治療gabab介導的神經系統障礙的嘧啶衍生物的製作方法

2023-05-18 16:12:31 1

專利名稱：：治療gabab介導的神經系統障礙的嘧啶衍生物的製作方法治療GABAB介導的神經系統障礙的嘧咬衍生物嘧咬衍生物本發明涉及新的雜環化合物、它們的製備、它們作為藥物的用途以及包含它們的藥物。更特別的是，本發明涉及游離鹼形式和酸加成鹽形式的下式化合物，其中Ri表示烷基、卣烷基、烷氧基、囟烷氧基、烷疏基、囟烷硫基、烷基^J^或滷烷基M;W表示卣素、羥基或取代的氨基，取代基選自氫、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基、未取代或取代的二環烷基、未取代或取代的金剛烷基、未取代或取代的烷基(CO)、未取代或取代的環垸基(CO)、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的雜環基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的雜芳基烷基以及未取代或取代的雜環le表示g素、卣烷基、硝基、未取代或取代的芳基或者未取代或取代的雜芳基；w表示氫、滷素、羥基、炔基、三烷基甲矽烷基炔基或取代的氨基，取代基選自氫、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基、未取代或取代的烷基(co)、未取代或取代的環烷基(co)、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的雜環基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的雜芳基烷基以及未取代或取代的雜環基烷基；並且A表示鍵、烷二基(alkandiyl)、烯二基(alkendiyl)或炔二基(alkyndiyl);並且其中另外取代的氨基r2的氨基氮原子可以通過直接的鍵或通過羰基與未取代或取代的芳基或者未取代或取代的雜芳基rs的環碳原子相連。本發明優選涉及游離鹼形式或酸加成鹽形成的式(i)化合物，其中W表示烷基、卣烷基或烷硫基；W表示卣素、羥基或單取代的氨基，取代基選自未取代的環烷基、未取代的二環烷基、未取代的金剛烷基以及被氧代單取代的雜環基；rS表示面素、卣烷基、硝基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的吡咬基或者未取代或取代的嘧咬基；W表示氫、滷素、羥基、炔基、三烷基甲矽烷基炔基或單取代的氨基，取代基選自未取代或取代的環烷基；並且A表示鍵、烷二基、烯二基或炔二基；並且其中另外單取代的氨基r2的氨基氮原子可以通過直接的鍵或通過羰基與未取代或取代的苯基r3的環碳原子相連。在本說明書中，如果沒有給出其它特別的定義，將應用下面的定義"烷基"表示直鏈或支鏈的烷基，優選表示直鏈或支鏈的Cw2烷基，特別優選表示直鏈或支鏈的d-6烷基；例如甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特別優選的是甲基、乙基、正丙基和異丙基。"環烷基"表示環狀烷基，優選表示Cm環烷基，特別優選表示c3.8環烷基；例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環十二烷基，特別優選的是環戊基、環己基和環庚基。環烷基包括被一個或多個上文定義的烷基取代的環烷基。優選的是未取代的環烷基。"烷二基"表示通過兩個不同的鍵與分子連接的直鏈或支鏈的烷二基，優選表示直鏈或支鏈的Cm烷二基，特別優選表示直鏈或支鏈的d一6烷二基；例如甲二基(訓CHr)、1,2-乙二基(畫CH2-CH2-)、1，l-乙二基((-CH(CH3)誦)、l，l畫、1，2-、1，3-丙二基和l，l-、1，2-、1,3-、1，4-丁二基，特別優選的是甲二基、l，l-乙二基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基。"烯二基"表示通過兩個不同的鍵與分子連接的直鏈或支鏈的烯二基，優選表示直鏈或支鏈的C2_6烯二基；例如-CH-CH-、-CH=C(CH3)-、-CH=CH-CH2-、C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)-CH2-、CH=CH-C(CH3)H-、-CH=CH-CH=CH-、-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH-，特別優選的是CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-。"炔基"表示直鏈或支鏈的炔基，優選C2，6炔基，例如乙炔基、炔丙基、l-丙炔基、異丙烯基、l-(2-或3)丁炔基、l-(2-或3)戊烯基、l-(2-或3)己烯基等，優選表示C2_4炔基並且特別優選表示乙炔基。"炔二基"表示通過兩個不同鍵與分子連接的直鏈或支鏈的炔二基，優選表示-CC-。"芳基"表示芳族烴基，優選C6-1芳族烴基；例如苯基、萘基，特別是苯基。芳基可以被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自烷基、卣烷基、烷氧基、卣烷氧基、亞甲基二氧基(連接到鄰近的環碳原子)、-N-O-N-(連接到鄰近的環碳原子)、、烷氧基羰基、氨基羰基、卣素、硝基、氰基、烷基磺醯基、氨基、烷基羰基JL&、-N-N-N(二烷基)、-PeO)(二烷氧基)和-P(-O)(OH)OH。"芳烷基"表示"芳基"與"烷基"連接(兩者都如以上定義的)並且表示例如節基、a-甲基千基、2-苯基乙基、a,a-二甲基千基，特別是節基。"雜芳基"表示包含至少一個雜原子的芳族環系。優選的是，雜芳基包含5至11個環原子，其中l至3個環原子是雜原子。雜芳基可以以單環系或以二環或三環系存在；優選以單環系或以苯基-稠合的環系存在。二環或三環系可以通過橋原子(例如氧、硫、氮)或通過橋連基團(例如烷二基(alkandediyl)或烯二基)將兩個或多個環稠合形成。雜芳基可以被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氧代(=0)、卣素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基皿烷基、卣烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基。"雜環基"表示包含至少一個雜原子的飽和或部分飽和的環系。特別的是，雜環包含3至11個環原子，其中l至3個環原子是雜原子。雜環可以以單環系或以二環或三環系存在；優選以單環系或以苯基-稠合的環系存在。二環或三環系可以通過橋原子(例如氧、硫、氮)或通過橋連基團(例如烷二基或烯二基)將兩個或多個環稠合形成。雜環可以4皮一個或多個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氧代(=0)、卣素、硝基、氰基、烷基、烷二基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基a^、烷氧基羰基烷基、卣烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基。雜環基或雜芳基的實例是吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、呋咱(惡二唑)、二氧戊環、噻吩、二氫瘙吩、四氫瘞吩、噁唑、噁唑啉、嗝唑烷、異喁唑、異噁唑啉、異噍唑烷、瘞唑、漆唑淋、噻唑烷、異噻唑、異虔哇啉、異噢哇烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌咬、4-哌咬子基-哌啶、喊噪、吡噪、哌噪、三噪、吡喃、四氫吡喃、噻喃、四氫噻喃、噁嗪、瘞噪、二噴、烯、嗎啉、嘌呤、蝶呤和相應的苯基-稠合的雜環，例如苯並咪唑、吲哚、異吲哚、香豆素、苯並呋喃噌啉(cuma醒ecinoline)、異唾啉和噌淋等。"雜原子"為不是碳和氫的原子，優選氮(N)、氧(O)或硫(S)。"卣素，，表示氟、氯、溴或碘，優選表示氟、氯或溴並且特別優選表示氯。"烷氧基"、"烷氧基烷基"、"烷氧基羰基"、"烷氧基羰基烷基"和"卣烷基"的每個烷基部分具有與在上文提到的"烷基，，的定義中描述的相同的含義。將相同的理解應用到其它表達，例如芳氧基、環烷基g、雜環基烷基。式(I)化合物以游離或酸加成鹽形式存在。在本說明書中，除非另外指定，表達例如"式(I)化合物，，被理解為包括任何形式(例如游離鹼或酸加成鹽形式)的化合物。也包括不適合藥用但是可以用於例如游離的式(I)化合物的分離或純化的鹽，例如苦^^木酸鹽或高氯酸鹽。對於治療用途，僅^f吏用並且因此優選可藥用鹽或游離化合物(其中可用於藥物製劑形式)。考慮到式(I)化合物和它們的鹽中可以存在不對稱碳原子，化合物可以以旋光活性形式或以旋光異構體混合物形式存在，例如以外消旋混合物或非對映異構體混合物的形式存在。所有的旋光異構體以及它們的混合物包括外消旋混合物是本發明的部分。在優選的實施方案中，本發明涉及其中任何變量具有下文的實施例中給定的含義之一的游離鹼形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其中優選的實施方案對於每個變量是優選的、獨立的、共同或以任何組合或亞組合。在特別優選的實施方案中，本發明涉及在下文的實施例中提到的一種或多於一種的游離鹼形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物。R優選表示甲基、乙基、甲硫基或三氟曱基，特別是甲基。W優選表示環戊基氛基。RS優選表示被硪或優選被三氟甲基取代(特別是在4位)的苯基。W優選表示環戊基氨基、氯或特別是氫。A優選表示單鍵、-CH2-CH2-、-CH-CH-或-CC-，特別優選是單鍵。上文提到的通用或優選的基團定義應用於式(I)的終產物並且也相應應用於每個情況中製備需要的原料或中間體。這些基團定義可以互相組合，即包括給定的優選範圍之間的組合。另外，單個定義可以不應用。根據本發明優選式(I)化合物，其包含上文提到的優選的含義的組合。根據本發明特別優選式(I)化合物，其包含上文列出的特別優選的含義的組合。根據本發明非常特別優選式(I)化合物，其包含上文列出的非常特別優選的含義的組合。在優選的實施方案中，本發明提供了其中取代基R2和R4相同的式(I)化合物。在進一步優選的實施方案中，本發明提供了式(I-A)化合物formulaseeoriginaldocumentpage10(I-A)其中R1、W和A如以上定義的。在進一步優選的實施方案中，本發明提供了式(I-B)化合物(I畫B)其中R1、112和114如以上定義的並且R5和R6獨立地表示氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、P03H2、H2NC(0)、甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、d_4甲硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、三氟甲硫基。另一方面，本發明提供了製備式(I)化合物和它們的鹽的方法，該方法包括以下步驟a:-在A表示單鍵的情況中-將式(II)化合物與式(III)化合物發生Suzuki類型的偶聯反應並且回收產生的游離鹼或酸加成鹽形式的式(I)化合物在式(II)化合物中，R1、112和114如以上定義的，並且W表示Br或I，formulaseeoriginaldocumentpage11(III)在式(III)化合物中，RS如以上定義的並且A表示單鍵；或b:-在A表示烷二基、烯二基或炔二基的情況中-將式(II)化合物與式(IV)化合物發生Sonogashira類型的偶聯反應，可能隨後將三鍵氬化，並且回收產生的游離鹼或酸加成鹽形式的式(I)化合物在式(II)化合物中，R1、112和114如以上定義的，並且f表示Br或I，在式(IV)化合物中，W如以上定義的並且A、表示單鍵(在A表示Cz的情況中)或比式(IV)化合物中的A少兩個C原子的烷二基。根據過程a)的Suzuki偶聯可以根據常規的方法實現。通常，使用在二膦配體的存在下的鈀催化劑例如Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4。通常，使用稀釋劑例如DME或曱苯/EtOH混合物和鹼性輔助劑例如Na2C03。根據過程b)的Sonogashira偶聯可以根據常規的方法實現。通常，使用在Cul存在下的釔催化劑例如Pd(Ph3)2Cl2。通常，使用稀釋劑例如TEA。這樣得到的式(I)化合物包含C-C三鍵並且可以通過還原反應轉化為具有雙鍵或單鍵的另外的式(I)化合物。此類還原可以用氫和多相催化劑(例如Pd或Pt催化劑)任選在支持物上完成。式(II)的原料是已知的或可以通過已知的方法得到。選擇的式(II)化合物是新的並且屬於本發明。此類式(II)化合物可用於製備式(I)化合物並且也表現出感興趣的藥理學性質。另一方面，本發明提供了式(II-A)化合物formulaseeoriginaldocumentpage12其中Ri如以上定義的，W表示閨素、羥基或取代的氨基，取代基選自氫、烷基、環烷基；W如以上定義的；X1表示I或Br。通過將式(V)化合物進行常規的渙化或碘化反應而獲得式(II-A)化合物，R1在式(V)化合物中，R1、112和114如上文定義的。式(III)、(IV)和(V)的原料是已知的或可以通過已知的方法得到。說明書中給出的實施例進一步說明了式(I)化合物和它們各自中間體的製備方法。下面的理解應用於上文描述的單個反應步驟a)原料中的一個或多個官能團，例如羧基、羥基、氨基或巰基可能需要通過保護基保護。使用的保護基可以已經存在於前體中並且應該保護關心的官能團以對抗不需要的副反應，例如醯化、醚化、酯化、氧化、溶劑解及類似的反應。保護基的特徵在於它們自身容易(無不希望的副反應)除去，通常通過溶劑解、還原、光解或也通過酶活性(例如在類似於生理學條件的條件下)並且它們不出現於終產物中。專家知道或可以容易地確定哪種保護基適合上文及下文提到的反應。例如在標準參考文獻中描述了此類官能團通過此類保護基的保護、保護基本身以及它們的除去反應，例如J.F.W.McOmie，"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",PlenumPress,LondonandNewYork1973、T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",Wiley,NewYork1981、"ThePeptides";巻3(編輯E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress,LondonandNewYork1981、"MethodenderorganischenChemie，，(有機化學方法)，HoubenWeyl，第四版，巻15/1，GeorgThiemeVeriag，Stuttgart1974、H.-D.Jakubke和H.Jescheit，"AminosSuren，Peptide,Proteine，，(#^酸、肽、蛋白質)，VeriagChemie，Weinheim,DeerfieldBeach和Basel1982以及JochenLehmann，"ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivate"(碳7JC化合物的化學單糖及其衍生物)，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1974。b)可以通過已知的方法從游離鹼製備酸加成鹽，反之亦然。根據眾所周知的方法可以W目應的外消旋體獲得旋光純形式的式(I)化合物，所述的方法例如具有手性基質的HPLC。可選擇的是，可以使用旋光純的原料。c)通過適合的分離方法以本身已知的方式可以將立體異構體混合物例如非對映異構體混合物分離為它們相應的異構體。例如可以通過級分結晶法、色i普法、溶劑分配及類似的方法將非對映異構體混合物分離為它們單個的非對映異構體。所述的分離既可以在原料水平也可以在式(I)化合物本身中進4亍。可以通過形成非對映異構體鹽、例如通過用對映異構體純的手性酸形成鹽，或通過色i普的方法例如通過用具有手性配體的色語底物的HPLC分離對映異構體。d)進行上文描述的適合的稀釋劑特別是惰性有機溶劑。這些包括特別是脂族、脂環族或芳族，任選卣烴，例如汽油、苯、甲苯、二曱苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚類，例如乙醚、二異丙基醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮類，例如丙酮、丁酮或曱基異丁酮；腈類，例如乙腈、丙腈或丁腈；醯胺類，例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二曱基乙醯胺、N-曱基-曱醯苯胺、N-曱基-吡咯烷酮或六甲替磷醯三胺；酯類，例如乙酸曱酯或乙酸乙酯；亞碸類，例如二甲亞碸；醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、二甘醇單甲醚、二甘醇單乙醚。另外，可以使用稀釋劑的混合物。取決於原料、反應條件和輔助劑，水或包含水的稀釋劑可能是適合的。也可能同時使用一種原料作為稀釋劑。e)反應溫度可以在相對寬的範圍內不同。通常，方法是在0。C至1S0。C(優選在10。C至120。C)的溫度下進行的。脫質子化反應可以在相對寬的範圍內不同。通常，方法是在-150。C至+50。C(優選在-75。C至0。C)的溫度下進行的。f)反應通常是在大氣壓下進行的。但是，根據本發明也可能在高壓或低壓下進行該方法-通常在0.1bar和10bar之間。g)通常使用大約等摩爾量的原料。但是，也可能使用相對大過量的一種組分。反應通常在反應輔助劑的存在下在適合的稀釋劑中進行，並且通常將反應混合物在所需溫度下攪拌數小時。h)通過常規的方法處理(參見製備實施例)。在每種情況中，反應可以任選將產生的化合物還原、氧化或官能化和/或將任選存在的保護基裂解，並且回收所得的游離鹼形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物。反應可以根據常規的方法實現，例如在實施例中描述的。進行。"、一^、'、酸加成鹽可以通過已知方法從游離鹼製備，反之亦然。式(I)化合物也可以通過另外的常規方法製備，該方法是本發明的另一方面，例如在實施例中描述的。原料是已知的或可以根據從已知化合物開始的常規方法製備，例如在實施例中描述的。當在體外和動物中試驗時，式(I)化合物和它們的可藥用^i口成鹽(下文稱為"本發明試劑")具有有價值的藥理性質，並且因此用作藥物。特別的是，式(I)化合物具有有價值的GABA『正調節性質。特別的是，本發明試劑用作正GABAB受體調節劑。在功能性GTP(y)35S試驗(LorenzenA，FussM，VogtH，SchwabeU.Measurementofguaninenucleotide—bindingproteinactivationbyadenosinereceptoragonistsinbovinebrainmembranes.Stimulationofguanosine~5，-0-(3-[35Sthio)triphosphatebinding.Mol.Pharmacol.1993;44:115-123)中，本發明試劑提高了GABA-誘導的GTP(y)35S在重組GABAB受體的結合，EC5o值是約0.1iiM至約50^iM。因此，本發明試劑用於治療在它們病原學中涉及GABAB激動的任何病理學、障礙或臨床病症，包括精神病障礙(例如焦慮、抑鬱、精神分裂症、注意力缺陷和認知障礙、xM目性精神障礙、迴避社交)、睡眠障礙、藥物濫用(例如乙醇、鴉片劑、尼古丁、古柯鹼、海洛因)和病理性退隱、疼痛(例如神經性疼痛)、瘙癢、驚厥狀態(例如癲癇)和痙攣狀態。通過常規的體內試驗，包括大鼠中的高架十字迷宮模型(elevatedplusmazemodel)、Vogel衝突法(conflictparadigm)和社會相互作用試驗，證實了本發明試劑的抗焦慮活性。根據Handley和Mithani，NaunynSchmiedeberg,sArch.Pharmacol.1984，327:1-5的方法進行高架十字迷宮模型試驗。在約1至約30mg/kg口服劑量下，與栽體比較，本發明試劑顯著提高了開臂數和總臂數的比。Vogel沖突法是依照Vogel等人，Psycho-pharmacologia1971，21:1-7描述的方法進行的。在約10至約100mg/kg口服劑量下，本發明試劑顯著提高了動物接受的休克次數(處罰飲7J9。社會相互作用試驗是根據Vassout等人，RegulatoryPeptides,2000,96:7-16的方法進行的。在約1至約30mg/kg口服劑量下，與栽體處理的組相比，本發明試劑顯著提高了入侵者(intruder)與土著(resident)大鼠社會接觸的持續期。對於上文提到的適應症，適合的劑量當然取決於例如使用的化合物、宿主、施用方式以及被治療病症的性質和嚴重程度而不同。但是，通常動物中滿意的結果是在日劑量從約0.1至約100、優選從約1至約50mg/kg動物體重得到的。在較大哺乳動物例如人類中指定的日劑量範圍是從約10至約2000、優選從約10至約200mg的本發明試劑，該試劑是最佳例如以每天至多四次的分劑量或以緩釋形式施用。對於上文提到的適應症，適合的劑量當然取決於例如使用的化合物、宿主、施用方式以及被治療病症的性質和嚴重程度而不同。但是，通常動物中滿意的結果是在日劑量從約0.1至約100mg/kg動物體重得到。在較大哺乳動物例如人類中指定的日劑量範圍是從約5至約500mg本發明試劑，該試劑是最佳例如以每天至多四次的分劑量或以緩釋形式施用。本發明試劑可以通過任何常規的途徑施用，特別是腸內，優選口服，例如以片劑或膠嚢劑的形式，或非腸道，例如以可注射溶液劑或混懸劑的形式。根據前述，本發明也提供了例如在治療腦功能不全、抑鬱、焦慮和癲癇中用作藥物的本發明試劑。另外，本發明提供了包含本發明試劑和至少一種藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。此類組合物可以通過常規的方法製備。單位劑型包含例如從約0.25至約150、優選從約0.25至約25mg本發明化合物。另外，本發明提供了本發明試劑在製備用於治療上文提到的任何病症例如癲癇、腦功能不全、抑鬱和焦慮的藥物中的用途。另一方面，本發明提供了在需要該治療的個體中治療上文提到的任何病症例如"小發作"型的癲癇、腦功能不全、抑鬱和焦慮的方法，該方法包括給此類個體施用治療有效量的本發明試劑。因此，本發明試劑用於治療全部或部分由GABAB介導的神經系統障礙。完全或部分由GABAB介導的神經系統障礙是例如神經系統的急性、創傷性和慢性變性過程(例如帕金森病、老年性痴呆、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化和多發性硬化)、精神病學疾病(例如精神分裂症和焦慮)、抑鬱、疼痛、癢、目艮部障礙、胃腸道障礙、皮膚障礙和藥物濫用。焦慮相關的障礙包括驚恐症、社會焦慮、強迫症(OCD)、創傷後精神緊張性障礙(ATSD)、廣泛性焦慮(GAD)、恐怖症。根據前述，本發明也提供了例如在治療完全或部分由GABAB介導的神經系統障礙中用作藥物的本發明試劑。本發明也提供了本發明試劑在治療完全或部分由GABAB介導的神經系統障礙中的用途。另外，本發明提供了本發明試劑在製備為治療完全或部分由GABAB介導的神經系統障礙而設計的藥物組合物中的用途。