-(C3-C6)環烯基，i)-(C0-C3)烷基-芳基，j)-het或k)-N3；或R2和R3一起形成a)＝CHR11，b)＝NR11，c)＝O，d)＝N-NR12，e)＝N-NR12-C(O)-R12，f)環氧乙基或g)1，3-二氧雜環戊烷-4-基；R4和R5對於各種情況中獨立地是a)-H，b)-CN，c)被0-3個滷素取代的-(C1-C6)烷基，d)被0-3個滷素取代的-(C2-C6)鏈烯基，e)被0-3個滷素取代的-(C2-C6)鏈炔基，f)被0-3取代的-O-(C1-C6)烷基，g)被0-3個滷素取代的-O-(C2-C6)鏈烯基o，h)被0-3個滷素取代的-O-(C2-C6)鏈炔基，i)滷素，j)-OH，k)(C3-C6)環烷基或1)(C3-C6)環烯基；或R4和R5一起構成構成＝O；R6是a)-H，b)-CN，C)被0-3個滷素取代的-(C1-C6)烷基，d)被0-3個滷素取代的-(C2-C6)鏈烯基，e)被0-3個滷素取代的的-(C2-C6)鏈炔基或f)-OH；R7和R16對於各種情況中獨立地是a)-H，b)-滷素，c)-CN，d)被0-3個滷素取代的-(C1-C6)烷基，e)被0-3個滷素取代的的-(C2-C6)鏈烯基或f)被0-3個滷素取代的-(C2-C6)鏈炔基；條件是當D是RN7時R7不是-CN或-滷素；或R7和R16一起構成＝O；R8、R9、R14和R15對於各種情況中獨立地是a)-H，b)-滷素，c)被0-3個滷素取代的(C1-C6)烷基，d)被0-3個滷素取代的-(C2-C6)鏈烯基，e)被0-3個滷素取代的-(C2-C6)鏈炔基，f)-CN，g)-(C3-C6)環烷基，h)-(C3-C6)環烯基，i)-OH，j)-O-(C1-C6)烷基，k)-O-(C1-C6)鏈烯基，1)-O-(C1-C6)鏈炔基，m)-NR12R13，n)-C(O)OR12或o)-C(O)NR12R13；或R8和R9一起在C環上構成＝O；條件是當m是2時，只有一組R8和R9一起構成＝O；或R14和R15一起構成＝O；條件是當R14和R15一起構成形成＝O，D不是CR7且E不是C；R10是a)被0-3個獨立選自下列的取代基取代的-(C1-C10)烷基-滷素、-OH和-N3，b)被0-3個獨立選自下列的取代基取代的-(C2-C10)鏈烯基-滷素、-OH和-N3，c)被0-3個獨立選自下列的取代基取代的-(C2-C10)鏈炔基-滷素、-OH和-N3，d)-滷素，e)-Z-CN，f)-OH，g)-Z-het，h)-Z-NR12R13，i)-Z-C(C)-het，j)-Z-C(O)-(C1-C6)烷基，k)-Z-C(O)-NR12R13，1)-Z-C(O)-NR12-Z-CN，m)-Z-C(O)-NR12-Z-het，n)-Z-C(O)-NR12-Z-芳基，o)-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13，p)-Z-C(O)-NR12-Z-O(C1-C6)烷基，q)-(C1-C6)烷基-C(O)OH，r)-Z-C(O)O(C1-C6)烷基，s)-Z-O-(C0-C6)烷基-het，t)-Z-O-(C0-C6)烷基-芳基，u)被O-2個Rx取代的-Z-O-(C-C6)烷基，v)-Z-O-(C1-C6)烷基-CH(O)，w)-Z-O-(C1-C6)烷基-NR12-het，x)-Z-O-Z-het-Z-het，y)-Z-O-Z-het-Z-NR12R13，z)-Z-O-Z-het-C(O)-het，a1)-Z-O-Z-C(O)-het，b1)-Z-O-Z-C(O)-het-het,c1)-Z-O-Z-C(O)-(C1-C6)烷基，d1)-Z-O-Z-C(S)-NR12R13，e1)-Z-O-Z-C(O)-NR12R13，f1)-Z-O-Z-(C1-C3)烷基-C(O)-NR12R13，g1)-Z-O-Z-C(O)-O(C1-C6)烷基，h1)-Z-O-Z-C(O)-OH，i1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-O(C1-C6)烷基，j1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-OH，k1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-NR12R13，l1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-Z-het，m1)-Z-O-Z-C(O)-NR12-SO2-(C1-C6)烷基，n1)-Z-O-Z-C(＝NR12)(NR12R13)，o1)-Z-O-Z-C(＝NOR12)(NR12R13)，p1)-Z-NR12-C(O)-O-Z-NR12R13，q1)-Z-S-C(O)-NR12R13，r1)-Z-O-SO2-(C1-C6)烷基，s1)-Z-O-SO2-芳基，t1)-Z-O-SO2-NR12R13，u1)-Z-O-SO2-CF3，v1)-Z-NR12C(O)OR13或w1)-Z-NR12C(O)R13；或R9和R10一起在式A-5的部分上構成a)＝O或b)＝NOR12；R11是a)-H，b)-(C1-C5)烷基，c)-(C3-C6)環烷基或d)-(C0-C3)烷基-芳基；R12和R13對於各種情況中分別獨立地是a)-H，b)-(C1-C6)烷基，其中除了連接碳原子之外1或2個碳原子可以任選地被1或2個獨立選自S、O和N的雜原子代替且其中各個碳原子被0-6滷素取代，c)被0-6個滷素取代的-(C2-C6)鏈烯基或d)-(C1-C6)鏈炔基，其中除了連接碳原子之外1個碳原子可以任選地被1個氧原子替代且其中各個碳原子被0-6個滷素取代；或R12和R13與N一個構成het；或R6和R14或R15一起構成1，3-二氧雜環戊烷基；芳基是a)被0-3個RX取代的苯基，b)被0-3個RX取代的萘基，c)被0-3個RX取代的聯苯基；het是5-、6-或7-元飽和、部分飽和或不飽和的含有一(1)至三(3)個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的環；和包括任何雙環，其中任意上述雜環環與苯環或另一雜環稠合；並且氮可以是氧化態得到N-氧化物形式；並且被0-3個Rx取代；Rx對於各個情況中獨立地是a)-滷素，b)-OH，c)-(C1-C6)烷基，d)-(C2-C6)鏈烯基，e)-(C2-C6)鏈炔基，f)-O(C1-C6)烷基，g)-O(C2-C6)鏈烯基，h)-O(C2-C6)鏈炔基，i)-(C0-C6)烷基-NR12R13，j)-C(O)-NR12R13，k)-Z-SO2R12，1)-Z-SOR12，m)-Z-SR12，n)-NR12-SO2R13，o)-NR12-C(O)-R13，p)-NR12-OR13，q)-SO2-NR12R13，r)-CN，s)-CF3，t)-C(O)(C1-C6)烷基，u)＝O，v)-Z-SO2-苯基或w)-Z-SO2-het』；芳基，是苯基、萘基或聯苯基；het』是5-、6-或7-元飽和、部分飽和或不飽和的含有一(1)至三(3)個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的環；並且包括任何雙環，其中任意上述雜環環與苯環或另一雜環稠合；條件是(1)X-R1不是氫或甲基；(2)當R9和R10是位於A環的取代基，它們不是一-或二-甲氧基；.
(3)當R2和R3一起構成＝CHR11或＝O，其中R11是-O(C1-C6)烷基時，則-X-R1不是(C1-C4)烷基；(4)當R2和R3一起構成C＝O且R9位於A環上的氫時；或當R2是羥基，R3是氫和R9是位於A環上的氫時，則R10不是位A環的2位上的-O-(C1-C6)烷基或-O-CH2-苯基；(5)當X-R1是(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基或(C2-C4)鏈炔基時，當結合在一起時，R9和R10不是一-羥基或＝O，包括其二醇形式；和(6)當X不存在時，R1不是直接連接在B環和C環的接合處的含獨立選自N、O或S的雜原子的部分。(參見U.S.臨時專利申請號60/132,130)。
各種上述糖皮質激素受體拮抗劑和其他糖皮質激素受體拮抗劑可以與本發明的化合物聯合用於治療或預防糖尿病、高血糖、高膽固醇血症、高血壓、高胰島素血症、高脂血症、動脈粥樣硬化，或組織局部缺血。
本發明的組合物還可以與山梨醇脫氫酶抑制劑聯合使用。山梨醇脫氫酶抑制劑可以降低果糖水平並業已用來治療或預防糖尿病併發症，例如神經病、視網膜病、腎病、心肌病、微血管病和大血管病。U.S.專利號5,728,704和5,866,578公開了通過抑制山梨糖醇脫氫酶治療或預防糖尿病併發症的化合物和方法。
各種上述山梨醇脫氫酶抑制劑和其他山梨醇脫氫酶抑制劑可以與本發明的化合物聯合使用來治療糖尿病、胰島素耐受性、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、白內障、高血糖、高膽固醇血症、高血壓、高胰島素血症、高脂血症、動脈粥樣硬化，或組織局部缺血.
