利用含卵磷脂油和非甾體消炎藥的製劑保護胃腸道和提高臨床療效的方法及組合物的製作方法

2023-05-18 11:43:56

專利名稱：：利用含卵磷脂油和非甾體消炎藥的製劑保護胃腸道和提高臨床療效的方法及組合物的製作方法相關申請本發明要求美國臨時專利申請(申請號)的臨時優先權。
背景技術：
：發明領域本發明涉及一種獨特的組合物，含有生物相容性油和非甾體消炎藥(NSAID)，其中油或其組分能有效降低NSAID的胃腸道毒性，並提高藥物在治療炎症、疼痛、發熱、血栓以及其他疾病，例如中風、腦外傷、脊髓損傷、心血管疾病、卵巢癌、結腸癌、阿爾茨海默氏疾病、關節炎、葡萄膜炎，以及黏膜炎中的臨床療效。更特選地，本發明涉及一些製劑，其中，粉末狀NSAID與含有磷脂的生物相容性油直接混合，形成一種藥物，其劑型可以為溶液，糊劑，半固體，分散劑，混懸劑，膠體混懸液或其混合物，該藥物可體內(internally)給藥、口服、和/或局部給藥。相關領域NSAIDs包括一系列物質，其中第一個被發現的是乙醯水楊酸，該藥能抑制許多生物致病過程，包括發熱、炎症、疼痛，血栓以及癌變。由於NSAIDs系列物質具有良好的治療效果，其處方藥和非處方藥在全世界都大量消費。並且佔人口很大比例的人群定期使用NSAIDs，主要包括在美國的3-4千萬類風溼病或關節炎患者；另外的大量人們服用此類藥物以治療或預防其他炎症病症或損害引起的炎症和疼痛、痛經、發熱、血栓形成以及相關的心血管疾病、卵巢癌、結腸癌以及阿爾茨海默氏疾病的患者。1，2NSAID類藥物使用的日益增長帶來的問題，尤其在老年群體中，即此類藥物通常能導致胃腸道(GI)副作用。3-6該藥物會引起一些患者的胃部和小腸消化不良(胃疼、灼熱、脹氣或噁心)，糜爛，胃炎/十二指腸炎和潰瘍。使用NSAID還可能引起胃腸道出血，從而導致貧血(不同程度的)或出血，最嚴重的會危及生命。7，8大約20-40％經常服用NSAID的患者會出現一種或更多的胃腸道併發症。在美國，由於NSAID的大量廣泛使用，即使是少見的胃腸道併發症每年也會使大約76,000人住進醫院，並使大約7,600失去生命。對NSAID作用的理解作出主要貢獻之一的是Vane及其合作者在70年代早期作的一些開拓性的研究，其研究報導了化學結構不同的NSAID類藥物都具有抑制環氧化酶(COX)的活性，其是一種通過連續的氧化和過氧化反應催化花生四烯酸向前列腺素G2和H2轉化的酶。9-11在靶細胞內，在特異性的前列腺素合酶的催化下，前列腺素H2被轉化成幾種花生酸(eicosanoids)中的一種。所以，通過可逆或不可逆地抑制COX活性，NSAIDs會耗竭特定的前列腺素的組織或細胞液，而研究證明這些前列腺組織液或細胞液會加重組織炎症。12這些發現之後不久，Upjohn公司的Robert及其合作者證明某些類型的前列腺素都具有顯著的保護胃腸道上皮細胞免受一些致潰瘍化合物和/或病症損害的活性，驗證了這些脂類介質的「細胞保護」功能。13在上述兩個研究的基礎上，可得出下列結論NSAIDs通過抑制黏膜COX活性，並耗竭特定的細胞保護性前列腺素組織或細胞液，從而引起胃腸道上皮損傷和潰瘍。90年代早期，對花生四烯酸代謝的研究得到進一步發展。當時一些研究人員14～18鑑別並克隆了又一個COX同工酶(現稱為COX-2)，與先前報導的酶(現稱為COX-1)在結構和功能上都具有相關性。COX-1在大多數組織包括胃腸道黏膜都能基本(constituitively)表達，相比之下，COX-2被證明可以誘導產生，主要是被細胞因子以及其他炎症介質所誘導。基於以上研究，以及發現的COX-2可在炎症部位特異表達，而在非炎症胃腸道黏膜以低水平或檢測不到的水平表達的證據，19-23許多藥學機構開始著手開發選擇性抑制COX-2化合物。這類研究隨著兩個COX-2選擇性抑制劑，塞來昔布(Celecoxib)和羅非克西(Rofecoxib)的投放市場而達到了頂峰。至今公布的臨床前以及臨床數據表明這些化合物臨床有效並具有較低的胃腸道黏膜毒性。這個信息無論在醫學界還是非醫學界都引起極大反響，從而在塞來昔布和羅非克西投放市場的前兩年，處方量達到空前。24發明者和許多其他的研究NSAID導致的胃腸道損傷的研究人員關心的主要問題是COX抑制和胃腸道損傷和出血之間的關聯並不十分緊密。例如，Ligumsky及其合作者在80年代初期發表了一系列對大鼠和狗的研究論文，COX抑制與黏膜損傷之間似乎並無關聯。25～27起初，他們驗證了乙醯水楊酸及其代謝物水楊酸都能導致犬胃黏膜損傷。雖然乙醯水楊酸會使細胞保護性前列腺素組織衰竭，但水楊酸沒有COX抑制活性。25在隨後的對齧齒動物的研究中，驗證了無論是皮下還是胃部給藥乙醯水楊酸，都會導致大於90％黏膜COX活性被抑制，儘管胃部給藥乙醯水楊酸時，只在大鼠的胃部形成潰瘍。26，27Whittle也闡述了消炎痛的引起COX抑制和小腸黏膜損傷之間沒有關聯，因為腸道損傷在施用NSAID48小時後才開始形成，此時COX活性(施用消炎痛之後完全抑制小於3小時)已恢復正常。28需要指出的是，一些臨床研究對黏膜COX抑制並不直接關聯NSAID的病原性，即誘導的腸道疾病的說法提供了支持。臨床研究發現，與口服給藥NSAID相比，靜脈注射給藥乙醯水楊酸並不會引起明顯的人胃黏膜組織損傷。29另外還發現，用NSAID治療2-4個星期後，人的胃黏膜開始對口服乙醯水楊酸或消炎痛的致損傷作用產生抗性，而這種適應性反應與COX活性的恢復無關，因為在研究期間COX活性一直被完全阻斷。30近期，即NSAIDs主要通過抑制黏膜COX-1導致胃腸道損傷的假設預測由於靶基因破壞而導致這種同工酶缺乏的小鼠，與野生的同窩出生的小鼠相比，更容易產生自發性黏膜潰瘍，並且對NSAIDs更敏感。Langenbach及其合作者31報導COX-1缺失的動物沒有患檢測到的胃腸道疾病，甚至對消炎痛導致的潰瘍更具有抗性。更令人不解的是，Morham等32在隨後的一個研究中發現，COX-2被敲出的大鼠不能生育(viable)，並經常死於腹膜炎以及腎臟疾病。許多對動物的研究也支持抑制COX-2對機體有害的可能性。這些研究表明，如果向動物施用選擇性COX-2阻斷劑33，34，腸近端和遠端的潰瘍會惡化。至今，還沒有人類出現類似併發症的報導。基於以上發現，研究的重點應放在探尋NSAIDs導致胃腸道黏膜損傷的其他的機制，以及這些信息如何用來尋找另外的能減少或預防這些化合物的胃腸道毒性的治療策略。NSAID引起胃腸道疾病的其他的潛在原因這些藥物減少黏膜的血流量，誘導白細胞粘附到血管壁上；解偶聯氧化性磷酸化；由於給質子(protonophore)的特性誘導細胞酸化；使黏膜疏水的，不可潤溼的特性減弱，從而增加組織對魯米諾酸的敏感性。35-40最後一種特性是近15-20年發明者實驗研究工作的重點。1983年，發明者在實驗研究中首次發現犬胃黏膜具有獨特的疏水表面，其通過接觸角分析所證實。41-42此後，發明者以及其他實驗室驗證了許多其他物種的胃黏膜也具有這種不可潤溼的表面特性，包括嚙齒類動物以及人類。40，43，44並且，利用生物化學以及形態學技術證明了該特性是由於細胞外層表面活性劑類的磷脂層的存在，該磷脂層在粘液凝膠層裡或覆蓋於粘液凝膠層。45～47發明者實驗室還發現許多損害胃黏膜的藥物，包括NSAIDs，能將組織從不可潤溼的(疏水的)狀態轉變到可潤溼的(親水的)狀態，通過施用合成的或純化的磷脂可減弱這些損傷。48-51近年來，研究工作集中在NSAID-磷脂相互作用機制。在這些研究中，發明者實驗室得到一些引人注目的發現NSAIDs引起黏膜損傷可能由於其與兩性離子的磷脂化學結合，如在粘液凝膠層裡或覆蓋於粘液凝膠層表面的磷脂醯膽鹼(PC)，其靜電結合部位在兩性離子磷脂，磷脂醯膽鹼(PC)的帶正電的膽鹼基團，和NSAID的帶負電的基團(羧基和磺醯基)之間。52在此基礎上，我們對許多NSAIDs的胃腸道毒性進行評價，這些NSAIDs在給藥之前預先與合成的或純化的PC化學結合，發現這些新的藥物與未修飾的NSAIDs藥物相比，在引起大鼠胃腸道損傷和出血方面具有低得多的損害性。近期的一個引導性臨床實驗中證實上述方法可以被應用於人類疾病中。在這個為期4夭的引導性雙盲交叉臨床實驗中發現，PC-乙醯水楊酸，其中利用純化的(純度93％)PC，造成的人體胃部損傷比未修飾的乙醯水楊酸顯著減少。有趣的是，發明者實驗室還確定在發熱、炎症/疼痛、血栓和骨質疏鬆的動物模型中，PC-NSAIDs比未修飾的藥物具有更好的治療效果和活性，表明這些藥物的低胃毒性不能簡單地用生物利用度降低來解釋。5254雖然PC(其他的類似的磷脂)和NSAIDs的結合物能降低NSAID給藥的毒性，口服給藥該結合物得不到最滿意的效果，因為每有效劑量的結合物比單獨的NSAID需要的體積更大。因此，在本領域裡，需要尋求一種NSAID和載體的組合物，該組合物能容納增加濃度的NSAID，其中的載體能降低NSAIDs的毒性，並能製備成適合口服給藥，體內給藥或局部給藥的製劑。並且，本領域還力求尋找一種能提高自身壽命(self-life)的NSAID組合物，特別是含有乙醯水楊酸的藥物。發明簡介普通組合物本發明提供一種組合物，含有存在於非水液體載體中的相對高濃度的非甾體抗炎藥(NSAID)。本發明提供一種存在於非水液體載體中的NSAID的組合物，其中載體包含生物相容性油和磷脂。本發明提供一種存在於非水液體載體中的NSAID的組合物，其中載體包含富含磷脂的生物相容性油。本發明還提供一種組合物，含有相對高濃度的存在於非水液體載體中的NSAID，其中載體或其組成能降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，並能提高穿越動物(包括人類)體內相對疏水屏障的NSAID利用度。本發明還提供一種組合物，含有相對高濃度的NSAID，和存在於非水液體載體中的磷脂，其中磷脂的量足夠能降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，並能提高穿越動物(包括人類)體內相對疏水屏障的NSAID利用度。本發明提供一種組合物，含有相對高濃度的存在於非水液體載體中的NSAID，該載體含有磷脂和生物相容性油，其中磷脂的量足夠能降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，並能提高穿越動物(包括人類)體內相對疏水屏障的NSAID利用度。