樹型大分子順磁性金屬配合物及合成方法和用途的製作方法

2023-05-18 14:43:46

專利名稱：樹型大分子順磁性金屬配合物及合成方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類樹型大分子順磁性金屬配合物及合成方法和用途，具體說是以1，4，7，10-四氮雜環十二烷為核的樹型大分子為載體，側鏈含有開鏈的或環狀的多氨多羧酸化合物的配體與順磁性金屬離子作用形成的樹型大分子順磁性金屬配合物及其它們的合成方法和用途。本發明屬於醫藥學、化學技術領域。
背景技術：
磁共振成像是一項先進醫學影像診斷技術，磁共振成像造影劑是這一技術的重要組成部分，可縮短成像時間，用來提高成像對比度和清晰度。(Chem.Rev.，1987，87，901)。
現在臨床常用磁共振成像造影劑如馬根維顯Magnevist(Gd-DTPA)在體內存留時間短，不具有組織或器官選擇性或靶向性。目前國際上磁共振成像造影劑的重要研究方向之一是高分子化和器官、組織靶向性的造影劑(Radiology，1997，203，297)。其中器官靶向性造影劑可使造影劑富集於特定的器官或組織，持續時間較長，從而實現靶向成像，提高成像對比度和清晰度，造影效果好，用藥量低，毒性小。這類造影劑主要用於肝、胃、肺、脾、腫瘤等器官或組織的造影。如國外已進入臨床試驗的親肝膽的造影劑Gd-EOB-DTPA，Gd-BOPTA，Gd-DPDP。
大分子造影劑，與馬根維顯等小分子MRI造影劑相比，前者分子尺寸較大，透過毛細血管速率較慢，分子的旋轉速率較低，能提高弛豫率，減少用藥量，降低毒性。而且藉助多糖、多肽、抗體、維生素等分子的特殊生化性質可使造影劑富集於特定組織，從而實現靶向成像，提高成像對比度和清晰度。國外研究的大分子造影劑大多是將小分子MRI造影劑偶聯到天然或合成的大分子載體上形成的，如白蛋白-Gd-DTPA，葡聚糖-Gd-DTPA，聚賴氨酸-Gd-DTPA以及以聚乙二醇單甲醚改性的聚賴氨酸-Gd-DTPA。

發明內容
本發明的目為了克服現有大分子造影劑存在的缺點，提供一類樹型大分子順磁性金屬配合物及合成方法和用途，用開鏈的或環狀的多氨多羧酸化合物進行結構改造，通過醯胺鍵或其它類型的間隔基引入樹型大分子表面胺基，從而合成大分子造影劑配體；然後將造影劑配體與順磁性金屬離子配合，配體期望獲得弛豫率高，親水性好，對淋巴系統、心血管系統具有靶向性的新一類實用大分子磁共振成像造影劑。
樹型大分子順磁性金屬配合物，其具有以下列結構以1，4，7，10-四氮雜環十二烷為核的第1代至第f代樹型大分子作為載體，f為2至20的整數，第1代用G1，第f代用Gf，側鏈含有開鏈的或環狀的多氨多羧酸化合物的配體與順磁性金屬離子作用形成的順磁性金屬配合物，順磁性金屬離子包括原子序數為21到29、42、44或57到71的金屬元素的+2或+3價離子，所述的配體具有式1的化學結構式 式1其中這類樹型大分子以1，4，7，10-四氮雜環十二烷為核，通過丙烯酸甲酯的加成和乙二胺的醯胺化重複反應所得，其中 代表1，4，7，10-四氮雜環十二烷為核的結構；第1代樹型大分子G1代表 結構，即為 結構；第2代G2代表 結構；第3樹型大分子至20代分別用G3至G20，樹型大分子如式1結構依次類推；A具有式2或式3代表的化學結構式 式2 