作為代謝型穀氨酸受體調節劑的煙酸衍生物的製作方法

2023-05-19 07:05:41 2

專利名稱：：作為代謝型穀氨酸受體調節劑的煙酸衍生物的製作方法作為代謝型穀氨酸受體調節劑的煙酸衍生物本發明涉及新的煙酸衍生物、它們的製備、它們作為藥物的用途以及含有它們的藥物組合物。WO2005/079802描述了聯吡啶基醯胺以及它們作為代謝型穀氨酸受體-5調節劑的用途。那些化合物顯示出有價值的性質，但是也具有缺點。因而，需要提供具有作為代謝型穀氨酸受體-5調節劑性質的其它化合物。在第一方面，本發明涉及用作藥物的游離鹼或酸加成鹽形式的式(I)化合物其中Ri表示任選糹皮取代的烷基或任選被取代的苄基，且R"表示氫(H)、任選被取代的烷基或任選被取代的苄基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的具有14個以下環原子的雜環；W表示卣素、羥基(OH)、烷基、烷氧基、M、烷基M、二烷基氨基；W表示羥基(OH)、滷素、M、烷基M、二烷基M烷基、烷氧基；Q表示CH、CR4、N;V表示CH、CR4、N;W表示CH、CR4、N;X表示CH、N;Y表示CH、CR3、N;Z表示CR6aR6b、NR5、O;RS表示氫、羥基(OH);R"和R化各自獨立地選自氫、卣素、羥基(OH)、M、烷基、烷氧基、卣代烷基；且條件是，Q、V和W不同時是N。在本說明書中，如果沒有給出特定的其它定義，則應當應用下述定義。"烷基"表示直鏈或支鏈烷基，優選表示直鏈或支鏈Cw2烷基，特別優選表示直鏈或支鏈C^烷基；例如，曱基、乙基、正-或異-丙基、正-、異-、仲-或叔-丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特別優選甲基、乙基、正丙基和異丙基。烷基可以是未取代的或取代的。示例性的取代基包括但不限於羥基、烷氧基、滷素和氨基。被取代的烷基的實例有三氟甲基。"烷烴二基(alkandiyl)"表示通過兩個不同碳原子與分子連接的直鏈或支鏈烷烴二基，其優選表示直鏈或支鏈Cw2烷烴二基，特別優選表示直鏈或支鏈d-6烷烴二基；例如，甲烷二基(-CH2-)、1，2-乙烷二基(-CH2-CH2-)、1，l-乙烷二基((國CH(CH3)國)、l，l畫、1，2-、1,3-丙烷二基以及1，1-、1，2-、1，3畫、1,4-丁烷二基，特別優選甲烷二基、l，l-乙烷二基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基。"烷氧基"、"烷緣烷基"、"烷緣絲"、"烷氧基絲烷基"和"滷素烷基"的烷基部分各自應具有與上文提及的"烷基"相同的含義。"鏈烯基，，表示直鏈或支鏈鏈烯基，其可以是取代的或未取代的，優選C^鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，優選表示QM鏈烯基。"鏈烯二基(alkendiyl)，，表示通過兩個不同碳原子與分子連接的直鏈或支鏈鏈烯二基，其優選表示直鏈或支鏈C2-6鏈烯二基；例如-CENCH-、-CH=C(CH3)-、-CH=CHCH2-、-C(CH3)=CH-CH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、-CH=CHC(CH3)H-、-CH=CH-CH=CH-、-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-，特別優選-CH-CH-CH2-、CH=CH-CH=CH-。鏈烯二基可以是取代的或未取代的。"炔基，，表示直鏈或支鏈炔基，其可以是取代的或未取代的，優選C2_6炔基，例如乙炔基、炔丙基、l-丙炔基、異丙炔基、1-或2-或3-丁炔基、l-或2-或3-戊炔基、l-或2-或3-己炔基等，優選表示C2—4炔基，特別優選表示乙炔基。炔基可以是取代的或未取代的。"芳基"表示芳香族烴基團，優選Cwo芳香族烴基團；例如苯基、萘基，尤其是苯基。芳基可以是取代的或未取代的。"芳烷基"指與"烷基"連接的"芳基"(均如上文所定義)，表示例如節基、a-甲基苄基、2-苯基乙基、ot，a-二甲基苄基，尤其是苄基。芳烷基可以是取代的或未取代的。"雜環"表示含有至少一個雜原子的飽和、部分飽和或芳香族環系。優選雜環包含3至11個環原子，其中l至3個環原子是雜原子。雜環可以作為單環系統或雙環或三環系統存在；優選作為單環系統或作為與苯環捏合(annelated)的環系統存在。雙環或三環體系可以通過橋連原子(如氧、硫、氮)或橋連基團(如烷烴二基或鏈烯二基)或者經由直連鍵連接由兩個或兩個以上的環捏合而成。雜環可以被一個或多個取代基取代，所述取^基選自氧代基(=0)、滷素、硝基、H&、烷基、烷烴二基、鏈烯二基、烷M、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基g烷基、滷素烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基。雜環部分的實例有吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、，，米唑、，朱唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉(triazoline)、三唑烷、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、呋咱(喝二唑)、二氧戊環、噻吩、二氫噻吩、四氫痿吩、哺唑、喝哇啉、喁唑烷、異喁唑、異嗜、唑啉、異喝唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑烷、瘞二唑、瘞二喳啉、嚷二唑烷、吡啶、哌啶、峻喚、吡喚、艱喚、三嗪、吡喃、四氫吡喃、噻喃、四氫瘞喃、喁嗪、瘞溱、二P惡烯、嗎啉、嘌呤、蝶呤和相應的與苯環捏合的雜環，例如吲哚、異吲咮、香豆素(cumarine)、香豆酮喹啉(cumaronecinoline)、異會啉、噌啉等。"雜原子，，是除碳和氫以外的原子，優選氮(N)、氧(O)或硫(S)。"卣素"表示氟、氯、溴或碘，優選表示氟、氯或溴，特別優選表示氯。"取代"不論在哪裡用於定義部分時表示各部分的一個或多個氫原子相互獨立地被相應數目的取代基替換。示例性的取代基包括但不限於羥基、卣素、烷基、烷氧基和氨基。式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物可以以游離或酸加成鹽的形式存在。在本說明書中，除非另有說明，諸如"式(I)化合物，，的語言例如應理解為嚢括任意形式的化合物，例如游離鹼或酸加成鹽形式。不適於藥用、但可用於例如分離或純化游離式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物的鹽如苦味酸鹽或高氯酸鹽也包括在內。對於治療用途，僅採用藥學上可接受的鹽或游離化合物(可以以藥物製劑的形式應用)，並且因此是優選的。當具有至少一個鍵合氫的氛基或羥基與碳原子連接、並且所述碳原子通過雙鍵與相連碳原子連接時，可以存在例如互變異構體(例如酮-烯醇或者亞胺-烯胺互變異構現象)。由於式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物及它們的鹽中可能存在不對稱碳原子，因此化合物可以以具有旋光活性的形式或者具有旋光活性的異構體的混合物形式存在，例如以外消旋混合物或者非對映異構體混合物存在。所有具有旋光活性的異構體以及它們的混合物、包括外消旋混合物是本發明的一部分。在另一方面，本發明涉及新的游離鹼或酸加成鹽形式的式(n)化合物其中Q表示CH、CR4、N;V表示CH、CR4、N;W表示CH、CR4、N;X表示CH、N;Y表示CH、CR3、N;Z表示CR6aR6b、NR5、O;W表示任選,皮取代的烷基或任選被取代的苄基，且W表示氫(H)、任選被取代的烷基或任選被取代的苄基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的具有14個以下環原子的雜環；W表示滷素、羥基(OH)、烷基、烷氧基、Jl&、烷基M、二烷基氨基；R"表示羥基(OH)、卣素、^、烷基M、二烷基M烷基、烷氧基；R5表示氫、羥基(OH);R"和R"各自獨立地選自氫、卣素、羥基(OH)、^、烷基、烷氧基、卣代烷基；且M是，Q、V和W不同時是N，且條件是，O、V和W中至少一個表示N。在另一方面，本發明涉及新的游離鹼或酸加成鹽形式的式(III)化合物其中formulaseeoriginaldocumentpage17Q表示CH、CR4、N;V表示CH、CR4、N;W表示CH、CR4、N;X表示CH、N;Y表示CR3;Z表示CR"R6b、NR5、O;W表示任選被取代的烷基或任選被取代的爺基，且W表示氫(H)、任選被取代的烷基或任選被取代的苄基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的具有14個以下環原子的雜環；W表示卣素、羥基(OH)、烷基、烷氧基、、烷基M、二烷基氨基；W表示羥基(OH)、滷素、M、烷基M、二烷基M烷基、烷氧基；R5表示氫、羥基(OH);R"和R化各自獨立地選自氫、滷素、羥基(OH)、M、烷基、烷氧基、卣代烷基；且條件是，Q、V和W不同時是N,且M是，O、V和W中至少一個表示N。下文定義了式(I)、(II)和(III)及相應的中間體化合物中存在的優選的取代基、優選的數值範圍或優選的基團範圍。X優選表示CH。Y優選表示CH或CR3，其中R"優選表示卣素、特別優選氯。R6a和R6b如果存在的話優選均為氫。Z優選選自NH、CH2和0。Z優選表示NH。W優選表示滷素、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基；W更優選表示氟、氯、Cw烷基如曱基。W特別優選表示氯。W優選表示羥基(OH)、滷素、烷基、烷氧基。R4特別優選表示烷基如甲基或囟代烷基(被取代的烷基)如三氟曱基。R1和W與它們所連接的氮原子一起優選表示未取代或取代的具有3-l1個環原子且具有l-4個雜原子的雜環；其中，雜原子選自N、O和S，取代基選自氧代基(=0)、羥基、滷素、^J^、硝基、M、d-4烷基、C,-4烷氧基、C,—4烷氧基烷基、Cw烷氧基羰基、d-4烷氧基羰基烷基、C,-4卣素烷基、Ri和RZ與它們所連接的氮原子一起特別優選表示未取代的、單-或二-取代的具有5-9個環原子且具有l-3個雜原子的雜環；其中，雜原子選自N、O，取代基選自滷素、Cw烷基。Ri和I^與它們所連接的氮原子一起非常特別優選表示未取代的、單-或二-取代的雜環，所述雜環選自formulaseeoriginaldocumentpage19並且取代基選自卣素，如氟、氯；烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基；滷代烷基，如三氟甲基、氟丙基、二氟丙基如l，l-二氟丙基或l，2-二氟丙基。當由R'和I^形成的雜環是二取代或更高級取代時，取代基可以在相同或不同環內原子上。R"和I^優選相互獨立地表示任選被CVC4烷氧基或囟素取代的C,-C4烷基或苄基。上述通用和優選的基團定義應用於式(I)、(11)、(III)和(IV)的終產物，並相應地應用於各自的製備中所需的原料或中間體。這些基團定義可以隨意與其它基團定義組合，即，包括所給出的優選範圍之間的組合。此外，各定義可以不應用。本發明優選含有上述作為優選項提及的含義的組合的式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物。本發明特別優選含有上述作為特別優選項列出的含義的組合的式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物。的式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物。優選其中W表示未取代或取代的雜環的式(I)、(II)和(III)化合物。特別優選如下所示的式(IIa)至(IId)化合物formulaseeoriginaldocumentpage20(IIa)其中的取代基具有本說明書中給出的含義,r、n(lib)其中的取代基具有本說明書中給出的含義,formulaseeoriginaldocumentpage20其中的取代基具有本說明書中給出的含義.formulaseeoriginaldocumentpage20其中I^表示d-C4烷基、優選甲基，且其它取代基具有本說明書中給出的含義。本發明進一步優選的化合物具有如下所示的結構式(IIIa至Hid):formulaseeoriginaldocumentpage20)其中所有的取代基具有本說明書中給出的含義,formulaseeoriginaldocumentpage20其中的取代基具有本說明書中給出的含義,其中的取代基具有本說明書中給出的含義。formulaseeoriginaldocumentpage21其中R"表示卣素；d-C4烷基，優選甲基；且其它取代基具有本說明書中給出的含義。當Q、V和W均為CW時，優選的化合物具有式(Ia)結構formulaseeoriginaldocumentpage21其中I^表示CrC4坑基；卣素，優選氯，且其它取代基具有本說明書中給出的含義，包括本文提及的優選項。特別優選的化合物類別具有式(IV)結構其中的取代基具有本說明書中給出的含義，包括本文提及的優選項。在一類具有式(IV)結構的化合物類別中，！^和R"與它們所連接的氮原子一起非常特別優選表示雜環，如本文所述的那樣。特別而言，雜環是未取代的、單-或二-取代的。在另一類具有式(IV)結構的化合物類別中，R"優選是滷素，如氯。在另一類具有式(IV)結構的化合物類別中，R"優選是烷基，如甲基。在另一方面，本發明提供了製備式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物和它們的鹽的方法。第一種方法，其中Z表示NH或O，包括如下步驟任選地在反應助劑的存在下使式(ii)化合物與式(iii)化合物反應，其中R'和I^如上文所定義，LG表示離去基，例如氯、氟、曱氧基，優選氯，其中Q、V、W如上文所定義，且Z表示NH或O，和以游離鹼或酸加成鹽形式回收所得的化合物。該方法可以按照常規方法進行，例如通過如實施例1中所述在酸性條件下進行芳香親核取代。任選地，該反應在鹼性條件下、在有或無過渡金屬催化劑的存在下進行，例如通過採用叔丁醇鉀作為鹼和乙酸把(II)/BINAP催化劑，如實施例2中所述。或者，本發明的化合物如式(I)化合物可以通過使式(iv)胺和式(v)羧酸偶聯來製備，Q、V、W、Y、X和Z如上文所定義。該方法可以如下進行使酸(v)轉化為醯基卣(例如通過亞硫醯氯)，其然後與所需的胺(iv)反應，得到(I)，如實施例4中所概括的那樣。或者，酸(v)可以通過肽偶聯劑(如HATU)活化，然後通過添加胺(iv)轉化為(I)，如實施例5中所述。式(ii)、(iii)、(iv)和(v)原料是已知的或者可以通過已知方法獲得。製備其中Z表示CH2的本發明化合物的其它方法包括如下步驟使式，[^2其中Ri和I^如上文所定義，(ii)化合物與式(vi)化合物任選地在反應助劑如Zn/Ni(II)催化劑如Zn/NiCl2(雙膦)的存在下反應，其中W和ie如上文所定義，LG表示離去基，例如氯、氟、曱氧基，優選氯，其中Q、V、W如上文所定義，和以游離鹼或酸加成鹽形式回收所得的化合物。式(ii)和(iv)原料是已知的或者可以通過已知方法獲得。本發明的化合物如式(II)化合物可以例如通過包括使式(vii)化合物與式(iv)化合物反應的步驟的方法來獲得，其中W和I^如上文所定義。式(vii)和(iv)原料是已知的或者可以通過已知方法獲得。關於活化劑，可以用游離酸代替氯衍生物(vi)。該醯胺形成反應是本領域技術人員已知的。下迷考慮應用於上述的各反應步驟a)原料中的一個或多個官能團如氛基、羥基、氨基或巰基可能需要用保護基進行保護。所用保護基可以已經存在於前提中，並且應當有關官能團避免發生不希望的副反應，例如醯基化、醚化、酯化、氧化、溶劑解和類似反應。保護基的特徵是它們容易地除去，即，沒有不希望的副反應，通常通過溶劑解、還原、光解或還通過酶活性，例如在與生理條件類似的其中X、Y和LG如上文所定義，R'R'NH(iv)條件下，並且它們不存在於終產物中。專家知曉或者能容易地確定哪些保護基適於上下文所提及的反應。這類官能團被這類保護基的保護、保護基自身以及它們的除去反應在例如標準參考著作中有記載，例如J.F.W.McOmie，《有機化學中的保護基》("/VYfe"/veGrow/w/"Org朋/cC&附/Wry')，普萊姆(Plenum)出版社，倫敦和紐約，1973;T.W.Greene，《有機合成中的保護基》("屍n紐"/vezViOrgam'c外w^ies,V')，威利(Wiley)，紐約1981;《肽》("7%eiV/^,V/C);第3巻，編者E，Gross和J.Meienhofer，學術出版社(AcademicPress)，倫敦和紐約1981;《有機化學方法》("M^狄oflfeworgaw/sc7^wC7^附/e")，HoubenWeyl，第4版，第15巻/I，GeorgThiemeVerlag，斯圖加特1974;H,D.Jakubke和H.Jescheit，《JL^酸、肽和蛋白質》("/i附/wos""re",屍epftVfe，屍rote/"e")，VerlagChemie，Weinheim，DeerfieldBeach和Basel1982;以及JochenLehmann，《碳7jM匕合物化學單糖及衍生物》("Ore附/erfcAo/i/ew/^/n^.'Mow仍accA",/i/e"wdZ)mV她")，GeorgThiemeVerlag，斯圖力口特1974。b)酸加成鹽可以由游離鹼以已知方式來生成，反之亦然。旋光純形式的式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物可以由相應的外消旋物按照眾所周知的方法如具有手性基質的HPLC來獲得。或者，可以使用旋光純的原料。c)立體異構混合物如非對映異構體的混合物可以通過本身已知的方法以適宜的分離方法分離為它們相應的異構體。非對映異構混合物例如可以通過分步結晶、色譜法、溶劑分配和類似方法分離為它們單獨的非對映異構體。該分離可以在原料化合物或式I化合物本身的水平上進行。對映異構體可以通過形成非對映異構的鹽來分離，例如通過與對映異構純的手性酸形成鹽來分離，或者通過色譜法如HPLC採用具有手性配體的色謙底物來分離。