磷脂的存在還能降低NSAID一般的病原性和/或毒性。因此，磷脂能減少和/或預防由於施用對乙醯氨基酚導致的肝損害，和/或由於施用了其他的NSAIDs，如布洛芬或COX-2抑制劑導致的腎和/或心血管副作用。製備普通組合物的通用方法本發明還提供一種製備含有存在於非水液體載體中的NSAID的組合物的方法，該方法包含以下步驟將NSAID與載體結合，形成溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑、膠體混懸液及其混合物。本發明還提供一種製備含有存在於含有磷脂的非水液體載體中的NSAID的組合物的方法，該方法包含以下步驟將NSAID與載體結合，形成溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑、膠體混懸液以及包含磷脂-NSAID結合複合物的混合物。本發明還提供一種製備含有NSAID的組合物的方法，該NSAID存在於包含磷脂醯膽鹼的生物相容性油的非水液體載體中，該方法包含以下步驟將NSAID與載體結合，形成溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑、膠體混懸液以及包含磷脂醯膽鹼-NSAID結合複合物的混合物。本發明還提供一種製備含有存在於非水液體載體中的NSAID的組合物的方法，該方法包含以下步驟將NSAID與載體結合，形成溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑、膠體混懸液及其混合物，其中載體包含含磷脂的生物相容性油或生物相容性油以及磷脂或其混合物。乳化組合物本發明還提供含有非水載體的組合物的水乳劑，其中載體包含生物相容性油，能產生治療有益效果的足夠量的磷脂，以及從零到治療有效量的NSAID，當NSAID存在時，磷脂的量能足夠降低NSAID的病原性。該水乳劑還含有生物相容性乳化劑，以長時間保持該組合物的乳化狀態。優選地，對於口服或注射到組織或器官的乳化組合物的粒徑足夠小，不會引起不良反應。對於靜脈注射或動脈注射劑，優選使用微乳劑，其平均粒徑可小至約0.5至約10μm，優選地，為約1至約5μm。本發明還提供一種含有非水載體的組合物的水性微乳劑(microemulsion)，其中載體包含生物相容性油，產生治療有益效果的足夠量的磷脂，以及零到治療有效量的NSAID，並且NSAID存在時，磷脂的量也足夠降低NSAID的病原性。該水乳劑還含有生物相容性乳化劑，以長時間保持該組合物的乳化狀態。製備乳化組合物的方法本發明還提供一種製備本發明的水乳劑的方法，包括以下步驟在有或無乳化劑存在的情況下將預定量的本發明的期望的非水組合物加到水溶液中，用足夠長的時間混合組合物和溶液，形成乳劑，其中該乳化劑如果存在，其量足夠形成穩定的乳劑。本發明還提供一種製備本發明的水性微乳劑的方法，包括以下步驟在有或無乳化劑存在的情況下將預定量的本發明的期望的非水組合物到水溶液中，用足夠長的時間混合組合物和溶液形成乳劑，並在微乳化條件下剪切(shear)乳劑，從而形成微乳劑，其中該乳化劑如果存在，其量足夠形成穩定的微乳劑。乳化劑任選的原因是因為磷脂本身具有一定的乳化特性。治療炎症的組合物本發明還提供一種能減少組織炎症的含有非水載體的組合物，該載體含有治療有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足夠量的磷脂，其中組合物減少組織炎症時的NSAID劑量低於不含磷脂時達到相同的治療效果所必須的劑量，並具有較低的黏膜毒性和/或刺激(irritation)。本發明還提供一種能減少術後組織、器官和/或傷口炎症及其所引起的其他症狀的治療，其中組合物含有非水載體，該載體含有治療有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足夠量的磷脂，或該組合物包含分散非水載體組合物(如，乳劑或微乳劑)的水溶液，其中組合物減少組織炎症時的NSAID劑量低於不含磷脂時達到相同的治療效果所必須的劑量，並具有較低的黏膜毒性和/或刺激。組合物可以為軟膏劑、噴劑，包覆在搽劑上，包覆在生物可降解基質(substrate)等劑型。治療血小板凝集的組合物本發明還提供一種減少血小板凝集的含有非水載體的組合物，該載體含有治療有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足夠量的磷脂，或分散非水載體組合物(如，乳劑或微乳劑)的水溶液，其中組合物減少血小板凝集時的NSAID劑量低於不含磷脂時達到相同的治療效果所必須的劑量，並具有較低的黏膜毒性和/或刺激。治療發熱的組合物本發明還提供一種具有退熱活性的含有非水載體的組合物，該載體含有治療有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足夠量的磷脂，或分散了非水載體組合物(如，乳劑或微乳劑)的水溶液，其中組合物退熱時的NSAID劑量低於不含磷脂時達到相同的治療效果所必須的劑量，並具有較低的黏膜毒性和/或刺激。治療潰瘍組織的組合物本發明提供治療潰瘍組織的組合物，該組合物含有水乳劑或微乳劑，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和零到治療有效量的NSAID，或非水載體，該載體包含磷脂，生物相容性油和零到治療有效量的NSAID，其中磷脂的量能足夠減少組織潰瘍，和NSAID，如果存在，能減少組織潰瘍面的炎症。治療口腔潰瘍的組合物本發明還提供一種含有水乳劑或微乳劑的漱口劑，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和零到治療有效量的NSAID，其中磷脂的量能足夠減少口腔潰瘍，以及NSAID，如果存在，能減少口腔潰瘍面的炎症，並且，磷脂不僅能充分減少口腔潰瘍，還能減少目前NSAID導致的組織損傷。治療口、食管和胃腸道潰瘍的組合物本發明還提供一種可飲用的藥物，含有水乳劑或微乳劑，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和零到治療有效量的NSAID，其中磷脂的量足夠能減少口、食道和/或胃腸道潰瘍，其中NSAID，如果存在，能減少口、食管和/或胃腸道潰瘍面的炎症，並且，磷脂的量不僅足夠能減少口、食管和/或胃腸道潰瘍區，還能減少目前NSAID導致的組織損傷。治療眼部炎症的組合物本發明還提供一種滴眼液，含有水乳劑或微乳劑，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和存在於水溶液中零到治療有效量的NSAID，其中磷脂的量足夠能減少眼部炎症和/或潰瘍或刺激，以及NSAID，如果存在，能緩解眼部鞏膜，眼色素層，晶狀體或脈絡膜視網膜的炎症，並且，有效量的磷脂不僅能減少眼部炎症，還能減少目前NSAID導致的組織損傷。治療潰瘍組織的方法本發明還提供治療口、食管、胃腸道，和/或眼部炎症和/或潰瘍疾病的方法，該方法是通過施用本發明的乳劑或微乳劑實現的。治療中樞和/或外周神經系統損傷的組合物本發明還提供一種組合物，可通過口服給藥或體內給藥治療脊髓損傷，中風和/或腦外傷。其中該組合物含有非水性載體，該載體含有磷脂和治療有效量的NSAID，或非水載體，該載體包含磷脂，生物相容性油和NSAID，其中NSAID的量為從零到治療有效量，其中磷脂能增加NSAID穿過血腦屏障或進入中樞神經系統(CNS)或外周神經系統(PNS)，使得更多的NSAID能到達損傷部位，並減少炎症發生，其中NSAID能緩解炎症，血小板凝集，疼痛(nociceptive)感知，炎症引起的細胞死亡和/或凋亡。治療中樞和/或外周神經系統損傷的方法本發明還提供治療脊髓損傷，中風和/或腦外傷的方法，該方法通過口服給藥和/或通過注射本發明組合物直接給藥，其中直接給藥為給藥到靜脈(靜脈注射給藥)，動脈(動脈注射給藥)或直接到損傷部位(直接給藥)，其中磷脂能增加通過血腦屏障的NSAID的運輸，使得更多的NSAID能到達損傷部位，並減少靜脈注射和動脈注射給藥的炎症，並且，無論以任何形式給藥，磷脂都能降低NSAID的病原性。本發明還提供一種改善脊髓損傷(如，慢性疼痛症候群)、中風和/或腦外傷症狀的藥物。其中該藥物是水乳劑或微乳劑，包含存在於油基載體中的相對高濃度的NSAID，該載體包含磷脂，其中NSAID和磷脂形成結合複合物，其中組合物含有能有效減少外傷組織腫脹足夠濃度的NSAID，以及含有能降低NSAID對外傷組織的毒性的足夠濃度的磷脂。治療阿爾茨海默氏疾病的組合物本發明還提供能預防、治療或改善阿爾茨海默氏疾病有關的症狀的組合物，組合物含有生物相容性油，磷脂和治療有效量的NSAID，其中NSAID和磷脂能預防阿爾茨海默氏疾病症狀的發作，或緩解阿爾茨海默氏疾病的症狀。治療阿爾茨海默氏疾病的方法本發明還提供能預防、治療或改善阿爾茨海默氏疾病有關的症狀方法，包括以下步驟根據治療方案，通過口服和/或體內施用本發明組合物。參考下列詳述以及附錄的說明性附圖使本發明更易於理解，在附圖中同樣的要素編號一致。