式3其中Q是氧原子、硫原子，NH或者N(CR3R4)X代表的基團；X是氫原子、烷基或者-(CR3R4)qCOOH基團；D是COOH；Y是-(CR1R2)m-、-(SR1R2)m-、-(OR1R2)m-或-(NR1R2)m-基團；R1、R2、R3和R4分別代表氫原子、烷基、芳基或者是帶有一個或多個羥基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基；m是氫離子、銨離子、正1價金屬離子或多價金屬離子的分數；p是2、3或者4，r是0到10的整數，q為1或者2；在樹型大分子磁共振成像造影劑分子中，A的摩爾含量分別佔樹型大分子原有表面伯胺基的1-99％，其中A的摩爾含量與樹型大分子未反應表面伯胺基的摩爾含量的總和為100％。
式1配體中A具有以下式4或式5的結構式 式4 式5Q為氧原子、硫原子、NH或者N(CR3R4)COOH基團；n為自然數，r是0到10的整數。
式1配體中A具有以下結構式
式1配體中A具有以下結構 式1配體中A具有以下結構 式1配體中A具有以下結構
一種合成樹型大分子順磁性金屬配合物的方法，該方法按以下步驟進行(1)樹型大分子的製備以1，4，7，10-四氮雜環十二烷為核，通過丙烯酸甲酯的加成和乙二胺的醯胺化重複反應製得；(2)將含有多氨多羧酸化合物的活性衍生物與樹型大分子共價鍵連形成配體；(3)再將上步形成的配體化合物與順磁性金屬離子配合，順磁性金屬離子為原子序數為21到29、42、44或57到71的金屬元素的+2或+3價離子，順磁性金屬離子進一步選Gd3+、Mn2+、Cr3+、Fe3+、Co2+、Ni2+、La3+、Tc2+或Cu2+，形成金屬順磁性金屬配合物，且配體與順磁性金屬離子按1∶1摩爾比形成順磁性金屬配合物，所述的活性衍生物為單環酸酐、雙環酸酐、混合酸酐、活性酯、醯氯或醯溴。
所述的樹型大分子順磁性金屬配合物用作對人或其他哺乳動物的淋巴器官、淋巴管、淋巴系統、心血管系統的磁共振成像造影劑。
所述的樹型大分子順磁性金屬配合物用於製造一種磁共振成像造影劑，該造影劑由順磁性金屬配合物與至少一種藥用載體或賦形體組成，造影劑中的順磁性金屬配合物重量百分含量為0.1-15％。
所述的藥用載體為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液或蒸餾水；所述的賦形體為磷脂、明膠、澱粉或糖漿，藥用載體或賦形體的濃度為0.001-5.0M。
所述的磁共振成像造影劑還加入pH調節劑、電解質、滅菌粉劑、抗氧劑或穩定劑。
在上述配體化合物合成反應在水溶液或有機溶劑中進行。其中有機溶劑有N，N-二甲基甲醯胺，N，N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、吡啶、三乙胺、四氫呋喃、二氧六環或者由它們中的任兩種或多種構成的混合溶劑。反應溫度取決於反應原料的性質，一般為-20℃到120℃範圍內，較適宜的反應溫度為-5℃到70℃。還可以在反應過程中通入惰性氣體如氮氣或氬氣來保護，這樣對反應有利。
合成上述配體化合物中的製備過程中，有時需要保護原料中不需要反應的基團比如羥基、胺基，可用已知的方法加以保護，反應後再脫去保護基。這些方法在《有機化學中的保護基團》(趙知中等編譯，科學出版社，北京1984)等專著中有描述。
將合成配體化合物，分別與原子序數為21到29、42、44或57到71的金屬元素的二價或三價離子的氧化物、碳酸鹽、醋酸鹽、氫氧化物或氯化物在水相或極性有機溶劑中反應製得樹型大分子順磁性金屬配合物。反應溫度可以根據不同反應物而改變，一般反應溫度範圍為20℃-120℃，較適宜的溫度是20℃-80℃。極性有機溶劑可以是醇類、二甲基甲醯胺、二甲亞碸或吡啶。