本發明的組合物也可以與I型鈉-氫交換劑(NHE-1)抑制劑聯合使用。NHE-1抑制劑可以用來減小局部缺血導致的組織損傷。
引起人們關注的由局部缺血導致的組織損傷可以出現在心臟、腦、肝臟、腎臟、肺、腸、骨骼肌、脾臟、胰腺、神經、脊柱、視網膜組織、血管或腸組織。還可以施用NHE-1抑制劑來預防手術前後肌局部缺血損傷。
NHE-1的抑制劑的實例包括具有式Ic的化合物 式Ic其前藥，或者所述化合物或所述前藥的藥學可接受鹽，其中式I c的取代基如下所示Z是碳連接的並且是具有兩個相鄰氮的5元、二氮雜、二元不飽和環，該環任選地被至多三個選自R1、R2和R3的取代基一-、二-或三-取代；或Z是碳連接的並且是5元、三氮雜、二元不飽和環，該環任選地被至多二個獨立選自R4和R5的取代基一-或二-取代；其中R1、R2、R3、R4和R5分別獨立地是氫、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C4)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、M或M(C1-C4)烷基，任何上述(C1-C4)烷基部分任選地含有1-9個氟；該(C1-C4)烷基或(C3-C4)環烷基任選地被下列取代基一-或二-取代羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、(C1-C4)烷基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基或一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺醯基；和該(C3-C4)環烷基任選地具有1-7個氟；其中M是部分飽和、全飽和或全不飽和的任選地具有1-3個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的5-8元環，或者，由兩個稠合的部分飽和、全飽和或全不飽和的3-6元環組成，它們各自任選地具有1-4個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；所述M如果該部分是單環則在一個環上、如果該部分是雙環則在一個或兩個環上在碳和氮上任選地被至多3個獨立選自R6、R7和R8的基團取代，其中R6、R7和R8之一是任選地部分飽和、全飽和或全不飽和的具有1-3個獨立選自氧、硫和氮的3-7元環，其任選地被(C1-C4)烷基取代，並且此外R6、R7和R8是任選的羥基、硝基、滷素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基、甲醯基、(C1-C4)烷醯基、(C1-C4)烷醯氧基、(C1-C4)烷醯基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺醯氨基、(C1-C4)烷基磺醯氨基、氨基、一-N-和二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲醯基、一-N-和二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氰基、硫羥基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C5)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺醯基、(C2-C4)鏈烯基、(C2-C4)鏈炔基或(C5-C7)環烯基；其中該(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷醯基、(C1-C4)烷硫基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基或(C3-C7)環烷基、R6、R7和R8取代基任選地被獨立選自下列的基團一-取代羥基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C3-C7)環烷基、(C1-C4)烷醯基、(C1-C4)烷醯基氨基、(C1-C4)烷醯氧基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺醯氨基、(C1-C4)烷基磺醯氨基、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲醯基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氰基、硫羥基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺醯基、(C1-C4)烷基磺醯基或一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺醯基或任選地被1-9個氟取代。(參見PCT專利申請號PCT/IB99/00206)。
各種上述NHE-1抑制劑和其他NHE-1抑制劑可以與本發明的組合物聯合使用以治療或預防糖尿病、胰島素耐受性、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、白內障、高血糖、高膽固醇血症、高血壓、高胰島素血症、高脂血症、動脈粥樣硬化，或組織局部缺血。
本發明的其他特徵和實施方式將從下列實施例變得更加清楚，其舉例說明本發明但不限定本發明的範圍。
實施例實施例1本實施例公開了GPI 5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羥基-3-((3R，4S)二羥基-吡咯烷-1-基)-3-氧基-丙基]-醯胺(″藥物1″)的無定形固體分散體的製備方法，其在水中的溶解度為60-80μg/mL且在MFD溶液中的溶解度為183μg/mL。製備25％(重量)藥物1和75％(重量)聚合物的分散體，首先將藥物1與″中等精細″(AQUOT-MF)級的纖維素類腸溶聚合物HPMCAS(Shin Etsu製造)一起混合在溶劑丙酮中生成一種溶液。該溶液含有1.25％(重量)藥物1、3.75％(重量)HPMCAS和95％(重量)丙酮。隨後將該溶液通過定向霧化噴淋利用二流外混噴嘴(two-fluid external-mix spray)在2.6bar(37psig)和175-180g/分鐘的加料速度下進入到Niro XP噴霧乾燥器的不鏽鋼室內噴霧乾燥，保持入口的溫度為180℃和出口溫度為69℃。
所得的無定形固體噴幹分散體(SDD)經旋風分離器收集，隨後在Gruenberg溶劑塔盤乾燥器中通過把噴幹的微粒鋪展在聚乙烯襯裡的塔盤中至深度不超過1cm且隨後在40℃下乾燥至少8小時進行乾燥。
實施例2-7利用與實施例1相同的方法來製備實施例2-7，除使用不同的分散體聚合物和不同量的藥物和聚合物之外。變量如表1所示。實施例2的SDD利用Niro PSD-1噴霧乾燥器製備。實施例3-7的SDD利用″微型″噴霧乾燥器製備，其由位於垂直取向的不鏽鋼管的頂蓋中的霧化器組成。該霧化器是二流噴嘴(Spraying Systems Co.1650流動帽和64氣帽)，其中霧化氣體是在100℃下以15gm/分鐘的流速輸送到噴嘴的氮氣，用噴霧泵將噴幹溶液在室溫下運送到噴嘴且流速為1gm/分鐘。將帶有支承篩的濾紙夾緊在管的底部末端以收集固體噴乾物質並使氮氣和蒸發的溶劑逸出。
表1
*聚合物命名HPMCAS＝羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯，HPMC＝羥丙基甲基纖維素，PVP＝聚乙烯吡咯烷酮，CAP＝纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，CAT＝纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯，HPMCP＝羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
實施例8-9實施例8通過旋轉蒸發聚合物藥物的溶液至幹來製成。該溶液由7.5％(重量)藥物1、7.5％(重量)HPMCAS-MF、80.75％(重量)丙酮和4.25％(重量)水組成。將該溶液加入到圓底燒瓶中。該燒瓶在40℃水浴中以約150rpm於約0.1atm減壓下旋轉。從燒瓶中取出所得固體分散體，其為微細顆粒且無需加工就可以使用。
實施例9通過將一種包衣溶液噴霧在Nu-Core珠(45/60目)上在珠粒表面上製備藥物和聚合物的無定形固體分散體的包衣，該包衣溶液含有2.5％(重量)藥物1、7.5％(重量)HPMCAS-MF和90％(重量)溶劑(5％(重量)水於丙酮中)。分析表明該包衣珠粒含有3.9％(重量)的藥物1。藥物、聚合物和溶劑例如8和9如表2所示。
表2
對照1-2參比組合物對照1和對照2分別簡單地是3.6mg結晶藥物1和3.6mg的藥物1的無定形形式。
實施例10進行體外溶解試驗來評估實施例1-9的無定形分散體相對於對照1和2的性能。實施例1的SDD的性能在體外溶解試驗中利用微量離心法進行評估。在本試驗中，將14.4mg的實施例1的SDD加入到微量離心管中。將該管置於37℃超聲浴中，並且加入1.8mL pH6.5和290mOsm/kg的磷酸緩衝鹽水(PBS)。樣本用渦旋混合器快速混合約60秒。該樣本在1-13,000G和37℃下離心1分鐘。從所得上清液溶液取樣並用甲醇1∶6(體積比)稀釋，隨後用高效液體色譜(HPLC)分析。管中的內含物在渦旋混合器上混合且在37℃下靜置直至下次取樣。在4、10、20、40、90和1200分鐘取樣。
實施例2-8的性能同樣地在體外溶解試驗中利用相同的上述微量離心法進行評估。這些試驗的各個劑量是2000g/ml。溶解試驗的結果如表3所示。
實施例9的無定形分散體利用相同的微量離心法測試，但除了將2.5g的包衣珠粒加入到50mL的PBS溶液(得到劑量為2000μg/mL)之外。
對於對照1和2，在體外溶解試驗中也採用相同的微量離心法來進行，但除了使用3.6mg的結晶或無定形藥物1之外。
表3
體外溶解試驗的結果概括在表4中，其給出試驗第一個90分鐘內溶液中藥物1的最大濃度(Cmax，90)，在90分鐘後水中濃度對時間曲線下面積(AUC90)，以及1200分鐘時的濃度(C1200)。
表4
結果概括在表4中，顯示實施例1-9的SDD的性能比結晶藥物單用(對照1)更加良好，其Cmax值是對照1結晶藥物的2.5-13.9倍，AUC90值是對照1結晶藥物的2-13.4倍。對於無定形藥物單用而言，實施例1-9的分散體證實AUC90是對照2無定形藥物單用的1.27-8.4倍。