圖1表明與單獨給藥乙醯水楊酸(ASA)造成的大量的大鼠胃部受損相比，施用三種乙醯水楊酸∶卵磷脂(LEC，使用卵磷脂油，Phosal35SB)製劑引起的胃部損傷顯著減少，其中ASA∶LEC的重量比為約1∶0.5，1∶1至約1∶2；圖2表明，消炎痛，劑量為10mg/kg時引起胃腸道出血數量急劇增加，而通過胃腸道施用與Phosal35SB聯合給藥的同等劑量的消炎痛，胃腸道出血的大鼠數量顯著下降，其中NSAID與卵磷脂的重量比為1∶1；圖3表明，布洛芬(被認為是常規的NSAIDs中對大鼠毒性最小的藥物之一)，劑量為100mg/kg，引起胃腸道出血數量輕度增加，而通過胃腸道施用與Phosal35SB聯合給藥的同等劑量的布洛芬，胃腸道出血的大鼠數量顯著下降，其中NSAID與卵磷脂的重量比為1∶1；圖4表明，乙醯水楊酸，劑量為10mg/kg時能輕度提高大鼠受傷爪子的痛覺閾值，而將同等劑量的乙醯水楊酸與卵磷脂油聯合用藥時，各重量比都經過測試發現，其止痛活性顯著提高；圖5表明，布洛芬，劑量為25mg/kg時能輕度但不顯著地提高大鼠發炎爪子的壓痛閾值，而將同等劑量的布洛芬與卵磷脂油以重量比為1∶1聯合用藥時，其止痛活性顯著提高；圖6表明，消炎痛，劑量為4mg/kg時能輕度但不顯著地提高大鼠發炎爪子的壓痛閾值，而將同等劑量的消炎痛與卵磷脂油以重量比為1∶1聯合用藥時，其止痛活性顯著提高；圖7A用圖表形式描述了通過用PC-布洛芬和布洛芬治療逆轉痛覺過敏反應有關的數據，該痛覺過敏反應是由脊髓損傷(SCI)引起的；圖7B用圖表形式描述了通過用PC-布洛芬和布洛芬治療而逆轉超敏反應有關的數據，該痛覺過敏反應是由脊髓損傷(SCI)引起的；圖8用圖表形式給出了在脊髓損傷後5星期的大鼠中，與PC-布洛芬和布洛芬的止痛活性有關的數據；圖9用圖表形式給出了用PC-布洛芬和布洛芬治療脊髓損傷的大鼠，6星期體重增加的有關數據；圖10用圖表形式給出了用PC-布洛芬和布洛芬治療脊髓損傷(SCI)的大鼠的運動功能恢復相關的數據；圖11用圖表形式描述了與同等劑量的未修飾的乙醯水楊酸相比，PC-乙醯水楊酸複合物以70％的比例顯著降低了易感群體中胃糜爛數量，並且這種胃毒性的降低並不涉及藥物COX抑制活性的改變；圖12用圖表形式描述了乙醯水楊酸和PC-乙醯水楊酸都能同等地抑制大於85％的(胃)竇COX活性；圖13A和B用圖表形式描述了口服給藥鹽水，DPPC，ASA(20mg/kg)，或ASA與DPPC的複合物30分鐘後大鼠血小板中的TXB2濃度。製備PRP，並用AA(2mM)凝集。通過RIA檢測TXB2。結果表示為平均值±SEM；n＝3.*＝p＜0.050vsASA-縮寫DPPC＝二棕櫚磷脂醯膽鹼；AA＝花生四烯酸；pRP＝富含血小板的血漿；TXB＝血栓烷；圖13B用圖表形式描述了向大鼠胃部單獨給藥20mg/kgASA或與DPPC聯合給藥對腹部主動脈生成6KPGF1α的影響。1小時後，將該主動脈摘除，每個主動脈環在含有25mMAA的Tris-HCl緩衝液中37℃培養10分鐘。通過RIA檢測6KPGF1α。*＝p＜0.050vsASA；**＝p＜0.001vs鹽水；n＝4；圖14A用圖表形式描述了在血栓形成過程中，向兔施用了2.5mg/kg的未修飾的乙醯水楊酸或乙醯水楊酸與DPPC複合物以及鹽或PC對照物時，血液流速(kHz)的代表性記錄；圖14B用圖表形式描述了在兔子動脈血栓模型中，2.5mg/kg乙醯水楊酸，在有或無DPPC情況下，對血栓重量的影響*＝p＜0.001vsASA；圖14C用圖表形式描述了在兔動脈血栓模型中，2.5mg/kg乙醯水楊酸，在有或無DPPC情況下，對頸動脈的PGI2與TXA2比值的影響；圖15用圖表形式給出了與大鼠肝損害有關的數據，以給藥24小時後血漿中夭冬氨酸轉氨酶(AST)的水平增高為指標，給藥方案是向禁食的大鼠單獨口服給藥對乙醯氨基酚(800mg/kg)或與P35SB以重量比為1∶1和1∶2聯合給藥。術語下列術語具有下面闡明的含義，與其常規定義相同或不同術語″NSAID″是指任何種類的通常屬於非甾體消炎藥的藥物，包括，但不限於，布洛芬、炎痛喜康、水楊酸鹽、乙醯水楊酸、萘普生、消炎痛、雙氯酚酸鈉、對乙醯氨基酚、COX2抑制劑或其任何混合物。術語″基本沒有″是指組合物，其中包含一種指定組分，該組分的量為生物學惰性和/或不具有活性，優選地，該成分的量為小於指定組分的0.10％重量比，特選地，優選小於約0.01％重量比。術語″相對高濃度″是指NSAID與載體的重量比為約10∶1至約1∶10。優選地，NSAID與載體的重量比為約5∶1至約1∶5，特選地，為約2∶1至1∶2，更特選為約2∶1至1∶1。術語兩性離子的磷脂包括大量的磷脂，包括，但不限於，磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯乙醇胺、鞘磷脂和其他的神經醯胺，以及多種其他的兩性離子的磷脂。術語″生物相容性油″是指任何一種FDA批准的人用或動物用的油。術語″體內給藥″是指，不首先經過消化道，使藥物直接進入血液，組織部位，器官等的任何給藥方式。術語″口服給藥″或是指通過口腔給藥。術語″局部給藥″是指向表面給藥，如皮膚、粘液凝膠層、眼部、在外科手術中暴露的組織和/或器官，或其他暴露的機體組織。術語″結合複合物″是指NSAID和磷脂之間的非共價化學和/或物理相互作用，如NSAID和兩性離子的磷脂之間的相互作用。術語″兩性離子″是指在生物的pH值環境下同時含有帶正電和負電功能團的分子。術語″陰離子磷脂″是指在生物的pH值環境下總體上帶負電的磷脂。術語″中性脂類″是指不帶電的脂類。術語″乳劑″是指一不混合相在另一不混合相中的混懸液，其存在形式為第一相的小液滴存在與第二相中。在此，術語乳劑包括迅速分層或不分層的混懸液，所以包括穩定的和不穩定的乳劑。術語″穩定的乳劑″是指製備後能保持至少一天不分層，優選地，至少一個星期不分層，特選地，至少一個月不分層，更特選地，永遠保持乳劑狀態的水包油混合物。術語″穩定的微乳劑″是指製備後能保持至少一天不分層，優選地，至少一個星期不分層，特選地，至少一個月不分層，更特選地，永遠保持乳劑狀態的水包油混合物。術語″相對疏水屏障″是指任何具有疏水特性的體表的、體內的、細胞或亞細胞屏障，通常能阻擋或減少親水試劑穿越屏障。這類屏障包括，但不限於，粘液凝膠層(mucusgellayer)、質膜(細胞膜)、血腦屏障，或任何其他的疏水物質比親水物質更容易通過的動物(包括人類)的屏障。發明詳述本發明者發現可以製備出一種獨特的含有非水性液體生物相容性載體的藥用製劑；該載體包含磷脂，任選包含NSAID，該製劑能促進黏膜組織潰瘍的修復和/或降低NSAID給藥的致病效果。當NSAID存在時，NSAID與載體的重量比一般為約10∶1至約1∶10，因此可以得到高濃度NSAID載體混合物，從而對NSAID具有意想不到的低胃腸道毒性和更好的臨床療效。優選地，NSAID與載體的重量比為約5∶1至約1∶5，特選地，為約2∶1至1∶2，更特選為約2∶1至1∶1。對於含有NSAID的組合物，本發明簡化只在NSAID引起的潰瘍疾病，和後爪急性炎症的嚙齒類動物模型中應用。該製劑的劑型包括溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑、膠體混懸液及其混合物。對於不含NSAID的組合物，磷脂本身就對預防和/或減少組織潰瘍，尤其是放療和/或化療引起的組織潰瘍具有有益的療效。該非水性液體生物相容性載體包含生物相容性油或多種生物相容性油的混合物或類似油類物質。生物相容性油或油的混合物可自然地含有磷脂，或加入到其中的磷脂。載體中自然含有的或通過加入的磷脂的量足夠能預防、減少、治療組織潰瘍或，當製劑中含有NSAID，足夠能降低NSAID的病原性，如胃腸道潰瘍、出血、肝損害、腎損害，和/或心血管疾病和/或副作用，如高血壓、動脈粥樣硬化、血栓、心絞痛、中風和心肌梗塞。本發明者還發現上述組合物的水乳劑或微乳劑能治療來自以及對各種癌症進行放療和/或化療引起的口、食管以及胃腸道潰瘍。該乳劑或微乳劑可以在放療和/或化療後，放療和/或化療期間，放療和/或化療前，單獨給藥或以組合方案給藥。在之前的發明者以及其他研究者的出版物以及專利中，含有磷脂和NSAID的組合物通過下列方式製備先將組分溶解於有機溶劑，如甲醇、乙醇或氯仿中，然後通過蒸餾或蒸發除去溶劑；或將NSAID溶解於加入了磷脂的水溶液，然後凍幹。這些方法使兩種組分之間可以產生化學作用，形成複合物。在這些製備中，經常使用磷脂醯膽鹼(PC)作為磷脂，這些磷脂可以通過合成製得，如二棕櫚磷脂醯膽鹼(DPPC)，也可通過純化或半純化製得。本發明廣泛涉及含有非水液體載體的藥用製劑或組合物，該載體含有磷脂，任選含有NSAID，其中磷脂的量足夠能預防、減少、治療組織潰瘍和/或炎症，並且存在NSAID時，磷脂的量能有效降低NSAID的病原性。製劑一般為粘性溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑，膠體混懸液及其混合物，並能口服給藥、直接給藥、體內給藥或局部給藥。本發明廣泛涉及含有非水液體載體的藥用製劑或組合物，該載體含有磷脂和NSAID，其中磷脂的量足夠能預防、減少、治療組織潰瘍，並能減少NSAID的胃腸道毒性。使用非水液體載體能容納含有高濃度的NSAID組合物的形成，從而減少治療有效量的NSAID的體積。製劑一般為粘性溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑，膠體混懸液及其混合物，並能口服給藥，體內給藥或局部給藥。本發明還廣泛涉及一種製備藥用製劑的方法，包括以下步驟將固體NSAID與非水載體結合，其中載體含有含磷脂的生物相容性油，或生物相容性油和磷脂，或其混合物，形成含有高濃度的NSAID的組合物，降低了NSAID的毒性。本發明還廣泛涉及治療炎症，疼痛或其他的用NSAID能治療的疾病的方法。該方法是通過施用有效量的包含非水液體載體的藥用製劑，該載體含NSAID和磷脂，其中磷脂的量足夠能降低NSAID的病原性，其中NSAID為治療有效量，其中磷脂-NSAID結合物使每劑中施用的NSAID的量低於不含磷脂時達到同樣治療效果所需的NSAID的量。本發明還廣泛涉及預防、減少和/或治療潰瘍組織和/或緩解炎症、疼痛或其他的用NSAID能治療的組織炎症和/或潰瘍關聯的疾病的方法。該方法是通過施用有效量的藥用製劑，該製劑含有磷脂，任選含有存在於非水載體中的NSAID，其中載體為生物相容性油或其混合物。特別地，發明者發現獨特的藥用製劑具有意想不到的低胃腸道毒性和改善的臨床療效，其中該製劑含有磷脂，如未純化的天然含有磷脂的卵磷脂油的生物相容性油。其中製劑的劑型為溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑，膠體混懸液及其混合物或組合物。可通過將生物相容性油與磷脂，任選與NSAID結合很方便地製備組合物，其中NSAID以粉末直接加入未加工的或半加工的卵磷脂油，形成糊劑、半固體、分散劑或膠體混懸液或類似組合物，該類似組合物可加入到軟或硬明膠膠囊或vegicaps(VitaHerbNutraceuticalsofPlacentia，CA)中用於口服給藥，還可注射入體內給藥，或皮膚局部給藥。