d)適於進行上述方法的稀釋劑尤其是惰性有機溶劑。它們特別包括脂肪族、脂環族或芳香族的任選被滷化的烴，例如石油精(benzine)、苯、甲苯、二甲苯、氯笨、二氯苯、石油醚、己烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚類，例如乙醚、二異丙醚、二嗜、烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮類，例如丙酮、丁酮或甲基異丁基酮；腈類，乙腈、丙腈或丁腈；醯胺類，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-曱基-N-曱醯苯胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷醯三胺；酯類，如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞碸類，例如二甲亞碸；醇類，如曱醇、乙醇、正-或異-丙醇、乙二醇單曱醚、乙二醇單乙醚、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚。此外，可以使用稀釋劑的混合物。根據原料、反應條件和助劑，水或含有水的稀釋劑可以是適宜的。用一種起始原料同時作為稀釋劑也是可能的。e)反應溫度可以在相對寬的範圍內變化。通常，方法在0。C至150。C、優選10。C至120'C下進行。脫質子反應可以在相對寬的範圍內變化。通常，該方法在-150。C至+50。C、優選-75。C至0。C下進行。f)反應通常在大氣壓下進行。但是，在升高或降低的壓力下、通常在0.1巴至10巴壓力下進行本發明的方法也是可能的。g)原料通常以大約等摩爾量使用。然而，使用相對較大過量的一種成分也是可行的。反應通常在反應助劑存在下、在適宜稀釋劑中進行，反應混合物通常在所需溫度下攪拌數小時。h)通過常規方法進行後處理(參見製備實施例)。i)按照上述方法獲得的式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物可以按照常規方法轉化為另一種(I)、(11)、(III)和(IV)化合物。式(I)、(11)、(III)和(IV)化合物及它們的可藥用酸加成鹽(下文成為本發明的物質)顯示出有價值的藥理形式，因此可用作藥物。具體而言，本發明的物質對人代謝型穀氨酸受體(mGluR)顯示出顯著的選擇性調節作用，尤其是拮抗作用，該作用可以在體外在重組人代謝型穀氨酸受體、尤其是其PLC-偶聯的亞型如mGluR5上採用不同方法來測定，所述方法例如有根據L.P.Daggett等人，A^wf印/mf附.第34巻，第871-886頁(1995)、P.J.Flor等人，丄A^woc/^抓第67巻，第58-63頁(1996)測定對誘導胞內Ca"濃度升高的激動劑的抑制或根據T.Knoepfel等人，/屍A"畫o/.第288巻，第389-392頁(1994)、L.P.Daggett等人，7Ve/Y/^a/7w，第67巻，第58-63頁(1996)及其中參引的文獻測定激動劑誘導磷酸肌醇代謝升高被抑制的程度。人mGhiR亞型的分離和表達在美國專利5，521，297中有描述。所選的本發明的物質在表達hmGluR5a的重組細胞中測得的對誘導胞內Ca"濃度升高的激動劑(例如穀氨酸或使君子酸(quisqualate))的抑制或誘導磷酸肌醇代謝的激動劑(例如穀氨酸或使君子酸)的ICs。值為約lnM至約50nM。因此，本發明的物質可用於治療與穀氨酸能信號傳遞不規則相關的疾病以及完全或部分由mGluR5介導的神經系統疾病。因此，本發明的物質可以用於與穀氨酸能信號傳遞不規則相關的疾病、防、治療或延緩進程。、，與穀氨酸能信號傳遞不規則相關的疾病例如有癲癇發生、包括癲癇持續狀態後的神經保護、大腦缺血(尤其是急性缺血)、目艮缺血性疾病、肌肉痙攣(如局部或全身痙攣)、皮膚病、肥胖症且特別是驚厥或疼痛。胃腸道疾病包括胃食管返流疾病(GERD)、功能性胃腸紊亂和術後腸梗阻。功能性胃腸紊亂(FGID)被定義為伴有腹部症狀的、採用常規診斷方法沒有發現器質性原因的慢性或JJC性病症。很多FGID中存在的主要症狀是內臟痛和/或不適。FGID包括功能性消化不良(FD)、功能性胃灼燒(GERD的亞類)、腸易激惹症候群(IBS)、功能性脹氣、功能性腹瀉、慢性{更秘、膽道的功能性紊亂以及才艮據Gut1999;第45巻增刊II的其它病症。術後腸梗阻被定義為由於腹部手術後GI能動性短暫受損導致的腸內容物反口通過的失敗。泌尿道疾病包括伴有議泌尿道疾病的實例包括但不限於尿失禁、良性前列腺增生、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、尿道口阻塞、尿頻、夜尿、尿急、膀胱過度活動症(OAB)、腎盂過敏、緊迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛症、膀胱炎、特發性膀胱過敏等。OAB是以緊迫為特徵、有或無尿失禁並且通常具有增加的排洩頻率和夜尿的症候群。完全或部分由mGluR5介導的神經系統疾病為例如神經系統的急性創傷性和慢性變性疾病，如帕金森病、老年性痴呆、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化和脆性X症候群，物質相關性紊亂，精神疾病如精神分裂症、情感障礙和焦慮症，注意缺陷障礙，和與這些和其它CNS紊亂相關的認知功能障礙。物質相關性紊亂包括物質濫用、物質依賴和物質戒斷紊亂。焦慮症包括驚恐障礙、社交恐怖和特定恐怖(specificphobias)、焦慮、強迫症(OCD)、創傷後精神緊張性障礙(PTSD)和廣泛性焦慮症(GAD)。情感障礙包括抑鬱(重症抑鬱、情緒惡劣、抑鬱性疾病NOS)和雙相性精神障礙(I型和II型雙相型精神障礙)。與這些和其它CNS紊亂相關的認知功能障礙包括注意力和警覺、執行功能和記憶(例如工作記憶和情景記憶)的缺陷和異常。完全或部分介導的其它紊亂有疼痛和搔癢。進一步的紊亂是偏頭痛。本發明的物質在治療上述疾病中的有效性可以在包括以下內容的各種標準檢測方法來確證本發明的物質在焦慮中的活性可以在標準模型例如在小鼠中的應激誘導性體溫過高標準模型證明參照A,Lecci等人，Psychopharmacol.101，255-2611。在約0.1至約30mg/kg口服劑量下，所選的本發明的物質逆轉應激誘導的體溫過高。在約4至約50mg/kg口服劑量下，所選的本發明物質顯示出逆轉弗氏完全佐劑(FAC)誘導的痛覺過敏[參照J.Donnerer等人，A^"/Y^"'e/ice，49，693-698(1992)和C.J.Woolf，7Ve"nwdewce62，327-331(1994)。本發明的物質在GERD中的活性可以在標準模型如狗胃擴張誘導的暫時性食管下端括約肌松馳(TLESR)中證明。在約0.03至約10mg/kg口服劑量下，所選的本發明的物質減少TLESR的發生。本發明的物質在功能性消化不良中的活性可以在禁食胃張力和胃對餐飲的適應性的狗模型中證明。在約0.03至約10mg/kg口服劑量下，所選的本發明的物質增加禁食條件下的胃容量，表明胃張力下降。本發明的物質在內臟痛覺過敏中的活性可以在標準大鼠模型中按照Tarrerias，A.等人，屍"/"(2002)100:91-97、Schwetz，I.等人，爿附./屍/^wV/.(2005)286:G683曙G691、La，J.等人，『wW丄(2003)9:2791-2795的修改方法證明。在約0.03至約30mg/kg口服劑量下，所選的本發明的物質減少裙放大的腹部橫紋肌收縮，表明內臟的抗感受傷害活性。本發明的物質在內臟知覺/膀胱痛中的活性可以在標準鼠模型中按照NessTJ和ElhefniH.JUrol.(2004)171:1704-8的修改方法證明。在約0.3至約30mg/kg口服劑量下，所選的本發明的物質減少EMG(內臟運動)響應，表明內臟的抗感受傷害性和/或低敏感性。本發明的物質在膀胱過度活動和緊迫性尿失禁中的活性可以在標準膀胱測壓大鼠模型中按照Tagaki-Matzumoto等人，/.屍/^/7fmo/.S"(2004)95:458-465中的修改方法進行。在約0.03至約10mg/kg口服劑量下，所選的本發明的物質增加了引起膀胱收縮的閾容積，表明在具有膀胱功能障礙的病症中的治療可能性。當然，對於所有以上提到的適應症而言，適當的劑量將根據例如所使用的化合物、宿主、給藥模式和所治療疾病的性質和嚴重程度而改變。然而，通常而言，在約0.05至約100mg/kg動物體重的日劑量下被指示獲得在動物中獲得滿意的結果。在較大的哺乳動物(例如人)中，指示日劑量為約5至1500mg、優選約10至約1000mg的化合物，方便地以每天最多4次的分開劑量或者以緩釋形式施用。根據前述，本發明在另一方面還提供了用作藥物、例如用於治療與穀氨酸能信號傳遞不規則的疾病和完全或部分由mGluR5介導的神經系統疾病的本發明的物質。本發明還提供了本發明的物質在治療與穀氨酸能信號傳遞不規則的疾病和完全或部分由mGluR5介導的神經系統疾病的用途。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物作為代謝型穀氨酸受體亞型5調節劑("mGluR5-調節劑")的用途。此外，本發明提供了本發明的物質在生產藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用於治療與穀氨酸能信號傳遞不規則相關的疾病以及完全或部分由mGluR5介導的神經系統疾病。另一方面，本發明涉及治療完全或部分由mGluR5介導的疾病的方法，該方法包括給需要該治療的溫血生物體施用治療有效量的本發明的物質。此外，本發明涉及藥物組合物，其包含本發明的物質以及一種或多種藥用載體或一種或多種可藥用稀釋劑。本發明的藥物組合物是用於給溫血動物(人和動物)經腸(如經鼻、直腸、口腔)或胃腸道外(如肌內或靜脈內)施用的組合物，其包含單獨的或與顯著量可藥用載體一起的有效量的藥理活性成分。活性成分的劑量取決於溫血動物的種屬、體重、年齡和個體狀況、個體藥動學數據、所治療的疾病以及給藥模式。該藥物組合物包含約1%至約95%、優選約20%至約90%的活性成分。本發明的藥物組合物可以以單位劑量形式存在，例如以安瓿劑、管形瓶劑、栓劑、糖衣劑、片劑或膠嚢劑形式存在。本發明的藥物組合物可以按照本身已知的方式來製備，例如通過常規地溶解、冷凍乾燥、混合、制粒或成型方法。優選實施例的化合物。此外，用同位素適當標記的本發明的物質顯示出作為組織病理學標記物質、造影劑和/或生物標記物(以下稱為"標記物，，)的有價值的性質，可用於選擇性地標記代謝型穀氨酸受體亞型5(mGlu5受體)。更具體地講，本發明的物質可用作體外或體內標記中樞和外周mGlu5受體的標記物。具體而言，用同位素適當標記的本發明的化合物可用作PET標記物。該PET標記物用選自"C、13N、lsO、"F的一個或多個原子進行標記。因此，本發明的物質可用於例如測定作用於mGlu5受體的藥物的受體佔據水平或診斷由mGlu5受體失調或功能障礙導致的疾病，並且還可用於監測對這些疾病進行的藥物治療的功效。根據上述，本發明提供了用於神經造影的標記物的本發明的物質。在另一方面，本發明提供了用於體內和體外標記涉及mGlu5受體的腦和外周神經系統結構的、包含本發明的物質的組合物。在另一方面，本發明提供了體內和體外標記涉及mGlu5受體的腦和外周神經系統結構的方法，該方法包括使腦組織與本發明的物質接觸。本發明的方法可以包括旨在確定本發明的物質是否標記了目標結構的另外的步驟。所述的另外的步驟可以通過採用正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射計算機化斷層顯象(SPECT)或任意允許檢測放射性輻射的裝置觀察目標結構來進行。下述非限制性的實施例解釋了本發明。下文給出了所用的縮略語名單。AcOH乙酸BOC叔丁氧羰基n畫BuLi正丁基鋰DMFN，N，-二曱基曱醯胺EDCl-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基l-碳二亞胺鹽酸鹽HOBt羥基苯並三唑AcN乙腈BINAP(2，2，-雙(二苯基膦基)-1，1，-聯萘DAST(二乙氨基)三氟化硫DCE1，2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DIPEAN，N畫二異丙基乙基胺DMAN，N-二甲基乙醯胺DMAP4-N，N-二甲基氨基吡啶DME1，2-二甲氧基乙烷DMSO二曱亞碸EtOAc乙酸乙酯ESI電噴射離子化h小時HC1鹽酸HATUN-[(二甲基^^)-lH-l，2，3-三唑並4，5-bl吡咬-l-基亞甲基l-N-甲基-四甲基脲鏞六氟磷酸鹽N氣氧化物HMPA六甲基磷醯胺HPLC高壓液相色i普法min分鐘Mp溶點MS質"i普法MTBE甲基-叔丁基醚Rf保留因子(薄層色鐠法)rt室溫tR保留時間TFA三氟乙酸THF四氫呋喃HPLC特徵系統1:系統1:在Waters系統上執行，其裝配有CTCAnalyticsHTSPAL自動進樣器、515泵和996DAD檢測器，於210nm運行。柱子CC70/3Nucleosil100-3C18(3p，70x3mm，Macherey-Nagel，產品號721791.30)，溫度45。C，流速1.2mLmiiT1。洗脫劑A:水+0.2%H3P04(85%，(默克100552)+2%Me4NOH，(10%，默克108123)，B:乙腈+20%水+0.1%H3P04(85%)+1%Me4NOH(10%)。梯度6.6分鐘內由0%B至95%B，然後4.4分鐘95%B。系統2:Gilson331泵，連接有GilsonUV/VIS152檢測器和FinniganAQA分光計(ESI)，50nL環形進樣閥和WatersXTerraMSC183.5nm4.6x50mm柱，梯度為5%至卯％含有0.05%TFA的乙腈。系統3:Agilent1100系列，LC畫MSD和AgilentZorbaxSB-C183x30mm1.8jim柱，梯度為(水+0.05%TFA)/(乙腈+0.05%TFA)歷經3.25，由100/0至0/100-歷經0.75，的0/100-歷經0.25，由0/100至90/10，流速為0.7ml/min，35°C。系統4:Agilent1100系列，LC-MSD和AgilentZorbaxSB-C183x30mm1.8pm柱，梯度為(7JC十0.05%TFA)/(乙腈+0.05%TFA)歷經3.25，由90/10至0/100—歷經0.75，的0/100—歷經0.25，由0/100至70/30，流速為0.7ml/min，35。C。系統5:Agilent1100系列，LC-MSD和AgilentZorbaxSB-C183x30mm1.8nm柱，梯度為(水十0.05%TFA)/(乙腈+0.05%TFA)歷經3.25，由70/30至0/100—歷經0.75,的0/100~歷經0.25，由0/100至60/40，流速為0.7ml/min，35°C。系統6:Agilent1100系列，LC畫MSD和AgilentZorbaxSB-C183x30mm1.8^un柱，梯度為(水十0.05%TFA)/(乙腈+0.05%TFA)歷經3.25，由30/70至0/100—歷經0.75，的0/100—歷經0.25，由0/100至90/10，流速為0.7ml/min，35'C。實施例1.1:6-(4-氯-苯基氨基)-N,N-二乙基-煙醯胺鹽酸鹽將6-氯-N，N-二乙基-煙醯胺(100mg，0.47mmol)和4-氯苯胺(184mg，1.41mmol)混懸於冰醋酸(0.6mL)和水(1.4mL)的混合物中。將反應混合物在密閉3mL-小瓶中於100。C加熱過夜。到達室溫後，將反應混合物倒在MTBE(30mL)上，用2MHC1(3x5mL)萃取。將所合併的酸性萃取液通過添加2MNaOH(lOmL)調為鹼性，用MTBE(3xl5mL)萃取。將所合併的有機萃取液乾燥(Na2S04)並蒸發至幹。將殘餘物經快速色鐠法純化。向所合併的含有產物的級分中加入4MHCl在二哺、烷中的溶液(0.25mL)，然後蒸發。將殘餘物用乙醚研製，過濾，用冷乙醚洗滌，於45'C真空乾燥，得到標題化合物，為無色結晶(90mg，560/0)。TLC:Rf=0，16(MTBE)，HPLC:tR=6.0min，(系統1);ESI+MS:m/z=304.5(MH+)。可以如下所述製得原料6-氯-N，N-二乙基-煙醯胺在氬氣下，將氯代煙醯氯(4g,22mmol)混懸於DCM(40mL)中。將反應燒瓶置於水浴中，歷經45分鐘加入二乙胺(2,31mL，22mmol)和三乙胺(3.90mL，27.8mmol)在DCM(40mL)中的溶液，同時保持內溫低於5。C。移去冰浴，將反應混合物另外攪拌30分鐘。將溶液洗滌(lx水(40mL)，lxlMNa2CO3(40mL)，l"K(40mL))，經Na;jS04乾燥，蒸發至幹，得到紅橙色油(4.50g，95%),其可以未經進一步純化進行使用。按照相同方法，可以製得下述化合物實施例1.2:N，N-二乙基-6-對甲苯基氨基-煙醯胺鹽酸鹽微黃色冷凍乾燥物，TLC:Rf=0.22(MTBE)，HPLC:tR=5.5min,(系統1);ESI+MS:m/z=284.6(MH+)。實施例1.3:N，N-二乙基-6-(4-甲氧基-苯基氨基)-煙醯胺鹽酸鹽淺灰色結晶，TLC:Rf=0.14(MTBE)，HPLC:tR=4.6min，(系統1);ESI+MS:m/z=300,6(MH+)。實施例1.4:6-(4-氯-苯基#^)-]\，^雙-(2-甲氧基-乙基)-煙醯胺鹽酸鹽-微黃色冷凍乾燥物，TLC:Rf=0.10(MTBE)，HPLC:tR=5.6min，(系統1);ESI+MS:m/z=364.5(MH+)。實施例1.5:6-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-吡咬-3-基-哌吱-1-基-甲酮無色結晶，HPLC:tR-6.6min，(系統1);ESI+MS:m/z=334.5(MH+)。實施例1.6:[6-(4-溴-苯基氨基)-吡啶-3-基1-哌啶-1-基-甲酮無色結晶，TLC:Rf=0.31(MTBE-ETOAC9:1)，HPLC:tR=6.3min,(系統1);ESI+MS:m/z=360.6(MH+)。實施例1.7:4-[5-(哌咬-l-羰基)-吡咬-2-基氨基-苄腈無色結晶，TLC:Rf=0.14(MTBE)，HPLC:tR=5.7min，(系統1);ESI+MS:m/z=307.6(MH+)。