實施例11本實施例顯示與藥物1的結晶形式相比，藥物1和升高濃度的聚合物的無定形分散體具有改進了的體內性能。對於實施例11，按照實施例1所述方法製備SDD。隨後SDD配製為口服構建散劑(OPC)，其通過將1.2gm的SDD懸浮在100ml的多乙氧基醚80在滅菌水中的0.5％(重量)溶液內來製成。這種OPC含有300mg的活性藥物1，將其口服給予健康人體對象(n＝4)。給藥瓶用100ml的滅菌水洗滌2次且經口服給藥該對象。作為對照(對照3)，用等量的藥物1的結晶形式製成OPC。這些體內試驗的結果如表5所示，列出了獲得的血漿中藥物最大濃度、達到該最大濃度的時間和0-24小時內的血漿藥物AUC。
表5
如表5所示，實施例11的OPC顯示出比對照3的OPC提高了的性能，由此證實使用GPI和升高濃度的聚合物的無定形分散體的優越性。不但實施例11的血漿Cmax是對照3的血漿濃度Cmax的6.5倍，而且實施例11的血漿AUC0-24是對照3的6.21倍。
實施例12-17這些實施例證實了本發明的含有另一種GPI，5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[1S-苄基-2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]醯胺(″藥物2″)的GPI無定形分散體的實用性，其在水中溶解度為14.6μg/mL。對於實施例12，製備一種含有0.5％(重量)藥物2和溶於丙酮的0.5％(重量)HPMCAS-LF的溶液。該溶液經注射泵以1.3mL/分鐘的流速泵到″微型″噴霧乾燥器中。所述的聚合物溶液經噴嘴用加熱的氮氣流(100℃)霧化。所得的含50％(重量)藥物2的SDD固體收集在濾紙上，收率為約80％。
利用與製備實施例12相同的方法製備實施例13-17，但使用不同的聚合物並且在某些情況中使用不同的溶劑。變量如表6所示。
表6
*聚合物命名HPMCAS＝羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯，HPMC＝羥丙基甲基纖維素，PVP＝聚乙烯吡咯烷酮，CAP＝纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，CAT＝纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯，HPMCP＝羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
對照4-5參比組合物對照4和對照5分別簡單地是1.8mg的結晶藥物2和1.8mg無定形藥物2。
實施例18進行體外溶解試驗來評估實施例12-17的無定形分散體相對於對照4和5的性能。實施例12的SDD是在體外溶解試驗利用微量離心法進行評估。在本試驗中，將3600μg的實施例12的SDD加入到微量離心管中。將該管置於37℃超聲浴中，並且加入1.8mL的模型禁食十二指腸溶液(MFDS)，該溶液含有磷酸緩衝鹽水和14.7mM牛磺膽酸鈉和2.8mM的1棕櫚醯基-2-油基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼，pH6.5，290mOsm/kg。由此得到1000μg/ml的藥物2的劑量。樣本用渦旋混合器快速混合約60秒。該樣本在1-13,000G和37℃下離心1分鐘。從所得上清液溶液取樣並用甲醇1∶6(體積比)稀釋，隨後用高效液體色譜(HPLC)分析。管中的內含物在渦旋混合器上混合且在37℃下靜置直至下次取樣。在4、10、20、40、90和1200分鐘取樣。
對於對照4和5，利用上述方法進行體外溶解試驗，除了分別使用1.8mg結晶和無定形藥物2。
溶解試驗的結果如表7所示。
表7
這些試驗的結果概括在表8中，其列出在試驗的第一個90分鐘內溶液中藥物1的最大濃度(Cmax，90)，在90分鐘後水中濃度對時間曲線下面積(AUC90)，以及1200分鐘時的濃度(C1200)。
表8
通常，實施例12-17的分散體具有比結晶藥物單用更好的性能，而且Cmax，90值是對照4結晶藥物的6.2-12.1倍，同時AUC90值是對照4結晶藥物的7.5-14.7倍。對於無定形藥物單用，證實實施例12-17的分散體的Cmax，90和AUC90大於無定形藥物單用，並且Cmax，90值是對照5無定形藥物的1.9-3.7倍，同時AUC90值是對照5無定形藥物的2.1-4.2倍。
實施例19本實施例證實當經口服給予小獵犬本發明的組合物時，產生高度全身性化合物接觸(Cmax和AUC)。製備50％(重量)藥物2和50％(重量)聚合物的無定形固體分散體，首先將藥物2與HPMCAS-LF一起混合在溶劑丙酮中生成一種溶液。該溶液含有2.5％(重量)藥物2、2.5％(重量)HPMCAS-LF和95％(重量)丙酮。該溶液隨後通過定向霧化噴淋利用二流外混噴嘴在2.2bar和200g/分鐘的加料速度下進入到Niro PSP-1噴霧乾燥器的不鏽鋼室內噴霧乾燥，保持入口的溫度為180℃和出口溫度為68℃。
所得的無定形固體SDD經旋風分離器收集，隨後在Gruenberg溶劑塔盤乾燥器中通過把噴幹的微粒鋪展在聚乙烯襯裡的塔盤中至深度不超過1cm且隨後在40℃下乾燥至少8小時進行乾燥。
SDD作為口服構建散劑(POC)給藥，這是通過將200mg的SDD懸浮在約20ml的多乙氧基醚80在滅菌水中的2％(重量)溶液內。這種OPC含有100mg的活性藥物2，其用口飼管給予小獵犬。作為對照(對照6)，用結晶形式的藥物形成相似的OPC。通過將接受試驗給藥的對象的血液中的AUC除以接受對照給藥的對象(對照6)的血液中的AUC可以計算出相對生物利用度。
給禁食過夜的狗施用含有100mg藥物2和20mL水的混懸液。在給藥之前和給藥後不同時間點從狗的頸靜脈採集血液。向100μL的各個血漿樣本中加入5mL的甲基叔丁基醚(MTBE)和1mL的500mM碳酸鈉緩衝液(pH9)；渦旋樣本1分鐘且隨後離心5分鐘。將樣本的含水部分在乾冰/丙酮浴中冷凍，並傾析MTBE層和在渦旋蒸發器中蒸發。乾燥的樣本在100μL的流動相(33％乙腈和67％的含0.1％甲酸的水)中重構。通過HPLC進行分析。這些試驗的結果如表9所示，其中Cmax是在血漿中的最大濃度。AUC0＝24是在第一個24小時內血液中藥物濃度的曲線下面積，並且相對生物利用度是將接受使用給藥的對象的血液中的AUC除以接受對照6的對象的AUC。
表9
結果顯示，實施例19的無定形GPI和聚合物的分散體具有比對照6結晶GPI更優異的性能，其Cmax值是該對照的6.1倍且相對生物利用度是對照的6.2倍。
實施例20-25實施例20-25實施例證實了本發明的含有另一種GPI，5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[1S-苄基-2-((R)-羥基-甲氧基-甲基氨基甲醯基甲基)-2-苯基-乙基]-醯胺(″藥物3″)的GPI無定形分散體的實用性，其在水中溶解度為1μg/mL且MFD溶液中溶解度是17μg/ml。為了製備實施例20，製備一種在丙酮中含有0.5％(重量)藥物3和0.5％(重量)HPMCAS-MF的溶液。將該溶液經注射泵以1.3mL/分鐘的流速泵到″微型″噴霧乾燥器中。所述的聚合物溶液經噴嘴用加熱的氮氣流(100℃)霧化。所得的含50％(重量)藥物3的固體SDD收集在濾紙上，收率為約62％。
實施例21-25利用與實施例20相同的方法製備，但使用不同的聚合物且在某些情況中使用不同的溶劑。變量如表10所示。
表10
*聚合物命名HPMCAS＝羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯，HPMC＝羥丙基甲基纖維素，PVP＝聚乙烯吡咯烷酮，CAP＝纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，CAT＝纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯，HPMCP＝羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。
對照8
參比組合物對照8由5mg的結晶形式的藥物3單獨組成。
實施例26進行體外溶解試驗來評估實施例20-25的無定形分散體相對於對照8的性能。實施例20的SDD在體外溶解試驗用注射器/過濾方法來評估。在這種試驗中，將10mg的實施例20的SDD加入到10mL的MFD溶液內，該溶液含有磷酸緩衝鹽水以及14.7mM牛磺膽酸鈉和2.8mM的1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼，pH6.5，290mOsm/kg。該藥物溶液加入到10mL聚丙稀注射器，該注射器固定有Titan PVDF0.45μm濾膜。將該注射器與37℃恆溫室內的垂直旋轉盤連接。在各個取樣時刻，從注射器經濾膜取出13滴。隨後濾液用甲醇1∶1(體積比)稀釋並通過高效液相色譜(HPLC)分析。在取樣時刻之間，該試驗溶液在注射器在盤上旋轉時37℃下混合。在0.5、5、30、60、180和1200分鐘下收集樣本。
實施例21-25的體外溶解試驗是採用與實施例20相同的方法進行。
對於對照8，利用上述方法進行體外溶解試驗，除了使用5mg的結晶藥物3之外。
這些樣本中獲得的藥物的濃度如下表11所示。
表11
這些試驗的結果概況在表12中，該表給出180分鐘後溶液內藥物3的最大濃度(Cmax，180)，180分鐘後的水溶液曲線下面積(AUC180)，和1200分鐘時的濃度(C1200)。
表12
結果顯示實施例20-25的SDD的性能比結晶藥物單用更好，同時Cmax，180值是對照8的9.7-13.3倍，和AUC180值是對照8的6.9-11.9倍。
實施例27-29這些實施例公開了GPI和升高濃度的聚合物的簡單物理混合物。通過乾燥混合無定形藥物1和HPMCAS-MF製備藥物1和HPMCAS-MF的混合物。例如27，該組合物含有3.6mg(75％(重量))藥物1和1.2mg(25％(重量))HPMCAS-MF；對於實施例28，該組合物含有3.6mg(50％(重量))藥物1和3.6mg(50％(重量))HPMCAS-MF；對於實施例29，該組合物含有3.6mg(25％(重量))藥物1和10.8mg(75％(重量))HPMCAS-MF。
這些組合物是在體外溶解試驗中用實施例10所述的方法評估。將上述量的藥物和聚合物分別加入到微量離心管內，向其中加入1.8ml的PBS溶液。該管在加入PBS溶液之後立刻渦旋。這些溶解試驗的結果如表13所示，並且概括在表14中。
表13
表14
無定形藥物1和HPMCAS-MF的這些簡單物理混合物顯示出比無定形藥物單用(對照2，如表14參比所示)更好的性能，並且Cmax，90值是對照2的1.24-2.0倍，且AUC90值是對照2的3.0-4.8倍。