另一個意外地發現為這種與通過上述常規製法製備的PC-NSAID產物相似的製劑，在NSAID引起的嚙齒類動物潰瘍疾病模型中具有顯著的低胃腸道(GI)毒性，如圖1，215所示；並且，還提高了在急性炎症爪模型中治療炎症/疼痛的療效(如圖34所示)，以及慢性脊髓損傷模型中的治療炎症/疼痛的療效(如圖78所示)。通常，NSAID與含磷脂的油的重量比範圍為約10∶1至約1∶10，優選地，為約4∶1至約1∶4，特選地，為約2∶1至約1∶2，更特選地，為約2∶1至約1∶1。本發明用到的天然含有磷脂的油，一般含有為約10至約15％重量比的磷脂，優選地，為約10％重量比至約20％重量比的磷脂，特選地，為約10％重量比至約40％重量比的磷脂。但是，磷脂的量可以更多或更少。但是，當顯著低於10％重量比時，需要考慮治療有效量或與任何添加的NSAID結合的足夠量。當高於約40％重量比時，需要將純化的磷脂加入到天然含有磷脂的生物相容性油中，如卵磷脂油。對於含有低量磷脂(低於約10％重量比)的生物相容性油，可將磷脂加入其中。在磷脂的濃度高約90％重量比情況下，仍可製備這種油-磷脂結合物。但是，優選的結合物中含磷脂的量為約10％重量比至約90％重量比，特選地，為約20％重量比至約80％重量比，更特選地，為約20％重量比至約60％重量比，更特選地，為約20％重量比至約40％重量比。一般情況下使用含NSAID的本發明組合物的劑量範圍在5mg每劑和500mg每劑之間。當然，也可製備更低和更高劑量的製劑；但是，此劑量範圍包括市售NSAIDs的典型使用劑量範圍。優選地，NSAID劑量範圍為約10mg至約325mg每劑，特選地，為約25mg至約200mg每劑，更特選為約50mg至約100mg每劑。應注意在每片或其他劑型單位中，各種NSAID藥物含有不同的劑量範圍，這些範圍包括了當服用含本發明所用到的NSAID的製劑時，患者一般所使用的所有範圍。還應注意本發明組合物不僅只含有NSAID，還含有存在於非水性液體載體中的NSAID，該載體含有磷脂，其中磷脂的量，如果存在NSAID，在降低NSAID的病原性的同時，能提高NSAID的治療效果。這些NSAID導致的疾病當然是NSAID特異性的，包括，但不限於，胃腸道損傷，如潰瘍、出血等(即使不是所有的NSAIDs，也是大部分的NSAIDs)、肝損害(如對乙醯氨基酚)、腎損害(如布洛芬、對乙醯氨基酚、COX-2抑制劑)、心臟損害(如COX-2抑制劑)等。由於NSAID-磷脂結合複合物的使用，降低了獲得預定的治療效果或反應(退熱、減少炎症、減少血小板凝集等)所必須的NSAID的毫克劑量。毫克劑量降低的倍數在約1倍至約15倍之間。優選地，降低的倍數在約1倍至約10倍之間。如文中給出的數據表明，這種含有磷脂-NSAID複合物的組合物的增加的生物活性，並沒有導致NSAID的毒性的相當增加，反而意外地降低了NSAID的病原性。對於更嚴重的疾病，如關節炎、阿爾茨海默氏疾病、中樞和外周神經系統損傷，或其他用NSAIDs和/或磷脂能治療更嚴重的疾病，每天必需的NSAID的給藥劑量一般更高。典型地，每天的給藥劑量範圍為約100mg至約5000mg每天，優選地，為約500mg至約3000mg每天，特選地，為約750mg至約3000mg每天，更特選為約1000mg至約3000mg每天。而且，磷脂-NSAID複合物活性提高能得到更好的治療效果，同時不增加NSAID的病原性或毒性。當然，NSAID的生物活性的提高允許降低NSAIDs的給藥劑量。從一般的經驗規律可知，依照痛人的情況以及其他因素，當施用本發明劑型的NSAID時，必需的劑量範圍在治療某種具體疾病時推薦劑量的5％至100％之間，其中NSAID溶解、分散、混懸或混合於非水載體，一種生物相容性油，其中含有足夠量的磷脂能在降低NSAID的病原性的同時提高NSAID活性。優選地，劑量範圍為治療某種具體疾病時必需推薦劑量的約10％至約90％，特選地，為治療某種具體疾病時必需推薦劑量的約10％至約50％。在PhysiciansDeskReference(PDR)，AMApublication，FDA出版物等已制定了標準的刊物中公開了治療特定疾病所需的特定的NSAID的推薦劑量。本發明組合物還包括(1)藥學可接受量的抗氧化劑，選自維生素A、維生素C、維生素E或其他經FDA批准的人和動物使用的抗氧化劑，及其混合物或結合物；(2)藥學可接受量的多價陽離子，選自銅、鋅、金、鋁以及鈣及其混合物或結合物；(3)藥用量的製劑，能增加流動性、擴散性或滲透性，選自二甲基亞碸/DMSO、丙二醇/PPG、和中等鏈的甘油三酯/MCT及其混合物或結合物；(4)藥用量的食物染色劑或無毒染料；(5)藥用量的矯味劑；(6)賦形劑；和/或(7)輔劑。一般組合物本發明涉及一種組合物，含有相對高濃度的存在於非水載體中的非甾體消炎藥(NSAID)。優選地，載體包含生物相容性油以及磷脂，或富含磷脂的生物相容性油。載體天然含有和/或通過加入足夠量的磷脂，從而降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，並能提高穿越動物(包括人類)體內相對疏水屏障的NSAID利用度。優選地，得到的組合物含有相對高濃度的磷脂-NSAID結合複合物。特選地，得到的組合物含有相對高濃度的磷脂醯膽鹼-NSAID結合複合物。本發明涉及一種組合物，含有相對高濃度的存在於非水液體載體中的NSAID，該載體含有磷脂和生物相容性油，其中磷脂的量足夠能降低NSAID的病原性，提高NSAID的生物利用度，並能提高穿越動物(包括人類)體內相對疏水屏障的NSAID利用度。其中組合物的劑量足夠能產生有效給藥治療有效量的NSAID和/或磷脂的釋放，其中NSAID劑量為1-10倍少於不含磷脂時達到相同的治療效果所必須的劑量。優選地，得到的組合物含有相對高濃度的磷脂-NSAID結合複合物。特選地，得到的組合物含有相對高濃度的磷脂醯膽鹼-NSAID結合複合物。本發明組合物中的磷脂還降低NSAID的一般和特異性病原性和/或毒性。所以，磷脂降低和/或預防由於施用了對乙醯氨基酚導致的肝損害，和/或腎，和/或由於施用了其他NSAIDs(如布洛芬或COX2抑制劑)導致的心臟損害。製備一般組合物的一般方法本發明還涉及一種製備組合物的方法，該組合物含有存在於非水液體載體中的NSAID，該方法包含以下步驟將NSAID與載體結合，形成溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑、膠體混懸液及其混合物，這些製劑含有相對高濃度的NSAID。優選地，載體包含含磷脂的生物相容性油，或生物相容性油和磷脂。優選地，得到的組合物含有相對高濃度的磷脂-NSAID結合複合物。特選地，得到的組合物含有相對高濃度的磷脂醯膽鹼-NSAID結合複合物。乳化組合物。本發明還涉及含有非水載體的組合物的水乳劑，其中載體含有生物相容性油，能產生治療有益效果的足夠量的磷脂，和零到治療有效量的NSAID，當NSAID存在時，磷脂的量足夠能降低NSAID的病原性。該水乳劑還含有生物相容性乳化劑，以長時間保持該組合物的乳化狀態。優選地，載體包含含磷脂的生物相容性油，或生物相容性油以及磷脂。優選地，得到的乳劑中的組合物含相對高濃度的磷脂-NSAID結合複合物。特選地，得到的組合物包含相對高濃度的磷脂醯膽鹼-NSAID結合複合物。本發明還涉及一種含有非水載體的組合物的水性微乳劑，其中載體含有生物相容性油，能產生治療有益效果的足夠量的磷脂，以及零到治療有效量的NSAID，當NSAID存在時，磷脂的量足夠能降低NSAID的病原性。該水性微乳劑還含有生物相容性乳化劑，從而長時間保持該組合物的微乳狀態。優選地，載體包含含磷脂的生物相容性油，或生物相容性油以及磷脂。優選地，得到的乳劑包括含有相對高濃度的磷脂-NSAID結合複合物的組合物。特選地，得到的組合物含有相對高濃度的磷脂醯膽鹼-NSAID結合複合物。製備乳化組合物的方法本發明還涉及一種製備本發明的水乳劑的方法，包括以下步驟在有或無乳化劑存在的情況下將預定量的本發明的期望非水組合物加到水溶液中，用足夠長的時間混合組合物和溶液形成乳劑，其中乳化劑，如果存在，其量足夠能形成穩定的乳劑。本發明還涉及一種製備本發明的水性微乳劑的方法，包括以下步驟在有或無乳化劑存在的情況下將預定量的本發明的期望的非水組合物加到水溶液中，用足夠長的時間混合組合物和溶液形成乳劑，然後在微乳化條件下剪切乳劑形成微乳劑，其中乳化劑，如果存在，其量足夠能形成穩定的微乳劑。乳化劑可選的原因是因為磷脂本身具有一定程度的乳化特性。治療炎症的組合物本發明還涉及一種能減少組織炎症的含有非水載體的組合物，該載體含有治療有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足夠量的磷脂，其中組合物減少組織炎症時的NSAID劑量低於不含磷脂時達到相同的治療效果所必須的劑量，並具有較低的黏膜毒性和/或刺激。治療血小板凝集的組合物本發明還涉及一種減少血小板凝集的含有非水載體的組合物，該載體含有治療有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足夠量的磷脂，其中組合物減少血小板凝集時的NSAID劑量低於不含磷脂時達到相同的治療效果所必須的劑量，並具有較低的黏膜毒性和/或刺激。治療發熱的組合物本發明還涉及具有退熱活性的含有非水載體的組合物，該載體含有治療有效量的NSAID以及能降低NSAID的病原性的足夠量的磷脂，其中組合物具有退熱活性時的NSAID劑量低於不含磷脂時達到相同的治療效果所必須的劑量，並具有較低的黏膜毒性和/或刺激。治療潰瘍和/或炎症組織的組合物本發明涉及治療潰瘍組織的含有水乳劑或微乳劑的組合物，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和零到治療有效量的NSAID，其中磷脂的量足夠能減少組織炎症和/或潰瘍，以及NSAID，如果存在，能減少組織感染面的炎症。