實施例1.8:哌啶-l-基-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡咬-3-基1-甲酮無色結晶，TLC:Rf=0.29(DCM-ETOAC7:3)，HPLC:tR=6.6min，(系統1);ESI+MS:m/z=366.7(MH,。實施例1.9:[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基卜(2-甲基-哌咬-l-基)-曱酮鹽酸鹽TLC:Rf=0.23(MTBE),HPLC:tR=6.5min，(系統1);ESI+MS:m/z=330.5(MH+)。實施例1.10:(2-甲基畫哌咬-1-基)-(6-對甲苯基氨基-吡啶-3-基)畫甲酮淺褐色結晶，TLC:Rf=0.24(MTBE)，HPLC:tR=6.0min，(系統1);ESI+MS:m/z=310.5(MH+)。實施例1.11:[6-(4-甲|^-苯基氨基)-吡咬-3-基-(2-甲基-派咬-l-基)-甲酮鹽酸鹽紫色結晶，TLC:Rf=0.27(MTBE)，HPLC:tR=5.4min，(系統1);ESI+MS:m/z=326.5(MH+)。實施例1.12:外消旋-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基]-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮無色結晶，TLC:Rf=0.25(MTBE)，HPLC:tR=6.6min，(系統1);ESI+MS:m/z=330.5(MH+)。採用S-3-曱基哌啶或R-3-甲基哌咬作為原料，可以製得純的對映異構體實施例1.12a:[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-(8-3-甲基-哌啶-l-基)-曱酮無色結晶，TLC:Rf，=0.22(MTBE),HPLC:tR=6.7min,(系統1);ESI+MS:m/z=330.1(MH)。實施例1.12b:[6-(4-氯-苯基^J0-吡啶-3-基HR-3-甲基-哌咬-l-基)-曱酮淺褐色結晶，HPLC:tR=6.7min，(系統1);ESI+MS:m/z=330.2(MH+)。實施例1.13:(3-甲基-哌啶-l-基)-(6-對甲苯基氨基-吡啶-3-基)-甲酮粉色冷凍乾燥物，HPLC:tR=6.2min，(系統1);ESI+MS:m/z=310.5(MH+)。實施例1.14:[6-(4-甲|^-苯基#^)-吡啶-3-基-(3-甲基-哌啶-l-基)-甲酮鹽酸鹽褐色結晶，HPLC:tR-5.6min，(系統1);ESI+MS:m/z=326.5(MH^。實施例1.15:(3-甲基-哌咬-1-基)-(6-苯基氨基=吡咬=3=基)-曱酮鹽酸鹽無色結晶，TLC:Rf=0.26(MTBE)，HPLC:tR=5.8min，(系統1);ESI+MS:m/z=296.5(MH+)。實施例1.16:[6-(3-氯-苯基^J+吡咬-3-基H3-甲基-哌吱-l-基)-曱酮鹽酸鹽TLC:Rf=0.27(MTBE)，HPLC:tR=6.6min,(系統1);ESI+MS:m/z=330.5(MH+)。實施例1.17:[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基I-嗎啉-4-基-甲酮鹽酸鹽孩i黃色結晶，TLC:Rf=0.38(MTBE曙MeOH9:1)，HPLC:tR=5.5min，(系統1);ESI+MS:m/z=318.5(MH+)。實施例1.18:6-(4-曱氧基-苯基#^)-吡咬-3-基-嗎啉-4-基-甲酮鹽酸鹽綠色固體，TLC:Rf=0.35(MTBE-MeOH9:1)，HPLC:tR=4.0min，(系統1);ESI+MS:m/z=314.5(MH+)。實施例1.19:順式-[6國(4-氯-苯基絲)-吡咬-3畫基-(2，6-二曱基曙嗎啉國4畫基)誦甲酮鹽酸鹽無色結晶，TLC:Rf=0.13(MTBE)，HPLC:tR=6.1min，(系統1);ESI+MS:m/z=346.5(MH+)。實施例1.20:(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-(6-對甲苯基M-吡咬-3-基)-甲酮鹽酸鹽淺褐色結晶，TLC:Rf=0.24(MTBE)，HPLC:tR=5.4min，(系統1);ESI+MS:m/z=326.6(MH"。實施例1.21:(順式-2，6-二甲基-嗎#"4-基)-[6-(4-甲#1^-苯基#^)-吡梵-3-基-甲酮鹽酸鹽紫色結晶，TLC:Rf=0.16(MTBE)，HPLC:tR=4.9min,(系統1);ESI+MS:m/z=342.5(MH+)。實施例2.1:[6-(5-氯-吡咬-2-基氨基)-吡啶-3-基卜哌啶-1-基-甲酮將乙酸4巴(H)(2mg,9nmol)和BINAP(5.6mg,9nmol)在脫氣的無水甲苯(1.5mL)中的溶液在氬氣下攪拌10分鐘。然後，將所得的澄清黃色溶液加入(6-氯-吡夂-3-基)-哌咬-l-基-甲酮(100mg，0.45mmo1，按照實施例1.1所述的通用方法製得)、2-tJ^5-氯吡啶(70mg，0.53mmol)和KOtBu(257mg，2.22mmol)在無水曱苯中的脫氣混懸液中。將反應混合物在密閉5mL-小瓶中攪拌5小時。達到室溫後，將混合物倒入MTBE(30mL)中，洗滌(3乂1120(20mL))，經Na2S04乾燥，蒸發，得到混濁的油。從Et20中結晶，獲得標題化合物，為淺褐色結晶(87mg，62%)，HPLC:tR=4.8min，(系統1);ESI+MS:m/z=317.6(MH+)。按照相同方法，可以製得下述化合物實施例2.2:氮雜環庚烷-1-基-[6-(吡吱-3-基氨基)-吡咬-3-基1-甲酮微黃色冷凍乾燥物，TLC:Rf=0.28(MTBE-MeOH85:15)，HPLC:tR=4.2min，(系統1);ESI+MS:m/z=297.2(MH、。實施例2.3:[6-(3，4-二氟-苯基氨基)-吡啶-3-基1-哌啶-1-基-甲酮無色結晶，HPLC:tR=6.1min，(系統1);ESI+MS:m/z=318.6(MH+)。實施例2.4:外消旋-(2-氮雜-雙環[2.2.1庚烷-2-基)-[5-氯-6-(4-氯-苯基#^)-吡咬-3-基I-甲酮淺褐色粉末，HPLC:tR=6.9min，(系統1);ESI+MS:m/z=364.0(MH+)。實施例2.5:[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基1-硫嗎啉-4-基-甲酮淺褐色粉末，HPLC:tR=6.6min，(系統1);ESI+MS:m/z=370.0(MH+)。實施例2.6:外消旋-5-氯-6-(6-甲氧基-吡咬-3-基#^)-吡吱-3-基]-(3-曱基-哌啶-l-基)-甲酮淺褐色冷凍乾燥物，TLC:Rf=0.49(MTBE)，HPLC:tR=6.2min(系統1);ESI+MS:m/z=361.1(MH十)。實施例2.7:氮雜環庚烷-1-基-[5-氯-6-(6-甲氧基-吡咬-3-基絲)-吡咬-3-基l-甲酮淺褐色冷凍乾燥物，TLC:Rf=0.32(MTBE)，HPLC:tR=6.0min(系統1);ESI+MS:m/z=361.1(MH+)。實施例2.8:5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基#^)-吡啶-3-基-哌啶-1-基-甲酮無色冷凍乾燥物，TLC:Rf=0.36(MTBE)，HPLC:tR=5.9min(系統1);ESI+MS:m/z=347.0(MH+)。實施例2.9:5-氯-6-(6-乙氧基-吡咬-3-基#1^)-吡梵-3-基-哌咬-1-基-甲酮無色冷凍乾燥物，TLC:Rf=0.23(EtOAc/己烷1:1)，LC/MS:m/z=361(MH+)。實施例2.10:外消旋-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(3-甲基-哌啶-l-基)-甲酮淺褐色結晶，HPLC:tR=4.7min(系統1);ESI+MS:m/z=345.1(MH+)。採用S-3-甲基哌咬或R-3-甲基哌咬作為原料，可以製得純的對映異構體實施例2.10a:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-(8-3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮褐色膠狀物，HPLC:tR=4.7min(系統1);ESI+MS.m/z=345.1(MH+)實施例2.10b:[5-氯-6-(6-甲基-吡澱-3-基氨基)-吡咬-3-基1-(議_3-甲基-哌啶畫l-基)-甲酮褐色膠狀物，HPLC:tR=4.5min(系統1);ESI+MS.m/z=345.1(MH+)實施例2.11:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡梵-3-基-哌咬-l-基-甲酮無色結晶，HPLC:tR=4.3min(系統1);ESI+MS:m/z=331.1(MH+)。實施例2.12:氮雜環庚烷-l-基-[S-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J0-吡咬-3-基-甲酮無色結晶，HPLC:tR=4.3min(系統1);ESI+MS:m/z=345.1(MH+)。實施例2.13:外消旋-(2-氮雜-雙環[2.2.1庚烷-2-基)-[5-氯-6-(6-甲基-吡梵-3-基氨基)-吡啶-3-基卜甲酮淺褐色粉末，HPLC:tR=4.1min(系統1);ESI+MS:m/z=343.1(MH+)。實施例2.14:[5-氯-6-(6-甲基-吡梵-3-基^J+吡咬-3-基l-瘞唑烷-3-基-甲酮淺褐色粉末，HPLC:tR=4.1min(系統1);ESI+MS:m/z=335.0(MH+)。實施例2.15:[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡梵-3-基-硫嗎#>4-基-甲酮淺褐色粉末，HPLC:tR=3.9min(系統1);ESI+MS:m/z=349.0(MH+)。實施例2.16:[5-氯-6-(2-甲基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-3-基-(3-甲基-哌吱-l-基)-甲酮無色結晶，HPLC:tR=5.6min(系統1);ESI+MS:m/z=346.1(MH+)。實施例2.17:[5-氯-6-(2-甲基-嘧梵-5-基#^)-吡咬-3-基-哌啶-1-基-甲酮無色結晶，HPLC:tR-5,lmin(系統1);ESI+MS:m/z=332.1(MH+)。實施例2.18:氮雜環庚烷-1-基-[5-氯-6-(2-甲基-嘧咬-5-基#^)-吡咬-3-基-甲酮無色結晶，HPLC:tR=5.5min(系統1);ESI+MS:m/z=346.1(MH+)。實施例2.19:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶_3-基氨基)-吡啶-3-基-(3-乙基-哌啶-l-基)-甲酮將(5，6-二氯-吡咬-3-基)-(3曙乙基-咪咬國l-基)-甲酮(300mg，1.04mmo1)、3國^^-6畫甲基p比啶(171mg，l,57mmol)、Pd(OAc)2(7mg，0.03mmo1)、外消旋-BINAP(20mg，0.03mmol)和碳酸鉀(723mg,5.2mmol)在脫氣甲苯(10mL)中的混合物在氬氣中於80。C攪拌30小時。加入EtOAc，將有W目用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到粗的淺褐色粉末。將粗品在戊烷/Et20中進行超聲處理，然後過濾。在高真空乾燥後，獲得[5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基H3-乙基-哌咬-l-基)-甲酮(100mg，27%)，為淺褐色粉末.(ES-MS:m/z359.3/361.M+H+，tR3.52min(系統2))。如下文所述製得原料i)3-乙基哌啶將3-乙基吡梵(5.0g,46.7mmol)在AcOH(100mL)中經Pt02(500mg)在4巴下氬化4小時。將混合物通i^睡藻土墊過濾，用AcOH洗滌。真空除去溶劑，將殘餘物溶於水中。通過添加40%NaOH溶液使溶液鹼化。將水相用EtzO萃取。合併有;M目，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到3-乙基哌啶(4.4g,83。/。)，為澄清黃色油。ii)(5，6-二氯-吡咬-3-基)-(3-乙基-哌咬-l-基)-甲酮將5，6-二氯煙酸(lg，5.2mmol)在SOCl2(6mL)中的混合物於7(TC攪拌4小時。真空除去溶劑，得到淺褐色油(1.05g)，其為醯氯。將該油溶於DCM(15mL)中，於0。C加入三乙胺(l.lmL，7,84mmo1)。然後，小心滴加3-乙基旅咬(657mg，5.75mmol)在DCM(5mL)中的溶液。添加結束後，將混合物於室溫攪拌30小時。加入水，將7jC相用DCM萃取。合併有^M目，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(3-乙基-哌吱-l-基)-曱酮(1.2g，80%)，為黃色油(ES-MS:m/z328.2/330.M+CH3CN+H]+，tR5,48min(系闊。實施例2.20:[5-氯-6-(6國甲錄-吡咬-3-基氨基)-吡夂-3-基-(3國乙基畫哌梵-l-基)-甲酮將(5，6-二氯-吡咬-3-基)-(3-乙基-哌梵-l-基)-甲酮(300mg，1.04mmo1)、5-^J^-2-甲氧基吡啶(201mg，1.57mmol)、Pd(OAc)2(7mg,0.03mmo1)、夕卜消旋-BINAP(20mg，0.03mmol)和碳酸鉀(723mg，5.2mmol)在脫氣曱苯(10mL)中的混合物在氬氣中於80。C攪拌3小時。加入EtOAc，將有樹目用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到粗的'淺褐色粉末。將粗品通過快速色鐠法用EtOAc/己烷作為洗脫劑進行純化，得到[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(3-乙基-哌啶-l-基)-甲酮(60mg，15%)，為淺褐色粉末(ES-MS:m/z375.3/375.5[M+H]+，tR5.21min(系統2))。實施例2.21:[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基1-(3-乙基-哌啶-l-基)-甲酮將(5，6-二氯-吡吱-3-基)-(3-乙基-哌澱-l-基)-曱酮(300mg，1.04mmo1)、4-氯苯胺(206mg，1.57mmol)、Pd(OAc)2(7mg，0.03mmo1)、夕卜消旋國BINAP(20mg，0.03mmol)和碳酸鉀(723mg，5.2mmol)在脫氣甲苯(10mL)中的混合物在氬氣中於80。C攪拌3小時。加入EtOAc，將有;IM目用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到粗的淺褐色粉末。粗品通過快速色i普法採用EtOAc/己烷作為洗脫劑進行純化，得到5-氯-6-(4-氯-苯基#^)-吡吱-3-基1-(3-乙基-哌咬-l-基)-曱酮(150mg，38%),為淺褐色粉末.(ES-MS:m/z378.2/380.3[M+H+,tR6.50min(系統2))實施例2.22:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基1-(3-丙基-哌啶-l-基)-甲酮將(5，6-二氯畫吡咬國3-基)-(3-丙基-哌咬國l誦基)畫甲酮(440mg，1.26mmo1)、3-氨基-6-甲基吡咬(210mg，1.88mmol)、Pd(OAc)2(8.6mg，0.03mmo1)、外消旋-BINAP(24mg，0.03mmol)和碳酸鉀(879mg，5.0mmol)在脫氣甲笨(10mL)中的混合物在氬氣中於80。C攪拌3小時。加入EtOAc，將有4M目用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到粗的淺褐色粉末。粗品通過快速色譜法採用EtOAc/己烷作為洗脫劑進行純化，得到5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-(3-丙基-哌咬-l-基)-甲酮(110mg，23%)，為淺褐色粉末.(ES-MS:m/z373.3/375.3[M+H]+，tR4.52min(系統2))。如下文所述製得原料i)3-丙基p比咬於0°C，向二異丙胺(3.53mL，24.7mmol)在THF(35mL)中的混合物中滴加BuLi(1.6M己烷溶液，15.4mL，25mmo1)。30分鐘後，加入HMPA(15.7g，24.7mmo1)，將混合物於0。C保持15分鐘。然後滴加3-甲基吡啶(2.3g，24.7mmol)在THF(10mL)中的溶液。30分鐘後，滴加Etl(3.45g，24.7mmo1)在THF(10mL)中的溶液，然後將混合物於室溫攪拌1小時。將混合物倒入10。/。HC1中。將水相用Et20萃取。有W目用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到黃色油(300mg，10。/。)，其未經進一步純化進行使用。ii)3-丙基p底咬將3-丙基吡咬(300mg，2.48mmol)在AcOH(20mL)中經Pt02(50mg)在4巴下氫化16小時。將混合物通過硅藻土墊過濾，用AcOH洗滌。真空除去溶劑，將殘餘物溶於水中。通過添加40%NaOH溶液使溶液進行鹼化。將水相用Et20萃取。合併有M目，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到3-丙基旅咬(300mg，95%)，為澄清黃色油。iii)(5，6-二氯-吡咬-3-基)-(3-丙基-哌啶-1-基)-甲酮將5，6-二氯-煙醯氯(550mg,2.61mmol)溶於DCM(15mL)中，於0。C加入三乙胺(0.54mL，3.95mmo1)。