水溶性的順磁性金屬配合物通常製成濃度為0.1-0.5M，pH值為6.5到8.0的水溶液。脂溶性的順磁性金屬配合物通常將其與磷脂等生物分子配製成一定濃度的脂質體。對於形成順磁性金屬配合物後總電荷數不為零的情況，可用生理相容性的陽離子特別是Na+、Ca2+、Cu2+、Zn2+、NH4+或有機衍生物如N-甲基葡萄糖胺、胺基酸、嗎啉、醇胺或用生理相容性的陰離子比如氯離子、硫酸根、磷酸根或有機酸根平衡其所帶電荷，調節溶液的pH值在6.5到8.0範圍內。反應產物可用常規方法比如重結晶、柱色譜、離子交換色譜純化。
本發明中的造影劑可以製成腸道給藥製劑或口服劑，也可以製成非腸給藥製劑如注射劑。其中注射劑可用氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液或蒸餾水或其它在《中華人民共和國藥典》上規定的載體，將本發明的順磁性金屬配合物配製成濃度為0.001-5.0M的溶液，其中較適宜的濃度是0.1-0.5M，並用生理相容性的酸如鹽酸或生理相容性的鹼包括N-甲基葡萄糖胺、緩血氨、胺基酸等有機鹼或氨水、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機鹼調節PH值在6.5到8.0之間。通常在造影劑中添加相當於順磁性金屬配合物量的0.1到15％的相應配體化合物或其他生理相容性的鹽、或者鈣、鎂、銅、鋅的配合物或這些配合物的生理相容性鹽，以保證順磁性金屬離子被配體化合物完全配合。另外還可以添加抗氧化劑如抗壞血酸或其鈉、鈣鹽不影響製劑的配製、貯存和使用的添加劑。另一種適宜的辦法是將本發明的順磁性金屬離子與相當於所說順磁性金屬配合物重量的0.1％到15％的相應配體或其鹽、或者鈣、鎂、銅、鋅配合物或這些配合物的鹽、PH調節劑、抗氧劑或其它所需成份配製成幹的固體製劑，即粉劑或注射用粉劑，使用前用蒸餾水或氯水鈉注射稀釋到所需濃度。
口服製劑可有許多形式，比如片劑、粉劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、水劑。例如將順磁性金屬配合物配製成水劑，可添加穩定劑、緩衝劑、矯味劑、抗氧劑、表面活性劑。
本發明的造影劑可按常規方法使用，這種方法包括施予診斷對象如人體或其它哺乳動物體順磁性金屬配合物，然後進行磁共振成像分析，得出增強的磁共振成像圖。本發明的造影劑的給藥量可因順磁性金屬配合物的種類和作為診斷對象的組織或器官以及診斷設備類型的不同而有很大的變化，一般，注射劑用量為診斷主體的人或其它哺乳動物體的每kg體重0.001到5.0mmol，優選的是0.05到0.5mmol。口服劑量一般為每kg體重0.01到100mmol，優選的是0.5到20mmol。
本發明中的造影劑配體還可與重金屬離子如鉛、鉍、金等形成重金屬配合物，用於超聲波成像或X-射線CT，或與放射性金屬離子形成放射性金屬配合物用作放射治療藥或閃爍成像的造影劑。
本發明與已有技術相比較，已達到的技術效果現在臨床常用磁成像造影劑如釓噴酸葡胺，具有較高的毒性，在體內存留時間短，在體內代謝速度快，利用率低，不具有組織或器官選擇性或靶向性，尤其對組織或器官缺乏選擇性等問題。