實施例30本實施例證實另一種無定形GPI和聚合物的簡單物理混合物。製備一種包衣溶液，其含有7.5％(重量)的溶解在92.5％(重量)溶劑(含5％(重量)水的丙酮)中的HPMCAS-MF，並且噴霧包衣在Nu-CoreBeads(45/60目)上，在珠粒的表面上製成所述聚合物的薄包衣，所得珠粒含有12.2％(重量)HPMCAS-MF。這些珠粒(2.4gm)的樣本與100mg的無定形藥物1(達到藥物∶聚合物比例為1∶3或25％(重量)藥物1)混合且在體外溶解試驗中利用實施例10所述的方法評估。該溶解試驗中的結果如表15所示。
表15
HPMCAS-MF包衣珠粒與無定形藥物1的混合物顯示出比結晶藥物1單用有所改進的性能，並且Cmax，90值是結晶藥物1(對照1)的11倍，同時AUC90值是對照1的9.9倍。
實施例31通過混合50％(重量)的實施例2的SDD(含有50％(重量)藥物1和50％(重量)HPMCAS-MF)與50％(重量)HPMCAS-MF製備一種組合物。該組合物在實施例10所述的溶解試驗中進行評估。本試驗的結果如表16所示，並且顯示出SDD與聚合物的混合物性能良好，同時Cmax，90值是結晶藥物單用(對照1)的6.6倍，並且AUC90值是對照1的6.2倍。
表16
實施例32-35通過首先將藥物1與HPMCAS-MF一起混合在溶劑中形成溶液製成一種含50％(重量)藥物1和50％(重量)聚合物的無定形固體分散體。該溶液含有7.5％(重量)藥物1、7.5％(重量)HPMCAS、80.75％(重量)丙酮和4.25％(重量)水。該溶液隨後通過定向霧化噴淋利用二流外混噴嘴在2.7bar(37psig)和175g/分鐘的加料速度下進入到Niro噴霧乾燥器的不鏽鋼室內噴霧乾燥，保持入口的溫度為175℃和出口溫度為70℃。
所得的無定形固體噴幹分散體(SDD)經旋風分離器收集，隨後在Gruenberg溶劑塔盤乾燥器中通過把噴幹的微粒鋪展在聚乙烯襯裡的塔盤中至深度不超過1cm且隨後在40℃下乾燥至少16小時進行乾燥。
將上述SDD摻混到含有25、50、100和200mg的片劑中。劑量為25mg的片劑(實施例32)由7.14％(重量)SDD、40.0％(重量)HPMCAS-MF、49.11％(重量)微晶纖維素(AvicelPH 102)、3.0％(重量)交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)和0.75％(重量)硬脂酸鎂組成。劑量為50mg的片劑(實施例33)由14.29％(重量)SDD、40.0％(重量)HPMCAS-MF、41.96％(重量)AVicelPH 102、3.0％(重量)Ac-Di-Sol和0.75％(重量)硬脂酸鎂組成。劑量為100mg的片劑(實施例34)由28.57％(重量)SDD、30.0％(重量)HPMCAS-MF、37.68％(重量)AvicelPH 102、3.0％(重量)Ac-Di-Sol和0.75％(重量)硬脂酸鎂組成。劑量為200mg的片劑(實施例35)由57.14％(重量)SDD、39.11％(重量)AvicelPH102、3.0％(重量)Ac-Di-Sol和0.75％(重量)硬脂酸鎂組成。在每種情況下，目標片重為700mg。
為了製備片劑，首先將SDD在Freund TF微型滾柱壓片機上利用30rpm的螺旋速度、4rpm的滾柱速度和30Kgf/cm2的滾動壓力來制粒(滾壓)。所得的物質利用微型Comil在4的功率設置下用039R篩細化。研磨的SDD隨後在V-混合器中與HPMCAS-MF、Avicel和Ac-Di-Sol以上述比例混合20分鐘。隨後，加入一部分的硬脂酸鎂(佔所用硬脂酸鎂總量的約20％(重量))且隨後混合5分鐘。該混合物重新在20rpm的螺旋速度、4rpm的滾柱速度和30Kgf/cm2的滾動壓力下來制粒。得到的壓縮物質隨後用Comill在3的過濾設置下用032R大小的篩細化。此後加入剩餘的硬脂酸鎂，物質在V混合器中混合5分鐘。這種物質用0.3437×0.6875英寸橢圓形工具在Kilian T-100壓片機上製成片劑，預壓力為1-2kN且壓力為10kN。
為了試驗體外藥物溶解作用，將各種片劑的一片分別置於200mL的胃緩衝溶液(0.1N HCl，pH1.2)內在37℃下30分鐘並攪拌，此後加入50mL的pH13緩衝溶液達到最終的pH為7.5且終體積為250mL。通過隨時間定期取樣來測定該藥物的濃度，離心樣本除去未溶解的藥物，在甲醇中稀釋上清液，通過HPLC分析樣本且計算出藥物濃度。
體外溶解試驗中得到的藥物濃度如下表17所示。
表17
數據證實，在1200分鐘時幾乎釋放出全部藥物。
實施例36通過將藥物3與HPMCAS-MF一起在溶劑丙酮中混合可以製備含67％(重量)藥物3和33％(重量)聚合物的無定形固體分散體。該溶液含有3.33％(重量)藥物3、1.67％(重量)HPMCAS-MF和95％(重量)丙酮。該溶液隨後通過定向霧化噴淋利用二流外混噴嘴在0.6bar和75g/分鐘的加料速度下進入到Niro PSD-1噴霧乾燥器的不鏽鋼室內噴霧乾燥，保持入口的溫度為120℃和出口溫度為76℃。
所得的無定形固體噴於分散體(SDD)經旋風分離器收集，隨後在Gruenberg溶劑塔盤乾燥器中通過把噴幹的微粒鋪展在聚乙烯襯裡的塔盤中至深度不超過1cm且隨後在40℃下乾燥至少8小時進行乾燥。
實施例37利用實施例36製備的藥物3的SDD製備總質量為500mg的膠囊。各膠囊含有60％(重量)的SDD、15％(重量)Fast Flo乳糖、15％(重量)的Avicel PH-102、7％(重量)Explotab、2％(重量)十二烷基硫酸鈉和1％(重量)硬脂酸鎂，生成的膠囊中含有200mg的藥物3。
實施例38製備總質量為600mg的片劑，其中含有50％(重量)的實施例36的SDD、32％(重量)Avicel PH-102、11％(重量)Fast Flo乳糖、5％(重量)Explotab、1％(重量)十二烷基硫酸鈉和1％(重量)硬脂酸鎂，得到含有200mg的藥物3的片劑。
實施例39-40製備總質量為600mg的膠囊，各膠囊含有50％(重量)實施例36的SDD、32％(重量)Avicel PH-102、11％(重量)Fast Flo乳糖、5％(重量)Explotab、1％(重量)十二烷基硫酸鈉和1％(重量)硬脂酸鎂(實施例39)，得到含200mg的藥物3的膠囊。實施例40是通過將實施例38的膠囊用纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯包衣來製成。
實施例41實施例37-40的劑型在體內試驗中進行測試。給禁食過夜的小獵犬施用實施例37-40的膠囊和片劑以及50mL的水。在給藥之前和給藥後不同時間點從狗的頸靜脈採集血液。向100μL的各個血漿樣本中加入5mL的甲基叔丁基醚(MTBE)和1mL的500mM碳酸鈉緩衝液(pH9)；渦旋樣本1分鐘且隨後離心5分鐘。將樣本的含水部分在乾冰/丙酮浴中冷凍，傾析MTBE層並在渦旋蒸發器中蒸發。乾燥的樣本在100μL的流動相(33％乙腈和67％的含0.1％甲酸的水)中重構。通過HPLC進行分析。
作為對照(對照9)，利用藥物3的結晶形式按照下面的方法製備OPC。在含2％(重量)多乙氧基醚80的水中製備含200mg藥物的含水混懸液。用帶有聚乙烯管內插件的口飼管進行該含水藥物混懸液的口服給藥。通過更換用聚乙烯管內插件準確施用預定體積的劑量，不需要附加體積的水來漂洗口飼管。
這些試驗的結果如表18所示，其中Cmax是藥物3在血漿中的最大濃度。AUC0-24是在第一個24小時內的曲線下面積，並且相對生物利用度是接受使用給藥的對象的血液中的AUC除以接受參比給藥(對照9)的對象的AUC。結果顯示，本發明的劑型所獲得的相對生物利用度是對照9的2.8-6.2。此外，本發明的劑型的Cmax是對照9的2.6倍-4.7倍。
表18
實施例42本實施例舉例說明一種製備本發明的含有藥物1的無定形分散體的片劑劑型的方法。通過把藥物1與HPMCAS一起混合在溶劑中生成溶液，隨後將該溶液噴霧乾燥製成藥物1和HPMCAS的無定形固體分散體。該溶液含有7.5％(重量)藥物1、7.5％(重量)HPMCAS-MF、4.25％(重量)水和80.75％(重量)丙酮。該溶液隨後通過定向霧化噴淋利用二流外混噴嘴在2.7bar和175g/分鐘的加料速度下進入到Niro噴霧乾燥器的不鏽鋼室內噴霧乾燥，保持入口的溫度為140℃和出口溫度為50℃。所得的SDD經旋風分離器收集，隨後在Gruenberg溶劑塔盤乾燥器中通過把噴於的微粒鋪展在聚乙烯襯裡的塔盤中至深度不超過1cm且隨後在40℃下乾燥至少8小時進行乾燥。乾燥後，該SDD含有50％(重量)藥物1。
該片劑含有50％(重量)SDD、25％(重量)無水二鹼價磷酸鈣、12％(重量)AvicelPH200、12.5％(重量)交聯聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)和0.5％(重量)硬脂酸鎂。批次的總重量是190g。首先，將除硬脂酸鎂之外的組分加入到Turbula混合器中並混合20分鐘。隨後，加入半數的硬脂酸鎂並混合5分鐘。隨後該混合物用Vector TF微型滾柱壓片機滾壓，採用30rpm的螺旋速度、5rpm的滾柱速度和35.2Kgf/cm2的滾柱壓力。隨後所得的壓縮物質用Quadro Comil 193AS磨在3的功率設置下利用葉輪2B-1607-005和篩2B-075R03151173研磨。此後加入第二部分的半數硬脂酸鎂，該物質在Turbula混合器中混合5分鐘。該物質用1/2英寸的SRC工具在Manesty F壓片機上製成800mg的片劑。得到平均硬度為19Kp的片劑。在去離子水中的平均崩解時間(USP崩解裝置)是2分鐘50秒。
實施例43實施例42的片劑在LDCS 20包衣鍋中用8％(重量)的OpadryoIIClear的水溶液包衣。採用下列包衣條件片劑重量，900g；鍋速，20rpm；出口溫度，40℃；溶液流量8g/min；霧化壓力，20psi；和氣流，40cfm。包衣重量增量是3％(重量)。所得的平均包衣片劑硬度為45Kp。在去離子水中片劑崩解時間是4分鐘57秒。
實施例44本實施例舉例說明另一種製備本發明的含有藥物l的無定形分散體的片劑劑型的方法。按照實施例42所述，通過把藥物1與HPMCAS一起混合在溶劑中生成溶液，隨後將該溶液噴霧乾燥製備藥物1和HPMCAS的無定形固體分散體。該片劑含有50％(重量)SDD、25％(重量)無水二鹼價磷酸鈣、12％(重量)AvicelPH 105 QS、12.5％(重量)交聯聚乙烯聚吡咯烷酮和0.5％(重量)硬脂酸鎂。為了生成片劑，首先，將除硬脂酸鎂之外的組分加入到Turbula混合器中並混合20分鐘。接著用10目的篩子去團塊。隨後，加入半數的硬脂酸鎂並混合5分鐘。隨後該混合物用帶有「S」型滾柱的Vector TF微型滾柱壓片機滾壓，採用30rpm的螺旋速度、4rpm的滾柱速度和30Kgf/cm2的滾柱壓力。隨後所得的壓縮物質用Fitzpatrick M5A磨在350rpm的功率設置下利用16目大小的篩研磨。此後加入第二部分半數的硬脂酸鎂，該物質在V混合器中混合5分鐘。該物質用1/2英寸的SRC工具在KillianT-100(進料框速30rpm，30,000片/小時)上製成800mg的片劑，並且壓縮至硬度為25Kp。