另一方面，本發明涉及治療完全或部分由GABAB介導的障礙的方法，該方法包括給需要該治療的溫血生物體施用治療有效量的本發明試劑。另外，本發明涉及包含本發明試劑和一種或多種藥用載體或一種或多種可藥用稀釋劑的藥物組合物。本發明的藥物組合物是用於經腸(例如鼻內、直腸或口服)或非腸道(例如肌內或靜脈內)施用於溫血動物(人類和動物)的組合物，該組合物包含有效劑量的藥理學活性成分，其單獨或與顯著量的可藥用載體一起。活性成分的劑量取決於溫血動物的種族、體重、年齡和個體情況、個體藥物代謝動力學數據、被治療的疾病和施用方法。藥物組合物包含從約1%至約95%、優選從約20%至約90°/。的活性成分。本發明的藥物組合物可以是例如單位劑型，例如安瓿、小瓶、栓劑、錠劑、片劑或膠嚢劑形式。本發明的藥物組合物是通過本身已知的方法製備的，例如通過常規的溶解、凍幹、混合、制粒或成型方法製備。本發明優選的試劑包括另外，適合的同位素標記的本發明試劑作為用於選擇性標記GABAB受體的病理組織學標記試劑、成像試劑和/或生物標記物(下文的"標記物")表現出有價值的性質。更特別的是本發明試劑可用作在體外和體內標記GABAB受體的標記物。特別的是，適合的同位素標記的本發明化合物可以用作PET標記物。此類PET標記物用選自"C、13N、150、"F的一種或多種原子標記。因此，本發明試劑可以用於例如確定在GABAB受體作用的藥物的受體佔據水平，或GABAB受體失衡或功能障礙引起的疾病的診斷目的，以及用於監控此類疾病的藥物療法的作用。根據前述，本發明提供了用作神經影象的標記物的本發明試劑。另一方面，本發明提供了在體內和體外標記涉及GABAB受體的腦和外周神經系統結構的組合物，該組合物包含本發明試劑。另一方面，本發明提供了在體內或體外標記涉及GABAB受體的腦和外周神經系統結構的方法，該方法包括使腦組織和本發明試劑接觸。本發明的方法可以包括針對確定本發明試劑是否標記了靶結構的進一步的步驟。所述的進一步的步驟可以通過用正電子發射斷層成象術(PET)或單光子發射計算機斷層成象術(SPECT)或允許檢測放射性輻射的任何裝置觀察靶結構而起作用。以下非限制性實施例說明了本發明。下面給出了使用的縮略語列表。AcOEt:乙酸乙酯BuMelmBF"l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽DCM:二氯甲烷DEA:二乙基苯胺DMF:N，N-二甲基曱醯胺HPLC:高效液相色語M.P.:熔點m:多重峰q:四重峰quint:五重峰RT:室溫s:單峰sext:六重峰TEA:三乙胺TES:三乙J^:烷IV:保留時間實施例1:6-氟-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧咬-4(3H)-酮:formulaseeoriginaldocumentpage20將1.51g硫脲(19.8mmol,1當量)溶於3mLDMF中並且將溶液冷卻到0'C。滴加入1.23mL(19.8mmol，1.0當量)碘甲烷並且將混合物在0"C攪拌1h。也製備3.02mL1，1，3，3，3-五氟-2-(三氟甲基)丙醚(19.4mmol，0.98當量)的10mLDMF溶液並且冷卻到0*C。然後將5.44mL(38.9mmol,2.0當量)TEA以溫度不上升超過20X:的速率加入。完全加入後，將溶液在0x:下攪拌ih。然後將亞氨硫代氨基甲酸甲酯氬硤酸鹽以溫度不上升超過25。C的速率加入。將冰浴除去並且將混合物在室溫下攪拌1h。將溶液在45X:下加熱，將油浴除去並且將5.44mL(38.9mmol，2.0當量)TEA以保持溫度低於70。C的速率加入。將混合物在75"C加熱1h。將溶液傾倒入水中並且將產生的沉澱通過過濾收集。將固體在50C下真空乾燥得到3.27g棕色固體，將其從30mL苯中重結晶以得到2.30g白色固體。產率51%M.P.:192-193。CLC掘:Tr=3.89min(純度100%)(沒有電離)[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。，H-NMR(DMSO-D6，400MHz)S:2.55(s，3H)。13C-NMR(DMSO-D6，100MHz)S:13.5;122.9;161.0;164.5;167.1;169.7。19F-NMR(DMSO-D6，377MHz)S:-39.8;-35.8。N，N，-二環戊基-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧咬-4，6-二胺三氟乙酸鹽72%4%將1g(4.34mmol，1.0當量)6-氟-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮溶於9mL甲苯中。加入1.10mL(11.4mmol，2.6當量)DEA並且滴加入1,10mL(12.1mmol,2.75當量)POCl3的3.5mL曱苯溶液。將產生的混合物在120°C下加熱3h。將溶液冷卻到室溫並且傾倒入45mL水水中。將7jC相用30mLAcOEt萃取1次並且用25mLAcOEt再萃取3次。將合併的有機層用15mL水洗滌2次並且用15mL鹽水洗滌1次。將有才/l4目經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過色譜在矽膠上純化得到780mg黃色油狀物。該化合物無需進一步純化而用於下一步。產率72%LC-MS:Tr=2.43min(80.8%)和Tr=2.74min(19.2%)(沒有電離)[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3|um，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)流速1mL/min。將100mg(0.41mmol，1當量)4-氯-6-氟-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-嘧咬溶於1.6mL二^悉烷中。將混合物冷卻到0。C並且滴加入320pL(3.24mmol,8.0當量)環戊基胺的7001iL二^I烷溶液。4吏溶液達到室溫並且在室溫下攪拌13h。將二悉烷減壓除去並且將粗化合物經過製備型HPLC純化[柱子Macherey畫Nagel，VP125/21Nucleodur100-7C-18ec，21x125mm,7pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:50-100%CH3CN(15min)，100%CH3CN(6min)]得到93mg的無色油狀物。產率48%LC-MS:Tr=6.23min(100%)(ES-MS:m/z361.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。，H-NMR(CD3OD，400MHz)5:1.46-1.81(m，12H);2.01-2.10(m，4H);2.50(s，3H);4.46(五重峰，J=6.3Hz，2H)。19F-NMR(CD3OD，377MHz)5:55.3;-34.3。實施例2:6-氯-N-環戊基-2-(曱硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺81%將IOOmg(0.41mmol，1當量)4-氯-6-氟-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧夂溶於1.6mL二惡烷中。將混合物冷卻到OX:並且滴加入84pL(3.24mmol，8.0當量)環戊基胺的700nL二^悉烷溶液。使溶液達到室溫並且在室溫下攪拌35min。將二鳴烷減壓除去並且將粗化合物經過快速色語在珪膠上純化得到102mg無色油狀物。產率81%LC-MS:Tr=4.41min(100%)(ES-MS:m/z312.0(M+H);314.0(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmJL/min。^-NMR(CDC13，400MHz)5:1.47-1.54(m，2H);1.64-1.81(m，4H);2.09-2.17(m，2H);2.55(s，3H);4.47(六重峰，J=6.3Hz,1H);5.75(m，IH)。'"F-匪R(CDC13，377MHz)5:-54.5。實施例3:6-氯-2-(甲石危基)嘧咬-4-醇formulaseeoriginaldocumentpage23HaOH2H,回流，SH將10g4，6-二氯-2-曱硫基嘧啶(51.3mmol,1.0當量)懸浮於250mL2N的NaOH水溶液中。將混合物在120'C下攪拌5h。將溶液冷卻到室溫並且加入AcOH直至pH-6。出現白色固體並且過濾並且用水洗滌。將固體用200mLEt20研磨，過濾並且真空乾燥得到7.67g白色固體。產率85%LC-MS:TV=2.72min(85%)(ES誦MS:m/z177.0(M+H);179.0(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmLyminl。'H畫NMR(DMSO-D6，400MHz)S:2.45(s，3H);6.13(s，IH)。13C-NMR(DMSO-D6，400MHz)S:13.5;106.1;157.4;167.4。6-氯-5-硪-2-(甲石克基)嘧咬-4-醇將4g(22.6mmol，1.0當量)6-氯-2-(甲硫基)嘧咬-4-醇和1.09g(27.2mmol，1.2當量)NaOH放置於500mL的燒瓶中。加入156mL水並且將溶液在室溫下攪拌直至固體完全溶解。加入6.78g(26.7mmol，1.18當量)碘並且將溶液在50。C下加熱4h。將固體過濾並且用200mLEtOH重結晶。12'歸W,H,O,S0。C,4h將溶液蒸發到一半並且冷卻到0。C達1h。將固體通過過濾收集(第一級分)。將溶液蒸發到大約50mL並且冷卻到OC保持1h。將固體過濾(第二級分)。將水層蒸發到大約40mL。將沉澱過濾並且用Et20研磨以除去黃色(第三級分)。將所有的級分合併得到3,34g白色固體。產率49%LC-MS:Tr=3.93min(85%)(沒有電離)[柱子NucleosilC畫18HD，4x70mm，3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，；腿lmL/min]。，H-匪R(DMSOD6，400MHz)5:2.29(S，3H)。4，6-二氯-5-碘-2-(甲硫基)嘧啶將lg(3.31mmol，1.0當量)6-氯-5-多典-2-(甲石克基)嘧咬-4-醇傾倒入6.8mL甲苯中。將懸浮液攪拌並且加入832nL(8.59mmo1，2.60當量)DEA。滴加入832|iL(9.09mmol，2.75當量)POCl;j的2.6mL曱苯溶液。加完後，將混合物加熱至120'C達3h15。將粗混合物傾倒入34mL冰水中並且用25mLAcOEt萃取。將水層用20mLAcOEt再萃取3次。將合併的有機層用10mL水洗滌2次並且用10mL鹽水洗滌1次。將有機層經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色語在矽膠上純化得到614mg米黃色固體。產率58%M.P.:98-100"CLC畫MS:Tr=6.24min(100%)(ES-MS:m/z320.8(M)，322.8(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min。'H-NMR(CDC13，400MHz)5:2.58(s，3H)。13C-NMR(CDC13，400MHz)5:14.5;90.3;165.8;172.6。6-氯-N-環戊基-5-碟-2-(甲硫基)嘧咬-4-胺77%將200mg(0.62mmol，1.0當量)4，6-二氯-5-碘-2-(甲硫基)嘧咬溶於2mL的二嗜、烷中。將混合物冷卻到0'C並且滴加入259IliL(2.62mmol，4.2當量)環戊基胺的1mL二5惡烷溶液。使溶液達到室溫並且攪拌2h20。將溶劑減壓蒸發並且將殘留物經過快速色鐠在矽膠上純化得到178mg黃色油狀物。產率77%LC-MS:Tr=7.21min(100%)(ES-MS:m/z370.0(M))[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。iH陽NMR(CDC13，400MHz)5:1.47-1.55(m,2H);1.66-1.81(m，4H);2.08-2.16(m，2H);2.53(s，3H);4.38(六重峰，J=7.4Hz，1H);5.51(d，J=5.3Hz，IH)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5:14.4;24.3;33.4;54.4;73.1;161.0;161,6;171.5。N，N，-二環戊基-5-珙-2-(甲硫基)嘧咬-4，6-二胺formulaseeoriginaldocumentpage25將78mg(0.21mmol，1.0當量)6-氯-N-環戊基-5-缺-2-(甲石克基)嘧咬畫4-胺溶於800二噴、烷中。將混合物冷卻到0。C並且加入83pL(0.84mmol，4.0當量)環戊基胺的400|LiL二巧憑烷溶液。使溶液達到室溫並且攪拌5天。將溶劑減壓除去並且將粗化合物經過製備型HPLC(柱子Macherey-Nagel，VP125/21Nucleodur100-7C18ec，21x125mm，7^M;梯度CH3CN/H2O/0.05%TFA:50%-100%的乙腈15min，100%的乙腈6min)純化得到3.4mg黃色油狀物。產率3%LC-MS:Tr=5.12min(100%)(ES畫MS:m/z351.0(M-環戊基+H);419.0(M+H))[柱子NucleosilC-18HD;4x70mm，3|Lim，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mIVmin]o^-NMR(CD3OD，400MHz)S:1.52-1.85(m，12H);2.05-2.12(m，4H);2.53(s，2.5H);2.64(s，0.5H);4.39(五重峰，J=6.3Hz，2H)。實施例4:2-(三氟曱基)嘧夂-4,6-二醇M8,EtOH,回流，3hHO21%將4.11g鈉(178.5mmol,1.05當量)分批加入到140mLEtOH中。反應完成後，加入31mL(204mmo1，1.20當量)丙二酸二乙酯，然後加入15mL(170.0mmol，1.0當量)2，2，2-三氟乙醯胺。將混合物回流3h。將溶劑減壓除去並且將粗混合物傾倒入115mL水中。將產生的溶液用HCl6N水溶液酸化。將產生的沉澱過濾，用50mL^f磨並且在40。C下真空乾燥得到6.5g白色固體。產率21%LC-MS:Tr=2.82min(88%)(ES-MS:m/z181.0(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:5-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。力-NMR(DMSO-D6，400MHz)5:6.00(s，1H)。13C-NMR(DMSO-D6，100MHz)5:90.6;120.0(q，J=259.8Hz)154.8(q，J=32.5Hz);172.2。19F-NMR(DMSO-D6，377MHz)5:-48.6。6-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-醇,化，，1.Sh、2)POCIj,120,C,OH3,5h58%將5mL(122.2mmol，11當量)發煙HN03在+4。C冷卻(int.T)。然後分批加入2g(ll.llmmol,1.0當量)2-(三氟曱基)嘧咬-4，6-二醇以保持溫度在+4和+6°。之間。反應完全後，將溶液在+4。C下攪拌1.5h。將混合物傾倒入25mL水水中並且將水溶液攪拌20min。然後將溶液減壓蒸乾。將產生的固體真空乾燥過夜得到2.72g黃色固體。該化合物無需進一步純化而用於下一步。LC曙MS:Tr=2.10min(95.7%)(沒有電離)[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm，3jLim，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:0-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。"C畫匪R(DMSO-D6，100MHz)S:118.7(q，J=258.1Hz);120.6;151.9(q,J=32.2Hz);162.6。將2.72g5-硝基-2-(三氟甲基)嘧啶-4，6-二醇懸浮於20mLPOCl3中。將混合物在120。C下加熱3.5h。將溶液冷卻到室溫並且將過量的POCl3減壓除去。將產生的油狀殘留物傾倒入47g碎冰中並且將產生的水相用100mLAcOEt萃取3次。將合併的有機層經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過升華(P-20mbar)純化得到1.57g淡黃色固體。產率58%LC-MS:Tr=3.46min(94%)(沒有電離)[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min.)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。13C-NMR(DMSO-D6，100MHz)S:119.3(q,J=266.3Hz);136.3;147.9;154.5(q，J=39.0Hz);162.9;163.2。6-(環戊基氨基)-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-醇formulaseeoriginaldocumentpage28將200mg(0.82mmol，1.0當量)6-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-醇溶於3mL二噴、烷中。將溶液冷卻到0。C並且滴加入325^L(3.28mmol,4.0當量)環戊基胺的1.3mL二噴、烷溶液。^A應混合物達到室溫並且攪拌0.5h。將溶劑減壓除去並且將殘留物用4.5mLEtOH重結晶。將澄清溶液冷卻到室溫並且將其在冰箱中放置一夜。將產生的固體過濾得到220mg黃色固體。產率92%M.P.:分解LC畫MS:Tr=4.66min(100%)(ES-MS:m/z293.0(M+H);315.0(M+Na))[柱子NucleosilC國18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min.),流速1mL>/min]。^-NMR(DMSO-D6，400MHz)5:1.45(m，6H);1.88-2.04(m，2H);3.47-3.55(m，0.5H);4.38(六重峰，J=6.8Hz，0.5H);7.79(s，1.5H);8.80(dJ=7.4Hz，0.5H)。19F-NMR(DMSOD6，377MHz)5:-71.4。實施例5:4，6-二氯-5-硝基-2-(三氟曱基)嘧啶:薩將1,14g(4.68mmol，1.0當量)6-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-醇懸浮於11.5mLPOCl3中，加入1滴DMF並且將混合物在120。C下加熱16h。將溶液冷卻到室溫並且將過量的POCl3減壓除去。將油狀殘留物傾倒入水中並且將產生的水相用20mLAcOEt萃取3次。將有4M目用20mL鹽水洗滌1次，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色i脊在矽膠上純化得到828mg無色液體。產率68%LC-MS:Tr=5.47min(100%)(沒有電離)[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。13C-NMR(CDC13，100MHz)5:117.7(q，J=264.1Hz);119.0;154.7;155.4(q，J=52.8)。19F-NMR(CDC13，377MHz)S:-70.7。N,N，-二環戊基-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧咬-4，6-二胺formulaseeoriginaldocumentpage29將200mg(0.76mmol，1.0當量)4，6-二氯-5-硝基-2-(三氟甲基)嘧咬溶於3mL二悉烷中。將溶液冷卻到0。C並且滴加入603nL(6.Ummol,8.0當量)環戊基胺的1.3mL二噁烷溶液。使溶液達到室溫並且攪拌0.5h。將溶劑減壓除去並且將粗化合物經過快速色鐠在珪膠上純化得到268mg黃色油狀物。產率98%LC畫MS:Tr=5.96min(100%)(ES-MS:m/z360.2(M+H))[柱子NucleosilC畫18HD,4x70mm,3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/minI。^-NMR(CD3OD，400MHz)S:1.58-1.87(m,12H);2.10-2.20(m,4H);4.62(五重峰，J=5.8Hz，2H)。13CNMR(CDC13，100MHz)5:19.4;28.4;48.7;107.4;114.2(q，J=266.3Hz);151.9(q，J=32.5Hz);152.6。19F-NMR(CD3OD，377MHz)5:-74.2。實施例6:4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶42%將1.5g(8.59mmol，1.0當量)4-羥基-2-三氟甲基嘧啶溶於15mLPOCl3中。加入1滴DMF並且將混和物在120。C下加熱1h。將過量的POCl3減壓除去並且將混合物傾倒入冰中。將產生的水相用25mLAcOEt萃取3次。將合併的有機層用25mL鹽水洗滌l次，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色鐠在珪膠上純化得到656mg無色液體。產率42%LC-MS:Tr=4.24min.(100%)(沒有電離)[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。，H-畫R(CDC13，300MHz)5:7.58(d，J=4.7Hz，1H);8.79(d，J=4.7Hz,1H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5:119.0(q，J=268.8Hz);124.3;157.4(q，J=32.8Hz);159.0;162.9。19F-NMR(CDC13，282MHz)S:-71.3。N-環戊基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-胺cr，二噁烷,0'C.至RT,過夜93%將600mg(3.29mmol，1.0當量)4-氯-2-(三氟曱基)嘧咬溶於13mL二噴、烷中。將溶液冷卻到0。C並且緩慢加入1.3mL環戊基胺(13.15mmol，4.0當量)的5mL二嘌、烷溶液。使混合物溫至室溫並且將其攪拌過夜。將溶劑減壓除去並且將殘留物經過快速色鐠在矽膠上純化得到754mg淡粉色油狀物。