然後，小心滴加3-丙基哌啶(369mg，2.87mmol)在DCM(5mL)中的溶液。添加結束後，將混合物於室溫攪拌30分鐘。加入水，水相用DCM萃取。合併有;W目，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到淺褐色-褐色油。將油在戊烷中進行超聲處理，得到(5，6-二氯-吡啶-3-基)-(3-丙基-哌咬'1-基)-甲酮(440mg，48%)，為淺褐色-褐色固體。實施例2.23:[5-氯-6-(6-三氟甲基國吡咬-3國基絲)-吡啶-3-基H(R)畫2畫乙基-派咬-l畫基)-甲酮LC扁m/z=413(MH+);TLC:Rf=0.40(DCM/MeOH95:5)。實施例2.24:[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基H(R)-2-乙基-哌咬-l-基)-甲酮LC/MS:m/z=375(MH+);TLC:Rf=0.40(DCM/MeOH95:5)。實施例3.1:外消旋-[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基狄)-吡吱-3-基-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮向外消旋-(5，6-二氯吡啶-3-基)-(3-甲基-哌啶-1-基)-甲酮(50mg，0.18mmo1，按照實施例1.1中給出的方法製得)和4-氯苯酚(23.5mg，0.18mmol)在無水DMA(lmL)中的溶液中加入研細的無水K2CO;3(50.6mg，0.36mmo1)。將混懸液在密閉5mL-小瓶中用微波於140。C加熱45分鐘，同時攪拌。然後，將反應混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用鹽水(10mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2S04)並蒸發至幹，得到褐色油。通過製備型HPLC純化，得到標題化合物，為無色糖漿狀物(40mg，60%)，HPLC:tR二7.1min(系統1);ESI+MS:m/z=365.0(MH+)。按照相同方法，可以製得下述化合物實施例3.2:5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氧基)-吡咬-3-基]-哌咬-1-基-甲酮無色糖漿狀物，HPLC:tR=6.8min(系統1);ESI+MS:m/z=351.0(MH+)。實施例3.3:氮雜環庚烷-1-基-5-氯-6-(6-曱基-吡澱-3-基氧基)-吡啶-3-基-甲酮無色糖漿狀物，HPLC:tR=7.0min(系統1);ESI+MS:m/z=365.0(MH+)。實施例4.1:6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基]-哌咬-1-基-甲酮向6-(6-甲基-吡啶-3-基^J+煙酸(210mg，0.92mmol)中加入亞石克醯氯(2mL)。將無色混懸液在氬氣中回流20分鐘。冷去後，除去過量的亞石危醯氯。將殘餘物再溶於DCM(6mL)中，快速加入艱咬(0.11mL，1.10mmol)和三乙胺(1.28mL，9.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液。將黃色略混濁的溶液於室溫攪拌20分鐘。然後加入MTBE(60mL)，將溶液用水和鹽水萃取兩次。將有機層經Na2S04乾燥並蒸發，得到黃色泡沫。進行快速色譜法(20g珪膠，MeOH-MTBE梯度2%->15%MeOH,流速20mLmin")，然後從乙醚中結晶，得到標題化合物，為無色結晶(573mg，63。/。)，TLC:Rf=0.18(MTBE國MeOH9:1)，HPLC:tR=3.8min(系統1);ESI+MS:m/z=297.5(MH+)。可以如下所述製得原料il6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-煙酸甲酯在氬氣中，向5-氨基-2-甲基吡咬(2.22g，20.56mmol)和研細的無水K2C03(11.9g，85.2mmol)中加入無水甲苯(30mL)。然後加入乙酸鈀(II)(79mg，0.34mmol)和BINAP(218mg，0.34mmol)在無水甲苯(10mL)中的溶液。將反應混合物置於油浴(70。C)中，歷經30分^h'離加6-氯煙酸甲酯(3,0g，17.1mmol)在無水甲苯(20mL)中的溶液。1.5小時後，移去油浴，將反應燒瓶置於冰浴中。攪拌15分鐘後，濾出產物。將濾餅用THF/MeOH1:1(100mL)研製三次。將所合併的萃取物蒸發至幹，得到褐色粉末。進行快速色鐠法(梯度MTBE-MeOH100:0-MTBE-MeOH85:15)，然後從乙醚中結晶，得到產物，為淺粉色結晶(1.86g，45。/。)。ii)6-(6-甲基-吡咬-3-基g)-煙酸向6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-煙酸甲酯(2.72g，11.18mmol)在甲醇(55mL)中的溶液中加入2MNaOH(17mL)。將反應混合物於60。C加熱30分鐘。15分鐘後，形成澄清微紅色溶液。然後，將反應燒瓶置於冰浴中，以使得內溫不超過20。C的速率加入2MHCl(17mL)。蒸發甲醇後，將混懸液用水(50mL)稀釋。濾出產物，用冷水洗滌，於60。C真空乾燥過夜，得到粉色粉末(2.78g，100%)。按照相同方法，可以製得下述化合物實施例4.2:氮雜環庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-甲酮黃色泡沫，TLC:Rf=0.25(MTBE)，HPLC:tR=6.5min(系統1);ESI+MS:m/z=330.5(MH、。實施例4.3:[6-(4-氯-苯基氨基)-吡吱-3-基-(3，3-二氟-哌啶-l-基)-甲酮無色結晶，TLC:Rf=0.23(MTBE)，HPLC:tR=6.1min(系統1);ESI+MS:m/z=352.6(MH+)。實施例4.4:[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-(4-甲基-哌啶-l-基)-甲酮無色結晶，TLC:Rf=0.3(MTBE)，HPLC:tR=6.6min(系統1);ESI+MS:m/z=330.6(MH+)。實施例4.5:[6-(4-氯-苯基絲)-吡咬-3-基H3，5-二曱基-哌咬-l-基)-甲酮(非對映異構混合物順式/反式72:28)無色結晶，TLC:Rf=0.35(MTBE),HPLC:tR=6.9min(反式非對映異構體，28%)，7.0min(順式非對映異構體，72%)(系統1);ESI+MS:m/z=344.6(MH+)。實施例4.6:外消旋-[6-(4-氯-苯基M)-吡咬-3-基H3-羥基甲基-哌咬-l-基)-甲酮無色泡沫，TLC:Rf=0.32(MTBE-MeOH9:1)，HPLC:tR=5.2min(系統1);ESI+MS:m/z二346.5(MH,。實施例4.7:外消旋-[6-(4-氟-苯基氨基)-吡咬-3-基-(3-甲氧基-哌啶-l-基)-甲酮無色泡沫，TLC:Rf=0.43(MTBE-MeOH9:1)，HPLC:tR=5.8min(系統1);ESI+MS:m/z=346.5(MH+)。實施例4.8:[6-(4-氯-苯基絲)-吡咬-3-基H八氫-全啉-l-基)誦甲酮(非對映異構混合物，順式/反式)無色泡沫，TLC:Rf=0.22,0.29(MTBE-MeOH9:1)，HPLC:tR=7,3min(系統1);ESI+MS:m/z=370.7(MH,。實施例4.9:(3-氮雜-雙環3.2.21壬烷-3-基)-6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基卜甲酮泡沫，TLC:Rf=0.28(MTBE)，HPLC:tR=6.9min(系統1);ESI+MS:m/z=356.6(MH+)。實施例4.10:(2-氮雜-三環[3.3.1.1*3，7*癸烷-2-基)-[6-(4-氯-苯基#^)-吡啶-3-基畫甲酮無色結晶，TLC:Rf=0.23(MTBE)，HPLC:tR=7.0min(系統1);ESI+MS:m/z=368.6(MH+)。實施例4.11:[6-(4-氯-苯基^J0-吡吱-3-基-(3-羥基-8-氮雜-雙環[3.2.11辛烷-8-基)-甲酮無色泡沫，TLC:Rf=0.36(MTBE畫MeOH9:1)，HPLC:tR=5.4min(系統1);ESI+MS:m/z=358.6(MH、實施例4.12:外消旋-(2-氮雜-雙環[2.2.1庚烷-2-基)-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-曱酮無色結晶，TLC:Rf=0.31(MTBE-MeOH95:5)，HPLC:tR=6,2min(系統1);ESI+MS:m/z=328.6(MH+)。實施例4.13:外消旋-(3-甲基-哌咬-l-基)-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基-甲酮黃色泡沫，TLC:Rf=0.26(MTBE國MeOH9:1),HPLC:tR=4.4min(系統1);ESI+MS:m/z=311.6(MH+)。採用S-3-甲基哌啶或R-3-甲基哌咬作為原料，可以製得純的對映異構體實施例4.13a:(S-3-甲基-哌咬-l-基H6-(6-曱基-吡咬-3-基絲)-吡梵-3-基l-甲酮無色泡沫，TLC:Rf=0.32(MTBE-MeOH85:15)，HPLC:tR=4.1min(系統1);ESI+MS:m/z=311.2(MH+)。實施例4.13b:(R-3-甲基-哌咬-l-基H6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡吱-3-基卜甲酮無色泡沫，HPLC:tR=4.1min(系統1);ESI+MS:m/z=311.2(MH+)。實施例4.14:[6-(4-氯-苯基^J0-吡咬-3-基H",-(3aR，4S，7aR)-4-羥基-4國間甲苯基乙炔基-八氫--引哚-l-基)-甲酮黃色泡沫，TLC:Rf=0.32(MTBE-MeOH95:5)，HPLC:tR=6.8min(系統1);ESI+MS:m/z=486.7(MH+)。實施例4.15:氮雜環庚烷-l-基-[6-(6-甲基-吡咬-3-基M)-吡咬-3-基-甲酮黃色結晶，TLC:Rf=0.2(MTBE國MeOH9:1)，HPLC:tR=4.0min(系統1);ESI+MS:m/z=311.6(MH+)。實施例4.16:氮雜環辛烷-l-基-[6-(6-甲基-吡咬-3-基^)-吡吱-3-基-甲酮TLC:Rf=0.33(MTBE國MeOH85:15)，HPLC:tR=4.5min(系統1);ESI+MS:m/z=325.6(MH、。實施例4.17:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(2-乙基-哌咬-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.13(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.8min(系統4);LC/MSMS:m/z=359(MH+)。實施例4.18:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基^J+吡啶-3-基卜((R)-2-乙基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.81(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.8min(系統4);LC/MSMS:m/z=359(MH");,--33.6。(c=1.0，CHC13，20°C)。實施例4.19:5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基-((§)-2-乙基-哌咬-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.81(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.8min(系統4);LC/MSMS:m/z=359(MH+)，[aIHg578=+1.64°(c=0.16，DCM，20。C)。實施例4.20:5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜(2，3-二甲基-哌啶畫l-基)-甲酮TLC:Rf=0.75(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.8min(系統4);LC/MSMS:m/z=359(MH+)。實施例4.21:[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基^J+吡咬-3-基-((2S，3S)-2，3-二曱基-哌啶-l-基)-曱酮TLC:Rf=0.66(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2,76min(系統4);LC/MSMS:m/z=359(MH+)，[aHgS78=+0.9。(c-O.ll，DCM，20。C)。實施例4.22:[5-氯-6畫(6畫甲基誦吡咬-3-基^jL)陽吡咬陽3畫基-((2R，3R)-2,3-二曱基-哌咬-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.72(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.76min(系統4);LC/MSMS:m/z=359(MH+)，aHgS78=醫l.O。(c=0.11，DCM，20。C)。實施例4.23:5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基絲)-吡啶-3-基-(。)-2-甲基-哌咬-1-基)-甲酮TLC:Rf=0.87(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.65min(系統4);LC/MSMS:m/z=345(MH+)，[aHgS78=+0.10。(c=0.67，DCM，20。C)。實施例4.24:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基絲)-吡咬-3-基-((R)-2-曱基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.80(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.65min(系統4);LC/MSMS:m/z=345(MH+)，[aHg578=-0.10°(c=0.67，DCM，20。C)。實施例4.25:5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(八氫-[11氮茚-1-基)-甲酮TLC:Rf=0.79(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.76min(系統4);LC/MSMS:m/z=371(MH+)。實施例4.26:5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡咬-3-基H4aS，7aS)-八氫-[1氮茚小基-甲酮TLC:Rf=0.64(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.86min(系統4);LC/MSMS:m/z=371(MH+)，[aHg578=+0.120(c=0.007，DCM，20°C)。實施例4,27:5國氯-6-(6-甲基-吡咬-3誦基^J^)-吡咬-3-基國(4aR，7aR)-八氫-[1氮茚小基-曱酮TLC:Rf=0.64(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.84min(系統4);LC/MSMS:m/z=371(MH+)，aHgS78=-0.150(c=0.007，DCM，20。C)。實施例4.28:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡梵-3-基卜(2-異丙基-哌咬-1-基)-甲酮TLC:Rf=0.76(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.90min(系統4);LC/MSMS:m/z=373(MH+)。實施例4.29:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基H(R)-2-異丙基-哌咬-l畫基)-曱酮TLC:Rf=0.63(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.88min(系統4);LC/MSMS:m/z=373(MH+)，[aHg578=+0.72。(c=0.09,DCM，20°C)。實施例4.30:[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基^J0-吡咬-3-基-((S)-2-異丙基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.63(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.89min(系統4);LC/MSMS:m/z=373(MH+)，[aHgS78=-0.79。(c=0.09，DCM,20°C)。實施例4.31:5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基#^)-吡咬-3-基-((1^)-3-乙基-哌啶畫l-基)-甲酮TLC:Rf=0.30(EtOAc/己烷1:1)，HPLC:tR=2.83min(系統4);LC/MSMS:m/z=359(MH+)。