上述片劑在Freund HCT-30包衣鍋中用3.5％(重量)的OpadryIIWhite和0.5wt％OpadryII Clear的水溶液包衣。採用下列包衣條件片床重量，1000g；鍋速，17rpm；出口溫度，42℃；溶液流量6g/min。在去離子水中平均崩解時間小於5分鐘。
上述說明書中使用的術語和表達是描述而不是限定的術語，在使用這些術語和表達時，無意排除顯示和描述的特徵或其部分的等同意義，本發明的範圍是且只能是由下面的權利要求書來限定。
權利要求
1.一種含有糖原磷酸化酶抑制劑和升高濃度的聚合物的藥物組合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制劑結合一部分或所有部分的糖原磷酸化酶的下列殘基母體二級結構 殘基數13-23螺旋α124-37轉角 38-39，43，46-47螺旋α248-66，69-70，73-74，76-7879-80鏈β1 81-86，87-88鏈β2 89-9293螺旋α394-102103螺旋α4104-115116-117螺旋α5118-124125-128鏈β3 129-131132-133螺旋α6134-150151-152鏈β4 153-160161鏈β4b 162-163164-166鏈β5 167-171172-173鏈β6 174-178179-190鏈β7 191-192194，197鏈β8 198-209210-211鏈β9 212-216鏈β10 219-226，228-232233-236鏈β11 237-239，241，243-247248-260螺旋α7 261-276鏈β11b 277-281回折282-289螺旋α8 290-304
2.一種含有糖原磷酸化酶抑制劑和升高濃度的聚合物的藥物組合物，所述的糖原磷酸化酶抑制劑選自式I、式II、式III和式IV；其中式I是 式I或其藥學可接受鹽或前藥，其中虛線(---)是任選的鍵，其中A當虛線(---)是一個鍵時是-C(H)＝、-C((C1-C4)烷基)＝或-C(滷素)＝，或當虛線(---)不是一個鍵時A是亞甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；R1、R10或R11分別獨立地是H、滷素、4-、6-或7-硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R2是H；R3是H或(C1-C5)烷基；R4是甲基，乙基，正丙基，羥基(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，苯基(C-C4)烷基，苯基羥基(C1-C4)烷基，苯基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4環在碳上獨立地被下列基團一-，二-或三-取代H，滷素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，羥基，氨基或氰基；或R4是吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基，噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基，噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，異噁唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，異噻唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，噠嗪-3-或-4-基-(C1-C4)烷基，嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基，吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基，其中前面所述的R4雜環任選地獨立地被下列基團一-或二-取代滷素，三氟甲基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基或羥基並且該一-或二-取代基與碳連接；R5是H，羥基，氟，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C6)烷醯基，氨基(C1-C4)烷氧基，一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基，羧基(C1-C4)烷氧基，(C1-C5)烷氧基-羰基(C1-C4)烷氧基，苄氧基羰基(C1-C4)烷氧基，或羰氧基，其中所述的羰氧基是與下列基團碳-碳相連苯基，噻唑基，咪唑基，1H-吲哚基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基或1，3，5-三嗪基，並且其中上面所述的R5環任選地被下列基團一取代滷素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，氨基或三氟甲基且所述的單取代基與碳結合；R7是H，氟或(C1-C5)烷基；或R5和R7可以一起構成氧代；R6是羧基或(C1-C8)烷氧基羰基，C(O)NR8R9或C(O)R12，其中R8是H、(C1-C3)烷基，羥基或(C1-C3)烷氧基；和R9是H，(C1-C8)烷基，羥基，(C1-C8)烷氧基，亞甲基-全氟化(C1-C8)烷基，苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，異噁唑基，異噻唑基，吡喃基，哌啶基，嗎啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基或1，3，5-三嗪基，其中上面所述的R9環是碳-氮連接的；或R9是一-、二-或三-取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基獨立地是H，羥基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基；或R9是一-或二-取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基獨立地是苯基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，異噁唑基，異噻唑基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，嗎啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基或1，3，5-三嗪基，其中非芳族含氮R9環任選地在氮上被下列基團一-取代(C1-C6)烷基，苄基，苯甲醯基或(C1-C6)烷氧基羰基並且其中該R9環任選地在碳上被下列基團一-取代滷素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，氨基，或一-N-和二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，條件是不包括季化氮且沒有氮-氧，氮-氮或氮-滷素鍵；R12是哌嗪-1-基，4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基，4-甲醯基哌嗪-1-基，嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧代硫代嗎啉代，1，1-二氧代-硫代嗎啉代，噻唑烷-3-基，1-氧代-噻唑烷-3-基，1，1-二氧代噻唑烷-3-基，2-(C1-C6)烷氧基羰基吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基或2(R)-羥甲基吡咯烷-1-基；或R12是3-和/或4-一-或二-取代的氧氮雜環丁烷-2-基，2-、4-和/或5-一-或二取代的噁唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的噻唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的1-氧代噻唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的1，1-二氧代噻唑烷-3-基，3-和/或4-，一-或二-取代的吡咯烷-1-基，3-、4-和/或5-，一-、二-或三-取代的哌啶-1-基，3-、4-和/或5-一-、二-或三-取代的哌嗪-1-基，3-取代的氮雜環丁烷-1-基，4-和/或5-，一-或二-取代的1，2-噁嗪烷-2-基，3-和/或4-一-或二-取代的吡唑烷-1-基，4-和/或5-，一-或二-取代的異噻唑烷-2-基，4-和/或5-，一-和/或二-取代的異噻唑烷-2-基，其中該R12取代基獨立地是H，滷素，(C1-C5)烷基，羥基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，甲醯基，氧代，羥基亞氨基，(C1-C5)烷氧基，羧基，氨基甲醯基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基，(C1-C4)烷氧基亞氨基，(C1-C4)烷氧基甲氧基，(C1-C6)烷氧基羰基，羧基(C1-C5)烷基或羥基(C1-C5)烷基；條件是如果R4是H、甲基、乙基或正丙基，R5是OH；條件是如果R5和R7是H，則R4不是H、甲基、乙基、正丙基、羥基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基且R6是C(O)NR8R9，C(O)R12或(C1-C4)烷氧基羰基；和其中式II是 