產率99%LC-MS:Tr=4.98min(100%)(ES-MS:m/z232.2(M+H))[柱子NucleosilC陽18HD，4x70mm，3梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/minj。力-NMR(CD3OD，400MHz)S:1.50-1.86(m，6H);2.03-2.14(m，2H);3.96(m，0.2H);4.39(m，0.8H);6.56-6.71(m，1H);8.03(m，0.8H);8.25(m，0.2H)。19F-NMR(CDC13，282MHz)S:-71.9。5-溴-N-環戊基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage31將383mg(1.66mmol，1.0當量)N-環戊基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺和211mg(2.15mmol，1.3當量)AcOK溶於6.66mLAcOH中。將溶液冷卻到0'C並且緩慢加入102nL(1.99mmol,1.2當量)溴的460AcOH溶液。使混合物達到室溫並且攪拌2h45。將粗混合物傾倒入50mL飽和Na2C03溶液中。將水相用20mLAcOEt萃取4次。將合併的有機層用20mL鹽水洗塗1次，經Na2S04乾燥，過濾並且減壓蒸發。將粗化合物經過快速色傳在矽膠上純化得到414mg無色油狀物。產率80%LC畫MS:Tr=6.21min(100%)(ES-MS:m/z310.0(M);312.0(M+2))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3|xm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/minl。^-NMR(CDC13，300MHz)S:1.44-1.58(m,2H);1.63-1.83(m，4H);2.10-2.21(m，2H);4.43(六重峰，J=6.7Hz,1H);5.56(d，J=4.7Hz，1H);8.33(s，IH)。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-71.6。Suzuki交叉偶聯反應的通用方法在氬氣下，將1mg(0.006mmol,0.02當量)乙酸鈀和4mg(0.007mmol，0.03當量)dppf在743j^L脫氣DME中加熱15mill。將溶液冷卻到室溫並且加入90mg5-溴-N-環戊基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-胺的1.12mLDME溶液，然後加入155mg(0.58mmo1，2.0當量)K3P04.3H20、0.38mmol(1.3當量)相應的硼酸和558pL水。在氬氣下將混合物在85。C下加熱2.5h。使混合物冷卻到室溫並且加入5mL水，然後加入10mLAcOEt。將7JC相用10mLAcOEt再萃取3次。將合併的有機層用10mL鹽水洗滌1次，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色語在矽膠上純化得到所需化合物。5-(3-丁基苯基)-N-環戊基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-胺外觀無色油狀物獲得的質量88mg產率83%LC畫MS:Tr=5.81min(100%)(ES衝MS:m/z364.2(M+H))[柱子NucleosilC畫18HD，4x70mm,3jluii，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速lmL/min。iH-NMR(CDC13，300MHz)S:0.94(t，J=7.1Hz，3H);1.30-1,45(m，4H);1.59-1.70(m，6H);2.04-2.16(m，2H);2.68(t，J=7.9Hz，2H);4.45(六重峰，J=5.9Hz,1H);5.25(d，J=6.3Hz,1H);7.17-7.20(m，2H);7.28(d，J=7.9Hz，1H);7.42(t，J=7.9Hz，1H);8.06(s,IH)。13C-NMR(CDC13，75MHz)S:14.4;22,6;23.9;33.1;34.0;36.1;53.1;120.0(q，J=272.1Hz);121.0;125.9;128.6;129.3;129.9;133.4;144.7;153.1;155.4(q，J=34.6Hz);160,0。19F-NMR(CDC13，282MHz)S:-71.8。實施例7:N-環戊基-5-(4-乙基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage33外觀無色油狀物獲得的質量88mg產率85%LC-MS:Tr=4.59min(100%)(ES-MS:m/z336.2(M+H))柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm,3拜,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。'H國NMR(CDC13，300MHz)5:1.26-1.42(m，5H);1.59-1.70(m，4H);2.05-2.16(m，2H);2.72(q,J=7.9Hz,2H);4.45(六重峰，J=7.1Hz，1H);5.26(d，J=6.7Hz，1H);7.27(d，J=7.9Hz，2H);7.34(d，J=7.9Hz，2H);8.05(s，m)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:15.7;23.9;28.8;33.4;53.1;120.0(q，J=277.1Hz);121.0;128.8;129.8;130.8;145.6;153.1;155.7(q，J=30.0Hz);160.0。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-71.8。實施例8:N-環戊基-5-(4-曱基苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺外觀無色油狀物獲得的質量92mg產率99%LC畫MS:Tr=4.06min(100%)(ES-MS:m/z322.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。力-NMR(CDC13，300MHz)5:1.29-1.41(m，2H);1.59-1.68(m，4H);2.04-2.14(m，2H);2.42(s，3H);4.43(六重峰，J=6.3Hz，1H);5.24(d，J=6.3Hz，1H);7.24(d，J=7.9Hz，2H);7.32(d，J=7.9Hz，2H);8.03(s，IH)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:21.6;23.9;33.1;53.1;120.0(q，J=277.1Hz);121.0;128.5;130.5;130.7;139.3;153.1;155.4(q,J=34.6Hz);160.0。19F-NMR(CDC13，282MHz)S:-71.3。實施例9:N-環戊基-5-(4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)嘧咬-4-胺:formulaseeoriginaldocumentpage35RH味》j,dpijf,DMEKjPOw回流，麼5h9S%外觀無色油狀物獲得的質量93mg產率95%LC-MS:Tr=3.44min(100%)(ES-MS:m/z338,2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm，3|im,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。^-NMR(CDCI3,300MHz)5:1.28-1.41(m，2H);1.591.70(m，4H);2.04-2.14(m，2H);3.84(s，3H);4.42(六重峰，J=7.1Hz,1H);5.21(d，J=7.1Hz，1H);7.01(d，J=8.7Hz，2H);7.29(d，J=8.7Hz，2H);8.01(s，IH)。13C-NMR(CDC13，75MHz)S:24.3;33.1;52.7;55.7;115.4;120.0(q，J=272.1Hz);120.6;125.2;129.9;153.1;155.4(q,J=30.0Hz);160.1。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-71.5。實施例10:N-環戊基-5-(3-甲基苯基)-2-(三氟甲基)嘧咬-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage35KjPO*,回流，2.5h94%外觀無色油狀物獲得的質量88mg產率94%LC畫MS:Tr=4.03min(100%)(ES-MS:m/z338.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3jam,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速lmL/min。!H-NMR(CDC13，300MHz)5:1.26-1.42(m，2H);1.58-1.71(m，4H);2.04-2.14(m，2H);2.42(s，3H);4.43(六重峰，J=7.5Hz，1H);5.24(d，J=7.5Hz,1H);7.13-7.18(m，2H);7.26(d，J=7.9Hz，1H);7.39(t，J=7.9Hz1H);8.04(s,IH)。13C-NMR(CDC13,75MHz)5:21.6;23.9;33.1;53.1;120.0(q，J=272.1Hz);121.0;125.6;129.5;129.8;130.1;133.4;140.0;153.1;155.7(q，J=34.6Hz);160.0。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:71.8。實施例11:5-(4-丁基苯基)-N-環戊基-2-(三氟甲基)嘧咬-4-胺外觀無色油狀物獲得的質量101mg產率96%LC-MS:Tr=5.79min(100%)(ES-MS:m/z364.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm,3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速lmL/min。1H-NMR(CDC13,300MHz)S:0.95(t,J=7.9Hz，3H);1.29-1.46(m，4H);1.60-1.70(m，6H);2.05-2.16(m，2H);2.67(t，J=7.9Hz，2H);4.43(六重峰，J=7.Hz,1H);5.25(d，J=7.1Hz，1H);7.26(d，J=8.7Hz,2H);7.31(d，J=8.7Hz，2H);8.03(s，IH)。13C-NMR(CDC13,75MHz)S:14.4;22.6;24.0;33.1;33.8;35.7;53.1;120.0(q,J=272.1Hz);121.0;128.5;130.2;130.7;144.6;153.4;155.4(q，J=34.6Hz);160.1。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-71.8。實施例12:6-氯-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺:95%將5g(30.67mmol,1.0當量)4，6-二氯-2-甲基嘧啶溶於121mL二噁烷中。將溶液冷卻到0。C並且在9。C(int.T。)下歷經5min滴加入12.12mL(122.7mmol，4.0當量)環戊基胺的53mL二惡烷溶液。使溶液達到室溫並且攪拌24h。將溶劑減壓除去並且將粗化合物經過快速色語在矽膠上純化得到6.15g橙色油狀物。產率95%LC畫MS:Tr=3.29min.(100%)(ES-MS:m/z212.2(M+H);214.2(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmIVminl。iH隱NMR(CDC13，400MHz)S:1.46-1.55(m，2H);1.63-1.80(m，4H);2.00-2.09(m，2H);2.46(s，3H);3.92(m，1H);5.18(m，1H);6.18(s,IH)。6-氯-N-環戊基-5-碘-2-甲基嘧咬-4-胺93%將5g(23.62mmol，1.0當量)6-氯-N-環戊基-2-曱基嘧咬-4-胺溶於37mLDMF中，然後，加入5.3g(70.85mmo1，3.0當量)NIS。將溶液在80。C下加熱1h。加入5.3g(70.85mmol，3.0當量)NIS並且將其在80。C下再攪拌1h。加入5.3g(70.85mmol，3.0當量)NIS並且將混合物在80。C下再攪拌22h。4吏溶液達到室溫並且加入370mL水。將7jC相用200mLAcOEt萃取5次。將合併的有機層用200mLNaOH0.5N洗滌3次，用100mL飽和Na2C03溶液洗滌1次並且用100mL鹽水洗滌1次。將有機相經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色傳在矽膠上純化得到7.43g無色油狀物。產率93%LC畫MS:Tr=6.37min(100%)(ES-MS:m/z338.0(M+H);340.0(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mlj/min。^陽NMR(DMSO-D6，400MHz)5:1.52-1.62(m，4H);1.68-1.76(m，2H);1.92-2.00(m，2H);2.35(s，3H);4.38(六重峰，J=7.4Hz，1H);6.46(d，J=7.4Hz，1H)。13C-NMR(CDCI3，100MHz)S:23.6;25.2;33.1;53.8;76.1;161.6;167.5。使用Pd(OAc)2的Suzuki交叉偶聯反應的通用方法在氬氣下，將2mg(0.009mmol，0.02當量)乙酸釔和7mg(0.013mmol，0.03當量)dppf在1.14mL脫氣DME中加熱15min。將溶液冷卻到室溫並且加入150mg(0.44mmol,1.0當量)6-氯-N-環戊基-5-珙-2-甲基嘧咬-4-胺的1.7mLDME溶液，然後加入237mg(0.89mmol,2.0當f)K3P04.3H20、0.47mmol(L05當量)相應的硼酸和847水。在氬氣下將混合物在85°C下加熱2h。4吏混合物冷卻到室溫並且加入10mL水，然後加入20mLAcOEt。將水相用20mLAcOEt再萃取2次。將合併的有機層用20mL鹽水洗滌1次，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸千。將粗化合物經過快速色鐠在矽膠上純化得到所需的衍生物。5-(4-丁基苯基)-6-氯-N-環戊基-2-曱基嘧咬-4-胺2h外觀白色固體獲得的質量149mg產率98%M.P.:80-85°CLC-MS:TV=3.83min(100%)(ES掘m/z344.2(M+H);346.2(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:65-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min.),流速1mLymin。^畫NMR(CDC13，300MHz)5:1.92(t，J=6.3Hz，3H);1.17-1.29(m，2H);1.37(六重峰，J=6.3Hz，2H);1.53-1.67(m，6H);1.92-2.03(m，2H);2.50(s，3H);2.63(t，J=7.9Hz，2H);4.34(六重峰，J=7.9Hz,1H);4.56(dJ=7.9Hz，1H);7.12(d,J=7.9Hz，2H);7.25(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)S:14.4;22.9;24.1;26.2;33.4;33.8;35.7;53.1;113.4;129.8;130.0;130.2;143.6;156.4;161.3;166.6。催化氫化的通用方法將相應的6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-苯基嘧吱-4-胺(1.0當量)溶於2mLEtOH中。加入l.l當量的AcONa，然後加入10。/。(m/m)的Pd/C10%。將混合物在大氣壓和室溫下氫化。當反應完成後，將催化劑通過過濾除去並且將EtOH減壓蒸發除去。然後將粗化合物經過色鐠在珪膠上純化得到所需的化合物。5-(4-丁基苯基)-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage40該化合物根據上文描述的通用方法從50mg5-(4-丁基苯基)-6-氯-N-環戊基-2-甲基嗜梵-4-胺(0.14mmol)開始製備。產率78%LC-MS:Tr=4.92min(100%)(ES-MS:m/z310.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3jim，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。'H-NMR(CD3OD，300MHz)5:0.96(t，J=6.3Hz，3H);1.34-1.46(m，4H);1.56-1.71(m，6H);1.96-2.05(m,2H);2.47(s，3H);2.66(t，J=7.1Hz2H);4.46(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.25(d，J=7.9Hz，2H);7.30(d，J=7.9Hz，2H);7.74(s，1H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:13.4;22.3;23.6;24.6;32.4;33.8;35.4;52.4;117.0;128.5;129.5;131.5;143.3;151.8;159.7;165.9。實施例13:6-氯-N-環戊基-5-(4-乙基苯基)-2-甲基嘧夂-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage40該化合物根據實施例12中描述的通用方法製備。外觀黃色固體獲得的質量136mg產率97%M.P.:72-75°CLC-MS:TV=6.01min(100%)(ES-MS:m/z316.2(M+H);318.2(M+2+H))[柱子NucleosilC畫18HD,4x70mm，3|im,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mLymin。^-NMR(CDC13，300MHz)5:1.18-1.31(m，5H);1.52-1.60(m，4H);1.81-2.05(m，2H);2.51(s，3H);2.71(q，J=7.9Hz,2H);4.37(六重峰，J=7.9Hz，1H);4.58(d，J=7.9Hz,1H);7.14(d，J=7.9Hz，2H);7.29(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:15.2;23.9;26.1;28.7;32.9;52.9;13.2;129.0;130.0;144.8;156.1;161.3;166.8。N-環戊基-5-(4-乙基苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺該化合物根據實施例12中描述的通用方法從50mg(0.16mmol)6-氯-N-環戊基-5-(4-乙基苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺開始製備。產率76%LC-MS:Tr=4.26min(100%)(ES-MS:m/z282.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速lmL/min。'H-畫R(CD3OD，300MHz)S:1.26(t，J=7.9Hz，3H);1.33-1.45(m，2H);1.55-1.71(m，4H);1.96-2.05(m，2H);2.46(s，3H);2.68(q，J=7.9Hz，2H);4.45(五重峰，J=7.9Hz，1H);7.25(d，J=7.9Hz，2H);7.31(d，J=7.9Hz，2H);7.74(s，IH)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)S:15.1;23.4;24.3;28.5;32.5;52.5;外觀無色油狀物獲得的質量34mg117.0;128.5;128.8;131.5;144.6，151.8;159.7;165.9。實施例14:6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-(4-甲基苯基)嘧咬-4-胺:Pd《OAe》2,dppf,DME,K/0,,85eC,抑％該化合物根據實施例12中描述的通用方法製備。外觀白色固體獲得的質量121mg產率90%M.P.:96-100°CLC畫MS:Tr=5.70min(100%)(ES-MS:m/z302.2(M);304.2(M+2))[柱子NucleosilC國18HD，4x70mm,3^un，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。1H-NMR(CDC13，300MHz)5:1.17-1.27(m，2H);1.51-1.59(m，4H);1.92-2.03(m，2H);2.38(s，3H);2.50(s，3H);4.34(六重峰，J=7.9Hz，1H);4.55(d，J=7.9Hz，1H);7.10(d，J=7.9Hz，2H);7.25(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:21.6;23.9;26.2;33.1;53.1;113.4;129.8;130.5;138.7;156.4;161.3;166.5。N-環戊基-2-甲基-5-(4-甲基苯基)嘧咬-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage42該化合物根據實施例12中描述的通用方法從45mg(0.16mmol)6-氯-]\-環戊基-2-曱基-5-(4-甲基苯基)嘧咬-4-胺開始製備。外觀無色油狀物獲得的質量29mg產率73%LC-MS:Tr=3.95min(100%)(ES-MS:m/z268.2(M+H))[柱子:NucleosilC國18HD，4x70mm，3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。