治療口腔潰瘍和/或炎症的組合物本發明還涉及一種含有水乳劑或微乳劑的漱口劑，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和NSAID，其中NSAID的量為從零到治療有效量，其中磷脂的量足夠能減少口腔潰瘍和/或炎症，以及NSAID，如果存在，減少口腔感染面的炎症。治療口、食管和胃腸道潰瘍的組合物本發明還涉及可飲用的包括水乳劑或微乳劑的組合物，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和NSAID，其中NSAID的量為從零到治療有效量，其中磷脂的量足夠能減少口腔、食管和/或胃腸道炎症和/或潰瘍，以及NSAID，如果存在，減少口、食管和/或胃腸道感染面的炎症。治療眼部炎症的組合物本發明還涉及包括水乳劑或微乳劑的滴眼液，該水乳劑或微乳劑包含磷脂，生物相容性油和存在於水溶液中的NSAID，其中NSAID的量為從零到治療有效量，其中磷脂的量足夠能減少眼部炎症或刺激，以及NSAID，如果存在，能緩解葡萄膜炎或相關的眼部疾病關聯的眼部炎症。治療潰瘍和/或炎症組織的方法本發明還涉及治療口、食管、胃腸道、眼部，和/或其他發炎和/或潰瘍組織部位炎症和/或潰瘍疾病的方法。該方法是通過施用本發明的乳劑或微乳劑。治療中樞和/或外周神經系統損傷的組合物本發明還涉及一種口服給藥或體內給藥治療脊髓損傷、中風和/或腦外傷的組合物，其中該組合物含有非水性載體，該載體含有磷脂和治療有效量的NSAID，或該組合物包含分散了非水載體的水溶液(如，乳劑或微乳劑)，該非水載體含有磷脂和治療有效量的NSAID，其中磷脂能增加通過血腦屏障的NSAID，使得更多的NSAID能到達損傷部位，並減少炎症發生，其中NSAID能緩解炎症，減少血小板凝集，退熱以及減少炎症引起的細胞死亡。治療中樞和/或外周神經系統損傷的方法本發明還涉及治療脊髓損傷，中風和/或腦外傷的方法，通過注射本發明組合物到靜脈(靜脈注射給藥)，動脈(動脈注射給藥)或直接到損傷部位(直接給藥)，其中磷脂能增加通過血腦屏障的NSAID或其他神經組織屏障，使得更多的NSAID能到達損傷部位，並減少靜脈注射和動脈注射給藥的炎症，並且，無論以任何形式給藥，磷脂都能降低NSAID的病原性。本發明還涉及一種改善脊髓損傷、中風和/或腦外傷症狀的藥物。其中該藥物包含存在於水性或油性載體中的相對高濃度的NSAID，該載體含有磷脂，其中NSAID和磷脂形成複合物，其中組合物包含足夠濃度的NSAID，以減少外傷組織腫脹，以及足夠濃度的磷脂，以降低NSAID在外傷組織中的病源效應。治療阿爾茨海默氏疾病的組合物本發明還涉及用於預防、治療或改善阿爾茨海默氏疾病關聯的症狀的組合物，該組合物含有生物相容性油，磷脂和治療有效量的NSAID，其中NSAID和磷脂能預防阿爾茨海默氏疾病的發作，或緩解阿爾茨海默氏疾病的症狀。治療阿爾茨海默氏疾病的方法本發明還涉及用於預防、治療或改善阿爾茨海默氏疾病關聯的症狀方法，包括根據治療方案，通過口服和/或體內施用本發明組合物。治療傷口的組合物本發明還涉及一種治療傷口，以緩解手術導致的局部炎症並促進癒合的組合物，該組合物含有生物相容性油，磷脂和治療有效量的NSAID，其中NSAID和磷脂能緩解炎症以及相關症狀，並促進癒合。治療傷口的方法本發明還涉及一種治療傷口方法，能緩解手術導致的局部炎症，並促進癒合，包括在外科手術過程中或過後，但在結束之前，向手術部位施用組合物，該組合物含有生物相容性油，磷脂和治療有效量的NSAID，其中NSAID和磷脂能緩解炎症以及相關症狀，並促進癒合。優選的本發明組合物的治療用劑型包括噴霧用乳劑或微乳劑或類似劑型。改善放療和/或化療引起的潰瘍和/或炎症的組合物本發明還涉及一種組合物，能改善對某些癌症進行放療和/或化療引起的組織潰瘍，如黏膜炎或相關病症，其中該組合物，含有生物相容性油，磷脂，任選治療有效量的NSAID，其中磷脂的量足夠能預防和/或緩解黏膜炎關聯的潰瘍或炎症，並且，如果存在NSAID，足夠量的磷脂不僅能預防和/或緩解潰瘍或炎症，還能確保NSAID不會加重症狀。優選地，在化療中，將化療藥與本發明化合物適當劑型一起給藥。因此，如果化療藥是口服給藥，且該藥物不會與本發明適當劑型的化合物發生不良相互作用，可將其混合，然後給藥。如果化療藥和本發明組合物的組分之間有不良的相互作用，或該藥物是注射給藥，則施用化療藥後足夠長時間後，再口服本發明組合物，以預防黏膜炎發作或縮短發作的持續時間。改善放療和/或化療引起的潰瘍和/或炎症的方法本發明還涉及預防和/或治療由於治療，如放療和/或化療引起的黏膜炎或其他潰瘍病症的方法，包括以下步驟在放療或化療前，放療或化療的同時，和/或放療或化療後，向機體感染面施用有效量的本發明組合物，該組合物含有生物相容性油，磷脂以及任選含有治療有效量的NSAID，其中磷脂的量足夠能預防和/或緩解黏膜炎引起的潰瘍和/或炎症，如果存在NSAID，所述磷脂的量不僅能預防和/或緩解潰瘍，還能確保NSAID不會進一步加重症狀，優選地，該組合物設計成在放療或化療前，放療或化療的同時口服給藥，以預防和/或治療黏膜炎發作和/或縮短發作的持續時間。本發明組合物用於口服給藥時，將該組合物優選地在水溶液中分散成小液滴，形成乳劑，微乳劑等形式。這種小液滴可含有乳化劑，助懸劑和其他漱口劑中經常使用的成分。本發明組合物可以與任何漱口劑或口腔保健製劑聯合使用，包括在美國專利(專利號5,407,663；5,236,699；5,130,146；5,085,850)中公開的劑型，在此引用為參考文獻。本發明組合物還可以以糊劑、錠劑或其他任何常規的用於口服給藥的劑形口服給藥。當然該組合物還可以裝入到膠囊，凝膠膠囊等。用於局部給藥時，本發明組合物可為軟膏劑、糊劑、油劑、乳劑、微乳劑，或其混合物或結合物。而且，該組合物可與其他的通常用於軟膏劑和化妝品工業領域的成分混合。乳劑本發明組合物可被製備成乳劑。乳劑是典型的非均相系統，其中一種液體以液滴的形式分散在另一種液體中，通常直徑超過0.1μm(Idson，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.199；Rosoff，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，Volume1，p.245；BlockinPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume2，p.335；Higuchi等，inRemington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1985，p.301)。乳劑一般為兩相系統，含有兩種互不相溶的液相，相互充分混合和分散，乳劑通常分為油包水(w/o)或水包油(o/w)類型。當水相在大體積油相中細分成小液滴，得到的組合物稱為油包水(w/o)乳劑。相應的，當油相在大量水相中細分成小液滴，得到的組合物稱為水包油(o/w)乳劑。除了分散相和活性藥物，乳劑還可含有附加成分，除了被分散相以及可以以溶液的形式存在與水相或油相中，或自身單獨為一相的活性藥物。需要時，乳劑還可含有藥用賦形劑，如乳化劑，穩定劑，染色劑，和抗氧化劑。藥用乳劑也可為複合型乳劑，即由多於兩相組成，例如，油包水包油(o/w/o)和水包油包水(w/o/w)乳劑。這類複合製劑通常具有簡單的二元乳劑所不具有的優點。o/w乳劑的單個油滴裡包含小的水液滴，形成的複合型乳劑為w/o/w水包油包水乳劑。類似的，在油相中穩定的水滴中包含有油滴，形成o/w/o油包水包油乳劑。乳劑具有很低的或不具有熱力學穩定性。通常情況下，乳劑的分散相或不連續相在外相或連續相中很好地分散，並通過乳化劑或製劑粘度保持這種狀態。乳劑的任何一相可為半固體或固體，如乳劑形軟膏基質和乳膏劑。其他形式的穩定型乳劑需要使用乳化劑，該乳化劑可加入到乳劑的任一相中。乳化劑可廣義上分為四類合成的表面活性劑，天然的乳化劑，吸收基質，和細分的固體(Idson，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.199)。合成的表面活性劑，也被稱為表面活性劑，在乳劑中廣泛應用，並曾在下列文獻中評論(Rieger，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.285；Idson，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，1988，volumel，p.199)。表面活性劑是典型的兩性分子，含有親水的和疏水部分。表面活性劑的親水性與疏水性的比值被稱為親水/親酯性平衡(HLB)，是製劑的製備過程中用於歸類和選擇表面活性劑的一個重要參數。根據親水基團性質不同，表面活性劑可以分為不同類別非離子型、陰離子型、陽離子型以及兩性離子型(Rieger，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.285)。用於製備乳劑的天然乳化劑包括羊毛脂、蜂蠟、磷脂、卵磷脂和阿拉伯樹膠。吸收基質具有親水性，從而能吸收水分形成油包水乳劑並保持其半固性，如無水羊毛脂和親水的凡士林。細分的固體也可以是一種很好的乳化劑，尤其與表面活性劑聯合應用時，以及在粘性製劑中。這類乳化劑包括極性無機固體物，如重金屬氫氧化物、非溶脹性粘土，如斑脫土、綠坡縷石、鋰蒙脫石、高嶺土、蒙脫石、膠體鋁矽酸鹽和膠體鎂鋁矽酸鹽，色素，以及非極性固體，如碳或三硬脂酸甘油酯。乳劑還包含大量的非乳化性成分，這些成分對乳劑的特性是非常重要的，包括脂肪、油類、蠟、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酯、溼潤劑、親水的膠體、防腐劑和抗氧化劑(Block，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.335；Idson，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.199)。