實施例4.32:5-氯-6-(6-甲基-吡梵-3-基^J"-吡咬-3-基l-((S)-3-乙基-哌咬-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.28(EtOAc/己烷1:1)，HPLC:tR=2.86min(系統4);LC/MSMS:m/z-359(MH、實施例4.33:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡咬-3-基-(3-環丙基-哌咬-l-基)-甲酮TLC:Rf=0,51(DCM綠OH5:1)，HPLC:tR=2.90min(系統4);LC/MSMS:m/z=373(MH、可以如下所述製得原料i!3-環丙基-哌啶鹽酸鹽將3-環丙基吡啶(820mg，5.27mmol)在MeOH(15mL)和濃鹽酸水溶液(0.58mL)的混合物中、在西村(Nishimura)催化劑(70mg)的存在下、在大氣壓下氫化22小時。將混合物通過硅藻土墊過濾，用MeOH洗滌。真空除去溶劑，將殘餘物溶於水中。將水溶液首先用DCM洗滌，然後通過添加40。/oNaOH溶液進行鹼化，用DCM萃取兩次。合併有^W目，經硫酸鈉乾燥，通過添加乙醇鹽酸進行酸化，真空濃縮，得到3-環丙基哌啶鹽酸鹽(694mg，82%),為無色結晶.TLC:Rf=0.49(DCM/MeOH5:1)，LC/MSMS:m/z=126(MH+)。實施例4.34:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(2-丙基-哌啶-1-基)-甲酮TLC:Rf=0.84(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.95min(系統4);LC/MSMS:m/z=373(MH+)。實施例4.35:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J0-吡咬-3-基H(S)-2-丙基-派咬國l畫基)-甲酮TLC:Rf=0.69(DCM/MeOH5:1),HPLC:tR=2.97min(系統4);LC/MSMS:m/z=373(MH+)，[a]Hg578=+1.17°(c=0.09，DCM，20。C)。實施例4,36:[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基H(R)-2-丙基-哌啶-l畫基)-甲酮TLC:Rf=0.61(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.97min(系統4);LC/MSMS:m/z=373(MflTMalHg^--1.170(c=0.09，DCM，20。C)。實施例4.37:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基^J+吡咬-3-基-(2，3-二乙基-哌咬-l-基)畫甲酮TLC:Rf=0.21(EtOAc/己烷1:1)，HPLC:tR=3.08min(系統4);LC/MSMS:m/z=387(MH"。實施例4.38:(2-丁基-哌啶-1-基)-[5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-甲酮TLC:Rf=0.22(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=3.09min(系統4);LC/MSMS:m/z=387(MH+)。實施例4.39:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基卜[2-(1-乙基-丙基)-哌啶-l-基-甲酮TLC:Rf=0.87(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=3.19min(系統4);LC/MSMS:m/z=401(MH+)。實施例4.40:[5-氯-6-(6-甲基-吡梵-3-基#^)-吡咬-3-基1-(2-乙基-3-甲基-哌吱-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.22(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=2.89min(系統4);LC/MSMS:m/z=373(MH+)。如下文所述製得原料i)2-乙基-3-曱基-吡啶通過使2-溴-3-甲基吡咬和乙基硼酸按照TetrahedronLetters2002，43，6987-6990中給出的方法進行鈴木(Suzuki)偶聯，製得2-乙基-3-甲基吡啶。在矽膠純化後，以52%產率獲得所需產物。ii)2-乙基-3-甲基-哌啶鹽酸鹽將2-乙基-3-甲基吡啶(1.75g，ll.lmmol)在MeOH(32mL)和濃鹽酸水溶液(1.2mL)的混合物中、在西村(Nishimura)催化劑(180mg)的存在下、在大氣壓下氬化22小時。將混合物通過硅藻土墊過濾，用MeOH洗滌。真空除去溶劑，將殘餘物溶於水中。將水溶液首先用DCM洗滌，然後通過添加40。/。NaOH溶液進行鹼化，用DCM萃取兩次。合併有;W目，經硫酸鈉乾燥，通過添加乙醇鹽酸進行酸化，真空濃縮，得到2-乙基-3-曱基哌啶鹽酸鹽(1.60g，88。/0)，為無色結晶。實施例4.41:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基H2-苯基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.34(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=1.85min(系統5);LC鵬MS:m/z-407(MH、實施例4.42:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(3，4，5，6-四氫-2H-[2，2'聯吡咬-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.17(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=2,29min(系統5);LC/MSMS:m/z=408(MH+)。實施例4.43:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基H3，4，5，6-四氫-2H-[2，3']聯吡啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.25(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=2.11min(系統5);LC/MSMS:m/z=408(MH+)。實施例4.44:[5-氯畫6畫(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3誦基1-2-(四氫-呋喃-2隱基)-哌咬-l-基I-甲酮TLC:Rf=0.34(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=2.62min(系統4);LC/MSMS:m/z=401(MH+)。實施例4.45:5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡咬-3-基-[2-(5-曱基-呋喃-2-基)-哌咬-l-基]-甲酮TLC:Rf=0.63(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=3.00min(系統4);LC/MSMS:m/z=411(MH、實施例4.46:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-(2J惡唑-2-基-派梵-l畫基)畫甲酮TLC:Rf=0.55(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=2.66min(系統4);LC/MSMS:m/z=414(MH+)。實施例4.47:[2國(2陽氯國乙基)-哌咬-1-基卜[5-氯-6-(6-甲基國吡咬畫3-基#^)-吡咬-3-基-曱酮TLC:Rf=0.33(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=0.76min(系統4);LC/MSMS:m/z=394(MH+)。實施例4.48:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(2，6-二曱基-哌啶-l-基)-曱酮TLC:Rf=0.25(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=3.03min(系統3);LC/MSMS:m/z=359(MH+)。實施例4.49:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡咬-3-基H2，2，6,6-四甲基-哌咬-l曙基)-甲酮TLC:Rf=0.44(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=3.14min(系統4);LC/MSMS:m/z=387(MH+)。實施例4.50:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-(2-甲基-6-丙基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.35(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=2.13min(系統5);LC/MSMS:m/z=387(MH+)。實施例4.51:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^jL)-吡咬-3-基H(2R，6R)-2-乙基-6國丙基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.45(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=2.25min(系統5);LC扁MS:m/z=387(MH+)。實施例4,52:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基卜(5-甲基-2-丙基-哌咬-l-基)-曱酮TLC:Rf=0，40(EtOAc/己烷3:1)，HPLC:tR=2.06min(系統5);LC/MSMS:m/z=387(MH+)。如下文所述製得原料i)5-甲基-2-丙基-吡啶通過使2-溴-5-甲基吡啶和丙基硼酸按照TetrahedronLetters2002，43,6987-6990中給出的方法進行鈴木(Suzuki)偶聯，製得5-甲基-2-丙基-吡啶。進行矽膠純化後，以24%產率獲得所需產物。ii)5-甲基-2-丙基-哌啶鹽酸鹽將5-甲基-2-丙基-吡啶(345mg，2.55mmol)在MeOH(10mL)和濃鹽酸水溶液(0.29mL)的混合物中、在西村(Nishimura)催化劑(50mg)的存在下、在大氣壓下氬化40小時。將混合物通過珪藻土墊過濾，用MeOH洗滌。真空除去溶劑，將殘餘物溶於水中。將水溶液首先用DCM洗滌，然後通過添加40。/。NaOH溶液進行鹼化，用DCM萃取兩次。合併有4M目，經硫酸鈉千燥，通過添加乙醇鹽酸進行酸化，真空濃縮，得到2-甲基-3-丙基哌咬鹽酸鹽(0.43g，95。/。)，為淺褐色結晶。實施例4.53:[5-氯-6-(4-氯國苯基絲)-吡咬-3-基-(八氫-[11氮茚闘l-基)曙甲酮TLC:Rf=0,71(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=3.85min(系統5);LC/MSMS:m/z=391(MH+)。實施例4.54:[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-((議)-2-乙基-哌咬-l-基)誦甲酮TLC:Rf=0.75(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=3.78min(系統5);LC/MSMS:m/z=379(MH+)。實施例4.55:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^&)-吡咬-3-基-(2-乙烯基-哌吱-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.78(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.70min(系統4);LC/MSMS:m/z=357(MH+)。實施例4.56:5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基1-[(")-2-丙烯基)-哌啶-l-基卜曱酮TLC:Rf=0.66(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.88min(系統4);LC/MSMS:m/z=371(MH+)。實施例4.57:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基-3-亞乙基-哌啶-l-基l-甲酮TLC:Rf=0.89(DCM/MeOH5:1)，HPLC:tR=2.85min(系統4);LC/MSMS:m/z=357(MH+)。如下文所述製得原料i)3-亞乙基-哌啶鹽酸鹽於室溫向叔丁醇鉀(3.10g，27.6mmol，l.l叫)在THF(30mL)中的溶液中連續加入乙基三苯基鑄溴化物(11.0g，29.6mmol，1，18叫)，然後加入l-(叔丁氧羰基)-3-哌啶酮(5.0g，25.1mmol)在THF(20mL)中的溶液。攪拌後，將所得混懸液於室溫攪拌24小時，加入水，將水相用DCM萃取。將有才M目合併，經硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。經快速色鐠法純化後，獲得3-亞乙基-哌咬-l-甲酸叔丁酯(5.5g,100%),為1:2E/Z異構混合物。通過將3-亞乙基-哌咬-l-甲酸叔丁酯(5.5g，26mmol)在HC1/二喁烷(4M，15mL)中於室溫攪拌l小時，使Boc-基團脫保護。濾出白色沉澱，用乙醚洗滌兩次，真空乾燥，得到所需產物，為淺褐色結晶(2.99g，78%).LC/MSMS:m/z=111(MH+)。實施例4.58:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^&)-吡咬-3-基H3-亞丙基-哌咬-l-基l-甲酮TLC:Rf=0.16(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.85min(系統4);LC扁MS:m/z=371(MH+)。類似於實施例4.57i的方法，以丙基三苯基鑄溴化物和l-(叔丁氧羰基)-3-哌啶酮為原料，製得3-亞丙基-哌啶鹽酸鹽，總產率為71%。LC/MSMS:m/z=126(MH+)。實施例4.59:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^^)-吡吱-3-基H2-乙氧基甲基-哌咬一l-基)一甲酮TLC:Rf=0.66(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.88rnin(系統4);LC/MSMS:m/z=371(MH、。實施例4,60:[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基-(2-乙氧基甲基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.26(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.55min(系統4);LC/MSMS:m/z=389(MH+)。實施例4.61:[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基-[2-(2-羥基-乙基)-哌啶-l-基卜甲酮TLC:Rf=0.23(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.72min(系統4);LC/MSMS:m/z=375(MH+)。實施例4.62:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J0-吡咬-3-基-(5-氟-2-丙基-哌啶-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.35(EtOAc/己烷2:1)，HPLC:tR=1.60min(系統5);LC/MSMS:m/z=391(MH+)。如下文所述製得原料i)5-氟-2-丙基他梵向正丙基氯化鎂(13mL，1.0M二乙醚溶液)和氯化鋅(17mL，0.5MTHF溶液，2.5eq)的混懸液中加入l-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)、2-溴-5-氟吡咬(600mg，3.41mmol)和雙(三叔丁基膦)鈀(174mg，0.34mmo1，O.leq)。於80°C攪拌3小時後，將混合物冷卻至0。C，加入水。將所得溶液用EtOAc萃取兩次。合併有機相，經硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑。經快速色鐠法純化後，得到5國氟畫2國丙基吡梵(182mg,30%)。LC/MSMS:m/z=140(MH+)。ii)5-氟-2-丙基-哌啶鹽酸鹽將5-氟-2-丙基吡啶(182mg，1.04mmol)在MeOH(10mL)和濃鹽酸水溶液(0.13mL)的混合物中在西村(Nishimura)催化劑(50mg)的存在下、在4巴下氫化3.5小時。將混合物通過硅藻土墊過濾，用MeOH洗滌。真空除去溶劑，將殘餘物溶於水中。