本發明者發明的樹型大分子順磁性金屬配合物磁共振成像造影劑保持了相應的多氨多羧酸配合物的結構特點，因而具有良好的穩定性、水溶性和弛豫率，同時對淋巴系統、心血管系統具有靶向性，從而實現靶向成像，提高成像對比度和清晰度。對提高淋巴系統、心血管系統器官或組織的疾病的早期診斷水平具有較好的效果。與臨床廣泛應用的釓噴酸葡胺相比，這類造影劑具有以下的優點(1)具有淋巴系統、心血管系統的選擇性。小鼠體內藥物分布實驗表明，靶向磁共振成像造影劑的分子尺寸較大，透過毛細血管速率較慢，在淋巴系統、心血管系統組織或器官中的濃度較高，從而實現靶向成像，提高成像對比度和清晰度。
(2)弛豫率高，成像效果好，靈敏性高，成像時間長。與釓噴酸葡胺相比，靶向性磁共振成像造影劑弛豫率高有顯著提高。注射靶向性磁共振成像造影劑後所得的圖像信號，清晰度和對比度也明顯提高。釓噴酸葡胺在體內最多只能維持30分鐘，而靶向造影劑可使造影劑富集於組織或器官內，具有較長停留時間，便於較長時間實現靶向造影成像約2小時。
(3)毒性低、用藥量小、成本低。本項目研製的組織或器官靶向磁共振成像造影劑在體內具有較低的滲透壓與毒性，其毒性比釓噴酸葡胺至少低50％。與釓噴酸葡胺相比，靶向磁共振成像造影劑注射劑量至少可以減少一半。
(4)這類造影劑水溶性很好，便於配成溶液注射使用。
(5)這類造影劑水溶液熱穩定性好，適合於熱壓法滅菌消毒。
動物成像實驗.使用安科公司全身磁共振成像儀30cm Helmholtz線圈、50cm孔徑、0.16T磁場，採用T1加權自旋——回波成像方式，TR＝500ms，TE＝30ms.2Kg雄性家兔靜脈注射戊巴比妥鈉30mg.kg-1麻醉後，再靜脈注射造影劑，劑量0.1mmol.kg-1水溶液後成像。結果表明，使用這類造影劑與使用相同劑量Gd-DTPA相比，前者對淋巴系統、心血管系統等的造影明顯增強，清晰度與對比度提高。
具體實施例方式
下面結合具體的實施例，對本發明的技術方案作進一步描述實施例以1，4，7，10-四氮雜環十二烷為核的樹型大分子作載體的磁共振成像造影劑
a)樹型大分子的合成2.0g 1，4，7，10-四氮雜十二烷溶於20mL甲醇中，攪拌下，加入含有9.1mL丙烯酸甲酯的15mL甲醇溶液和1-2滴甲醇鈉。室溫避光攪拌72h，得到淺黃色溶液，在40-50℃減壓蒸除溶劑和未反應的丙烯酸甲酯，得到淺黃色油狀物。用石油醚蕩洗數次，再用乙醚浸泡，傾出上清液，減壓抽乾，得淺黃色油狀粘稠固體4.6g，產率76.7％。
將前步反應所得的4.6g固體溶於20mL甲醇，所得溶液在攪拌下逐滴加入到20mL乙二胺中，室溫避光繼續攪拌72h。先用水泵減壓在40-50℃下蒸除溶劑和未反應的乙二胺，然後在＜50℃、真空度＜0.1mmHg條件下蒸除未反應的乙二胺，得黃色油狀物。用甲醇-石油醚混合溶劑溶解、洗滌數次，並在真空及＜50℃的條件下儘可能蒸除殘餘的乙二胺，得到黃色油狀粘稠物5.2g，得成黃色油狀粘稠物為G1，產率98.1％。
取5.2gG1溶於20mL甲醇，所得溶液在攪拌下逐滴加入到20mL乙二胺中，室溫避光繼續攪拌72h。先用水泵減壓在40-50℃下蒸除溶劑和未反應的乙二胺，然後在＜50℃、真空度＜0.1mmHg條件下蒸除未反應的乙二胺，得黃色油狀物。用甲醇-石油醚混合溶劑溶解、洗滌數次，並在真空及＜50℃的條件下儘可能蒸除殘餘的乙二胺，得到黃色油狀粘稠物5.8g，得成黃色油狀粘稠物為G2，產率97.1％。
其餘各代樹型分子G3-G20均按以上步驟重複反應得到。