ijHNMR(CD3OD，400MHz)5:1.38-1.45(m，2H);1.59-1.74(m，4H);2.00-2.08(m,2H);2.42(s，3H);2.50(s，3H);4.49(五重峰，J=6.3Hz，1H);7.26(d，J=7.4Hz，2H);7.34(d,J=8.4Hz，2H);7.78(s，IH)。13CNMR(CD3OD，100MHz)S:20.0;23.2;23.9;32.2;51.9;116.8;128.4;129.7;130.9;138.1;151.6;159.4;165.5。實施例15:6-氯-N-環戊基-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧嚏-4-胺該化合物根據實施例12中描述的通用方法製備。外觀白色固體獲得的質量89mg產率63%M.P.:100-107oCLC畫MS:Tr=5.25min(100%)(ES-MS:m/z318.2(M);320.2(M+2))[柱子NudeosilC-18HD，4x70mm，3|LUn，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。!H-NMR(CDC13，400MHz)S:1.24-1.31(m，2H);1.58-1.66(m，4H);2.00-2.08(m，2H);2.54(s，3H);3.88(s，3H);4.39(六重峰，J=6.8Hz，1H);4.60(d，J=6.8Hz,1H);7.03(d，J=10.5Hz，2H);7.20(d，J=9.5Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5:23.6;25.9;33.1;52.8;55.1;113.1;115.1;124.6;131.1;156.7;159.7;161.3;166.6。N-環戊基-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺:該化合物根據實施例12中描述的通用方法從40mg(0.13mmol)6-氯-^環戊基-5-(4-曱氧基苯基)-2-曱基嘧咬-4-胺開始製備。產率78%LC-MS:Tr=3.77min(100%)(ES-MS:m/z284.2(M+H))[柱子NucleosilC國18HD，4x70mm，3|nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/ram。!H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.34-1.45(m,2H);1.55-1.71(m，4H);1.97-2.06(m，2H);2.46(s，3H);3.83(s，3H);4.45(五重峰,J=7.1Hz，1H);7.03(d，J=8.7Hz，2H);7.26(d，J=8.7Hz，2H);7.72(s，IH)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.3;32.4;52.4;54.7;114.8;116.7;126.2;129.8;151.5;159.7;160.0;165.9。實施例16:6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-(3-甲基苯基)嘧咬-4-胺外觀無色油狀物獲得的質量28mgPd{OAc)i,dppf,DME'KsPO8S*C,2hLC-MS:Tr=5.69min(100%)(ES掘m/z302.2(M);304.2(M+2))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。^畫NMR(CDC13，400MHz)5:1.22-1.33(m，2H);1.58-1.66(m，4H);2.00-2.08(m，2H);2.42(s，3H);2.55(s，3H);4.39(六重峰，J=6.3Hz，1H);4.58(d，J=6.3Hz，1H);7.05-7.09(m，2H);7.25(d，J=8.4Hz，1H);7.39(t，J=7.9Hz，IH)。13C-NMR(CDC13，100MHz)S:21.3;23.6;26.2;33.1;52.8;113.4;126.9;129.5;129.8;130.8;132.9;139.7;156.4;161.3;166.9。N-環戊基-2-甲基-5-(3-曱基苯基)嘧咬-4-胺該化合物才艮據實施例12中描述的通用方法從50mg(0.17mmol)6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-(3-甲基苯基)嘧咬-4-胺開始製備。外觀無色油狀物獲得的質量32mg產率72%LC-MS:Tr=3.96min(100%)(ES-MS:m/z268.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3拜,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/minl。'H-NMR(CD3OD，300MHz)S:1.34-1.45(m，2H);1.57-1.70(m，4H);1.96-2.05(m，2H);2.38(s，3H);2.47(s，3H);4.46(五重峰，J=7.9Hz，1H);7.12-7.16(m，2H);7.22(d，J=7.9Hz，1H);7.35(t，J=7.9Hz，1H);7.73(s，IH)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:20.3;23.6;24.6;32.4;52.4;117.0;125.6;128.8;129.2;134.4;139.3;151.8;159.8;165.9。實施例17:5-(3-丁基苯基)-6-氯-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺該化合物根據實施例12中描述的通用方法製備。外觀黃色油狀物獲得的質量143mg產率94%LC-MS:Tr=6.76min(93.8%)(ES掘m/z344.2(M);346.2(M+2))[柱子NucleosilC國18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。力-NMR(CDC13，400MHz)S:0.93(t,J=5.3Hz，3H);1.24-1.29(m，2H);1.35(六重峰，J=6.3Hz，2H);1.56-1.67(m，6H);1.97-2.05(m，2H);2.54(s，3H);2.67(t，J=6.3Hz，2H);4.39(六重峰，J=5.8Hz，1H);4.59(dJ=5.8Hz，1H);7.067.09(m，2H);7.24(d，J=7.4Hz，1H);7.39(t，J=7.4Hz，1H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5:14.1;22.3;23.6;26.2;33.1;33.8;35.7;52.8;113.8;127.2;128.8;129.5;129.8;132.8;144.3;156.1;161.3;166.6。5-(3-丁基苯基)-^環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺該化合物根據實施例12中描述的通用方法從45mg(0.13mmol)5-(3-丁基苯基)-6-氯-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺開始製備。外觀無色油狀物獲得的質量31mg產率77%LC-MS:Tr=4.87min(100%)(ES國MS:m/z310.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。^畫NMR(CD3OD，300MHz)5:0.95(t，J=7.1Hz，3H);1.34-1.45(m，4H);1.58-1.70(m,6H);1.96-2.05(m，2H);2.47(s，3H);2.66(t，J=7.9Hz2H);4.46(五重峰，J=5.9Hz，1H);7.14-7.17(m，2H);7.24(d，J=7.9Hz，1H);7.38(t，J=7.9Hz，1H);7.76(s，1H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:13.4;22.3;23.3;24.3;32.5;33.8;35.4;52.4;117.4;125.9;128.5;128.6;129.3;134.1;144.3;151.8;159.7;165.9。實施例18:5-(4-丁基苯基)-N，N，-二環戊基-2-甲基嘧咬-4，6-二胺將40mg(0.12mmol,1.0當量)5-(4-丁基苯基)-6-氯-N-環戊基-2-甲基嘧咬一4-胺溶於2mL環戊基胺中並且在^:波輻射下將溶液在150。C下加熱18h。將過量的試劑減壓除去並且將粗混合物在15mLAcOEt和10mL水之間分配。將有才幾層用10mL水洗滌1次並且用10mL鹽水洗滌1次。將其經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色鐠在矽膠上純化得到30mg棕色油狀物。產率66%LC畫MS:Tr=5.92min(100%)(ES畫MS:m/z393.2(M+H))[柱子:NucleosilC誦18HD，4x70mm，3拜,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。力-NMR(CD3OD，300MHz)S:0.97(t，J=7.1Hz，3H);1.17-1.30(m，4H);1.41(六重峰，J=7.9Hz，2H);1.50-1.59(m，8H);1.62-1.71(m，2H);1.85-1.97(m，4H);2.37(s，3H);2.68(t，J=7.9Hz，2H);4.30(五重峰，J=6.7Hz，2H);7.10(d，J=7.9Hz，2H);7.35(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD，300MHz)5:13.4;21.0;23.4;24.7;33.1;33.8;35,4;52.4;95.7;130.2;130.8;143.3;159.3;165.6。實施例19:5-(4-乙基苯基)-N，N，-二環戊基-2-曱基嘧咬-4,6-二胺將40mg(0.13mmol，1.0當量)6-氯-N-環戊基-5-(4-乙基苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺溶於2mL環戊基胺中並且在微波輻射下將溶液在160。C下加熱20h。將過量的試劑減壓除去並且將黑色的焦油狀殘留物溶於15mLAcOEt。將有機相用10mL水洗滌2次並且用10mL鹽水洗滌1次。將其經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗殘留物經過快速色i普在矽膠上純化得到29mg棕色油狀物。產率63%LC-MS:Tr=5.36min(100%)(ES畫MS:m/z365.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min。'H畫NMR(CD3OD，300MHz)5:1.16-1.31(m，7H);1.51-1.60(m，8H);1.85-1.96(m，4H);2.37(s，3H);2.71(q，J=7.9Hz，2H);4.30(五重峰，J=6.3Hz,2H);7.12(d，J=7.9Hz，2H);7.38(d，J=7.9Hz，2H)。"C-匪R(CD3OD，75MHz)S:15.1;23.3;24.6;28.5;33.1;52.4;95.7;129.5;130.2;130.8;144.6;159.3;165.6。實施例20:微波輻射下6-氯嘧咬被環戊基胺親核取代的通用方法將相應的6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-苯基嘧咬-4-胺(1.0當量)溶於2mL環戊基胺中。加入2滴BuMelmBF4-並且在微波輻射下將溶液在200。C下加熱3h。將過量的胺通過減壓蒸發除去並且將粗化合物溶於15mLAcOEt中。將7K相用10mL水洗滌2次並且用10mL鹽水洗滌l次。將其經Na2SO4乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色鐠在矽膠上純化得到所需的衍生物。5-(4-曱基苯基)-N，N，-二環戊基-2-甲基嘧咬-4,6-二胺該化合物根據上文描述的通用方法從40mg(0.13mmol)6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-(4-甲基苯基)嘧咬-4-胺開始製備。外觀淡棕色固體獲得的質量15mg產率34%M.P.:115-128。CLC-MS:Tr=5.08min(100%)(ES-MS:m/z351.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。'H曙NMR(CD3OD，300MHz)5:1.17-1.29(m,4H);1.51-1.60(m,8H);1.85-1.96(m，4H);2.37(s，3H);2.41(s，3H);4.30(五重峰，J=7.1Hz,2H);7.09(d，J=7.9Hz，2H);7.35(d，J=7.9Hz，2H)。"C畫匪R(CD3OD，75MHz)5:20.3;23.3;24.6;33.1;52.8;95.7;129.8;130.5;130.8;138.4;159.3;165.6。實施例21:5-(4-甲氧基苯基)-N，N，-二環戊基-2-甲基嘧咬-4，6-二胺:formulaseeoriginaldocumentpage50該化合物根據實施例20中描述的通用方法從40mg(0.13mmol)6-氯-N-環戊基-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺開始製備。外觀白色固體獲得的質量22mg產率48%LC-MS:Tr=4.卯min(100%)(ES-MS:m/z367.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。iH畫NMR(CD3OD，300MHz)S:1.17-1.29(m,4H);1.51-1.60(m，8H);1.85-1.96(m，4H);2.37(s，3H);3.84(s，3H);4.30(五重峰.，J=6.3Hz，2H);7.06-7.13(m，4H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.3;24.6;33.1;52.8;54.7;95.4;115.7;124.3;131.8;159.7;160.0;165.2。實施例22:5-(3-甲基苯基)-N，N，-二環戊基-2-甲基嘧咬-4，6-二胺formulaseeoriginaldocumentpage50該化合物根據實施例20中描述的通用方法從40mg(0.13mmol)6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-(3-甲基苯基)嘧咬-4-胺開始製備。外觀白色固體獲得的質量23mg產率49%M.P.:95-98。CLC-MS:Tr=5.07min(100%)(ES-MS:m/z351.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。!H-NMR(CDC13，300MHz)S:1.13-1.26(m，4H);1.51-1.59(m，8H);1.92-2.01(m，4H);2.38(s，3H);2.44(s，3H);3.95(d，J=7.9Hz，2H);4.37(六重峰，J=7.9Hz，2H);7.00-7.03(m，2H);7.17(d，J=7.9Hz，1H);7.35(t，J=7.9Hz，IH)。實施例23:5-(3-丁基苯基)-N，N，-二環戊基-2-甲基嘧咬-4，6-二胺該化合物根據實施例20中描述的通用方法從40mg(0.12mmol)5-(3-丁基苯基)-6-氯-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺開始製備。外觀無色油狀物獲得的質量19mg產率42%LC畫MS:Tr=5.88min(91%)(ES-MS:m/z393.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm,3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。力-NMR(CD3OD,300MHz)S:0.93(t，J=6.3Hz，3H);1.18-1.41(m，6H);1.55-1.70(m,10H);1.85-1.97(m，4H);2.39(s，3H);2.67(t，J=7.9Hz，2H);4.30(五重峰，J=6.3Hz，2H);7.00-8.04(m，2H);7.26(d，J=7.9Hz,1H);7.44(t，J=7.9Hz,1H)。"C-匪R(CD3OD，75MHz)5:13.4;22.3;23.3;24.6;33.1;33.8;35.4;52.4;96.1;127.9;128.5;130.2;130.8;133.1;145.2;159.3;165.6。實施例24:6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基嘧咬-4-胺該化合物根據實施例12中描述的通用方法從300mg(0.89mmol，1.0當量)6-氯-]\-環戊基-5-碘-2-甲基嘧咬-4-胺開始製備。外觀黃色油狀物獲得的質量312mg產率94%LC-MS:Tr=6.23min(100%)(ES-MS:m/z372.0(M);374.0(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。'H畫NMR(CD3OD，400MHz)S:1.36-1.43(m，2H);1.54-1.70(m，4H);1.96-2.03(m，2H);2.46(s，3H);4.47(五重峰，J=7.4Hz，1H);7.38(d，J=8.4Hz，2H);7.43(d，J=8.4Hz,2H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.6;32.1;53.1;112.4;120.7(q，J=252.3Hz);121.6;131.8;132.1;149.5;155.7;161.3;166.9。19F-NMR(CD3OD，282MHz)5:59.9。N-環戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基嘧咬-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage53該化合物才艮據實施例12中描述的通用方法從100mg(0.27mmol，1.0當量)6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基嘧咬-4-胺開始製備。外觀白色固體獲得的質量71mg產率78%M.P.:46-54。CLC-MS:Tr=4.35min(100%)(ES-MS:m/z338.2(M+H))柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/minl。H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.37-1.47(m,2H);1.551.71(m，4H);1.96-2.06(m，2H);2.47(s，3H);4.49(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.38(d，J=7.9Hz，2H);7.47(d，J=8.7Hz，2H);7.78(s，IH)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.3;32.4;52.4;115.7;120.6(q，J=247.4Hz);122.0;130.8;133.8;149.2;152.4;159.7;166.6。19F-NMR(CD3OD，282MHz)5:-60.2。實施例25:6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基l嘧咬-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage53該化合物根據實施例12中描述的通用方法從300mg(0.89mmol,1.0當量)6-氯-^環戊基-5-碘-2-甲基嘧咬-4-胺開始製備。外觀橙色固體獲得的質量309mg產率93%M.P.:46-53。CLC-MS:Tr=6.33min(100%)(ES-MS:m/z372.0(M);374.0(M+2))柱子NucleosilC誦18HD，4x70mm，3fim，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。!H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.31-1.42(m，2H);1.52-1.66(m，4H);1.91-2.01(m，2H);2.43(s，3H);4.43(五重峰，J=7.9Hz，1H);7.20(s，1H);7.26(d，J=7.9Hz，1H);7.34(d，J=8.6Hz，1H);7.59(t，J=7.9Hz，1H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.6;32.4;53.1;112.4;120.6(q，J=254.8Hz);121.3;122.9;129.2;131.1;135.1;149.8;155.7;161.3;166.9。19F-NMR(CD3OD，282MHz)8:-60.0。]\-環戊基-2-甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基I嘧啶-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage54該化合物根據實施例12中描述的通用方法從100mg(0.27mmol，1.0當量)6-氯-N-環戊基-2-曱基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]嘧咬-4-胺開始製備。外觀白色固體獲得的質量70mg產率77%M.P.:卯畫94。CLC畫MS:Tr=4，30min(100%)(ES畫MS:m/z338.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05o/。:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。^-NMR(CD3OD，300MHz)S:1.37-1.49(m，2H);1.55-1.74(m,4H);1.97-2.06(m，2H);2.47(s，3H);4.49(五重峰，J=7.9Hz，1H);7.29-7.33(m，2H);7.38(d，J=7.9Hz，1H);7.58(t，J=7.9Hz，1H);7.79(s，1H)。"