將水溶液首先用DCM洗滌，然後通過添加40%NaOH溶液進行鹼化，用DCM萃取兩次。合併有才A^目，經硫酸鈉乾燥，通過添加乙醇鹽酸進行酸化，真空濃縮，得到5-氟-2-丙基-哌啶鹽酸鹽和2-丙基-哌啶鹽酸鹽的混合物，為淺紅色固體(95%)，將其未經進一步純化用於下一步驟。實施例4.63:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡咬-3-基H2-(l，2-二氟-丙基)-哌吱-l-基-甲酮，和實施例4.64:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡吱_3-基-[2-(2-氟-丙基)-哌d基-甲酮這兩種化合物由相應混合物在進行製備型TLC分離後分離出。[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜[2-(l，2-二氟-丙基)-哌啶-l-基l-甲酮TLC:Rf=0.39(EtOAc/己烷5:1)，HPLC:tR=1.37min(系統5);LC/MSMS:m/z=391(MH+)。氧雜氮雜環庚烷-3-基)-甲酮TLC:Rf=0.21(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.66min(系統4);LC/MSMS:m/z=375(MH+)。實施例4.66:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基JU+吡咬-3-基H2-丙基-[l，31氧雜氮雜環庚烷-3-基)-甲酮TLC:Rf=0.2(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.82min(系統4);LC/MSMS:m/z=389(MH+)。實施例4.67:5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基H2-(1-乙基-丙基)-[l,3氧雜氮雜環庚烷-3-基]-甲酮TLC:Rf=0.17(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=3.10min(系統4);LC/MSMS:m/z=417(MH+)。實施例4.68:[5-氯-6畫(6畫甲基畫吡咬-3-基a)-吡咬國3-基H2國丙基-[l，3j氧雜氮雜環己烷-3-基)-甲酮TLC:Rf=0.11(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.55min(系統4);LC/MSMS:m/z=375(MH+)。實施例4.69:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-[2-(1-乙基-丙基)-[1，3氧雜氮雜環己烷-3-基-甲酮TLC:Rf=0.18(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.89min(系統4);LC/MSMS:m/z=403(MH+)。實施例4.70:(2-丁基-[1，3氧雜氮雜環己烷-3-基)-[5_氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-甲酮TLC:Rf=0.12(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.87min(系統4);LC/MSMS:m/z=389(MH+)。實施例4.71:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜[2-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-l-基-甲酮TLC:Rf=0.15(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2.60min(系統4);LC/MSMS:m/z=389(MH+)。實施例4.72:[5-氯-6-(6-甲基-吡哽-3-基^feJ")-吡咬-3-基卜(2-苯基-吡咯烷-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.66(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=3.07min(系統3);LC/MSMS:m/z=393(MH+)。實施例4.73:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基絲)-吡啶-3-基-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-l-基)-甲酮TLC:Rf=0.65(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=2.48min(系統3);LC/MSMS:m/z=394(MH+)。實施例4.74:[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基絲)-吡吱-3-基]-((R)-2-乙氧基-吡咯烷畫l-基)-甲酮TLC:Rf=0.44(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=2.09min(系統3);LC/MSMS:m/z=361(MH+)。實施例4.75:5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基絲)-吡咬-3-基-[2-(5-曱基-瘞吩-2-基)-吡咯烷-l-基l-甲酮TLC:Rf=0.5(DCM/MeOH9:1)，HPLC:tR=3.15min(系統3);LC/MSMS:m/z-413(MH+)。實施例4.76:[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡吱-3-基-(2-丙基-氮雜環庚烷-l一基)一甲酮TLC:Rf=0.52(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=3.21min(系統3);LC/MSMS:m/z=387(MH+)。實施例4.77:5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-丙基-嗎啉-4-基)-甲酮TLC:Rf=0.18(DCM/MeOH95:5)，HPLC:tR=2,53min(系統4);LC/MSMS:m/z=375(MH+)。實施例5.1:氮雜環庚烷-1-基-[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-甲酮向5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-煙酸(72mg，0.25mmol)和DIPEA(67pL，0.38mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.2mL)中的溶液中一次性加入HATU(97mg，0.25mmo1)。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。然後，注入六亞甲基亞胺(24nL，0.2mmo1)，繼續攪拌另外6小時。將反應混合物蒸發至幹，殘餘物通過製備型HPLC純化(YMCPackProC185nm，150x30mm;AcN-H2O-0.1%TFA梯度10。/。->100%AcN;流速20mLmin1)。將含有產物的級分合併，蒸發乙腈。將殘餘的水性溶通過添加固體NaHC03調成鹼性，用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，蒸發至幹，得到標題化合物，為無色粉末(75mg，81。/o)，HPLC:tR=7.0min(系統1);ESI+MS:m/z=364.0，366.0(MH、。可以如下所述製得原料5-氯-6-(4-氯-苯基^JO-煙酸將5，6-二氯煙酸(0.5g，2.55mmol)和4-氯苯胺(293mg，2.30mmol)在冰醋酸(5mL)中的溶液用微波於150。C加熱75分鐘。向澄清溶液中加入乙酸乙酯(10mL)。短時間後，產物開始結晶。濾出沉澱，用乙酸乙酯洗滌，於室溫真空乾燥，得到所需產物，為無色粉末(470mg，65。/0)。按照相同方法，可以製得下述化合物實施例5.2:外消旋-[5-氯-6-(4-氯-苯基絲)-吡咬-3-基H3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮無色糖漿狀物，HPLC:tR=7.2min(系統1);ESI+MS:m/z=364.0，366.0(MH+)。採用S-3-甲基哌啶或R-3-甲基哌咬作為原料，可以製得純的對映異構體實施例5.2a:[5-氯-6-(4-氯-苯基絲)-吡咬-3-基]-(8-3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮褐色膠狀物，HPLC:tR=7.4min(系統1);ESI+MS:m/z=364.0，366.0(MH+)。實施例5.2b:[5-氯-6-(4-氯畫苯基猛)-吡咬-3-基HR-3-甲基-哌咬-l畫基)畫甲酮褐色膠狀物，HPLC:tR=7.3min(系統1);ESI+MS:m/z=364.0，366.0(MH+)。實施例5.3:氮雜環庚烷-l-基-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧咬-5-基-甲酮無色結晶，HPLC:tR=6.4min(系統1);ESI+MS:m/z=331.5(MH+)。實施例5.4:[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧咬-5-基-哌咬-1-基-曱酮無色結晶，HPLC:tR=6.2min(系統1);ESI+MS:m/z=317.6(MH+)。實施例5.5:外消旋-[2-(4-氯-苯基#^)-嘧咬-5-基]-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮無色結晶，HPLC:tR=6.5min(系統1);ESI+MS:m/z=331.6(MH+)。實施例6.1:氮雜環庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基絲)-5-甲緣-吡咬-3-基-甲酮向氮雜環庚烷-1-基畫(6畫氯-5-甲氧基-吡咬誦3畫基)國甲酮(198mg，0.70mmo1)和4-氯苯胺(270mg，2.11mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入研細的無水K2C03(491mg，3.52mmo1)。向所得混懸液中加入通過將乙酸把(II)(10mg，0.04mmol)和BINAP(27mg，0.04mmol)溶於甲苯(lmL)中製得的尚溫熱的溶液，並於90。C攪拌20分鐘。將反應混合物在氬氣下於80。C攪拌21小時。冷卻後，加入乙酸乙酯(40mL)，將溶液用水(3xl5mL)萃取。分離有機層，經Na2S04乾燥，蒸發至幹，得到暗綠色油。將粗品經快速色譜法純化(24g珪膠，MeOH-MTBE梯度2%國>15%MeOH，流速20mLmin1)。從Et20中重結晶，得到所需化合物，為淺褐色結晶，TLC:Rf=0.14(MTBE)，HPLC:tR=7.0min(系統1);ESI+MS:m/z=360.1(MH+)。可以如下所述製得原料i)6-氯-5-曱氧基煙酸向6-氯-5-羥基煙酸甲基酯(0.95g，5.07mmo1,按照WO00/51614製得)在DMSO(9.5mL)中的溶液中加入粉末狀85%KOH(0.67g,lO.lmmol)，然後緩慢注入甲基哄((U5mL，5.57mmo1)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。為了使中間體酯完全水解，加入水(lmL)，繼續攪拌另外30分鐘。將溶液用1MHC1(lOOmL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(lxlOOmL，3x50mL)。將所合併的有機萃取液經Na2S04乾燥並蒸發，得到黃色固體殘餘物。用H20(20mL)研製，然後於65'C真空乾燥，得到標題化合物，為淺褐色粉末(846mg，89%)。ii)氮雜環庚烷-l-基-(6-氯-5-甲氧基-吡咬-3-基)-甲酮將6-氯-5-曱氧基煙酸(272mg，1.45mmol)和亞硫醯氯(3.2mL)的混合物於75'C攪拌30分鐘。將澄清溶液蒸發至幹，將殘餘物在氬氣中重新溶於DCM(4mL)中。在加入三乙胺(2mL，14.5mmol)和六亞甲基胺(0.2mL，1.74mmol)後，將黃色混濁反應混合物於室溫攪拌1小時。然後加入MTBE(30mL)，將溶液用H2O萃取(3xl0mL)，經Na2S04乾燥並蒸發，得到標題化合物，為黃色油(407mg，100%)。物質可以未經進一步純化用於下一步驟。按照相同方法，可以獲得下述化合物實施例6.2:氮雜環庚烷-1-基-[5-甲氧基-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基l-甲酮]黃色冷凍乾燥物，TLC:Rf=0.16(MTBE-MeOH9:1)，HPLC:tR=4.5min(系統l);ESI+MS:m/z=341.1(MH+)。實施例6.3:[6-(4-氯-苯基氨基)-5-甲氧基-吡咬-3-基]-哌咬-1-基-曱酮孩史黃色結晶，TLC:Rf=0.13(MTBE)，HPLC:tR=6.9min(系統l);ESI+MS:m/z=346.1(MH+)。實施例6.4:[5-甲氧基-6-(6-甲基-吡吱-3-基#^)-吡咬-3-基-哌咬-1-基-甲酮孩t黃色冷凍乾燥物，TLC:Rf=0.15(MTBE畫MeOH9:1)，HPLC:tR=4.0min(系統l);ESI+MS:m/z=327.1(MH+)。實施例6.5:氮雜環庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基氨基)-5-乙氧基-吡咬-3-基-甲酮無色冷凍乾燥物，TLC:Rf=0.29(MTBE)，HPLC:tR=7.4min(系統l);ESI+MS:m/z=374.1(MH+)。實施例6.6:氮雜環庚烷-1-基-[5-乙氧基-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶曙3畫基卜甲酮無色冷凍乾燥物，TLC:Rf=0.25(MTBE-MeOH9:1)，HPLC:tR=4.6min(系統l);ESI+MS:m/z=355.2(MH+)。實施例6.7:[5-乙lL^-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基1-哌咬-1-基-曱酮無色冷凍乾燥物，TLC:Rf=0.21(MTBE曙MeOH9:1)，HPLC:tR=4.4min(系統l);ESI+MS:m/z=341.2(MH+)。實施例7.1:5誦氯-6-(6畫氯-吡咬-3-基#^)誦吡啶-3畫基畫(3隱甲基-哌咬國1國基)畫甲酮將5-[3-氯-5-(3-甲基-哌咬-l-羰基)-吡咬-2-基氨基]-lH-吡吱-2-酮(88mg,0.25mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)在磷醯氯(2.75mL)中的溶液在氬氣中回流90小時。冷卻後，將所得混懸液蒸發，加入DCM(40mL)-20%KHC03溶液(40mL)中。將有機層洗滌(lx20。/0KHC03，40mL;2xH20，20mL)，經Na2S04乾燥，蒸發，得到微紅色混濁糖漿狀物。將粗品經快速色譜法(25g珪膠，洗脫劑MTB，流速20mLmin—)純化，得到淡藍色泡沫(37mg，40%),TLC:Rf=0.39(MTBE)，HPLC:tR=6.4min(系統l);ESI+MS:m/z=365.0(MH+)。可以如下所述製得原料5-[3-氯-5-(3-甲基-哌啶-l-羰基)-吡咬-2-基氨基-lH-吡咬-2-酮向5-氯-6-(6-曱氧基-吡咬-3-基絲)-吡咬-3-基-(3-曱基-哌啶-l-基)-甲酮(489mg，1.36mmo1，由5，6-二氯煙酸、3-甲基哌啶和3-氨基-6-甲氧基吡啶按照實施例5.1中給出的方法製得)在l，2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中一次性加入碘代三甲基甲矽烷(0.47mL，3.39mmo1)。將反應混合物在氬氣下於70。C攪拌6小時。冷卻後，將反應物用曱醇(3mL)淬滅，於室溫攪拌15分鐘，蒸發。將殘餘物加入DCM(40mL)和三乙胺(lmL)中的混合物中，萃取(lxH20，20mL;1x5%NaS203，20mL，lxH20，20mL)，經Na2S04乾燥，蒸發，得到綠色殘餘物。將粗品經快速色譜法(54g矽膠，MeOH-DCM梯度0。/。->10%MeOH，流速40mLmin")純化，得到淺褐色泡沫(401mg，85%)。實施例8.1:[6-(4-氯-苯基^J0-峻溱-3-基-哌咬-l-基-曱酮向6-(4-氯-苯基氨基)-噠漆-3-甲酸(50mg，0.2mmol)和DIPEA(53jiL，0.3mmol)在DMA(lmL)中的溶液中一次性加入HATU(76mg，0.2mmo1)。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。然後注入腺咬(16uL，0.16mmo1),繼續攪拌另夕卜6小時。將溶液用乙酸乙酯(20mL)稀釋，萃取(2x鹽水，20mL),經Na2S04乾燥，蒸發至幹，得到橄欖色固體。將粗品通過快速色鐠法(10g矽膠，ETOAC-己烷梯度0o/。-〉80o/oETOAC，流速15mLmiiT1)、然後通過從乙醚/己烷中結晶進行純化，得到標題化合物，為淺褐色粉末(21mg,33%)，HPLC:tR=5.8min(系統l);ESI+MS:m/z=317.5(MH+)。可以如下所述製得原料6-(4-氯-苯基氨基)-噠喚-3-曱酸向6-氯噠嗓-3-甲酸(0.5g，3.15mmol，[5096-73-l)和4-氯苯胺(805mg，6.31mmol)在l，2-二曱l^乙烷(5mL)中的溶液用微波於100。