式II其藥學可接受鹽或前藥，其中虛線(---)是任選的鍵其中A當虛線(---)是一個鍵時是-C(H)＝、-C((C1-C4)烷基)＝，-C(滷素)＝或-N＝，或當虛線(---)不是一個鍵時A是亞甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；R1，R10或R11分別獨立地是H、滷素、4-、6-或7-硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R2是H；R3是H或(C1-C5)烷基；R4是H、甲基，乙基，正丙基，羥基(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，苯基(C1-C4)烷基，苯基羥基(C1-C4)烷基，(苯基)((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基，噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4環在碳上獨立地被下列基團一-，二-或三-取代H，滷素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，羥基，氨基，氰基或4，5-二氫-1H-咪唑-2-基；或或R4是吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基，噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基，噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，異噁唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，異噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，噠嗪-3-或-4-基-(C1-C4)烷基，嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基，吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基，1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基或吲哚-2-(C1-C4)烷基，其中前面所述的R4雜環任選地獨立地被下列基團一-或二-取代滷素，三氟甲基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基，羥基或氰基並且該取代基與碳連接；或R4是R15-羰氧基甲基，其中所述的R15是苯基，噻唑基，咪唑基，1H-吲哚基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基或1，3，5-三嗪基並且其中上面所述的R15環任選地獨立地被下列基團一-或二-取代滷素，氨基，羥基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或三氟甲基並且所述的一-或二-取代基與碳連接；R5是H，甲基，乙基，正丙基，羥甲基或羥乙基；R6是羧基，(C1-C8)烷氧基羰基，苄氧基羰基，C(O)NR8R9或C(O)R12，其中R8是H，環(C1-C6)烷基，環(C3-C6)烷基，環(C3-C6)烷基(C1-C5)烷基，羥基或(C1-C8)烷氧基；和R9是H，環(C3-C8)烷基，環(C3-C8)烷基(C1-C5)烷基，環(C4-C7)鏈烯基，環(C3-C7)烷基(C1-C5)烷氧基，環(C3-C7)烷氧基，羥基，亞甲基-全氟化(C1-C8)烷基，苯基或雜環，其中所述雜環是吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，異噁唑基，異噻唑基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，嗎啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，1，3，5-三嗪基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，苯並咪唑基，硫代苯並二氫吡喃基或四氫苯並噻唑基，其中該雜環環是碳-氮連接的；或R9是(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基任選地被下列基團一取代環(C4-C7)鏈烯-1-基，苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，異噁唑基，異噻唑基，吡喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1-氧代硫代嗎啉基，1，1-二氧代硫代嗎啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，1，3，5-三嗪基或吲哚基並且其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基任選地另外獨立地被下列基團一-或二-取代滷素，羥基，(C1-C5)烷氧基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，氰基，羧基，或(C1-C4)烷氧基羰基；和其中R9環任選地在碳上獨立地被下列基團一-或二-取代滷素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，羥基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基，氰基，羧基，(C1-C5)烷氧基羰基，氨基甲醯基，甲醯基或三氟甲基並且該R9環可以任選地另外獨立地被(C1-C5)烷基或滷素一-或二-取代；條件是不含有位於任何R9雜環上的季化氮；R12是嗎啉代，硫代嗎啉代，1-氧代硫代嗎啉代，1，1-二氧代硫代嗎啉代，噻唑烷-3-基，1-氧代噻唑烷-3-基，1，1-二氧代噻唑烷-3-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，哌嗪-4-基，氮雜環丁烷-1-基，1，2-噁嗪烷-2-基，吡唑烷-1-基，異噁唑烷-2-基，異噻唑烷-2-基，1，2-氧氮雜環丁烷-2-基，噁唑烷-3-基，3，4-二氫異喹啉-2-基，1，3-二氫異吲哚-2-基，3，4-二氫-2H-喹啉-1-基，2，3-二氫苯並[1，4]噁嗪-4-基，2，3-二氫-苯並[1，4]噻嗪-4-基，3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基，3，4-二氫-苯並[c][1，2]噁嗪-1-基，1，4-二氫苯並[d][1，2]噁嗪-3-基，3，4-二氫-苯並[e][1，2]噁嗪-2-基，3，4-二氫-苯並[e][1，2]-噁嗪-2-基，3H-苯並[d]異噁唑-2-基，3H-苯並[c]異噁唑-1-基或氮雜環庚烷-1-基；其中該R12環任選地被下列基團獨立地一-，二-或三-取代滷素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羥基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，甲醯基，羧基，氨基甲醯基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲醯基，(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基，(C1-C5)烷氧基羰基，苄氧基羰基，(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基羰基氨基，羧基(C1-C5)烷基，氨基甲醯基(C1-C5)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲醯基(C1-C5)烷基，羥基(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，氧代羥基亞氨基或(C1-C6)烷氧基亞氨基並且其中不超過2個選自下列的取代基取代氧代，羥基亞氨基或(C1-C6)烷氧基亞氨基並且氧代，羥基亞氨基或(C1-C6)烷氧基亞氨基位於非芳族碳上；和其中所述的R12環任選地另外獨立地被(C1-C5)烷基或滷素一-或二-取代；條件是當R6是(C1-C5)烷氧基羰基或苄氧基羰基時，則R1是5-滷代，5-(C1-C4)烷基或5-氰基且R4是(苯基)(羥基)(C1-C4)烷基，(苯基)((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基，羥甲基或Ar(C1-C2)烷基，其中Ar是噻吩-2-或-3-基，呋喃-2-或-3-基或苯基，其中該Ar任選地被滷素獨立地一-或二-取代；條件是當R4是苄基和R5是甲基時，R12不是4-羥基-哌啶-1-基或當R4是苄基和R5是甲基則R6不是C(O)N(CH3)2；條件是當R1和R10和R11是H，R4不是咪唑-4-基甲基，2-苯基乙基或2-羥基-2-苯基乙基；條件是當R8和R9是正戊基時，R1是5-氯、5-溴、5-氰基、5(C1-C5)烷基、5(C1-C5)烷氧基或三氟甲基；條件是當R12是3，4-二氫異喹啉-2-基，該3，4-二氫異喹啉-2-基不被羧基((C1-C4)烷基取代；條件是當R8是H和R9是(C1-C6)烷基，R9在與NHR9的氮原子N連接的碳上不被羧基或(C1-C4)烷氧基羰基取代；和條件是當R6是羧基和R1，R10，R11和R5全部是H時，則R4不是苄基，H，(苯基)(羥基)甲基，甲基，乙基或正丙基。和其中式III是 式III或其前藥物，或該化合物或其前藥的藥學可接受鹽，其中R1是(C1-C4)烷基，(C3-C7)環烷基，苯基或被至多三個(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或滷素取代的苯基；R2是(C1-C4)烷基；和R3是(C3-C7)環烷基；苯基；在對位被(C1-C4)烷、滷素、羥基(C1-C4)烷基或三氟甲基取代的苯基；在間位被氟取代的苯基；或在鄰位被氟取代的苯基；和其中式IV是 式IV其立體異構體、藥學可接受鹽或前藥，或者前藥的藥學可接受鹽，其中Q是芳基，被取代的芳基，雜芳基或被取代的雜芳基；各個Z和X獨立地是(C、CH或CH2)、N、O或S；X1是NRa、-CH2-、O或S；各個----獨立地是鍵或不存在，條件是兩個----不同時是鍵；R1是氫，滷素，-OC1-C8烷基，-SC1-C8烷基，-C1-C8烷基，-CF3，-NH2，-NHC1-C8烷基，-N(C1-C8烷基)2，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2C1-C8烷基，-C2-C8鏈烯基，或-C2-C8鏈炔基；各個Ra和Rb獨立地是氫或-C1-C8烷基；Y是 或不存在R2和R3獨立地是氫，滷素，-C1-C8烷基，-CN，-C≡C-Si(CH3)3，-OC1-C8烷基，-SC1-C8烷基，-CF3，-NH2，-NHC1-C8烷基，-N(C1-C8烷基)2，-NO2，-CO2H，-CO2C1-C8烷基，-C2-C8鏈烯基或-C2-C8鏈炔基，或R2和R3與其相連的環上的原子一起構成含有0-3個雜原子和0-2個雙鍵的五或六元環；R4是-C(＝O)-A；A是-NRdRd，-NRaCH2CH2ORa， 或 各個Rd獨立地是氫，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，或被取代的雜芳基；各個Rc獨立地是氫，-C(＝O)ORa，-ORa，-SRa或-NRaRa；和各個n獨立地是1-3。