C-匪R(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.6;32.4;52.8;115.7;120.6(q，J=257.3Hz);120.6;121.3;127.5;131.1;137.0;149.8;152.4;159.7;166.6。19FNMR(CD3OD，282MHz)5:-60.2。實施例26:4-[4-氯-6-(環戊基M)-2-曱基嘧咬-5-基苯曱酸乙酯OH纖該化合物根據實施例12中描述的通用方法從300mg(0.89mmol，1.0當量)6-氯-N-環戊基-5-碘-2-甲基嘧啶-4-胺開始製備。外觀白色固體獲得的質量225mg產率70%M.P.:119畫122。CLC-MS:Tr=6.05min(100%)(ES-MS:m/z360.2(M);362.2(M+2))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。力-NMR(CD3OD，400MHz)5:1.35-1.45(m，5H);1.56-1.68(m，4H);1.96-2.04(m，2H);2.49(s，3H);4.39-4.51(m，3H);7.42(d，J=7.9Hz，2H);8.16(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD，100MHz)5:12.9;23.2;24.2;31.9;52.6;61.0;112.6;130.0;130.6;137.4;155.2;161.0;166.1;166.8。4-[4-(環戊基^J^-2-曱基嘧咬-5-基苯甲酸乙酯Hs，Pd'C10%,EtCXH'ftT的h該化合物根據實施例12中描述的通用方法從100mg(0.28mmol,1.0當量)4-[4-氯-6-(環戊基氨基)-2-甲基嘧咬-5-基苯甲酸乙酯開始製備。外觀白色固體獲得的質量72mg產率80%LC-MS:Tr=4.00min(100%)(ES國MS:m/z326.2(M+H》[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。，H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.37-1.49(m，5H);1.54-1.72(m，4H);1.97-2.06(m，2H);2.47(s，3H);4.37(q，J=7.9Hz，2H);4.50(五重峰，J=7.1Hz,1H);7.49(d，J=7.9Hz,2H);7.81(s，1H);8.09(d,J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD,75MHz)S:13.8;23.6;24.6;32.4;52.4;61.3;116.1;128.9;130.2;130.5;139.7;152.1;159.3;166.2;166.5。實施例27:4-[4-(環戊基M)-2-甲基嘧咬-5-基苯甲酸1》畫￡tOH,""~OT-42h~~2》HI*LC&4%將35|iLNaOH4N加入到30mg(0.09mmol，1.0當量)4-[4-(環戊基氨基)-2-甲基嘧咬-5-基苯甲酸乙酯的70^LEtOH溶液中。將混合物在室溫下攪拌42h。將溶劑減壓除去並且將粗化合物經過製備型HPLC(柱子WatersC18-ODB，19x50mm，5ium，梯度CH3CN/H20/HCOOH0.05%:5-100%CH3CN(10min),100%CH3CN(2.5min)，流速20mL/min)純化。外觀白色固體獲得的質量23mg產率84%M.P.:252-255°CLC-MS:Tr=3.16min(100%)(ES-MS:m/z298.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，1mL/min。^-NMR(CD3OD，400MHz)S:1.47-1.55(m,2H);1.62-1.79(m，4H);2.01-2.10(m,2H);2.58(s，3H);4.62(五重峰"J=5.5Hz，1H);7.53(d，J=8.4Hz，2H);7.92(s，1H);8.16(d，J=8.4Hz，2H)。實施例28:6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基嘧咬-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage57該化合物根據實施例12中描述的通用方法從200mg(0.59mmol,1.0當量)6-氯-1\-環戊基-5-碘-2-曱基嘧咬-4-胺開始製備。外觀白色固體獲得的質量174mg產率82%M.P.:135-138°CLC國MS:Tr=6.25min(100%)(ES-MS:m/z356.2(M);358.0(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。iH-醒R(CDC13，300MHz)5:1.17-1.29(m，2H);1.50-1.63(m，4H);1.93-2.05(m，2H);2.50(s，3H);4.31-4.47(m，2H);7.38(d，J=7.9Hz，2H);7.71(d，J=7.9Hz，2H)。"C-匪R(CDC13，75MHz)S:23.9;26.2;33.4;53.4;112.1;123.9(q，J=272.1Hz);127.2;130.8;131.1(q，J=24.7Hz);137.0;156.4;160.7;167.5。19F-NMR(CDC13,282MHz)5:-63.5。N-環戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基l嘧啶-4-胺該化合物根據實施例12中描述的通用方法從80mg(0.23mmol，1.0當量)6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基嘧咬-4-胺開始製備。外觀白色固體獲得的質量67mg產率93%M.P.:94-97。CLC-MS:Tr=4.19min(100%)(ES-MS:m/z322.2(M+H))[柱子NudeosilC-18HD,4x70mm，3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。H-NMR(CD3OD，300MHz)S:1.38-1.49(m，2H);1.56-1.71(m，4H);1.96-2.06(m，2H);2.47(s,3H);4.50(五重峰，J=7.9Hz，1H);7.57(d，J=7.9Hz，2H);7.78(d，J=7.9Hz，2H);7.82(s，IH)。19F-NMR(CDCb，282MHz)S:63.5。實施例29:6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-[3-(三氟曱基)苯基嘧咬-4-胺該化合物根據實施例12中描述的通用方法從200mg(0.59mmol，1.0當量)6-氯-1^環戊基-5-碘-2-甲基嘧吱-4-胺開始製備。外觀淡黃色固體獲得的質量186mg產率88%M.P.:97-100。CLC畫MS:Tr=6.17min(100%)(ES國MS:m/z356.0(M);358.0(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min.)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。^誦NMR(CD3OD，300MHz)S:1.31-1.42(m,2H);1.50-1.68(m,4H);1,92-2.00(m，2H);2.46(s，3H);4.46(五重峰，J=7.9Hz，1H);7.52(d，J=7.9Hz，1H);7,58(s，1H);7.66-7.78(m，2H)。"C畫匪R(CD3OD，75.45MHz)5:23.6;24.6;32.1;53.1;112.4;124.3(q，J=262.2Hz);125.2;126.9;130.2;131.5(q，J=39.6Hz);133.8;155.7;161.3;166.9。19F-NMR(CD3OD,282MHz)5:-64.8。N-環戊基-2-曱基-5-[3-(三氟甲基)苯基嘧啶-4-胺該化合物根據實施例12中描述的通用方法從80mg(0.23mmol，1.0當量)6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-[3-(三氟曱基)苯基]嘧咬-4-胺開始製備。外觀白色固體獲得的質量68mg產率94%M.P.:105誦108。CLC-MS:Tr=4.18min(100%)(ES-MS:m/z322.2(M+H))[柱子NucleosilC畫18HD，4x70mm，3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。'H陶NMR(CDC13，300MHz)5:1.21-1.38(m，2H);1.55-1.68(m，4H);2.00-2.10(m，2H);2.54(s，3H);4.45(六重峰，J=7.1Hz，1H);4.72(d,J=7.1Hz，1H);7.51-7.66(m，4H);7.89(s，1H)。19F-NMR(CDC13，282MHz)S:63.7。實施例30:5-[3，5-二(三氟甲基)苯基-6-氯-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺2.6%該化合物根據實施例12中描述的通用方法從200mg(0.59mmol，1.0當量)6-氯-N-環戊基-5-碘-2-甲基嗜咬-4-胺開始製備。外觀白色固體獲得的質量66mg產率26%M.P，108畫118。CLC-MS:Tr=3.97min(100%)(ES曙MS:m/z424.0(M);426.0(M+2))\-環戊基-5-湊2-甲基嘧咬-4-胺開始製備。外觀白色泡沫狀獲得的質量147mg產率71%LC-MS:Tr=4.81min(100%)(ES-MS:m/z348.2(M);350.2(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。^-NMR(CDC13，300MHz)5:1.20-1.29(m，2H);1.53-1.62(m，4H);1.93-2.04(m，2H);2.51(s，3H);3.85(s,3H);3.92(s，3H);4.35(六重峰，J=7.9Hz,1H);4.60(d，J=7.9Hz，1H);6.74(d，J=1.6Hz，1H);6.79(dd，J=7.9Hz,J=1.6Hz,1H);6.96(d，J=7.9Hz，IH)。N-環戊基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺a該化合物根據實施例12中描述的通用方法從80mg(0.23mmol，1.0當量)6-氯-N-環戊基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺開始製備。外觀白色固體獲得的質量64mgM.P.:143-145。CLC-MS:Tr=4.81min(100%)(ES-MS:m/z314.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。iH-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.37-1.47(m，2H);1.58-1.74(m,4H);1.97-2.06(m，2H);2.46(s，3H);3.83(s，3H);3.87(s，3H);4.47(五重峰，J=7.1Hz，1H);6.89-6.92(m，2H);7.05(d，J=7.9Hz，1H);7.76(s，IH)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.3;32.4;52.4;55.4;112.1;112.4;117.0;121.3;126.9;149.5;150.0;151.5;159.7;165.9。實施例32:4-[4-氯-6-(環戊基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基苯甲醯胺94%該化合物根據實施例12中描述的通用方法從200mg(0.59mmol，1.0當量)6-氯->[-環戊基-5-碘-2-曱基嘧咬-4-胺開始製備。外觀黃色固體獲得的質量185mg產率94%M.P.:209-212°CLC-MS:Tr=3.89min(100%)(ES畫MS:m/z331.2(M+H);333.2(M+2+H))[柱子NucleosilC畫18HD，4x70mm，3,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mIVmin。'H-NMR(CDC13，300MHz)S:1.13-1.24(m，2H);1.46-1.58(m，4H);1.89-2.00(m，2H);2.46(s，3H);4.33(六重峰，J=7.1z，1H);4.46(d，J=7.9Hz，1H);6.74(s，2H);7.31(d，J=7.9Hz,2H);7.92(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)S:23.9;26.2;33.4;53.1;112.4;128.8;130.6;134.1;136.7;156.4;161.0;167.3;169.5。4-[4-(環戊基M)-2-曱基嘧咬-5-基]苯甲醯胺formulaseeoriginaldocumentpage64該化合物才艮據實施例12中描述的通用方法從80mg(0.23mmol，1.0當量)4-[4-氯-6-(環戊基氨基)-2-曱基嘧吱-5-基苯甲醯胺開始製備外觀白色固體獲得的質量59mg產率82%M.P.:226-228。CLC誦MS:Tr=2.68min(100%)(ES畫MS:m/z297.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/minl。H畫NMR(CD3OD，300MHz)5:1.37-1.47(m，2H);1.55-1.74(m，4H);1.97-2.06(m，2H);2.49(s，3H);4.50(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.49(d,J=7.9Hz，2H);7.80(s，1H);7.97(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.6;32.5;52.4;116.1;128.5;128.9;133.4;138.4;152.1;159.3;166.6;170.5。實施例33:N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺該化合物才艮據實施例12中描述的通用方法從3.81g(18.0mmol，1.0當量)6-氯-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺開始製備。外觀無色油狀物獲得的質量3.05g產率95%LC-MS:Tr=1.95min(100%)(ES掘:m/z178.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3拜,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。1H-NMR(CDC13，300MHz)5:1.43-1.53(m，2H);1.58-1.79(m,4H);1.96-2.06(m，2H);2.45(s，3H);3.92(m，1H);6.13(d,J=6.3Hz,1H);8.08(d，J=6.3Hz，IH)。5一溴-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺81%將3.05g(17.21mmol，1.0當量)N-環戊基-2-甲基嘧啶-4-胺和2.20g(22.37mmol，1.3當量)AcOK溶於69.2mLAcOH中。將溶液冷卻到0°C並且歷經4min緩慢加入1.06mL(20.65mmol，1.2當量)溴的4.77mLAcOH溶液。使混合物達到室溫並且攪拌2h。將粗混合物傾倒入冰水中。將水相用NaOH2N鹼化並且用100mLAcOEt萃取4次。將合併的有機層用100mL飽和Na;jC03溶液洗滌1次並且用100mL鹽水洗滌1次。將有機層經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色語在矽膠上純化得到3.58g黃色固體。產率81%M.P.:78-83°CLC-MS:Tr=2.63min(100%)(ES-MS:m/z256.0(M);258.0(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。!H-匪R(CDC13，300MHz)5:1.39-1.50(m，2H);1.59-1.80(m,4H);2.05-2.16(m，2H);2.47(s，3H);4.42(六重峰,J=7.1Hz，1H);5.18(m，1H);8.12(s，IH)。N-環戊基-2-甲基-5-(4-硝基苯基)嘧咬-4-胺該化合物根據實施例12中描述的通用方法從120mg(0.47mmol，1.0當量)5-溴-^環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺開始製備。外觀黃色固體獲得的質量15mg產率11%M.P.:185畫188'CLC-MS:Tr=3.65min(100%)(ES-MS:m/z299.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm,3梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。^-NMR(CDC13，300MHz)5:1.22-1.39(m，2H);1.58-1.71(m，4H);2.03-2.14(m，2H);2.56(s，3H);4.47(五重峰，J=7.1Hz,1H);7.55(d，J=7.9Hz，2H);7.95(s，1H);8.31(d，J=7.9Hz，2H)。實施例34:5-(l，3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基)-N-環戊基-2-曱基嘧咬-4-胺該化合物根據實施例12中描述的通用方法從120mg(0.47mmol,1.0當量)5-溴-^環戊基-2-曱基嘧啶-4-胺開始製備。外觀黃色油狀物獲得的質量63mg產率45%LC誦MS:Tr=3.65min(100%)(ES-MS:m/z298.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm,3ium，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。H-NMR(CD3OD，30MHz)5:1.34-1.46(m，2H);1.54-1.71(m，4H);1.96-2.05(m，2H);2.45(s，3H);4.45(五重峰，J=7.1Hz，1H);5.99(s，2H);6.78-6.80(m，2H);6.89(d，J=7.9Hz，1H);7.72(s，1H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.3;32.4;52.4;101.6;108.8;109.2;117.0;122.3;127.5;147.9;148.8;151.5;159.7;165.9。實施例35:N-環戊基-2-甲基-5-(3-硝基苯基)嘧咬-4-胺該化合物根據實施例12中描述的通用方法從120mg(0.47mmol，1.0當量)5-溴-N-環戊基-2-曱基嘧咬-4-胺開始製備。外觀黃色油狀物獲得的質量51mg產率36%LC畫MS:Tr=3.64min(100%)(ES-MS:m/z299.2(M+H))[柱子NucleosilC畫18HD，4x70mm,3|am,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min]，H畫匪R(CDC13,300MHz)5:1.27-1.39(m，2H);1.55-1.70(m，4H);2.01-2.13(m，2H);2.54(s，3H);4.46(六重峰，J=7.1Hz,1H);4.74(d，J=7.1Hz，1H);7.62-7.71(m，2H);7.92(s，1H);8.20-8.24(m，2H)。實施例36:4-[4-(環戊基M)-2-甲基嘧咬-5-基]節腈formulaseeoriginaldocumentpage68該化合物根據實施例12中描述的通用方法從120mg(0.47mmol，1.0當量)5-溴-N-環戊基-2-甲基嘧啶-4-胺開始製備。外觀白色固體獲得的質量66mg產率51%M.P.:176-180°CLC-MS:Tr=3.44min(100%)(ES-MS:m/z279.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm，3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。'H-NMR(CD3OD，300MHz)S:1.39-1.50(m，2H);1.55-1.74(m，4H);1.97-2.08(m，2H);2.47(s，3H);4.51(五重峰,J=7.1Hz,1H);7.58(d，J=7.9Hz，2H);7.80-7.84(m，3H)。實施例37:N-環戊基-5-(3，4-二氟苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage68該化合物根據實施例12中描述的通用方法從120mg(0.47mmol,1.0當量)5-溴-N-環戊基-2-甲基嘧吱-4-胺開始製備。外觀白色固體獲得的質量61mg產率45%LC-MS:Tr=3.77min(100%)(ES-MS:m/z290.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速lmL/min]。iH-NMR(CD3OD,300MHz)5:1.38-1.49(m，2H);1.54-1.72(m，4H);1.96-2.06(m，2H);2.46(s，3H);4.49(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.13-7.18(m，1H);7.26-7.39(m,2H);7.76(s，IH)。13C-NMRCCD3OD，75MHz)5:23.6;24.6;32.4;52.8;115.1;118.0-118.4(m);125.6;131.8;148.8(dd，J=29.7Hz,J=9.9Hz);152.1-152.5(m);159.7;166.6。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-137.6;-135.7。實施例38:使用Pd(PPh3)4的Suzuki交叉偶聯反應的通用方法將108mg(l.OOmmol，2.55當量)碳酸鈉的784水溶紗入到100mg(0.39mmol，1.0當量)5-溴-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺、0.43mmol(l.lO當量)相應的苯硼酸和16mg(0.014mmol，0.04當量)Pd(PPJi3)4的混合物的784nL甲苯和784EtOH中。