親水性膠體或水狀膠體包括天然橡膠和合成的聚合物，如多糖(例如，阿拉伯樹膠、瓊脂、海藻酸、角叉膠、瓜爾(豆)膠、刺梧桐樹膠(karayagum)和黃芪膠)，纖維素衍生物(例如，羧甲基纖維素和羧丙基纖維素)，和合成的聚合物(例如，羰基聚合物(carbomers)、纖維素醚類和羧基乙烯聚合物)。這些物質在水中分散或膨脹形成膠體溶液，通過在分散相液滴形成周圍形成牢固的界面膜，以及增加外相的粘度來穩定乳劑。由於乳劑通常包含許多成分，如碳水化合物、蛋白質、固醇和磷脂，細菌容易生長，所以乳劑裡通常加入防腐劑。乳劑裡經常使用的防腐劑包括methylparaben、propylparaben、季銨鹽、氯化苯甲烷銨、對羥基安息香酸酯、和硼酸。通常還加入抗氧化劑到乳劑以預防製劑變質。使用的抗氧化劑可以為自由基清除劑，如維生素E、沒食子酸烷基酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯，或還原劑，如維生素C和偏亞硫酸氫鈉，和抗氧化劑增效劑，如檸檬酸、酒石酸、和卵磷脂。通過皮下，口服和非胃腸道途徑施用乳劑的應用及其製備方法已經在文獻(Idson，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.199)中進行了評論。由於其製劑方法簡便，利於吸收以及具有滿意的生物利用度，用於口服給藥的乳劑曾被廣泛應用(Rosoff，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.245；Idson，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.199)。通常用於口服給藥的o/w水包油乳劑包括礦物油基質的輕瀉藥，油溶性維生素和高脂營養性製劑。微乳劑本發明的一個實施方案中，本發明組合物被製備成微乳劑。微乳劑是一個水，油和兩親物組成的系統，兩親物是一種簡單的光學各向同性和熱力學穩定的溶液(Rosoff，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.245)。可通過下列步驟製備典型的微乳劑系統，首先將油分散在表面活性劑水溶液中，然後加入足量的第四種成分，一般為中鏈醇，形成一個透明系統。所以，微乳劑還可被描述為兩種不相溶的液體的熱力學穩定、各向同性上澄清的分散體系並通過表面活性分子的分界膜穩定(Leung和Shah，inControlledReleaseofDrugPolymersandAggregateSystems，Rosoff，M.，Ed.，1989，VCHPublishers，NewYork，pages185-215)。微乳劑的通常製備是通過將3至5種成分結合，包括油、水、表面活性劑，助表面活性劑和電解質。微乳劑是油包水(w/o)或水包油(o/w)類型取決於油和所用的表面活性劑的特性，以及表面活性劑分子的極性端和烴鏈的結構和幾何堆積(Schott，inRemington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1985，p.271)。利用相圖的現象學方法被廣泛研究，並得到了使本領域技術人員如何製備微乳劑的知識(Rosoff，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.245；Block，inPharmaceuticalSolidFormation，Lieberman，RiegerandBanker(Eds.)，1988，MarcelDekker，Inc.，NewYork，N.Y.，volume1，p.335)。與傳統乳劑相比，微乳劑具有能將水不溶性藥物溶解於熱力學穩定液滴中的優點，該液滴是自發形成的。用於微乳劑的表面活性劑包括，但不限於，離子表面活性劑、非離子表面活性劑、Brij96、聚氧乙烯油烯基醚、聚甘油脂肪酸酯、單月桂酸四甘醇酯(ML310)、單油酸四甘醇酯(M0310)、單油酸六甘醇酯(P0310)、五油酸六甘醇酯(PO500)、單癸酸十甘醇酯(MCA750)、單油酸十甘醇酯(M0750)、decaglycerolsequioleate(S0750)、十油酸十甘醇酯(DA0750)，它們可單獨使用或與助表面活性劑聯合使用。助表面活性劑，一般為短鏈醇，如乙醇、1-丙醇和1-丁醇，通過滲透到表面活性劑膜中增加界面流動性，然後，由於表面活性劑分子之間產生空隙而產生無序膜。微乳劑的製備中可不用助表面活性劑，無醇的自身乳化微乳劑系統是本領域已知的系統。水相典型地為，但不限於，水、藥物水溶液、甘油、PEG300、PEG400、聚甘油、丙二醇、和乙二醇衍生物。油相包括，但不限於，下列物質，如Captex300、Captex355、CapmulMCM、脂肪酸酯、中等鏈的(C8-C12)單、雙以及三甘油酯、聚氧乙基化脂肪酸甘油酯、脂肪醇、聚乙二醇化的甘油酯、飽和的聚乙二醇化的C8-C10甘油酯、植物油和矽氧烷油類。從藥物溶解度以及促進藥物吸收的角度講，微乳劑尤其令人感興趣。曾建議基於脂質的微乳劑(水包油和油包水)用來提高了藥物包括肽的口服生物利用度(Constantinides等，PharmaceuticalResearch，1994，11，1385-1390；Ritschel，Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.，1993，13，205)。微乳劑具有許多優點提高了藥物溶解度；保護藥物以免被酶水解；由於表面活性劑引起的膜流動性和滲透性改變，微乳劑可能還促進了藥物吸收；製備簡單；其口服給藥比固體劑型方便；提高了臨床療效；並降低了毒性(Constantinides等，PharmaceuticalResearch，1994，11，1385；Ho等，J.Pharm.Sci.，1996，85，138-143)。通常在室溫下隨著其中各成分加入到自發地形成微乳劑。微乳劑可以通過透皮給藥活性組分而發揮作用，所以可在化妝品和藥物領域中應用。可以預知，通過胃腸道口服給藥磷脂和/或NSAID-磷脂複合物，本發明微乳劑組合物和製劑有利於提高療效反應，以及提高局部的細胞治療反應，促進磷脂和/或NSAID-磷脂複合物通過疏水屏障，如胃腸道內，CNS，PNS、陰道、口、食管、口腔、鼻腔、竇腔、以及其他的給藥部位區域的屏障。本發明微乳劑還可含有一些附加組分和添加劑，如單硬脂酸山梨醇酯(Grill3)、Labrasol、以及增滲劑，以改善製劑特性並促進含有本發明製劑的磷脂和/或NSAID-磷脂複合物的吸收。本發明微乳劑中用到的增滲劑是五種廣義類別中的一種，這五種為表面活性劑、脂肪酸、膽汁鹽、螯合物和非螯合的非表面活性劑(Lee等，CriticalReviewsinTherapeuticDrugcarriersystem，1991，p.92)。上文中已經對每一種進行了闡述。適合用於本發明的磷脂包括，但不限於，二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二亞油醯(dilinoleoyl)磷脂醯膽鹼(DLL-PC)、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、豆磷脂醯膽鹼(Soy-PC或PCs)以及卵磷脂醯膽鹼(Egg-PC或PCE)。在飽和的磷脂DPPC中，飽和的脂肪族取代基R1和R2為CH3--(CH2)14，R3為CH3，X為H。在不飽和的磷脂DLL-PC中，R1和R2為CH3--(CH2)4-CH＝CH--CH2--CH＝CH--(CH2)7，R3為CH3，X為H。在不飽和磷脂混合物的卵PC中，R1主要含有一個飽和的脂肪族取代(如棕櫚酸或硬脂酸)，R2主要為一個不飽和的脂肪族取代(如油酸或花生四烯酸)。在大豆-PC中，除飽和的磷脂(棕櫚酸和硬脂酸)外，也包括不飽和磷脂[油酸，亞油酸和亞麻酸]的混合物。優選的兩性離子磷脂包括，但不限於，二棕櫚磷脂醯膽鹼、磷脂醯膽鹼或其混合物。適合的NSAIDS包括，但不限於，丙酸類藥物，如非諾洛芬鈣(註冊登記商標為Nalfon.)、氟比洛芬(註冊登記商標為Ansaid.)、舒洛芬、苯噁洛芬、布洛芬(註冊登記商標為處方藥Motrin，)、布洛芬(200mg.註冊登記商標為非處方藥Nuprin，Motrin1B.)、酮基布洛芬(註冊登記商標為Orduis，Oruvall.)、萘普生(註冊登記商標為Naprosyn.)、萘普生鈉(註冊登記商標為Aleve，Anaprox，Aflaxen.)、奧沙普嗪(註冊登記商標為Daypro.)等；乙酸類藥物，如雙氯酚酸鈉(註冊登記商標為Voltaren.)、雙氯酚酸鉀(註冊登記商標為Cataflam.)、依託度酸(註冊登記商標為Lodine.)、消炎痛(註冊登記商標為Indocin.)、酮洛酸氨基丁三酸醇鹽(註冊登記商標為Acular，Toradol.肌注)、酮洛酸(註冊登記商標為口服Toradol.)等；酮類藥物，如萘丁美酮(註冊登記商標為Relafen.)、舒林酸(註冊登記商標為Clinoril.)、託麥汀鈉(註冊登記商標為Tolectin.)等；安芬鈉類藥物，如甲氯芬那酸鈉(註冊登記商標為Meclomen.)、甲芬那酸(註冊登記商標為Ponstel.)等；Oxicam藥物，如炎痛喜康(註冊登記商標為Dolibid.)等；水楊酸類藥物，如二氟苯水楊酸(註冊登記商標為Feldene.)、乙醯水楊酸等；吡唑啉酸藥物，如羥保泰松(註冊登記商標為Tandearil.)、保泰松(註冊登記商標為Butazolidin.)等；對乙醯氨基酚(註冊登記商標為Tylenol.)等；COX-2抑制劑，如塞來昔布、洛芬昔布等，或其混合物或複合物。適合的生物相容性乳化劑包括，但不限於，任何已被批准為人類或動物使用或體內應用的離子或非離子型的乳化劑或表面活性劑。