3.一種含有糖原磷酸化酶抑制劑和升高濃度的聚合物的藥物組合物，當所述的升高濃度的聚合物不存在時，該糖原磷酸化酶抑制劑在水溶液中的溶解度在1-8的pH下小於1mg/ml。
4.權利要求1-3任一項的組合物，其中所述的組合物是固體無定形分散體。
5.權利要求4的組合物，其中所述的分散體是基本上均勻的。
6.權利要求4的組合物，其中所述的糖原磷酸化酶抑制劑幾乎是完全無定形的。
7.權利要求1-3任一項的組合物，其中所述組合物是簡單的物理混合物。
8.權利要求7的組合物，其中所述的混合物是基本上均勻的。
9.權利要求7的組合物，其中所述的糖原磷酸化酶抑制劑幾乎是完全無定形的。
10.權利要求1-3任一項的組合物，其中所述的糖原磷酸化酶抑制劑是固體無定形分散體並且只有一部分所述的升高濃度的聚合物存在於該分散體中。
11.權利要求1的組合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制劑在一個或兩個亞基中結合一個或多個所述糖原磷酸化酶的下列殘基母體二級結構 殘基數13-23螺旋α1 24-37轉角 38-39，43，46-47螺旋α248-66，69-70，73-74，76-7879-80鏈β2 91-9293螺旋α394-102103螺旋α4104-115116-117螺旋α5118-124125-128鏈β3 129-130鏈β4 159-160161鏈β4b 162-163164-166鏈β5 167-168鏈β6 178179-190鏈β7 191-192194，197鏈β9 198-200鏈β10 220-226228-232233-236鏈β11 237-239，241，243-247248-260螺旋α7261-276鏈β11b277-280
12.權利要求1的組合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制劑在一個或兩個亞基中結合一部分或全部所述糖原磷酸化酶的下列殘基殘基數33-3949-669498102125-126160162182-192197224-226228-231238-239241245247
13.權利要求1的組合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制劑在一個或兩個亞基中結合一部分或全部所述糖原磷酸化酶的下列殘基殘基數37-3953576063-64184-192226229
14.權利要求2-3任一項的組合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制劑結合一部分或全部所述糖原磷酸化酶的下列殘基母體二級結構殘基數13-23螺旋α1 24-37轉角38-39，43，46-47螺旋α2 48-66，69-70，73-74，76-7879-80鏈β1 81-86，87-88鏈β2 89-9293螺旋α3 94-102103螺旋α4 104-115116-117螺旋α5 118-124125-128鏈β3 129-131132-133螺旋α6 134-150151-152鏈β4 153-160161鏈β4b 162-163164-166鏈β5 167-171172-173鏈β6 174-178179-190鏈β7 191-192194，197鏈β8 198-209210-211鏈β9 212-216鏈β10 219-226，228-232233-236鏈β11 237-239，241，243-247248-260螺旋α7 261-276鏈β11b 277-281回折282-289螺旋α8 290-304
15.權利要求14的組合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制劑在一個或兩個亞基中結合一部分或全部所述糖原磷酸化酶的下列殘基母體二級結構 殘基數13-23螺旋α124-37轉角 38-39，43，46-47螺旋α2 48-66，69-70，73-74，76-7879-80鏈β291-9293螺旋α3 94-102103螺旋α4 104-115116-117螺旋α5 118-124125-128鏈β3129-130鏈β4159-160161鏈β4b 162-163164-166鏈β5167-168鏈β6178179-190鏈β7191-192194，197鏈β9198-200鏈β10 220-226228-232233-236鏈β11 237-239，241，243-247248-260螺旋α7 261-276鏈β11b 277-280
16.權利要求14的組合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制劑在一個或兩個亞基中結合一部分或全部所述糖原磷酸化酶的下列殘基殘基數33-3949-669498102125-126160162182-192197224-226228-231238-239241245247
17.權利要求14的組合物，其中一部分的所述糖原磷酸化酶抑制劑在一個或兩個亞基中結合一部分或全部所述糖原磷酸化酶的下列殘基殘基數37-3953576063-64184-192226229
18.權利要求1的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑具有權利要求2中定義的式I的結構。
19.權利要求2的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑選自5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羥基-二甲基氨基甲醯基甲基)-2-苯基乙基]醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羥基-甲氧基-甲基氨基甲醯基甲基)-2-苯基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羥基-3-((3S)-羥基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羥基-3-((3R，4S)-二羥基吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羥基-3-((3R，4R)二羥基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-醯胺和5氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)羥基-3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基]-醯胺。
20.權利要求18的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑選自5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羥基-二甲基氨基甲醯基甲基)-2-苯基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羥基-甲氧基-甲基氨基甲醯基甲基)-2-苯基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羥基-3-(3S)-羥基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羥基-3-((3R，4S)-二羥基吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羥基-3-((3R，4R)二羥基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-醯胺，和5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羥基-3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基]-醯胺。
21.權利要求1的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑具有權利要求2中定義的式II的結構。
22.權利要求2的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑選自5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-((3R，4S)-3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-((3S，4S)-3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-((3R，4S)-3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-醯胺，和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1-氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-醯胺。
23.權利要求21的組合物，其中所述的糖原磷酸化酶抑制劑選自5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-((3R，4S)-3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-((3S，4S)-3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-((3R，4S)-3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-醯胺，和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1-氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-醯胺。
24.權利要求1的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑具有權利要求2中定義的式III的結構。