在氬氣下將混合物在110。C加熱3h。使混合物冷卻到室溫並且加入15mLAcOEt，然後加入10mL水。將水相用15mLAcOEt萃取2次。將合併的有機層用10mL鹽水洗滌1次，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色語在矽膠上純化得到所需的化合物。N-環戊基-2-甲基-5-苯基嘧啶-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage69該化合物根據上文描述的通用方法製備。外觀黃色油狀物獲得的質量90mg產率91%LC-MS:Tr=3.57min(100%)(ES-MS:m/z254.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm,3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。，H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.33-1.45(m，2H);1.54-1.71(m，4H);1.95-2.05(m，2H);2.46(s，3H);4.46(五重峰，J=7.1Hz，1H);7,33-7.50(m,5H);7.76(m,1H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)S:23.6;24.6;32.4;52.4;117.0;128.2;128.5;129.5;134.4;151.8;159.7;166.2。實施例39:N-環戊基-5-(4-氟苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺:該化合物根據實施例38中描述的通用方法製備。外觀黃色固體獲得的質量97mg產率91%M.P.:83-86°CLC-MS:Tr=3.68min(100%)(ES畫MS:m/z272.2(M+H》[柱子NucleosilC畫18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。'H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.35-1.46(m，2H);1.54-1.71(m，4H);1.96-2.05(m，2H);2.46(s，3H);4.47(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.18-7.24(m，2H);7.34-7.39(m，2H);7.75(s，1H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.3;32.4;52.4;116.1(d，J=24.7Hz);130.5;130.8(d，J=5Hz);152.1;159.7;161.3;164.6;166.2。19F-NMR(CD3OD，282MHz)S:-115.7。實施例40:N-環戊基-2-甲基-5-[4-(甲基磺醯基)苯基嘧咬-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage71該化合物才艮據實施例38中描述的通用方法製備。外觀白色固體獲得的質量80mg產率62%M.P.:160-164。CLCMS:Tr=3.14min(100%)(ES-MS:m/z332.2(M+H))[柱子NucleosilC18HD,4x70mm,3^un，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。iH-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.39-1.50(m，2H);1.54-1.75(m，4H);1.97-2.06(m，2H);2.47(s，3H);3.15(s，3H);4.51(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.66(d，J=7.9Hz，2H);7.83(s，1H);8.03(d，J=7.9Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)S:23.89;24.6;32.4;43.3;52.4;115.4;128.2;129.8;140.3;140.6;152.8;159.3;166.9。實施例41:5-[2，4-二(三氟曱基)苯基]-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺Pd《PPI>3)4,Na2C03,甲苯EtOH,"0。C，3h該化合物根據實施例38中描述的通用方法製備。外觀白色固體獲得的質量94mg產率62%M.P.:128-132。CLC-MS:Tr=4.45min(100%)(ES-MS:m/z390.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3fim，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min。iH-NMR(CD3OD，300MHz)S:1.34-1.46(m，2H);1.53-1.70(m,4H);1.89-2.01(m，2H);2.50(s，3H);4.54(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.56(d，J=7.9Hz，1H);7.67(s，1H);8.01(d，J=7.9Hz,1H);8.09(s，IH)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.9;24.6;31.8;52.4;113.1;123.4(q，J=272.1Hz);123.6(q，J=272.1Hz);123,6;129.5;130.5-132.1(2重疊的四重峰);134.4;137.7;152.4;159.7;167.2。19F-NMR(CD3OD，282MHz)S:-62.0;-65.2。實施例42:5-(4-氯苯基)-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺該化合物根據實施例38中描述的通用方法製備。外觀白色固體獲得的質量84mg產率75%M.P.:103-106。CLC-MS:Tr=4.00min(100%)(ES-MS:m/z288.2(M);290.2(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。iH-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.37-1.47(m，2H);1.54-1.74(m,4H);1.96-2.05(m，2H);2.46(s，3H);4.47(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.34(d，J=7.9Hz，2H);7.47(d，J=7.9Hz，2H);7.76(s，IH)。13C-NMR(CD3OD，75.45MHz)5:23.5;24.5;32.2;52.2;115.8;129.3;130.3;133.2;134.2;151.9;159.3;166.4。實施例43:N-環戊基-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺81%該化合物根據實施例38中描述的通用方法製備。外觀白色固體獲得的質量102mg產率81%M.P.:111-116°CLC隱MS:Tr=4.19min(100%)(ES誦MS:m/z322.0(M);324.0(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min.)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min]。'H陽畫R(CDC13，300MHz)5:1.21-1.42(m，2H);1.54-1.67(m，4H);1.96-2.10(m，2H);2.55(s，3H);4.29(d，J=7.1Hz，1H);4.46(六重峰，J=7.1Hz，1H);7.18(d，J=7.9Hz，1H);7.33(dd，J=7.9Hz,J=1.6Hz，1H);7.50(d,J=1.6Hz，1H);7.81(s，IH)。實施例44:N-環戊基-2-甲基-5-[2-(三氟曱基)苯基嘧咬-4-胺、oh該化合物根據實施例38中描述的通用方法製備。外觀淡黃色固體獲得的質量106mg產率84%M.P.:80-84。CLC-MS:Tr=3.99min(100%)(ES-MS:m/z322.0(M+H))[柱子NucleosilC誦18HD，4x70mm，3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。!H畫NMR(CD3OD，300MHz)S:1.29-1.43(m，2H);1.50-1.67(m，4H);1.89-2.01(m，2H);2.50(s，3H);4.50(五重峰，J=7.1Hz,1H);7.34(d，J=7.9Hz，1H);7.59-7.72(m，3H);7.84(d，J=7.9Hz,IH)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:23.6;24.6;32.1;52.4;114.1;124.3(q，J=272.1Hz);126.7;129.2;130.2(q，J=34.6Hz);132.8;133.1;152.1;160.0;166.5。實施例45:5-2-氯-4-(三氟曱基)苯基-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺該化合物根據製備實施例38中描述的通用方法從250mg(0.98mmol，1.0當量)5-溴-N-環戊基-2-曱基嘧咬-4-胺開始製備。外觀黃色固體獲得的質量238mg產率68%M.P.:120-132°CLC-MS:Tr=4.41min(100%)(ES畫MS:m/z356.2(M);358.2(M+2))柱子NucleosilC畫18HD，4x70mm，3|um,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。!H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.38-1.59(m，6H);1.91-2.05(m，2H);2.50(s，3H);4.56(五重峰，J=7.1Hz，1H);7.51(d，J=7.9Hz,1H);7.68-7.74(m，2H);7.84(s,1H)。"C陽NMR(CD3OD，75MHz)S:23.9;24.6;32.1;32.4;52.4;113.8;123.6(q,J=272.1Hz);124.6;126.9;132.1(q，J=34.6Hz);133.1;135.4;137.7;152.8;159.3;166.9。19F-NMR(CD3OD，282MHz)5:-64.8。實施例46:N-H-[4-(環戊基M)-2-甲基嘧咬-5-基苯基)乙醯胺該化合物根據實施例38中描述的通用方法製備。快速色語後，將該衍生物從4.5mLAcOEt中重結晶。將產生的固體過濾並且用1.5mL冷AcOEt洗滌得到74mg黃色固體。產率61%M.P.:203-210。CLC誦MS:Tr=3.08min(100%)(ES-MS:m/z311.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。^畫NMR(CDC13，300MHz)5:1.25-1.37(m，2H);1.60-1.68(m，4H);1.98-2.10(m，2H);2.20(s，3H);2.54(s，3H);4.44(六重峰，J=7.2Hz，1H);4.88(d，J=6.0Hz,1H);7.27(d，J=9.0Hz,2H);7.62(d，J=6Hz，2H);7.85(s，1H);8.18(Is,IH)。13C-NMR(CDC13，300MHz)S:24.1;24.9;26.4;33.5;52.6;116.1;120.9;129.5;130.4;138.3;153.1;159.4;166.7;168.8。實施例47:環戊基-[2-甲基-5-(5-三氟甲基-吡咬-2-基)-嘧咬-4-基-胺P乖Ph山.，Ma2€:03,甲苯在並行合成燒瓶中，將150mg(0.59mmol，1.0當量)5-溴-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺和132mg(0.58mmol,1.0當量)2-溴-5-三氟甲基吡啶溶於1.75mLDMSO中。加入16mg(0.02mmol，0.03當量)Pd2(dba)3，然後加入186mg(2.93mmol，5.0當量)Cu。將混合物在100。C下劇烈攪拌加熱26h。將混合物冷卻到室溫並且加入132mg(0.58mmo1，1.0當量)2-溴-5-三氟甲基吡啶。將溶液在IO(TC下再加熱14h。將混合物冷卻到室溫並且加入25mLAcOEt。將產生的溶液在Hyflo墊上過濾。將固體用10mLAcOEt洗滌5次。將合併的濾液用15mL水洗滌4次並且用20mL鹽水洗滌1次。將有機相經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物首先經過快速色i瞽在矽膠上純化，然後經過製備型TLC純化得到41mg白色固體。產率22%M.P.:130-133。CLC-MS:Tr=4.31min(100%)(ES-MS:m/z323.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3jnm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，；線1mL/min。^畫NMR(CD3OD，300MHz)5:1.53-1.85(m，6H);2.05-2.16(m，2H);2.50(s，3H);4.56(五重峰，J=7.1Hz，1H);8.13(m，2H);8.64(s，1H);8.89(s，1H)。19F-NMR(CD3OD，282MHz)5:-64.6。實施例48:9-環戊基-2-甲基-7-(三氟甲基)-9H-嘧啶並4，5-b巧l哚在氬氣下，將100mg(0.28mmol，1.0當量)5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]國N-環戊基-2畫甲基嘧咬-4-胺、39mg(0.34mmol，1.20當量)tBuOK、9mg(0.014mmol，0.05當量)夕卜消旋-BINAP、13mg(0.014mmol，0.05當量)Pd2(dba)3放置於燒瓶中並且加入1mLDMF。將反應在卯。C下加熱60h。將粗混合物在15mL水和20mLAcOEt之間分配。將7K相除去並且用20mLAcOEt萃取6次。將合併的有機層用30mL鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸千。將粗化合物經過製備型TLC純化。將產生的粗化合物用0.5mLMeOH重結晶。將產生的固體過濾並且用2mL冷MeOH洗滌得到20mg白色固體。產率22%M.P.:133-134。CLC-MS:Tr=4.41min(100%)(ES-MS:m/z320.2(M+H);322.2(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mIVminI。^-NMR(CDC13，300MHz)S:1.79-1.92(m，2H);2.08-2.22(m，4H);2.31-2.43(m，2H);2.85(m，3H);5.45-5.56(五重峰，J=8.7Hz，1H);7.56(d，J=8.7Hz，1H);7.78(s,1H);8.16(d,J=8.16Hz，1H);9.20(s，IH)。19F-NMR(CDC13，282MHz)5.62.0。實施例49:5-(2,l,3-苯並噁二唑-5-基)-N-環戊基-2-曱基嘧咬-4-胺在氬氣下，將200mg(l.OOmmol，1.0當量)5-溴-2，l，3-苯並嗜、二唑、326mg(1.10mmol，1.10當量)二(頻哪醇)二硼、986mg(3.32mmol，3.30當量)AcOK和8mg(0.01mmol，0.01當量)PdCl2(dppf)放置於燒瓶中。加入3.5mL無水DMF並且將混合物在80。C下攪拌6h。將其冷卻到室溫並且加入170mg(0.66mmol，0.66當量)5-溴-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺、8mg(O.Olmmol，0.01當量)PdCl2(dppf)，然後加入352mg(3.32mmol，3.30當量)Na2C03的1.41mL水溶液。將混合物在80。C下加熱15h。將試驗冷卻到室溫。將溶液在35mL水和15mLAcOEt之間分配。將7jc相用15mLAcOEt再萃取2次。將合併的有機層用15mL鹽水洗滌l次，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色語在矽膠上純化。然後將粗化合物用1mL熱MeOH重結晶。將溶液冷卻到室溫，蒸發到一半並且在冰箱中放置過夜。將固體過濾，用2mLEt20洗滌並且高真空乾燥得到34mg黃色固體。產率11%M.P.:165-167°CLC-MS:Tr=3.61min(100%)(ES畫MS:m/z296.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。，H-匪R(CDC13，400MHz)S:134-1.45(m，2H);1.62-1.74(m，4H);2.08-2.17(m，2H);2.59(s，3H);4.52(五重峰，J=7.0Hz，1H);4.80(d，J=7.0Hz，1H);7.42(d，J=9.5Hz，1H);7.84(s，1H);7.96(d，J=9.5Hz，1H);8.04(s，IH)。"C-匪R(CDC13,100MHz)5:23.9;26.1;32.9;52.2;114.2;115.5;117.7;132.9;138.7;148.4;149.3;153.9;158.4;168.1。實施例50:N-環戊基-6-硤-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嗜咬-4-胺將150mg(0.42mmol，1.0當量)6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧咬-4-胺的4mLHI溶液用632mg(4.22mmol，10當量)NaI處理並且在80。C下攪拌48h。將溶液冷卻到室溫並且用飽和Na;sC03溶液鹼化。將水相轉移到分液漏鬥中並且用15mLAcOEt萃取3次。將合併的有機層用15mL鹽水洗滌l次，經Na2S04乾燥，過濾並且減壓蒸乾。將粗化合物經過快速色i普在矽膠上純化得到170mg白色固體。產率90%M.P.:140-143°CLC畫MS:Tr=5.15min(100%)(ES-MS:m/z448.0(M+H》[柱子NucleosilC畫18HD，4x70mm,3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/minj。H誦NMR(CD3OD，400MHz)5:1.21-1.30(m，2H);1.54-1.66(m，4H);1.97-2.07(m，2H);2.53(s，3H);4.25(d，J=7.0Hz,1H);4.37(六重峰，J=7.0Hz，1H);7.38(d，J=8.0Hz，2H);7.79(d，J=8.0Hz,2H)。19F-NMR(CD3OD，282MHz)5:-64.8(-CF3)。N-環戊基-6-(三曱基甲矽烷基乙炔基)-2-曱基-5-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage79在氬氣下，將200mg(0.45mmol，1.0當量)N-環戊基-6-碘-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基嘧咬-4-胺的3.7mLCH3CN和2.77mLTEA溶液在環境溫度下用124nL(0.89mmol，2.0當量)乙炔基三甲^:烷、16mg(0.022mmol，0.05當量)Pd(PPh3)2Cl2和5mg(0.027mmo1，0.06當量)CuI處理。將混合物在室溫下攪拌16h40。將溶劑減壓除去並且將粗化合物經過快速色鐠在矽膠上純化得到117mg棕色固體。產率63%M.P.:151-154。CLC-MS:Tr=5.34min(100%)(ES-MS:m/z418.2(M+H》[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。H-NMR(CDC13,400MHz)S:0.00(s，9H);1.25-1.33(m，2H);1.56-1.64(m，4H);2.01-2.09(m，2H);2.53(s，3H);4.42(六重峰,J=6.3Hz，1H);4.55(d，J=6.3Hz，1H);7.49(d，J=9.5Hz，2H);7.74(J=9.5Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)S:0.0;24.6;27.2;34.1;53.4;101.6;102.3;118.4;124.9(q，J=277Hz);126.9;131.8(m);139.0;146.6;160.1;168.2。"F畫匪R(CDC13，377MHz)S:-62.7。N-環戊基-6-乙炔基-2-曱基-5-[4-(三氟曱基)苯基嘧咬-4-胺:formulaseeoriginaldocumentpage80將117mg(0.28mmol，1.0當量)N-環戊基-6-(三曱基甲矽烷基乙炔基)-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基-嘧啶-4-胺溶於1mLMeOH中。加入1mL1M的K2C03水溶液並且將混合物在室溫下攪拌2h20。將溶劑減壓除去並且將產生的殘留物在10mL水和10mLDCM之間分配。將7jC相用10mLDCM再萃取2次。將合併的有機層用10mL鹽水洗滌1次，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色語在矽膠上純化得到75mg淡棕色固體。產率77%M.P.:159-162。CLC-MS:Tr=4.40min(100%)(ES畫MS:m/z346.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。'H-NMR(CDC13，300MHz)5:1.18-1.31(m，2H);1.53-1.66(m，4H);1.97-2.08(m,2H);2.53(s，3H);2.99(s，1H);4.39(六重峰，J=7.1Hz，1H);4.51(d，J=7.1Hz，1H);7.46(d，J=8.0Hz，2H);7.71(d,J=8.0Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:23.9;26.5;33.4;52.8;81.0;82.0;117.4;124.3(q，J=272Hz);126.2;130.8(m);137.7;144.9;159.7;167.5。