實例包括乙醯化單甘油酯、脂肪酸鋁鹽、阿拉伯半乳聚糖、Bakers酵母菌多糖、碳酸鈣、脂肪酸鈣鹽、角豆樹膠(刺槐豆樹膠)、Curdlan、食用脂肪或油類的、或食物油脂形式的脂肪酸的甘油單酯和甘油二酯的二乙醯酒石酸酯、磺基琥珀酸二辛基鈉、磷酸氫二鈉(X-ref-磷酸鈉、磷酸一氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉)，乙氧化甘油單酯和甘油二酯、Eucheumacottonii提取物、Eucheumaspinosum提取物、脂肪酸、(鋁、鈣、鎂、鉀、和鈉)鹽、β澱粉酶處理的正辛烯琥珀酸酐酯化的食物澱粉、呋喃唑酮、丹麥瓊脂(Furcelleran)、銨、鈣、鉀、或鈉鹽、茄替膠、Gigartina提取物、脂肪酸的乳酸甘油酯、己糖醇油酸酯、羥基化的卵磷脂、羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、乳醯化脂肪酸甘油酯和丙二醇酯、脂肪酸的乳酸酯、卵磷脂、羥基化的卵磷脂、甲基乙基纖維素、食用脂肪或油類或食物油脂形式酸的甘油單酯和甘油二酯、檸檬酸單異丙基酯、食用油脂或油類、或食用脂肪形式酸的甘油單酯和甘油二酯磷酸單鈉鹽衍生物、Myrj45(聚氧乙烯8-硬脂酸酯、Oxbile提取物、膠質(包括改良的膠質)、聚乙二醇(400)二油酸酯、聚脂肪酸甘油酯、聚氧乙二醇(400)單油酸酯和二油酸酯、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯)、聚山梨醇酯65(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇(sorbitan)三硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯)、脂肪酸鉀鹽、丙二醇藻酸酯(藻酸的丙二醇酯)、單脂肪酸丙二醇酯、二脂肪酸丙二醇酯、油菜籽油、完全氫化、超級甘油處理的(superglycerinated)、酸式焦磷酸鈉、磷酸鋁鈉、次磷酸鈉、十二烷基硫酸鈉、偏磷酸鈉、甲基硫酸鈉、果膠酯酸鈉、脂肪酸鈉、硬脂醯乳酸鈉、磺基乙酸鈉衍生物(甘油單酯以及甘油二酯)、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、琥珀醯化的甘油單酯、琥珀醯硬脂酸酯(succistearin)(琥珀氫酸硬脂醯丙二醇酯)、乙醯蔗糖異丁酸酯(SAIB)、蔗糖脂肪酸酯、硫酸化油酸丁酯、磷酸鈉、黃原膠、等或其混合物或複合物。適合的中性脂類包括，但不限於，任何中性脂類，如甘油三酯。特別參考美國專利4,950,656和5,043,329，其中列出了部分代表性中性脂類，如甘油三酯類。本發明組合物中可使用飽和的和不飽和的甘油三酯，包括棕櫚酸甘油酯(飽和的)，三油酸甘油酯和三亞麻油酸(trilinolein)甘油酯(不飽和的)等甘油三酯。但是，列出這些特定的甘油三酯只是為了便於理解，它們只是各類甘油三酯的代表，不包括全部。適合的生物相容性，生物可降解的聚合物包括，不局限於，聚交酯、聚乙交酯(polyglycolides)、聚己內酯、聚酐類、聚醯胺、聚氨基甲酸酯、聚醯胺酯、聚原酸酯、聚二噁烷酮(polydioxanones)、聚縮醛類、聚縮酮類、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、含磷腈類聚合物、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚亞烴草酸酯(polyalkyleneoxalates)、聚亞烴琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(胺基酸)、聚(甲基乙烯基醚)、聚(順丁烯二酸酐)、甲殼質、脫乙醯殼聚糖，和共聚物、三聚物，或其單體高聚物，或其複合物或混合物。優選的生物可降解聚合物都通過水解降解。典型地，聚合物為表面易蝕(erodible)的聚合物，如聚酐類，或本體可蝕的聚合物，如聚原酸酯。聚(1-乳酸)(PlLA)、聚(dl-乳酸)(PLA)、聚(羥基乙酸)(PGA)、聚己內酯、共聚物、三元共聚物，或其單體高聚物，或其複合物或混合物為優選的生物相容性，生物可降解的聚合物。優選的生物可降解的共聚物為乳酸和羥基乙酸共聚物，有時稱為聚(dl-乳酸-共聚-羥基乙酸)(PLG)。聚(DL-乳酸-共聚-羥基乙酸)的單體共聚率(丙交酯∶乙交酯)優選為，乳酸比羥基乙酸，約100∶0至約50∶50。最優選地，單體共聚率為約，乳酸比羥基乙酸，85∶15至約50∶50。PLA和PLG的混合物，優選地，為約85∶15至約50∶50的PLG比PLA，用來製備聚合物原料。PLA，P1LA，PGA，PLG和複合物或混合物或共混物是被批准用於人類臨床治療的合成的聚合物，現一般用作手術縫合線的原料，控釋裝置及其他的醫藥學應用。它們是生物相容性的，其降解產物為低分子量化合物，如乳酸和羥基乙酸，能進入正常的代謝途徑。而且，聚(乳酸-共聚-羥基乙酸)的共聚物有一個優點，即降解速率的範圍很寬，可從幾天至幾年，可通過簡單地改變共聚物中乳酸和羥基乙酸的比值而實現。為了促進應用於生物學領域的聚合物的生物降解，本發明組合物中還加入酶，以促進組合物中聚合物的生物降解。優選的酶或類似製劑為蛋白酶類或能降解酯類的水解酶類。此類酶包括，但不限於，蛋白酶K、菠蘿蛋白酶(bromelaine)、鏈黴蛋白酶E、纖維素酶、葡聚糖酶、彈性蛋白酶、胞漿素鏈激酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、膠原酶、枯草桿菌蛋白酶(subtilisn)、chlostridopeptidaseA、無花果蛋白酶、羧基肽酶A、果膠酶、果膠酯酶、氧化還原酶、氧化酶等。加入適當的此類降解促進劑能調節移植耐受。適合的化療和/或放療藥(商品名)包括，但不限於，鉑複合劑、金(III)複合劑、鈀複合劑、alitretinoin(Panretin)、別嘌呤醇(Zyloprim)、六甲密胺(Hexalen)、阿米斯丁(Ethyol)、阿米斯丁(Ethyol)、阿米斯丁(Ethyol)、阿那曲唑(Arimidex)、阿那曲唑(Arimidex)、三氧化二砷(Trisenox)、bexarotene(Targretin)、bexarotene(Targretin)、博來黴素(Blenoxane)、靜脈用白消安(Busulfex)、口服白消安(Myleran)、卡培他濱(Xeloda)、卡培他濱(Xeloda)、卡培他濱(Xeloda)、卡鉑(Paraplatin)、卡鉑(Paraplatin)、Polifeprosan20植入用卡氮芥(GliadelWafer)、塞來昔布(Celebrex)、瘤可寧(Leukeran)、順鉑(Platinol)、順鉑(Platinol)、順鉑(Platinol)、克拉利平(Leustatin(2-CdA)、環磷醯胺(Cytoxan)、阿糖胞苷脂質體(DepoCyt)、道諾黴素脂質體(DanuoXome)、道諾黴素(Daunombicin)、道諾黴素(Cerubidine)、右丙亞胺(Zinecard)、多西他賽(Taxotere)、多西他賽(Taxotere)、多西他賽(Taxotere)、阿黴素(AdriamycinPFSInjection)、阿黴素脂質體(Doxil)、阿黴素脂質體(Doxil)、Elliott′sB溶液(Elliott′sBSolution)、表阿黴素(Ellence)、雌莫司汀(Emcyt)、依託泊苷磷酸鹽(Etopophos)、依託泊苷磷酸鹽(Etopophos)、依託泊苷磷酸鹽(Etopophos)、依託泊苷(VP-16(Vepesid)、依託泊苷(VP-16(Vepesid)、依西美坦(Aromasin)、氟達拉濱(Fludara)、氟尿嘧啶(5FU(Adrucil)、吉西他濱(Gemzar)、吉西他濱(Gemzar)、gemtuzumab-ozogamicin(Mylotarg)、醋酸性瑞林(ZoladexImplant)、羥基脲(Hydrea膠囊)、去甲柔毛黴素(Idamycin)、去甲柔毛黴素(Idamycin)、異環磷醯胺(IFEX)、imatinibmesylate(Gleevec)、伊立替康(Camptosar)、伊立替康(Camptosar)、伊立替康(Camptosar)、來曲唑(Femara)、來曲唑(Femara)、甲醯葉酸(Leucovorin)、左旋咪唑(Ergamisol)、苯丙氨酸氮芥L-PAM(Alkeran)、美司鈉(Mesnex)、氨甲喋呤(Methotrexate)、甲氧補骨酯素(Uvadex)、米託蒽醌(Novantrone)、米託蒽醌(Novantrone)、紫杉醇(Paxene)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、紫杉醇(Taxol)、氨羥二磷酸二鈉(Aredia)、牛培格脫氨酶(Adagen(PegademaseBovine))、脫氧助間型黴素(Nipent)、脫氧助間型黴素(Nipent)、光敏鈉(Photofrin)、光敏鈉(Photofrin)、光敏鈉(Photofrin)、鏈脲黴素(Zanosar)、滑石粉(Sclerosol)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、三苯氧胺(Nolvadex)、泰莫佐羅(Temodar)、替尼泊苷VM-26(Vumon)、拓撲替康(Hycamtin)、拓撲替康(Hycamtin)、濤瑞米芬(Fareston)、維A酸ATRA(Vesanoid)、戊柔比星(Valstar)、長春烯鹼(Navelbine)，或其混合物或複合物。放療自然還包括傳統的放射治療。雖然本發明優選地使用未純化的卵磷脂油，任何含有磷脂的生物相容性油包括，不限於，任何含有磷脂的人食用油，也能用於本發明。適合的生物相容性油包括，但不限於，被FDA批准能被人類或動物食用的油，包括天然油，如植物或動物油，或其衍生物，或合成的油類，更特選富含磷脂的天然油類，如大豆中的卵磷脂油。此類油的實例包括，必需油類、植物油、氫化植物油，動物油，如花生油、canola油、鱷梨油、紅花油、橄欖油、玉米油、大豆油、芝麻油、維生素A、維生素D、維生素E、魚油等。本發明組合物或製劑還包括其他的化學物質，如抗氧化劑(如維生素A、C、D、E等)，微量金屬和/或多價陽離子(鋁、金、銅、鋅、鈣等)，表面活性劑和/或溶劑(如丙二醇/PPG、二甲基亞碸/DMSO、中等鏈的甘油三酯/MCT等)，在製劑的製備過程中，還可加入無毒染色劑和矯味劑，以增加穩定性、流動性/擴散性、滲透性、活性和使用者的接受程度。