C加熱20分鐘。冷卻後，將反應混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，攪拌5分鐘。濾出褐色沉澱，用冷水(30mL)研製。過濾出淺褐色混懸液，用水洗滌。於45'C真空乾燥後，獲得產物，為淺褐色粉末(250mg，32V。)。按照相同方法，可以獲得下述化合物實施例8.2:外消旋-6-(4-氯-苯基氨基)-鈦"秦-3-基]-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮灰色粉末，HPLC:tR=6.1min(系統l);ESI+MS:m/z=331.6(MH+)。實施例83:[6-(4-氯-苯基氨基)-峻溱-3-基-(3，3-二甲基-哌啶-l-基)-甲酮淺褐色粉末，HPLC:tR=6.3min(系統l);ESI+MS:m/z=345.6(MH+)。實施例8.4:[6-(4-氯-苯基氨基)-喊溱-3-基-(3，4-二氫-111-異會啉-2-基)-甲酮淺褐色粉末，HPLC:tR=6.4min(系統l);ESI+MS:m/z=365.6(MH+)。實施例8.5:[6-(4-氯-苯基氨基)-峻溱-3-基-(4-甲基-哌咬-l-基)-甲酮灰色粉末，HPLC:tR=6.1min(系統l);ESI+MS:m/z=331.6(MH+)。實施例9.1:[5-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基-哌咬-l-基-甲酮向5-甲基-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J0-煙酸(130mg，0.534mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入HOBt(106mg，0.74mmol)和4-曱基嗎啉(180pL，1.61mmo1)。攪拌10分鐘後，加入EDC(146mg，0.74mmol)和咪咬(74.6jiL，0.74mmo1)，將所得混合物於50。C攪拌16小時。真空除去溶劑，加入EtOAc。將有機相用飽和NaHC03溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到褐色樹脂狀物。將粗品經快速矽膠色鐠法用EtOAc作為溶劑進行純化，得到[5-甲基-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡咬-3-基-哌吱-l-基-曱酮(30mg,18%)，為黃色樹脂狀物。如下文所述製得原料i)N-叔丁基二甲基曱矽烷基甲亞胺酸異丙基酯於-40。C，向甲亞胺酸異丙基酯鹽酸鹽(12.9g，105mmol)在DCM(150mL)中的混懸液中一次性加入三乙胺(32,3mL，231mmo1)。然後滴加三氟甲磺酸(叔丁基二甲基甲矽烷基)酯(24.6mL，105mmol)在DCM(100mL)中的溶液，同時維持溫度低於-40。C。在加入結束後，一次性加入25mL己烷，然後將混合物冷卻至室溫。濾出沉澱，用己烷和DCM洗滌。將濾液真空濃縮，得到黃色糊狀物。加入Et20，傾析除去殘餘的三乙基銨三氟甲磺酸鹽。將乙醚相真空濃縮，得到N-叔丁基二甲基甲矽烷基甲亞胺酸異丙基酯，為澄清的油(15.53g，73.5。/。)，其未經進一步純化進行使用。ii)6-羥基-5-甲基-煙酸乙酯於室溫，將丙醯氯(1.55mL,17.4mmol)在3.5mL甲苯中的溶液滴加至N-叔丁基二甲基甲矽烷基甲亞胺酸異丙基酯(3.51g，17.4mmol)和三乙胺(12.2mL，87mmol)在10mL甲苯中的溶液中。將所得混合物於室溫攪拌2小時，然後加入10mL己烷。濾出沉澱，用己烷(3x5mL)洗滌。將溶液真空濃縮，得到澄清的油。將該油溶於甲苯(l5mL)中，加入丙炔酸乙酯(1.2mL，11.6mmo1)。將所得混合物於85""C攪拌70小時。將混合物真空濃縮，然後用2NHC1稀釋。將水相用DCM萃取。將有才;i4目合併，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到粗的黃色糊狀物(3.5g)。將粗品經快速矽膠色語法用己烷/EtOAc(75/25至0/100)作為溶劑梯度進行純化，得到6-羥基-5-甲基-煙酸乙酯(1.65g，78.5%),為黃色粉末.(ES畫MS:m/z182.1[M+Hl+，tR3.28min(系統2))。iii)6-氯-5-甲基-煙酸乙酯將6-羥基-5-甲基-煙酸乙酯(1.65g，9.11mmol)在POCl3(2.55mL，27.3mmol)中的混合物於120。C攪拌1.5小時。將混合物冷卻，倒入水中。濾出所得沉澱，用水洗滌，然後溶於DCM中。將有;M目經硫酸鈉乾燥，然後真空濃縮，得到6-氯-5-曱基-煙酸乙酯(1.55g，85%),為暗褐色固體(ES-MS:m/z241.1/243.1[M+CH3CN+H+，tR5.12min(系統2))。iv)5-甲基-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-煙酸乙酯將6-氯-5-甲基-煙酸乙酯(750mg，3.76mmo1)、3-氨基-6-甲基吡啶(609mg，5.64mmol)、Pd(OAc)2(26mg，O.llmmol)、夕卜消旋陽BINAP(72mg,0.11mmol)和碳酸鍾(2.62g，18.8mmol)在脫氣甲苯(20mL)中的混合物在氬氣中於80。C攪拌4小時。加入EtOAc，將有;M目用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到5-甲基-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J0-煙酸乙酯(1.02g，100。/。)，為黑色固體(ES-MS:m/z272.2[M+H+，tR3.37min(系統2))。v)5-甲基-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-煙酸向5-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-煙酸乙酯(1.02g，3.76mmol)在THF/MeOH(1/1，40mL)中的溶液中加入NaOH2N(3.8mL，7.6mmo1)。將混合物於室溫攪拌16小時。真空除去溶劑，粗品用水稀釋。將7jC相通過添加HC12N酸化至pH為4-5。在高真空中過濾出所得沉澱，得到5-甲基-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-煙酸(615mg，67%)，為淺褐色固體(ES-MS:m/z244.1[M+H+,tR2.77min(系統2))。實施例9.2:[5-氟-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜哌咬-1-基-甲酮按照實施例9.1所述的方法，製得[5-氟-6-(6-甲基-吡咬-3-基^J+吡咬畫3誦基-味啶-l曙基-甲酮。TLC:Rf=0，14(EtOAc/己烷l:9),LC/MS:m/z=315(MH+)。原料可如實施例9丄v)和iv)中所述以6-氯-5-氟-煙酸甲酯為原料獲得。實施例10:生物學測試氨酸誘導的細胞內Ca"-濃度升高的抑制來檢查L.P.Daggett等人，Neuropharm.第34巻，第871-886頁(1995)，P.J.Flor等人，J.Neurochem.第67巻，第58-63頁(1996)。下表顯示了在IOjiM濃度對穀氨酸誘導的細胞內Ca、濃度升高的抑制百分數。tableseeoriginaldocumentpage68tableseeoriginaldocumentpage69tableseeoriginaldocumentpage70權利要求1.游離鹼或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其中R1表示任選被取代的烷基或任選被取代的苄基，且R2表示氫(H)、任選被取代的烷基或任選被取代的苄基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的具有14個以下環原子的雜環；R3表示滷素、羥基(OH)、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；R4表示羥基(OH)、滷素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基烷基、烷氧基；Q表示CH、CR4、N；V表示CH、CR4、N；W表示CH、CR4、N；X表示CH、N；Y表示CH、CR3、N；Z表示CR6aR6b、NR5、O；R5表示氫、羥基(OH)；R6a和R6b各自獨立地選自氫、滷素、羥基(OH)、氨基、烷基、烷氧基、滷代烷基；且條件是，Q、V和W不同時是N。2.游離鹼或酸加成鹽形式的式(II)化合物，formulaseeoriginaldocumentpage3其中Q表示CH、CR4、N;V表示CH、CR4、N;W表示CH、CR4、N;X表示CH、N;Y表示CH、CR3、N;Z表示CR6aR6b、NR5、O;Ri表示任選被取代的烷基或任選被取代的千基，且W表示氫(H)、任選被取代的烷基或任選被取代的苄基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的具有14個以下環原子的雜環；R3表示卣素、羥基(OH)、烷基、烷lL^、M、烷基M、二烷基氨基；R"表示羥基(OH)、滷素、絲、烷基M、二烷基M烷基、烷氧基；RS表示氫、羥基(OH);R"和R6b各自獨立地選自氫、卣素、羥基(OH)、M、烷基、烷氧基、面代烷基；且*是，Q、V和W不同時是N，且^Hf是，O、V和W中至少一個表示N。3.在另一方面，本發明涉及新的游離鹼或酸加成鹽形式的式(III)化合物其中Q表示CH、CR4、N;V表示CH、CR4、N;W表示CH、CR4、N;X表示CH、N;Y表示CR3;Z表示CR"R6b、NR5、O;R'表示任選被取代的烷基或任選被取代的千基，且R"表示氫(H)、任選被取代的烷基或任選被取代的千基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的具有14個以下環原子的雜環；R3表示滷素、羥基(OH)、垸基、烷氧基、M、烷基M、二烷基氨基；R"表示羥基(OH)、滷素、M、烷基M、二烷基M烷基、烷氧基；R5表示氫、羥基(OH);R"和R6b各自獨立地選自氫、滷素、羥基(OH)、^、烷基、烷氧基、面代烷基；且M是，Q、V和W不同時是N，且糾是，O、V和W中至少一個Ri表示任選被取代的烷基或任選被取代的千基，且W表示氫(H)、任選被取代的烷基或任選被取代的節基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被取代的具有14個以下環原子的雜環；表示N。4.權利要求l、2或3任一項的化合物，具有式(IV)結構:RS表示卣素、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；且R"表示羥基(OH)、卣素、烷基、烷氧基。5.權利要求l的化合物，選自6-(4-氯-苯基氨基)-N，N-二乙基-煙醯胺鹽酸鹽N，N-二乙基-6-對甲苯基氨基-煙醯胺鹽酸鹽N，N-二乙基-6-(4-甲氧基-苯基氨基)-煙醯胺鹽酸鹽6-(4-氯-苯基氨基)-]\，]\-雙-(2-甲氧基-乙基)-煙醯胺鹽酸鹽[6-(4-氯-3誦氟畫苯基氨基)-吡咬國3畫基國哌咬-1-基-甲酮6-(4-溴-苯基氨基)-吡啶-3-基卜哌啶-1-基-曱酮4-[5-(哌啶-l-羰基)-吡啶-2-基氨基l-節腈哌啶-l-基-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-吡咬-3-基-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-(2-甲基-哌啶-l-基)-甲酮鹽酸鹽(2-甲基-哌咬-l-基)-(6-對甲苯基氨基-吡吱-3-基)-甲酮[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-吡咬-3-基-(2-甲基-哌咬-l-基)-甲酮鹽酸鹽外消旋-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基1-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-(8-3-甲基-哌啶-l-基)-甲酮6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基HR-3-甲基-哌咬-l-基)-曱酮(3-甲基-哌啶-1-基)-(6-對曱苯基氨基-吡咬-3-基)-甲酮[6-(4-曱氧基-苯基氨基)-吡咬-3-基]-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮鹽酸鹽(3-甲基-哌啶-1-基)-(6-苯基氨基-吡咬-3-基)-甲酮[6-(3-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮鹽酸鹽[6-(4-氯-苯基絲)-吡啶-3-基l-嗎啉-4-基-曱酮鹽酸鹽[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-吡咬-3-基卜嗎啉-4-基-甲酮鹽酸鹽順式-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮鹽酸鹽(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-(6-對甲苯基氨基-吡咬-3-基)-曱酮鹽酸鹽(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-吡啶-3-基-甲酮鹽酸鹽[6-(5-氯-吡咬-2-基氨基)-吡咬-3-基-哌咬-1-基-甲酮氮雜環庚烷-1-基-[6-(吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基1-甲酮[6-(3，4-二氟-苯基氨基)-吡咬-3-基p底咬-l-基-曱酮外消旋-(2-氮雜-雙環[2.2.1庚烷-2-基)-[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基卜甲酮[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基1-硫嗎啉-4-基-甲酮外消旋-[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基H3-甲基-哌啶小基)-甲酮氮雜環庚烷-1-基-[5-氯-6-(6-甲氧基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基1-曱酮[5-氯-6-(6-甲氧基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基1-哌咬-1-基-曱酮[5-氯-6-(6-乙氧基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基1-哌啶-1-基-曱酮外消旋-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜(3-甲基-哌啶-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-(8-3-甲基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(議-3-甲基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-哌咬-1-基-甲酮氮雜環庚烷-l-基-[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-甲酮外消旋-(2-氮雜-雙環[2.2.1庚烷-2-基)-[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡啶-3-基-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基1-噻唑烷-3-基-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-硫嗎啉-4-基-甲酮[5-氯-6-(2-曱基-嘧咬-5-基氨基)-吡咬-3-基1-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(2-甲基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-3-基]-哌啶-1-基-曱酮氮雜環庚烷-1-基-[5-氯-6-(2-甲基-嘧咬-5-基氨基)-吡咬-3-基-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡吱-3-基氨基)-吡啶-3-基-(3-乙基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲氧基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基1-(3-乙基-哌吱-l-基)-甲酮[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-(3-乙基-哌咬-l-基)-甲酮5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基]-(3-丙基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((議)-2-乙基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(-2-乙基-哌咬-l-基)-甲酮外消旋-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-(3-甲基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