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-63.5。實施例51:6-氯-N-環戊基-2-甲基-5-(4-硝基苯基)嘧咬-4-胺formulaseeoriginaldocumentpage81該化合物根據實施例12中描述的通用方法從1.5g(4.4411111101)6-氯-]\-環戊基-5-碘-2-甲基嘧咬-4-胺開始製備。快速色譜後，用37.5mLMeOH重結晶得到872mg淡黃色固體。產率59%Pd《OAc)j,dppf,DME,KjPO,,85*€;2,5llM.P.:188國192。CLC-MS:Tr=5.74min(100%)(ES-MS:m/z333.2(M);335.2(M+2))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。'H-醒R(CDCI3，400MHz)S:1.24-1.34(m，2H);1.58-1.68(m，4H);2.01-2.12(m，2H);2.56(s，3H);4.39-4.49(m，2H);7.53(d,J=9.5Hz，2H);8.37(d，J=9.5Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，100MHz)5:23.6;25.9;33.1;53.1;111.5;124.9;131.5;140.0;147.9;156.4;160.3;167.9。5-(4-tJ^苯基)-N-環戊基-2-曱基嘧咬-4-胺該化合物根據實施例12中描述的通用方法從800mg(2.40mmol，1.0當量)6-氯-N-環戊基-2-曱基-5-(4-硝基苯基)嘧咬-4-胺開始製備。過濾除去催化劑後，將粗化合物溶於100mLAcOEt中。將有機相用80mL飽和Na2C03溶液洗潦2次，用80mL鹽水洗滌l次，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾得到638mg黃色固體。產率99%M.P.:120-124。CLC-MS:Tr=2.40min(100%)(ES-MS:m/z269.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。，H-NMR(CDC13，400MHz)5:1.21-1.34(m，2H);1.51-1.66(m，4H);1.95-2.05(m，2H);2.53(s，3H);4.00(Is,2H);4.42(六重峰;J=7.0Hz,1H);4.93(d，J=7.0Hz，1H);6.71(d，J=8.4Hz,2H);7.06(d，J=8.4Hz，2H);7.84(s，IH)。"C-匪R(CDCb，100MHz)S:23.6;26.2;33.1;52.1;115.7;116.7;123.9;129.8;146.9;153.1;159.7;166.2。N-環戊基-5-[4-(3，3-二乙基三氮-l-烯-l-基)苯基]-2-曱基-嘧吱-4-基胺將28mg(0.40mmol，1.08當量)亞硝酸鈉的100水溶液在0。C下滴加到包含IOOmg(0.37mmol，1.0當量)5-(4-tJ^苯基)-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺的300|iL濃HC1和300jliL水的混合物的溶液中。將反應混合物在0。C下再挽掉30min，然後轉移到包含232mg(1.68mmol，4.50當量)K2C03和174juL(1.68mmol，4.50當量)二乙胺的746水溶液中。將其在0。C下攪拌lh。加入10mLEt2O並且將溶液轉移到分液漏鬥中。將有機相除去並且將水相用10mLEt20再萃取2次。將水相用飽和Na2C03溶液鹼化並且將其用Et20再萃取3次。將合併的有機層用10mL飽和Na2C03溶液洗滌1次，用10mL水洗滌1次並且用10mL鹽水洗滌1次，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色譜在矽膠上純化得到114mg無色油狀物。產率87%質譜(三氮烯)ES-MS:m/z353.2(M+H)iH-NMR(CDC13，300MHz)5:1.23-1.35(m，8H);1.55-1.64(m，4H);1.98-2.07(m，2H);2.52(s，3H);3.75(q，J=7.0Hz，4H);4.42(六重峰，J=7.0Hz，1H);4.92(d，J=6Hz,1H);7.26(d，J=9Hz，2H);7.45-7.48(d，J=9Hz，2H);7.89(s，1H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:24.0;26.5;33.5;52.5;116.5;121.5;129.4;131.2;151.2;153.1;159.5;166.5。N-環戊基-5曙(4畫碘苯基)-2國甲基嘧咬-4-胺2，KjCOj,水，二乙胺，0*c水，CHjCN,歸'將102|iL(0.81mmol，2.5當量)TMSCI加入到114mg(0.32mmol,1.0當量)N-環戊基-5-[4-(3，3-二乙基三氮-1-烯-1-基)苯基1-2-甲基-嗜啶-4-基胺和194mg(1.29mmol,4.0當量)NaI的3.23mL乙腈溶液中。將該混合物在60。C下加熱5min。加入194mg(1.29mmol，4.0當量)NaI。將混合物在60。C下再加熱55min。加入102pL(0.81mmol，2.5當量)TMSC1並且將混合物在60。C下再加熱30min。加入194mg(1.29mmol，4.0當量)NaI並且將混合物在60。C下再加熱1h30。加入95mg(0.647mmol，2.0當量)NaI並且將混合物在60。C下攪拌過夜。將溶液冷卻到室溫並且加入30mL飽和Na;jC03溶液。將水層用Et20萃取。將合併的有機層用水洗滌l次，用鹽水洗滌1次，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過製備型HPLC(柱子WatersC18畫ODB，19x50mm,5|nm，梯度CH3CN/H20/HCOOHO.05%:5-100%CH3CN(10min)，100%CH3CN(2.5min)，流速20mL/min)純化得到53mg白色固體。產率43%M.P.:110陽113。CLC-MS:Tr=4.23min(100%)(ES誦MS:m/z380.0(M+H))[柱子NucleosilC畫18HD，4x70mm,3|nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。H-匪R(CDC13，300MHz)S:1.24-1.38(m，2H);1.56-1.70(m，4H);2.00-2.12(m，2H);2.54(s，3H);4.45(六重峰，J=7.1Hz,1H);4.79(d,J=7.1Hz，1H);7.08(d，J=7.9Hz，2H);7.79(d，J=7.9Hz，2H);7.87(s，IH)。13C-NMR(CDC13，75MHz)S:23.9;26.5;33.4;52.4;94.1;115.4;131.1;134.7;139.0;153.4;159.0;167.2。{4-[4_(環戊基#^)-2-曱基嘧咬-5-基苯基}-膦酸二乙酯:將9mg(0.013mmol，0.05當量)PdCl2(PPh3)2在氬氣下放置於平行合成燒瓶中。然後加入2pL(0.013mmol,0.05當量)TES的150|xL甲苯溶液。將混合物在90。C下挽掉10min以產生黑色溶液。加入37|LiL(0.29mmol，1.10當量)氫膦酸二乙酯(diethylhydrogenphosphate)、100mg(0.264mmol，1.0當量)N-環戊基-5-(4-碘苯基)-2-甲基嘧咬-4-胺、44|iL(0.32mmol,1.2當量)TEA和150pL甲苯。將混合物在卯。C下加熱24h。將混合物冷卻到室溫並且將溶劑減壓除去。將產生的油狀物經過製備型HPLC(柱子WatersC18-ODB，19x50mm，5(im，梯度CH3CN/H20/HCOOH0.05%:5-100%CH3CN(10min),100%CH3CN(2.5min)，流速20mL/min)純化得到19mg黃色油狀物。產率19%LC-MS:Tr=3.61min(100%)(ES-MS:m/z3亂2(M+H))[柱子:NucleosilC曙18HD，4x70mm，3|Lim，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。'H-NMR(CD3OD，400MHz)5:1.39(t，J=8.0Hz，6H);1.47-1.54(m，2H);1.63-1.76(m，4H);2.03-2.09(m，2H);2.54(s，3H);4.15-4.24(m，4H);4.59(五重峰，J=8.0Hz,1H);7.63(dd，J1=8.0Hz,J2=4.0Hz,2H);7.89(s，1H);7.94(dd，J1=14Hz，J2=10Hz，2H)。31P-NMR(CD3OD,400MHz)S:18.6。(4-[4-(環戊基絲)-2-甲基嘧咬-5-基1苯基}-膦酸將19mg(0.049mmol，1.0當量){4-[4-(環戊基#^)-2-曱基嘧咬-5-基]苯基}-膦酸二乙酯溶於1mLDCM中。加入32]nL(0.24mmol，5.0當量)TMSBr並且將混合物在室溫下攪拌21h。將揮發物減壓除去並且將粗化合物經過製備型HPLC(柱子WatersC18-ODB，19x50mm，5jam,梯度CH3CN/H20/HCOOH0.05%:5-100%CH3CN(10min)，100%CH3CN(2.5min)，流速20mL/min)純化得到12mg白色固體。產率74%M.P.:254國259。CLC-MS:Tr=1.99min(100%)(ES-MS:m/z334.2(M+H))柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。H國NMR(CD3OD，400MHz)5:1.53-1.79(m，6H);2.03-2.09(m，2H);2.67(s，3H);4.72(五重峰，J=8.0Hz，1H);7.44(dd，J！=8.0Hz，J2=4.0Hz，2H);7.54(s，1H);7.97(dd，^=12.0Hz，J2=8爭0Hz，2H).實施例52:6-氯-2-曱基嘧咬-4-醇將10g(61.35mmol，1.0當量)4，6-二氯-2-甲基嘧啶懸浮於106mL水中。加入43mL濃HCl並且將溶液回流2h10。將溶劑減壓除去並且將粗化合物用200mL水重結晶。將溶液在冰箱中放置一夜。將產生的固體過濾並且用水洗滌。將其在5(TC高真空下乾燥。將母液蒸發並且用45mL水進行第二次重結晶。將溶液在冰箱中放置過夜。將固體過濾並且50。C高真空下乾燥。將兩批混合得到7.29g白色針狀物。產率82%M.P.:230-232。CLC-MS:Tr=2.57min(100%)(ES-MS:m/z145.0(M+H);147.0(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:5-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)流速1mLymin]。iH-匪R(DMSO-D6，400MHz)5:2.31(s，3H);6.35(s，IH)。13C-NMR(DMSO-D6，100MHz)5:21.4;111.0;158.0;161.3;162.2。6-氯-5-殃-2-甲基嘧咬-4-醇i78%將6g(41.50mmol，1.0當量)6-氯-2-甲基嘧啶-4-醇和1.99g(99.61mmol，2.40當量)NaOH溶於39.5mL水中。然後加入12.43g(卯.48mmol,2.18當量)碘並且將溶液在50。C下加熱3h20。加入5.27g(20.76mmol,0.5當量)碟和1g(49.81mmol,0.6當量)NaOH並且將混合物在50。C下再加熱24h40。力口入5.27g(20.76mmol,0.5當量)橫和1g(49.81mmol,0.6當量)NaOH並且將混合物再加熱17h。將溶液冷卻到室溫並且用AcOH酸化。將固體過濾並且用水洗滌。然後將其用170mLEtOH重結晶。將溶液在冰箱中放置過夜。將產生的固體過濾，用EtOH洗滌並且在40'C高真空下乾燥得到8.74g棕色固體。產率78%M.P.:在263。C分解LC畫MS:Tr=3.62min(100%)(ES-MS:m/z271.0(M+H);272.8(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3(am，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:5-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。'H-NMR(DMSO-D6，300MHz)5:2.24(s,3H)。3-節基-6-氯-5-硪-2-甲基嘧咬-4(3H)-酮formulaseeoriginaldocumentpage88將1.33g(4.07mmol，1.10當量)Cs2C03加入到1g(3.70mmol,1.0當量)6-氯-5-硪-2-甲基嘧咬-4-醇的11mL冷的DMF溶液中。將反應混合物在0。C下攪拌30min。然後，在0。C下滴加入483nL(4.07mmol,1.10當量)BnBr並且使溶液達到室溫並且攪拌2h。將粗混合物在110mL水和50mLAcOEt之間分配。將7K相傾析並且用50mLAcOEt再萃取3次。將合併的有機層用50mL鹽水洗滌l次，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色i普在矽膠上純化得到716mg黃色固體。產率54%M.P.:135-148。CLC-MS:Tr=4.98min(100%)(ES-MS:m/z383.0(M+Na);385.0(M+2+Na))[柱子NucleosilC陽18HD，4x70mm，3nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmIVmin]。'H畫匪R(CDC13，300MHz)5.2.48(s，3H);5.31(s，2H);7.17-7.36(m5H)。"C-匪R(CDC13，75MHz)5:22.9;49.5;87.5;127.1;128.5;129.3;134.2;159.2;160.7;161.0。3一爺基_6_氯_2-甲基_5_[4_(三氟甲基)苯基嘧咬-4pH)-酮formulaseeoriginaldocumentpage89該化合物根據實施例12中描述的通用方法從600mg(4.44mmol，1.0當量)3-苄基-6-氯-5-碘-2-甲基嘧咬-4(3H)-酮開始製備。萃取之後，進行製備型HPLC(柱子WatersC18-ODB，19x50mm，5梯度CH3CN/H20/HCOOH0.05%:5-100%CH3CN(10min)，100%CH3CN(2.5min)，流速20mL/min)得到352mg白色固體。產率56%M.P.:114國117。CLC-MS:Tr=5.91min(100%)(ES-MS:m/z379.0(M+H);401.0(M+2+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3|um，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。，H-NMR(CDC13,300MHz)5:2.50(s，3H);5.26(s，2H);7.20-7.35(m,5H);7.58(d，J=9.0Hz，2H);7.69(d，J=6.0Hz，2H)。13C-NMR(CDC13，75MHz)5:23.4;48.4;121.7;124.3(q，J=271.6Hz);125.3;127.1;128.4;129.3;130.4(q，J=25.6Hz);131.0;134.6;136.4;154.5;159.4;161.4。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-63.3。3-千基-6-氯-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基嘧咬-4(3H)-酮將100mg(0.26mmol,1.0當量)3-千基-6-氯-2-甲基-5-[4-(三氟曱基)苯基]嘧咬-4(3H)-酮溶於2mL環戊基胺中。加入2滴BuMelmBF4—並且在微波輻射下將混合物在200'C加熱4h。將溶劑減壓除去並且將粗化合物經過快速色譜在矽膠上純化得到105mg白色泡沫狀物。產率93%LC-MS:Tr=6.78min(100%)(ES-MS:m/z428.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3|am，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。H隱NMR(CD3OD，300MHz)5:1.29-1.42(m，2H);1.52-1,69(m，4H);1.92-2.00(m,2H);2.41(s,3H);4.47(六重峰，J=7.2Hz，1H);5.30-5.36(m，3H);7.19-7.35(m，5H);7.55(d，J=9.0Hz，2H);7.73(d，J=6.0Hz，2H)。13C-NMR(CD3OD，75MHz)5:22.5;23.6;32.9;46.6;53.2;96.7;124.6(q，J=262.1Hz);125.6;125.7;126.3;127.3;128.7;129.0;131.6;136.7;138.2;158.2;159.3;161.8。19F-NMR(CD3OD，282MHz)5:-64.6。6-(環戊基絲)-2-甲基-5-[4-(三氟曱基)苯基I-嘧咬-4-醇鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage90將50mg(0.12mmol，1.0當量)3-爺基-6-氯-2-曱基-5-[4-(三氟甲基)苯基嘧咬-4(3H)-酮溶於5mLEtOH中。加入15mgPd/C10%並且將溶液在4bar和室溫下氫化9天。過濾除去催化劑並且將溶劑減壓蒸發除去。將粗化合物首先經過製備型TLC純化然後將其溶於5mLAcOEt中並且加入74|uLHC12M的Et20溶液。然後將溶液蒸發到大約1mL。將產生的固體過濾並且用2mLEt20洗滌得到23mg白色固體。產率53%LC-MS:Tr=5.18min(100%)(ES-MS:m/z338.2(M+H))[柱子:NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min。1H-NMR(CDC13，300MHz)5:1.28-1.39(m，2H);1.61-1.69(m，4H);1.98-2.04(m，2H);2.62(s，3H);4.41(m，1H);5.53(m，1H);7.43(d，J=6.0Hz，2H);7.75(d，J=9.0Hz，2H)。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-63.6。實施例53:2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯o—1}AcCI,關eOH,，C至8T2》回流，2,Sh鄰％在0。C下，將1.81mL(25.38mmol,2.85當量)乙醯氯滴加到20mLMeOH中。將溶液在0。C下攪拌10min。然後加入2g(8.91mmol，1.0當量)2-氯-5-三氟甲基苯曱酸。使混合物達到室溫，然後回流2.5h。將混合物冷卻到室溫並且將溶劑減壓除去。將粗化合物溶於100mLAcOEt中並且將有機相用50mL飽和Na2C03水溶液洗滌2次，用50mL鹽水洗滌1次，經Na:jS04乾燥，過濾並且蒸乾得到2.05g無色液體。產率96%LC畫MS:Tr=5.44min(100%)(沒有電離)[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm，3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min。'H-NMR(CDCb，300MHz)5:3.96(s，3H);7.57(d，J=9爭0Hz，1H);7.65(dd，J1=9.0Hz，J2=3.0Hz，1H);8.09(d，J=3.0Hz，1H)。5-三氟甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolan)-2-基)-苯曱酸甲酯formulaseeoriginaldocumentpage92二鳴烷'訓混在氬氣下，將145mg(0.25mmol，0.06當量)Pd(dba)2、170mg(0.59mmol，0.14當量)P(Cy)3放置於燒瓶中。加入25mL二5惡烷並且將混合物在室溫下攪拌30min。將1.19g(4.61mmol，1.10當量)二(頻哪醇)二硼、617mg(6.29mmol，1.50當量)AcOK和1g(4.19mmol，1.0當量)2-氯畫5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯順此加入。然後將混合物在80'C下加熱20h。加入25mL水，然後加入15mLAcOEt。將混合物轉移到分液漏鬥中並且將水相用15mLAcOEt再萃取3次。將合併的有機層用15mL鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色語在矽膠上純化得到161mg黃色固體。產率12%M.P.:54-59。CLC-MS:Tr=6.18min(100%)(ES-MS:m/z231.0)[柱子NucleosilC曙18HD，4x70mm，3|nm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min。iH-匪R(CD3OD，300MHz)5:1.42(s，12H);3.96(s，3H);7.68(d，J=9.0Hz,1H);7.87(d，J=6.0Hz，1H);8.17(s，1H).5-環戊基-3-甲基-8-(三氟甲基)嘧啶並[4，5-c]-異會啉-6(5H)-酮formulaseeoriginaldocumentpage93P^PPhJw甲苯，Na2c:os水溶液挪W,柳'C,8h9%該化合物根據實施例38中描述的通用方法從118mg(0.46mmol，1.0當量)5-溴-N-環戊基-2-甲基嘧咬-4-胺開始製備。外觀白色固體獲得的質量14mg產率9%M.P.:137-141°CLC畫MS:Tr=6.36min(100%)(ES畫MS:m/z280.0(M-環戊基)；348.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm,3|im，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min),100%CH3CN(1.5min)，流速1mIVmin]。'