實施例10.5g樹型分子G1與5mL三乙胺溶於60mL蒸餾水中，冰鹽冷卻-20℃，攪拌下，緩慢滴加入含1.68g溴乙烷代1，4，7，10-氮雜環十二烷四乙酸DOTA的30ml二甲基甲醯胺DMF溶液，低溫反應4h，升到室溫繼續反應48h，過濾，減壓蒸除部分溶劑，冷卻至室溫，殘留液於攪拌下倒入600mL無水乙醇-無水乙醚的混合溶劑中，無水乙醇∶無水乙醚的體積比為1∶2，產生淺黃色沉澱，過濾，抽乾，所得固體再用蒸餾水溶解，用無水乙醇，也可以用無水乙醚重沉澱，收集淺黃色固體，真空乾燥，得到1.84gG1-DOTA-PM，產率84.6％。
1.84g G1-DOTA溶於20mL二次蒸餾水中，攪拌下，加入0.59g氯化釓GdCl3，，反應液室溫反應1h，用稀氫氧化鈉溶液調節pH5，繼續攪拌12h，過濾，濾液用乙醇沉澱，也可以用乙醚沉澱，真空乾燥，得到1.82gG1-Gd-DOTA，產率75％。
實施例21.4g樹型分子G2與5mL三乙胺溶於60mL蒸餾水中，冰鹽冷卻-10℃，攪拌下，緩慢滴加入含1.82g溴乙烷代DOTA-HP的30ml DMF溶液，低溫反應4h，室溫繼續反應48h，過濾，減壓蒸除部分溶劑，冷卻至室溫，殘留液於攪拌下倒入無水乙醇-無水乙醚的混合溶劑中，無水乙醇∶無水乙醚的體積比為1∶2，產生淺黃色沉澱，過濾，抽乾，所得固體再用蒸餾水-乙醇/乙醚重沉澱，收集淺黃色固體，真空乾燥，得到2.74g G2-DOTA-HP，產率85％。
2.74g G2-DOTA-HP溶於20mL二次蒸餾水中，攪拌下，加入0.25g氯化鐵FeCl2，，反應液在室溫反應1h，用稀氫氧化鈉溶液調節pH 5，繼續攪拌12h，過濾，濾液用乙醇/乙醚沉澱，真空乾燥，得到2.4g G2-Fe-DOTA-HP產率81％。
實施例31.2g樹型分子G5溶於適量水中，冰水冷卻，攪拌下分批加入含量為8.78g對硫氰酸苯甲基-DOTA的30mlDMF溶液，低溫反應4h，室溫繼續反應48h，過濾，濾液減壓蒸除部分溶劑，冷卻至室溫，殘留液於攪拌下倒入無水乙醇-無水乙醚的混合溶劑中，無水乙醇∶無水乙醚的體積比為1∶2，產生淺黃色沉澱，過濾，抽乾，所得固體再用蒸餾水-乙醇/乙醚重沉澱，收集淺黃色固體，真空乾燥，得到7.48g G5-DOTA，產率75％。
7.48g G8-DOTA溶於20mL二次蒸餾水中，攪拌下，加入0.25g氯化錳MnCl2，反應液室溫反應1h，用稀氫氧化鈉溶液調節pH 5，繼續攪拌12h，過濾，濾液用二次蒸餾水透析，透析液旋轉減壓蒸乾，真空乾燥，得到6.1gG5-Mn-DOTA，產率78％。
實施例42.0g樹型分子G8與5mL三乙胺溶於60mL蒸餾水中，冷卻至-5℃，緩慢攪拌下滴加含2.05gDOTA單N-羥基琥珀醯亞胺酯的30ml DMF溶液，低溫反應4h，室溫繼續反應48h，過濾，濾液減壓蒸除部分溶劑，冷卻至室溫，殘留液於攪拌下倒入600mL無水乙醇-無水乙醚的混合溶劑中，無水乙醇∶無水乙醚的體積比為1∶2，產生淺黃色沉澱，過濾，抽乾，所得固體再用蒸餾水-乙醇/乙醚重沉澱，收集淺黃色固體，真空乾燥，得到3.44gG8-DOTA，產率85％。
0.85g G8-DOTA溶於20mL二次蒸餾水中，攪拌下，加入0.59g氯化釓GdCl3，反應液室溫反應1h，用稀氫氧化鈉溶液調節pH 5，繼續攪拌12h，過濾，濾液用二次蒸餾水透析，透析液旋轉減壓蒸乾，真空乾燥，得到1.15gG9-Gd-DOTA，產率80％。
實施例52.28g樹型分子G9與5mL三乙胺溶於60mL蒸餾水中，冷卻至-5℃，緩慢攪拌下滴加含1.92g二乙三胺五乙酸(DTPA)單N-羥基琥珀醯亞胺活性酯的30mlDMF溶液，低溫反應4h，室溫繼續反應48h，過濾，濾液減壓蒸除部分溶劑，冷卻至室溫，殘留液於攪拌下倒入600mL無水乙醇-無水乙醚的混合溶劑中，無水乙醇∶無水乙醚的體積比為1∶2，產生淺黃色沉澱。過濾，抽乾，所得固體再用蒸餾水-乙醇/乙醚重沉澱，收集淺黃色固體，真空乾燥，得到3.4g G9-DTPA，產率81％。