氧基)-吡梵-3-基-哌咬-l-基-甲酮氮雜環庚烷-1-基-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-吡咬-3-基-甲酮[6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-哌咬-1-基-甲酮氮雜環庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基]-(3，3-二氟-哌咬-l-基)-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-哌啶-l-基)-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基H3，5-二甲基-哌咬-l-基)-甲酮外消旋-6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基卜(3-羥基甲基-哌啶-l-基)-甲酮外消旋-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡吱-3-基-(3-甲氧基-哌啶-l-基)-曱酮[6-(4-氯-苯基#^)-吡梵-3-基1-(八氫-者啉-1-基)-甲酮(非對映異構體混合物，順式/反式)(3-氮雜-雙環[3.2.2壬烷-3-基)-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基l-甲酮(2-氮雜-三環[3.3.1.1*3，7*1癸烷-2-基)-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-(3-羥基-8-氮雜-雙環3.2.11辛烷-8-基)-甲酮外消旋-(2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮外消旋-(3-甲基-哌咬-1-基)-[6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基1-甲酮(S-3-甲基-哌咬-1-基)-[6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基]-甲酮(R-3-甲基-哌啶-1-基)-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-("/-(3311，48,7311)-4-羥基-4-間甲苯基乙炔基-八氫-丐|哚-1-基)-甲酮氮雜環庚烷-l-基-[6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜甲酮氮雜環辛烷-1-基-[6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-甲酮5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡梵-3-基]-(2-乙基-哌咬-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-((議)-2-乙基-艱咬-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-((8)-2-乙基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡梵-3-基-(2，3-二曱基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6誦甲基-吡啶畫3-基^J0-吡咬-3-基曙((2S，3S)-2，3-二甲基-哌啶-l-基)曙甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基H(2R，3R)-2，3-二甲基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基-((8)-2-甲基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-((議)-2-曱基-哌梵-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基H八氫-1氮茚小基)-甲酮5-氯-6-(6-甲基-吡玟-3-基絲)-吡咬-3-基H4aS，7aS)-八氫-[1氮茚-l-基-甲酮[5國氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基H4aR，7aR)-八氫-l氮茚-l-基-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜(2-異丙基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜((R)-2-異丙基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡梵-3-基氨基)-吡咬-3-基-((S)-2-異丙基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基H(R)-3-乙基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-((8)-3-乙基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡梵-3-基氨基)-吡啶-3-基]-(3-環丙基-哌咬-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基-(2-丙基-哌咬-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡吱-3-基氨基)-吡咬-3-基H(S)-2-丙基-哌啶-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基1-((議)-2-丙基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基H2，3-二乙基-哌^t-l-基)-甲酮(2-丁基-哌咬-1-基)-5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基]-甲酮5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基-[2-(1-乙基-丙基)-哌咬-l-基I-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基#^)-吡咬-3-基-(2-乙基-3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡梵-3-基]-(2-苯基-哌啶-1-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(3，4，5，6-四氫-2H-[2，2'l聯吡啶-l-基)-甲酮5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(3，4，5，6-四氫-2H-[2，3'j聯吡啶畫l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-[2-(四氫-呋喃-2-基)-哌梵-1-基-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-[2-(5-曱基-呋喃-2-基)-哌啶-1-基卜甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(2-喁唑-2-基-哌啶-1-基)-甲酮[2-(2-氯-乙基)-哌咬-1-基1-[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基1-甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基似0-吡咬-3-基卜(2，6-二甲基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6國(6畫甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基畫(2，2，6，6-四甲基-哌咬-l-基)曙甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基絲)-吡梵-3-基1-(2-甲基-6-丙基-哌咬-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基卜((2議,611)-2-乙基-6-丙基-派咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基1-(5-甲基-2-丙基-哌啶-1-基)-甲酮[5-氯-6-(4-氯-苯基^J+吡咬-3-基H八氫-[l氮茚-l-基)-曱酮[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基1-((議)-2-乙基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(2-乙烯基-哌熒-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基H((Z)-2-丙烯基)-哌啶-l-基l-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-[3-亞乙基-派澱-1-基-甲酮5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-3-亞丙基-哌啶-l-基]-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基1-(2-乙氧基甲基-哌吱-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-(2-乙氧基甲基-哌咬-l-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基卜[2-(2-羥基-乙基)-哌啶-l-基卜甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基-(5-氟-2-丙基-哌啶-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-[2-(1，2-二氟-丙基)-哌啶-1-基1-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-2-(2-氟-丙基)-哌啶-1-基-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基絲)-吡啶-3-基-(2-乙基-[1,3]氧雜氮雜環庚烷-3-基)-甲酮[5-氯-6-(6誦甲基-吡咬隱3-基^J^)-吡咬畫3國基訓(2-丙基-[l，3氧雜氮雜環庚烷-3國基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基卜[2-(1-乙基-丙基)-[1，3氧雜氮雜環庚烷-3-基-甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡吱-3-基^J0-吡咬-3-基-(2-丙基-l，3氧雜氮雜環己烷畫3漏基)-甲酮[5-氯-6-(6-曱基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基卜2-(1-乙基-丙基)-[1，31氧雜氮雜環己烷-3-基-甲酮(2-丁基-[1，3氧雜氮雜環己烷-3-基)-[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基#^)-吡咬-3-基-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基卜[2-(2-曱氧基-乙基)-哌啶-l-基]-甲酮5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基#^)-吡咬-3-基卜(2-吡咬-2-基-吡咯烷-1-基)-曱酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-((議)-2-乙氧基-吡咯烷-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)-吡咯烷-l-基畫甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡咬-3-基-(2-丙基-氮雜環庚烷-l-基)-甲酮[5-氯-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-(3-丙基-嗎啉-4-基)-甲酮外消旋-[5-氯-6-(4-氯-苯基絲)-吡咬-3-基-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮[5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡咬-3-基-(S-3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮5-氯-6-(4-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基-(R-3-甲基-哌咬-l-基)-曱酮氮雜環庚烷-1-基-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-5-基-甲酮[2-(4-氯-苯基#^)-嘧咬-5-基-哌咬-1-基-曱酮外消旋-[2-(4-氯-苯基氨基)-嘧啶-5-基-(3-甲基-哌咬-l-基)-甲酮氮雜環庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基氨基)-5-甲氧基-吡咬-3-基]-甲酮氮雜環庚烷-1-基-[5-曱氧基-6-(6-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-5-曱氧基-吡咬-3-基-哌啶-1-基-甲酮[5-甲氧基-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡梵-3-基1-哌咬-1-基-甲酮氮雜環庚烷-1-基-[6-(4-氯-苯基氨基)-5-乙氧基-吡咬-3-基-曱酮氮雜環庚烷-1-基-[5-乙氧基-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡梵-3-基]-甲酮[5-乙氧基-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基-哌啶-1-基-甲酮[5-氯-6-(6-氯-吡梵-3-基氨基)-吡咬-3-基-(3-甲基-哌啶-l-基)-甲酮[6-(4-氯-苯基>11^)-喊溱-3-基-哌咬-1-基-甲酮外消旋-[6-(4-氯-苯基絲)-峻溱-3-基1-(3-曱基-哌啶-l-基)-甲酮[6-(4-氯-苯基氨基)-峻溱-3-基-(3，3-二甲基-哌咬-l-基)-甲酮[6-(4-氯-苯基#^)-歧喚-3-基-(3，4-二氫-111-異喹啉-2-基)-曱酮[6-(4-氯-苯基氨基)-鈦溱-3-基-(4-曱基-哌咬-l-基)-甲酮[5-甲基-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡咬-3-基]-哌啶-1-基-甲酮[5-氟-6-(6-甲基-吡咬-3-基氨基)-吡啶-3-基-哌啶-1-基-甲酮。6.權利要求l、2或3的化合物或其鹽的製備方法，a)其中Z表示NH或O，該方法包括如下步驟使式(ii)化合物與式(iii)化合物反應，其中Q、V、W如上文所定義，且Z表示NH或O，和以游離鹼或酸加成鹽形式回收所得的式(I)、(11)、(III)或(IV)化合物，或者b)其中Z表示CH2，該方法包括如下步驟任選地在反應助劑的存在下使式(ii)化合物與式(vi)化合物反應，其中W和I^如上文所定義，LG表示離去基，formulaseeoriginaldocumentpage12(ii)其中Ri和I^如權利要求2中定義，LG表示離去基，formulaseeoriginaldocumentpage12(vi)其中Q、V、W如上文定義，且Z，和以游離鹼或酸加成鹽形式回收所得的式(I)、(11)、(IH)或(IV)化合物。7.游離鹼或可藥用酸加成鹽形式的權利要求1至5任一項的化合物，用作藥物。8.游離鹼或可藥用酸加成鹽形式的權利要求1至5任一項的化合物，用的神經系統疾病、GI疾病和泌尿道疾病的預防、治療或延緩進程。9.藥物組合物，包含游離鹼或可藥用^成鹽形式的權利要求1至5任一項的化合物以及可藥用載體或稀釋劑。10.游離鹼或可藥用酸加成鹽形式的權利要求1至5任一項的化合物在與穀氨酸能信號傳遞不規則相關的疾病以及完全或部分由mGluR5介導的神經系統疾病、GI疾病和泌尿道疾病的預防、治療或延緩進程中的用途。11.游離鹼或可藥用酸加成鹽形式的權利要求1至5任一項的化合物在製備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用於與穀氨酸能信號傳遞不規則相關的疾病以及完全或部分由mGluR5介導的神經系統疾病、GI疾病和泌尿道疾病的預防、治療或延緩進程。12.與穀氨酸能信號傳遞不規則相關的疾病以及完全或部分由mGluR5介導的神經系統疾病、GI疾病和泌尿道疾病的預防、治療或延緩進程的方法，該方法包括給需要該治療的受治療者施用治療有效量的游離鹼或可藥用酸加成鹽形式的權利要求1至5任一項的化合物。全文摘要本發明涉及新的式(I)煙酸衍生物、它們的製備、它們作為藥物的用途以及含有它們的藥物組合物，其中取代基如說明書中定義。文檔編號C07D401/06GK101321731SQ200680045162公開日2008年12月10日申請日期2006年12月18日優先權日2005年12月20日發明者C·斯龐克,D·奧蘭,R·格拉瑟爾申請人:諾瓦提斯公司