25.權利要求2的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑選自5-乙醯基-1-乙基-2，3-二氫-2-氧代-N-[3-[(苯基氨基)羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲醯胺、5-乙醯基-N-[3-[(環己基氨基)羰基]苯基-1-乙基-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-甲醯胺，和5-乙醯基-N-[3-[[(4-溴苯基)氨基]羰基]苯基]-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-甲醯胺。
26.權利要求24的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑選自5-乙醯基-1-乙基-2，3-二氫-2-氧代-N-[3-[(苯基氨基)羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲醯胺、5-乙醯基-N-[3-[(環己基氨基)羰基]苯基-1-乙基-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-甲醯胺，和5-乙醯基-N-[3-[[(4-溴苯基)氨基]羰基]苯基]-2，3-二氫-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-甲醯胺。
27.權利要求1的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑具有權利要求2定義的式IV的結構。
28.權利要求2的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑選自2-氯-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-5-甲酸[(1S)-苄基-2-((3R，4S)-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺，和2-氯-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-5-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羥基-3-((3R，4S)-二羥基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-醯胺。
29.權利要求27的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑選自2-氯-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-5-甲酸[(1S)-苄基-2-((3R，4S)-二羥基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-醯胺，和2-氯-6H-噻吩並[2，3-b]吡咯-5-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羥基-3-((3R，4S)-二羥基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-醯胺。
30.權利要求1和2任一項的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑在升高濃度的聚合物不存在下在水溶液中的溶解度在1-8的pH下小於1mg/ml。
31.權利要求30的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑具有小於0.5mg/ml的水中溶解度。
32.權利要求3的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑具有小於0.5Mg/ml的水中溶解度。
33.權利要求31的組合物，其中所述溶解度小於0.1mg/mL。
34.權利要求32的組合物，其中所述溶解度小於0.1mg/mL。
35.權利要求1-3任一項的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑具有至少10ml的劑量-水中溶解度的比例。
36.權利要求35的組合物，其中所述劑量-水中溶解度的比例至少為100ml。
37.權利要求36的組合物，其中所述劑量-水中溶解度的比例至少為400ml。
38權利要求1-3任一項的組合物，其中所述的升高濃度的聚合物含有聚合物的混合物。
39.權利要求1-3任一項的組合物，其中所述的升高濃度的聚合物具有至少一個疏水部分和至少一個親水部分。
40.權利要求1-3任一項的組合物，其中所述的升高濃度的聚合物是可電離聚合物。
41.權利要求1-3任一項的組合物，其中所述的升高濃度的聚合物選自可電離纖維素類聚合物、非電離纖維素類聚合物，和含有選自下列取代基的乙烯聚合物和共聚物羥基、烷醯基氧基和環醯氨基。
42.權利要求1-3任一項的組合物，其中所述的升高濃度的聚合物是纖維素類聚合物。
43.權利要求42的組合物，其中所述的升高濃度的聚合物選自羥丙基甲基纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯，和羥乙基乙基纖維素。
44.權利要求42的組合物，其中所述的升高濃度的聚合物選自羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羧基乙基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸鄰苯二甲酸酯、纖維素丙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、甲基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、乙基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸琥珀酸酯、纖維素丙酸1，2，4-苯三酸、纖維素丁酸1，2，4-苯三酸、纖維素乙酸對苯二甲酸酯、纖維素乙酸間苯二甲酸酯、纖維素乙酸吡啶二甲酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯，和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。
45.權利要求42的組合物，其中所述的升高濃度的聚合物選自纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸琥珀酸酯、纖維素丙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、甲基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、乙基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸1，2，4-苯三酸琥珀酸酯、纖維素丙酸1，2，4-苯三酸酯、纖維素丁酸1，2，4-苯三酸酯、纖維素乙酸對苯二甲酸酯、纖維素乙酸間苯二甲酸酯、纖維素乙酸吡啶二甲酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯，和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。
46.權利要求42的組合物，其中所述的升高濃度的聚合物選自羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸對苯二甲酸酯和纖維素乙酸間苯二甲酸酯。
47.權利要求46的組合物，其中所述的升高濃度的聚合物選自羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，和纖維素乙酸1，2，4-苯三酸酯。
48.權利要求1-3任一項的組合物，其中所述的升高濃度的聚合物以足以允許該組合物在使用環境中提供該糖原磷酸化酶抑制劑最大濃度的量存在，該最大濃度是含有等量所述糖原磷酸化酶抑制劑但不含有所述升高濃度的聚合物的對照組合物的至少1.25倍。
49.權利要求48的組合物，其中所述糖原磷酸化酶抑制劑在該使用環境中的最大濃度是所述對照組合物的至少2倍。
50.權利要求1-3任一項的組合物，其中該組合物在引入到使用環境中時至引入到使用環境中之後約270分鐘之間至少90分鐘的任意時間濃度對時間的曲線下面積是含等量糖原磷酸化酶抑制劑但不含所述升高濃度的聚合物的對照組合物的至少1.25倍。
51.權利要求1-3任一項的組合物，其中該組合物提供的相對生物利用度相對於含等量糖原磷酸化酶抑制劑但不含所述升高濃度的聚合物的對照組合物來說至少是其1.25倍。
52.權利要求48的組合物，其中所述的使用環境是體外。
53.權利要求48的組合物，其中所述的使用環境是體內。
54.權利要求53的組合物，其中所述使用環境是動物的胃腸道。
55.權利要求54的組合物，其中該動物是人體。
56.權利要求50的組合物，其中所述的使用環境是體外。
57.權利要求50的組合物，其中所述的使用環境是體內。
58.權利要求57的組合物，其中所述的使用環境是動物的胃腸道。
59.權利要求58的組合物，其中所述的動物是人體。
60.權利要求4的組合物，其中所述的分散體是通過溶劑處理製成的。
61.權利要求60的組合物，其中所述的溶劑處理是噴霧乾燥。
62.一種治療糖尿病的方法，該方法包括給患有糖尿病的患者施用治療有效量的權利要求1-3任一項的組合物的步驟。
63.權利要求62的方法，其中所述的糖尿病是非胰島素依賴性糖尿病(II型)。
64.權利要求62的方法，其中所述的糖尿病是胰島素依賴性糖尿病(I型)。
65.一種治療或預防選自下列適應徵的方法動脈粥樣硬化、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病、白內障、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、高血糖、高血壓、組織局部缺血、心肌局部缺血、胰島素耐受性、細菌性感染、糖尿病性心肌病和腫瘤生長，該方法包括給患者施用治療有效量的權利要求1-3任一項的組合物的步驟。
66.一種抑制糖原磷酸化酶的方法，該方法包括給需要糖原磷酸化酶抑制作用的患者施用糖原磷酸化酶抑制有效量的權利要求1-3任一項的組合物的步驟。
全文摘要
本發明涉及含有糖原磷酸化酶抑制劑和至少一種升高濃度的聚合物的藥物組合物。該組合物可以是糖原磷酸化酶抑制劑和升高濃度的聚合物的簡單物理混合物或糖原磷酸化酶抑制劑和聚合物的分散體。
文檔編號A61K47/38GK1418089SQ01806619
公開日2003年5月14日 申請日期2001年3月16日 優先權日2000年3月16日
發明者D·J·胡佛, R·M·尚克, D·T·弗裡森, D·A·羅倫茨, J·A·S·奈廷格爾 申請人:輝瑞產品公司