3.4g G9-DTPA溶於20mL二次蒸餾水中，攪拌下，加入0.49g氯化鑭LaCl3，，反應液室溫反應1h，用稀氫氧化鈉溶液調節pH 5，繼續攪拌12h，過濾，濾液用二次蒸餾水透析，透析液旋轉減壓蒸乾，真空乾燥，得到2.7g G9-La-DTPA，產率70％。
實施例6將1.87g樹型分子G12與5mL三乙胺溶於60mL蒸餾水中，冷卻至-5℃，緩慢攪拌下滴加入2.22g對硫氰酸苯甲基-二乙三胺五乙酸的30mlDMF溶液，低溫反應4h，室溫繼續反應48h。過濾，濾液減壓蒸除部分溶劑，冷卻至室溫，殘留液於攪拌下倒入無水乙醇-無水乙醚的混合溶劑中，無水乙醇∶無水乙醚的體積比為1∶2，產生淺黃色沉澱。過濾，抽乾，所得固體再用蒸餾水-乙醇/乙醚重沉澱，收集淺黃色固體，真空乾燥，得到3.35g G12-DTPA，產率82％。
3.35g G12-DTPA溶於20mL二次蒸餾水中，攪拌下，加入0.59g氯化釓GdCl3，，反應液室溫反應1h，用稀氫氧化鈉溶液調節pH 5，繼續攪拌12h，過濾，濾液用二次蒸餾水透析，透析液旋轉減壓蒸乾，真空乾燥，得到1.7g G12-Gd-DTPA，產率75％。
實施例7取0.1摩爾的實施例1的G1-Gd-DOTA溶於常規的氯化鈉注射液中，用調節pH值到6.5-8.0，製成磁共振成像造影劑。
實施例8取0.2摩爾的實施例2的G2-Fe-DOTA-HP溶於常規的葡萄糖注射液中，用調節pH值到6.5-8.0，製成磁共振成像造影劑。
實施例9取0.3摩爾的實施例3的G5-Mn-DOTA溶於常規的氯化鈉-葡萄糖注射液中，用調節pH值到6.5-8.0，製成磁共振成像造影劑。
實施例10取0.4摩爾的實施例4的G9-Gd-DOTA溶於注射用蒸餾水中，用調節pH值到6.5-8.0，製成磁共振成像造影劑。
實施例11取0.5摩爾的實施例5的G9-La-DTPA溶於常規的葡萄糖注射液中，用調節pH值到6.5-8.0，製成磁共振成像造影劑。
實施例12取0.2摩爾的實施例6的G12-Gd-DTPA溶於常規的氯化鈉注射液中，用調節pH值到6.5-8.0，製成磁共振成像造影劑。
權利要求
1.樹型大分子順磁性金屬配合物，其具有以下列結構以1，4，7，10-四氮雜環十二烷為核的第1代至第f代樹型大分子作為載體，f為2至20的整數，第1代用G1，第f代用Gf，側鏈含有開鏈的或環狀的多氨多羧酸化合物的配體與順磁性金屬離子作用形成的順磁性金屬配合物，順磁性金屬離子包括原子序數為21到29、42、44或57到71的金屬元素的+2或+3價離子，所述的配體具有式1的化學結構式 式1其中這類樹型大分子以1，4，7，10-四氮雜環十二烷為核，通過丙烯酸甲酯的加成和乙二胺的醯胺化重複反應所得，其中 代表1，4，7，10-四氮雜環十二烷為核的結構；第1代樹型大分子G1代表 結構，即為 結構；第2代G2代表 結構；第3樹型大分子至20代分別用G3至G20，樹型大分子如式1結構依次類推；A具有式2或式3代表的化學結構式 式2 式3其中Q是氧原子、硫原子，NH或者N(CR3R4)X代表的基團；X是氫原子、烷基或者-(CR3R4)qCOOH基團；D是COOH；Y是-(CR1R2)m-、-(SR1R2)m-、-(OR1R2)m-或-(NR1R2)m-基團；R1、R2、R3和R4分別代表氫原子、烷基、芳基或者是帶有一個或多個羥基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基；m是氫離子、銨離子、正1價金屬離子或多價金屬離子的分數；p是2、3或者4，r是0到10的整數，q為1或者2；在樹型大分子磁共振成像造影劑分子中，A的摩爾含量分別佔樹型大分子原有表面伯胺基的1-99％，其中A的摩爾含量與樹型大分子未反應表面伯胺基的摩爾含量的總和為100％。