H畫NMR(CDC13，300MHz)5:1.69-1.80(m，2H);1.91-2.02(m,2H);2.10-2.19(m，2H);2.21-2.39(m,2H);2.82(s，3H);6.13(五重峰，J=6.7Hz，1H);7.98(dd,J1=9.0Hz，J2=3.0Hz，1H);8.33(d，J=9.0Hz，1H);8.78(s，1H);9.39(s，IH)。19F-NMR(CDC13，282MHz)5:-63.5。實施例54:5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶formulaseeoriginaldocumentpage93CF3.TMS,KFt'C喊M關P,DMP,RT柳formulaseeoriginaldocumentpage93將1.77g(3(U5mmol,1.33當量)KF和5.79g(30.35mmol,1.33當:)CuI的混合物攪拌並且在真空下(lmm)用空氣加熱槍一起加熱20min。冷卻後，加入20mLDMF和20mLNMP，然後加入4.1mL(27.38mmol，1.20當量)CF3-TMS和6.5g(22.82mmo1，1.0當量)5-溴-2-碘嘧啶。將混合物在室溫下攪拌16h。將粗混合物傾倒入200mLNH4OH6N中並且將水相用50mLAcOEt萃取6次。將合併的有機層用50mL飽和Na2C03溶液洗滌3次、用50mL鹽水洗滌l次，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色語在矽膠上純化得到940mg白色固體。產率18%M.P.:33-39°CLC-MS:Tr-4,32min(100。/o)(沒有電離)[柱子NucleosilC畫18HD，4x70mm,3|Lmi，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min]。'H-醒R(CDC13，300MHz)5:8.93(s，2H)。19FNMR(CDC13，282MHz)5:-70.8。N-環戊基-2-甲基-2'-(三氟甲基)-5，5，-聯嘧咬-4-胺鹽酸鹽在氬氣下，將100mg(0.39mmol，1.0當量)5-溴-N-環戊基-2-甲基嘧梵-4-胺和177mg(0.78mmol，2.0當量)5-溴-2-(三氟甲基)嘧咬在平行合成燒瓶中溶於1.75mLDMSO中。加入11mg(0.012mmol，0.03當量)Pd2(dba)3，然後加入186mg(1.95mmol，5.0當量)Cu。將混合物在100。C下劇烈攪拌加熱14h。將混合物冷卻到室溫並且傾倒入20mLNH4OH27%中。將水溶液用10mLAcOEt萃取4次。將合併的有機層用10mL鹽水洗滌1次，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗混合物經過快速色鐠在矽膠上純化。將產生的化合物溶於5mLEt20中並且加入140HC12M的Et20溶液。將固體過濾並且用1mLEt20洗滌得到36mg白色固體。產率26%M.P.:249-254°CLC-MS:Tr=3.55min(100%)(ES國MS:m/z324.2(M+H))柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min),流速1mL/min。'H-NMR(CD3OD，300MHz)5:1.50-1.80(m，6H);2.02-2.13(m，2H);2.68(s，3H);4.73(五重峰,J=7.5Hz,1H);8.16(s，1H);9.07(s，2H)。19F-NMR(CD3OD，282MHz)S:-72.5。實施例55:N-環戊基-2-甲基-5-([4-(三氟甲基)苯基乙炔基}-嘧咬-4-胺:將100mg(0.39mmol，1.0當量)5-溴-N-環戊基-2-曱基嘧咬-4-胺的1mLTEA溶液在室溫下用127|LiL(0.78mmol,2.0當量)4，-三氟曱基苯基乙炔、4mg(0.023mmol，0.06當量)CuI和14mg(0.02mmol,0.05當量)Pd(PPh3)2Cl2處理。將該溶液在70。C下攪拌17h50。將混合物冷卻到室溫並且溶於50mLAcOEt中。將有機相用25mL水洗塗2次，用25mL鹽水洗滌1次，經Na2S04乾燥，過濾並且蒸乾。將粗化合物經過快速色語在矽膠上純化得到99mg棕色固體。產率73%M.P.:卯-93。CLC畫MS:Tr=4.67min(100%)(ES-MS:m/z346.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm,3]um，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。，H-NMR(CDC13，300MHz)5:1.41-1.52(m，2H);1.62-1.79(m，4H);2.07-2.18(m，2H);2.53(s，3H);4.48(六重峰，J=6.6Hz,1H);5.36(d，J=6.0Hz,1H);7.56(d，J=9.0Hz,2H);7.60(d，J=9.0Hz，2H);8.23(s，1Sti1H)。"C畫匪R(CDC13,75MHz)5:24.1;26.9;33,7;52.6;84.6;96.5;98.5;124.3(q，J=325.2Hz);125.6;130.5(q，J=33.2Hz);131.8;157.3;160.8;167.5。"F-NMR(CDC13，282MHz)5:-63.6。實施例56:N-環戊基-2-甲基-5-KZ)-2-[4-(三氟甲基)苯基乙烯基卜嘧啶-4國胺2線將25mg(0.072mmol，1.0當量)N-環戊基-2-甲基-5-([4-(三氟甲基)苯基I乙炔基}-嘧咬-4-胺溶於2mLEtOH中。加入2mgLindlar催化劑並且將溶液在大氣壓和室溫下氫化1h。將催化劑過濾除去並且將溶劑減壓蒸發。將產生的粗化合物經過製備型HPLC(柱子WatersC18-ODB，19x50mm,5jim，梯度CH3CN/H20/HCOOH0.05%:5-100%CH3CN(10min)，100%CH3CN(2.5min)，流速20mL/min)純化得到5mg無色油狀物。LC-MS:Tr=4.36min(100%)(ES-MS:m/z348.2(M+H))[柱子NucleosilC畫18HD，4x70mm,3,，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。力-NMR(CD3OD，300MHz)S:1.30-1.40(m，2H);1.54-1.65(m，4H);1.90-1.98(m，2H);2.42(s，3H);4.43(五重峰，J=7.5Hz，1H);6.51(d，J=12.0Hz，1H);6.86(d，J=12.0Hz，1H);7.36(d，J=9.0Hz，2H);7.54(d，J=9.0Hz，2H);7.66(s，IH)。實施例57:N-環戊基-2-曱基-5-口-[4-(三氟甲基)苯基]乙基卜嘧咬-4-胺將25mg(0.072mmol，1.0當量)N-環戊基-2-甲基-5-U4-(三氟甲基)苯基乙炔基}-嘧咬-4-胺溶於2mLEtOH中。加入2mgPd/C10。/。並且將溶液在在大氣壓和室溫下氫化lh。將催化劑過濾除去並且將溶劑減壓蒸發。將產生的粗化合物經過快速色語在矽膠上純化得到24mg黃色油狀物。產率95%LC國MS:Tr=4.56min(100%)(ES-MS:m/z350.2(M+H))[柱子NucleosilC-18HD,4x70mm，3拜，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。'H-NMR(CDC13，300MHz)S:1.20-1.33(m，2H);1.58-72(m，4H);2.01-2.11(m，2H);2.49(s，3H);2.61(t，J=7.5Hz，2H);2.94(t，J=7.5Hz，2H);4.29(d，J=6.0Hz，1H);4.39(六重峰，J=7.2Hz，1H);7.24(d，J=9.0Hz，2H);7.53(d，J=9.0Hz，2H);7.79(s，1H)。"F曙醒R(CDC13，282MHz)5:-63.1。實施例58:環己基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-4-基-胺將125mg碟化鈉加入到100mg5-溴-2-氯-4-甲基硫烷基-嘧啶的1mLHl(47。/。)的懸浮液中並且將混合物加熱40h。在此期間，將另外兩部分捵化鈉加入。反應完成後，將混合物傾倒入20mL飽和Na2C03溶液中，將有樹目用乙酸乙酯萃取並且將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na2S04乾燥。將溶劑蒸發得到粗產物，將其經過快速色i普在矽膠上(己烷/乙酸乙酯97.5:2.5)純化得到83mg白色粉末狀的5-溴-2-碘-4-曱基硫烷基-嘧咬，m.p.=72-76。C。在氬氣下，將50mg5-溴-2-硪-4-甲基硫烷基-嘧咬和9mg四三苯基膦4e^置於平行合成燒瓶中，加入L51mL四氫呋喃。在室溫下攪拌10min後加入76口L甲基氯化鋅溶液(2M在四氫呋喃中)並且將混合物在60。C下加熱5h30min，在此期間將第二部分20口L甲基氯化鋅溶液加入。冷卻到室溫後將混合物傾倒入10mL飽和氯化銨溶液中，將7JC相用乙酸乙酯萃取並且將合併的有才M目用鹽水洗滌並且經Na2S04乾燥。將溶劑蒸發得到粗產物，將其經過快速色譜在矽膠上純化得到15.1mg無色油狀的5-溴-2-甲基-4-甲基硫烷基-嘧啶。LC-MS:Tr=4.60min(95.4%)(ES-MS:m/z219.0(M);221(M+2)[柱子NucleosilC-18HD，4x70mm，3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min。將1.94g碳酸鈉的14.5mL水溶液加入到1.57g5-溴-2-甲基-4-甲J^L烷基-嘧咬、1.43g4-三氟苯硼酸和331mg四三苯基膦鈀的混合物的14.5mL甲苯和14.5mL乙醇中。在IIO'C加熱3.5h後，將混合物冷卻到室溫並且在100mL乙酸乙酯和150mLK之間分配。將有積4目用乙酸乙酯小心萃取，將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並且蒸乾。將粗產物經過快速色i普在矽膠上(己烷/乙酸乙酯75:25)純化得到1.85g白色固態的2-甲基畫4-甲J^充烷基-5-(4-三氟曱基-苯基)-嘧啶，m.p.=109國U2。C。itMajGOa2M,曱笨將87mg3-氯過苯甲酸的3.5mL二氯甲烷溶液緩慢加入到50mg2-甲基-4-甲基琉烷基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嗜啶的3.5mL二氯甲烷溶液中。在室溫下攪拌1h後，加入15mL亞硫酸氫鈉溶液(5%在水中)並且將二相溶液轉移到分液漏鬥中。振蕩並且分離層。將水相用二氯甲烷再萃取2次，將合併的有機相用飽和碳酸鈉溶液和鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並且蒸乾。將殘留物經過快速色i普在矽膠上純化得到38.5mg白色固態的4-曱磺醯基-2-曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-嘧咬。LC-MS:Tr=4.69min(100%)(ES-MS:m/z317.0(M+H)[柱子NucleosilC國18HD，4x70mm,3pm,梯度CH3CN/H20/TFA0.05%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速1mL/min]。formulaseeoriginaldocumentpage99將50mg4-甲磺醯基-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶、2mL二甲基甲醯胺和72口L環己基胺的混合物在微波反應器(Biotage⑧)中在150。C下加熱20min。將粗混合物蒸乾並且經過快速色謙在矽膠上(己烷/乙酸乙酯1:1)純化。將得到的產物溶於乙酸乙酯中並且用2MHC1的乙醚溶液處理得到16mg環己基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-4-基-胺的鹽酸鹽白色固體，m.p.=220-225°C。以下化合物通過實施例58中描述的類似方法製備，從4-甲磺醯基-2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶開始並且使用適合的胺實施例59:(1R，2R，4S)-二環[2.2.1庚-2-基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-4-基-胺formulaseeoriginaldocumentpage100實施例60:金剛烷-2-基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-4-基-胺:formulaseeoriginaldocumentpage100實施例61:環庚基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-4-基l-胺:formulaseeoriginaldocumentpage100(ES-MS:m/z350.2(M+H)[柱子:NucleosilC-18HD,4x70mm,3pm，梯度CH3CN/H20/TFA0.1%:20-100%CH3CN(6min)，100%CH3CN(1.5min)，流速lmL/min]。實施例62:3-[2-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-4-基^J+氮雜環庚烷(azepan)-2-酮無色油狀物formulaseeoriginaldocumentpage101實施例63:(lR，2S，4S)-二環[2.2.1j庚-2-基-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧咬-4-基-胺m.p.=131-135。C實施例64:(6-氯-2-乙基-5-苯基-嘧吱-4-基)-環戊基-胺:將500mg6-氯-2-乙基-嘧咬-4-醇、151mg氬氧化鈉和3mL水的混合物用944mg碘處理並且加熱到50°C。4h後，再加入3mL水並且繼續攪拌1h。冷卻到室溫後將懸浮液用乙酸酸化並且將沉澱過濾並且從乙醇中重結晶，得到547mg白色針狀的6-氯-2-乙基-5-碘-嘧吱-4-醇，m.p.>230。C。將500mg6-氯-2-乙基-5-碟-嘧咬-4-醇和880口L碼醯氯的混合物在回流下加熱45min。冷卻到室溫後將混合物傾倒入水中並且用碳酸鈉鹼化到pH9。將水相用二氯甲烷萃取，將合併的有機層用飽和氯化銨和鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並且蒸發得到460mg無色油狀的4，6-二氯-2-乙基-5-湊嘧啶。'H-醒R(CDCI3，360MHz)S:2.85(q，2H);1.25(t，3H)。formulaseeoriginaldocumentpage102將8.80g4，6-二氯-2-乙基-5-碘-嗜啶、5.55mL環戊基胺和50mL正丁醇的混合物在室溫下攪拌24h。將溶劑用旋轉蒸發儀蒸餾並且將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將7jC相用乙酸乙酯萃取，將合併的有機層用鹽水洗滌、經Na2S04千燥並且蒸發得到9.20g黃色油狀的(6-氯-2-乙基-5-碘-嘧咬-4-基)-環戊基-胺。MS(EI):m/z351/353(3:1)(M+)。將包含2.5g(6-氯-2-乙基-5-碘-嘧咬-4-基)-環戊基-胺、0.246g四三苯基膦鈀、0.954g苯基硼酸、8mL2M碳酸鈉溶液、4mL乙醇和15mL曱苯的混合物在回流下加熱24h。冷卻到室溫後將水相分離並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並且蒸發。將殘留物經過快速色鐠在矽膠上(用環己烷/乙酸乙酯9:1)純化並且將得到的產物用鹽酸的醚溶液處理得到2.41g白色粉末狀的(6-氯-2-乙基-5-苯基-嘧咬-4-基)-環戊基-胺鹽酸鹽，m.p.-li:TC(分解)實施例65:N，N，-二環戊基-2-乙基-5-苯基-嘧咬-4，6-二胺將341mg(6-氯-2-乙基-5-苯基-嗜咬-4-基)-環戊基-胺和3mL環戊基胺的混合物在回流下加熱8天。將環戊基胺蒸發後，將殘留物在水和乙醚之間分配。加入氫氧化銨溶液(pH-10)並且將有機層分離，用水和鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並且蒸發得到黑色殘留物。經過快速色i普在矽膠上(環己烷/乙酸乙酯9:l)純化並且從異丙醇/水中將獲得的產物結晶得到162mg白色粉末狀的，1\，-二環戊基-2-乙基-5-苯基-嗜吱-4，6-二胺，m.p.70-71°C。GABAB受體的生物學試驗按照以下方法進行GTPy[35S結合。試驗混合物包含10照在50mMTris-HCl緩衝液(pH7.7)中的來自表iiA類GABA-Blb/大鼠GABA-B2的CHO-K1細胞系的膜；10mMMgCl2;1.8mMCaCl2;100mMNaCl30|iM鳥苷5，-二砩酸(30nM;Sigma);0.2nM[3SSGTP(y)S和試驗化合物(Urwyler等人，2001)。使用96孔PackardPico板(300體積)。非特異性結合是在沒有標記的GTP(y)S(10|iM,Sigma)存在下測定的。將試劑在室溫下培養40min，隨後過濾(Packardunifilter-GF/C)。用上文的試驗緩衝液洗滌2次後將板在50匸下乾燥lh,加入50閃爍液(Microscint)並且計數放射性。對於數據分析，將非特異性結合從其它的值中減去；化合物的作用表示為相對於基礎活性。對於所有的數據計算，使用Prism3.0軟體(GraphPadsoftwareSanDiego，CA)(UrwylerS，MosbacherJ，LingenhoehlK，HeidJ，HofstetterK，FroestlW,BettlerB，KaupmannK.MolPharmacol.2001，60:963-71)。下表中總結了本發明的化合物通常具有的生物學活性(BA):tableseeoriginaldocumentpage104權利要求1.游離鹼形式或酸加成鹽形式的下式化合物其中R1表示烷基、滷烷基、烷氧基、滷烷氧基、烷硫基、滷烷硫基、烷基氨基或滷烷基氨基；R2表示滷素、羥基或取代的氨基，取代基選自氫、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基、未取代或取代的二環烷基、未取代或取代的金剛烷基、未取代或取代的烷基(CO)、未取代或取代的環烷基(CO)、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的雜環基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的雜芳基烷基以及未取代或取代的雜環基烷基；R3表示滷素、滷烷基、硝基、未取代或取代的芳基或者未取代或取代的雜芳基；R4表示氫、滷素、羥基、炔基、三烷基甲矽烷基炔基或取代的氨基，取代基選自氫、未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基、未取代或取代的烷基(CO)、未取代或取代的環烷基(CO)、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的雜環基、未取代或取代的芳烷基、未取代或取代的雜芳基烷基以及未取代或取代的雜環基烷基；並且A表示鍵、烷二基、烯二基或炔二基；並且其中另外取代的氨基R2的氨基氮原子可以通過直接的鍵或通過羰基與未取代或取代的芳基或者未取代或取代的雜芳基R3的環碳原子相連。2.權利要求1的式(I-A)化合物其中R1、R3和A如權利要求1中定義的。3.權利要求1的式(I-B)化合物R其中R1、112和114如以上定義的並且R5和R6獨立地表示氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、P03H2、H2NC(0)、甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、氟甲M、二氟甲氧基、三氟曱氧基、氯曱氧基、二氯甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、d_4曱硫基、甲基亞磺醯基、曱基磺醯基、三氟甲硫基。4.製備權利要求l中定義的式(I)化合物或其鹽的方法，該方法包括以下步驟a:-在A表示單鍵的情況中-將式(II)化合物與式(III)化合物發生Suzuki類型的偶聯反應並且回收產生的游離鹼或酸加成鹽形式的式(I)化合物在式(II)化合物中，R1、W和I^如以上定義的，並且X'表示Br或I，oh(III)在式(III)化合物中，W如以上定義的並且A表示單鍵；或b:-在A表示烷二基、烯二基或炔二基的情況中-將式(II)化合物與式(IV)化合物發生Sonogashira類型的偶^^應，並且回收產生的游離鹼或酸加成鹽形式的式(I)化合物在式(II)化合物中，R1、112和114如以上定義的，並且X，表示Br或I，在式(IV)化合物中，W如以上定義的並且A、表示單鍵(在A表示C2的情況中)或比式(I)化合物中的A少兩個C原子的烷二基，並且在每種情況中，可以任選將產生的化合物還原、氧化或官能化和/或將任選存在的保護基裂解，並且回收所得的游離鹼形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物。5.游離鹼或可藥用i^口成鹽形式的權利要求l的化合物，其用作藥物。6.游離鹼或可藥用i^p成鹽形式的權利要求l的化合物在製備為治療全部或部分由GABAB介導的神經系統障礙而^:計的藥物組合物中的用途。7.藥物組合物，該藥物組合物包含游離鹼或可藥用酸加成鹽形式的衝又利要求1的化合物以及藥用載體或稀釋劑。8.游離鹼或可藥用酸加成鹽形式的權利要求l的化合物在製備用於治療焦慮的藥物中的用途。9.游離鹼或可藥用^口成鹽形式的權利要求1的化合物在製備用於治療抑鬱的藥物中的用途。10.游離鹼或可藥用^口成鹽形式的權利要求1的化合物在製備用於治療神經分裂症的藥物中的用途。11.治療與穀氨酸能信號傳遞異常有關的障礙和全部或部分由GABAB介導的神經系統障礙的方法，該方法包括給需要該治療的個體施用治療有效量的游離鹼或可藥用射口成鹽形式的權利要求1的化合物。12.式(II-A)化合物complexformulaseeoriginaldocumentpage5其中R1和R4如權利要求1中定義的，je表示囟素、羥基或取代的氨基，取代基選自氫、烷基、環烷基;X1表示I或Br。全文摘要本發明涉及新的游離鹼形式或酸加成鹽形式的式(I)雜環化合物，其中R1、R2、R3、R4和A如說明書中定義的，它們的製備，它們作為藥物在治療某些神經系統障礙中的用途以及包含它們的藥物。文檔編號C07D239/42GK101193868SQ200680020794公開日2008年6月4日申請日期2006年6月23日優先權日2005年6月23日發明者K·考普曼,M·科洛,P·弗勒爾斯海姆,S·蓋裡,W·弗羅伊斯特爾申請人:諾瓦提斯公司