2.根據權利要求1所述的樹型大分子順磁性金屬配合物，其特徵在於式1配體中A具有以下式4或式5的結構式 式4 式5Q為氧原子、硫原子、NH或者N(CR3R4)COOH基團；n為自然數，r是0到10的整數。
3.根據權利要求2所述的樹型大分子順磁性金屬配合物，其特徵在於式1配體中A具有以下結構式
4.根據權利要求1所述的樹型大分子順磁性金屬配合物，其特徵在於式1配體中A具有以下結構
5.根據權利要求1所述的樹型大分子順磁性金屬配合物，其特徵在於式1配體中A具有以下結構
6.根據權利要求1所述的樹型大分子順磁性金屬配合物，其特徵在於式1配體中A具有以下結構
7.一種合成樹型大分子順磁性金屬配合物的方法，該方法按以下步驟進行(1)樹型大分子的製備以1，4，7，10-四氮雜環十二烷為核，通過丙烯酸甲酯的加成和乙二胺的醯胺化重複反應製得；(2)將含有多氨多羧酸化合物的活性衍生物與樹型大分子共價鍵連形成配體；(3)再將上步形成的配體化合物與順磁性金屬離子配合，順磁性金屬離子為原子序數為21到29、42、44或57到71的金屬元素的+2或+3價離子，形成順磁性金屬配合物，且配體與順磁性金屬離子按1∶1摩爾比形成順磁性金屬配合物，所述的活性衍生物為單環酸酐、雙環酸酐、混合酸酐、活性酯、醯氯或醯溴。
8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於所述順磁性金屬離子為Gd3+、Mn2+、Cr3+、Fe3+、Co2+、Ni2+、La3+、Tc2+或Cu2+。
9.權利要求1-6之一所述的樹型大分子順磁性金屬配合物用作對人或其他哺乳動物的淋巴器官、淋巴管、淋巴系統、心血管系統的磁共振成像造影劑。
10.權利要求1-6之一所述的樹型大分子順磁性金屬配合物用於製造一種磁共振成像造影劑，其特徵在於該磁共振成像造影劑由順磁性金屬配合物與至少一種藥用載體或賦形體組成，磁共振成像造影劑中的順磁性金屬配合物重量百分含量為0.1-15％，所述的藥用載體為氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液或蒸餾水；所述的賦形體為磷脂、明膠、澱粉或糖漿，藥用載體或賦形體的濃度為0.001-5.0M。
全文摘要
本發明涉及一類樹型大分子順磁性金屬配合物及合成方法和用途。該順磁性金屬配合物是由以1，4，7，10－四氮雜環十二烷為核的樹型大分子作為載體，側鏈含有開鏈的或環狀的多氨多羧酸化合物的配體與順磁性金屬離子包括原子序數為21到29、42、44或57到71的金屬元素的+2或+3價離子形成的順磁性金屬配合物構成的，可用於人體或其他哺乳動物體的淋巴系統、心血管系統的磁共振成像分析以及X－射線CT、超聲波成影像醫學成像診斷。
文檔編號A61K49/06GK1944437SQ20061012475
公開日2007年4月11日 申請日期2006年10月13日 優先權日2006年10月13日
發明者鄢國平, 王曉燕 申請人:武漢工程大學