可將本發明含磷脂，優選PC以及NSAID的製劑填充到口服給藥的軟明膠膠囊或硬明膠膠囊或vegicaps中，或製成溶液、糊劑、半固體、分散劑、混懸劑、膠體混懸液或其混合物，局部應用於發炎、潰瘍和/或受刺激的組織或皮膚。本發明製劑的優選的實施方案為已經測試了胃腸道毒性的基於卵磷脂油的PC-NSAID組合物。測試的三種製劑包括卵磷脂油與乙醯水楊酸、消炎痛和布洛芬聯合應用。在此項研究中，乙醯水楊酸與Phosal35SB，一種大豆卵磷脂油複合，其中含有35％PC，然後向禁食的大鼠進行胃內給藥，其中乙醯水楊酸的劑量為18mg/kg，其中NSAID∶卵磷脂油的重量比系統地由1∶0.5至1∶1再到1∶2變化。此外，其他組的大鼠也被施用了同等劑量的不含卵磷脂油的乙醯水楊酸，或同體積的鹽水。四十五分鐘後，向所有動物胃部注入1ml的0.6N鹽酸，15分鐘後，將動物無痛致死，打開其胃部，用已知的方法對其胃部損傷程度進行判分50-52。如圖1所示，數據表明，與單獨施用乙醯水楊酸造成大量大鼠胃部損傷相比，施用所有三種乙醯水楊酸卵磷脂製劑顯著減少大鼠胃部損傷。為了評價非乙醯水楊酸類的NSAID藥物，消炎痛和布洛芬的胃部毒性，應用了以前公開的的另一個潰瘍模型-終點為胃腸道出血。52在此模型中，通過胃部向禁食的大鼠單獨施用NSAIDs，或與卵磷脂油Phosal35SB聯用，其中NSAID∶卵磷脂的重量比為1∶1。對照組大鼠施用等體積的鹽水。為了使大鼠對NSAID胃腸道的損害作用更敏感，對所有的大鼠注射了氮氧化物(NO)合酶抑制劑，L-NAME(20mg/kg)，18-20小時的試驗時間裡注射三次，然後將動物無痛致死，將胃腸道末端20cm用2ml鹽水衝洗，收集衝洗液(effusate)作血紅蛋白分析，此分析是作為胃腸道出血的指標。實驗結果如以下圖2和3所示。如圖2，數據表明消炎痛在劑量為10mg/kg時導致胃腸道出血急劇上升。而通過胃腸道用同等劑量的消炎痛與Phosal35SB聯合給藥的大鼠中，胃腸道出血顯著下降，其中NSAID∶卵磷脂的重量比為1∶1。如圖3，數據表明布洛芬(被認為是傳統NSAIDs在嚙齒類動物模型系統中毒性最低的藥物之一)在劑量為100mg/kg時，引起胃腸道出血輕度上升，而通過胃腸道用同等劑量的布洛芬與Phosal35SB聯合給藥的大鼠中，胃腸道出血顯著下降，其中NSAID∶卵磷脂的重量比為1∶1。一種曾公開的方法在這裡用來評價NSAID-卵磷脂製劑的抗炎/止痛活性(與單獨使用NSAIDs相比)。該方法通過將0.1ml的全Freund氏佐劑(CFA)注入大鼠左後爪，以引起急性炎症反應。四天後，通過胃腸道向大鼠(整夜禁食)單獨施用NSAIDs(乙醯水楊酸，消炎痛或布洛芬)，或與Phosal35SB聯合給藥，其中NSAID與卵磷脂的重量比為1∶1(乙醯水楊酸除外，因為還評價了其他的比例)。2小時後，用Randall-Sellito技術(55)測量大鼠的壓痛敏感度。該方法是通過對有炎症的爪，或對側的無炎症的爪逐漸加大壓力，直到觀察到動物有疼痛感的第一個信號(發出聲音，或被觀察的後爪上的趾伸展)，記錄為大鼠的疼痛閾值。所以，痛覺閾值低說明炎症爪對壓力很敏感，而痛覺閾值升高則表明疼痛敏感度低或痛覺消失。實驗結果如圖4-6所示。如圖4，數據表明乙醯水楊酸在劑量為10mg/kg時輕度提高了大鼠受傷爪子的痛覺閾值，而將同等劑量的乙醯水楊酸與各重量比卵磷脂聯用時，測試發現止痛活性有顯著提高。如圖5，數據表明布洛芬在劑量為25mg/kg時，能輕度但不顯著地提高大鼠發炎的爪子的壓痛閾值，而將同等劑量的布洛芬與卵磷脂油聯合用藥時，其止痛活性顯著提高，其中兩者重量比為1∶1；如圖6，數據表明消炎痛的劑量為4mg/kg。數據表明與未修飾的INDO相比，糊狀組合物能提高止痛活性；與對照鹽水相比，糊狀組合物能極大提高止痛活性。NSAIDs和中樞和外周神經系統損傷炎症過程在CNS的急性外傷，如脊髓損傷(SCI)[A1]以及慢性的，神經變性疾病，如Alzheimers疾病(AD)[A2]引起的進行性病理生理狀態中是一個重要組成部分。炎症過程被認為或直接導致或參與了運動功能的進行性退化以及慢性疼痛的加重，如通常在SCI中觀察到的，以及在AD中觀察到的記憶力和感知功能的喪失。近年來，發現抗炎藥在外傷的SCI[A3]的嚙齒類動物模型中能有效緩解組織缺損和功能不足。更值得注意的是，最近幾項流行病學研究表明長期使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)使患AD[A4]的風險降低50％以上。可以想像得到，根據炎症的性質，急性或長期的NSAID治療方案都可以使用，其中關鍵是NSAIDs在低劑量時有療效，並可以被很好地耐受，且副作用最小。已知～40％的人由於長期使用NSAID有胃腸道疾病症狀，從消化不良到誘發危及生命的消化道潰瘍和出血[A5]。1995，PI的實驗室發現，除了抑制環氧酶(COX)活性，NSAIDs還能使上胃腸道表面疏水屏障功能減弱，很可能是通過與表面磷脂層化學結合[A6]。而且，我們還證明了在動物和人類的實驗中，如果藥物與最重要的磷脂，合成的或純化提取的(如從大豆卵磷脂中)磷脂醯膽鹼(PC)進行化學結合，NSAIDs的損害性作用可以避免[A6，A7]。有趣的是，還證實了除了低胃腸道毒性，PC-NSAIDs還能提高對發熱、炎症和疼痛的臨床療效，其原因可能是由於提高了膜通透性和COX抑制活性[A6，A8，A9]。所以，本發明組合物能緩解神經系統炎症，並能減少與嚴重的神經性疾病(包括SCI和AD)相關的病理生理症狀。口服PC-布洛芬緩解與外周神經結紮有關的炎症依賴性痛覺痛覺過敏曾有報導，通過觀察身體同側的後爪對壓力或熱的痛覺過敏反應發現，在坐骨神經周圍放置四個松的鉻腸道縫合線結紮，會導致感染神經產生嚴重的外周神經炎症，並且術後2-4天會誘發神經性疼痛[A10，A11]。在大鼠中使用這種誘導技術，就可以評價PC-NSAID對外周神經炎症的治療效果以及降低痛覺過敏反應。利用這種嚙齒類動物模型誘發右或左側坐骨神經神經炎症。在對側進行Sham手術。手術後兩天，將大鼠隨機分成下列實驗組(12隻大鼠/組)；鹽水對照組，布洛芬(15mg/kg)組；和PC-布洛芬組(等劑量的NSAID)。接下來的兩天，每日兩次向大鼠施用NSAID實驗製劑，評價兩天給藥前和給藥後在兩隻後爪上疼痛感的幾種動作指標。用來評價療效的動作分析方法為感染的後爪保護性行為；爪對熱的縮回反應時間；爪對vonFrey毛刺激縮回反應；以及後爪對壓力的疼痛反應[A8]。將其安樂死，分離結紮的神經和對照神經，用肉眼和組織學檢查評價炎症指標。研究結果表明，在後爪炎症模型中(用Freund氏輔劑誘導)，PC-布洛芬的止痛活性比單獨使用布洛芬顯著增強，並通過測量爪對熱和vonFrey毛刺激縮回反應可知，PC-布洛芬還有效減輕坐骨神經結紮引起的疼痛。口服PC-布洛芬減少大鼠挫傷的SCI模型中的組織缺失、運動功能受損，減輕慢性疼痛症候群近年來，發現單獨給藥抗炎藥物能縮小成年大鼠脊髓損傷[A3]。這些用NSAID-治療的大鼠，相比未治療的大鼠，具有更好的運動功能，減輕了痛覺過敏症狀、機械性異常疼痛(觸摸引起的疼痛)、神經性疼痛的症狀。長期神經性疼痛是一種出現在脊髓損傷後的非常普遍的症狀，通常會成為患者終身的負擔。所以找到一種有效的、能被良好耐受的預防或減輕慢性中樞神經疼痛的療法是當務之急。口服給藥PC-NSAIDs減少組織損傷，改善運動狀況，並預防SCI關聯的慢性疼痛症候群。PC-布洛芬比布洛芬在轉基因大鼠的AD模型中能更有效減輕類似阿爾茨海默氏病理症狀近來臨床研究表明，NSAIDs能顯著降低AD的發作。在設計治療AD策略中的主要問題是缺少足夠的動物模型。新近建立的人β-澱粉樣過表達Tg2576大鼠提供了方便的嚙齒類動物模型，顯示出與年齡相關的記憶缺損，感知缺損，以及組織病理學的缺損，包括澱粉樣蛋白斑的形成，小膠質細胞激活，星型膠質細胞反應和營養不良型神經軸突[A19-A21]。近來發現在Tg2576大鼠AD模型中，布洛芬能減少澱粉樣蛋白斑、營養不良神經突起和激活的小膠質細胞[A21]。PC-NSAIDs保存時間的優化PC-NSAID的成功商業化需要找到一種室溫下長期保持穩定的製劑。雖然大多數NSAIDs不存在這個問題，比如布洛芬，但對於乙醯水楊酸則要考慮這個問題，因為乙醯水楊酸遇到水時迅速水解成水楊酸。本發明製劑基於將NSAID溶解和/或分散在非水載體中，如卵磷脂油或其他任何含有磷脂的生物相容性油。由於是處於疏水環境，它們能提高基於乙醯水楊酸的製劑中的乙醯水楊酸的穩定性。中樞和外周神經系統損傷的實驗結果這些實驗表明PC-布洛芬能有效治療脊髓損傷(SCI)。大鼠中的結果驗證了其治療效果。給藥方案為大鼠脊髓損傷(SCI)後，按25mgNSAID/kg體重每天兩次給藥，持續6星期，對PC-布洛芬、布洛芬和鹽水進行比較。如圖7A和7B的圖表數據表明SCI使大鼠痛覺過敏，該結論從用RandallSellito技術測定的施用鹽水的SCI大鼠的壓痛閾值降低可以看出。相比之下，施用布洛芬或PC-布洛芬的SCI大鼠不表現出SCI引起的痛覺過敏，其中PC-布洛芬優於未修飾的布洛芬。這些數據通過兩種方式給出。在圖7A，數據按照原始記錄直接作圖(未經標準化)，而在圖7B中，每隻動物的數據與其手術前的基數作對比。這個數據圖表有力地說明了SCI之後施用NSAID的良好治療效果。如圖8，另一種動作測試驗證了PC-布洛芬在SCI大鼠中良好的止痛活性，實驗中測定對加粗直徑的vonFrey纖維毛(對應於力度大小)刺激的後爪反應的百分率。請注意，數量低表示止痛，而用RandallSellito測試中較高的壓痛閾值表示痛覺喪失的指標。從圖9可以看到，與施用鹽水或PC-布洛芬的大鼠相比，施用布洛芬的SCI大鼠6星期的實驗期間未增加體重。這說明單獨施用布洛芬對SCI大鼠有輕微毒性反應，此結論可以通過血液中尿素氮(腎毒性的指標)和乳酸脫氫酶(LDH，肝毒性指標)的輕微上升得到驗證。從圖10可看出，通過已知的BBB測試，施用未修飾的布洛芬的大鼠在SCI後運動功能的恢復削弱，而在鹽水和PC-布洛芬組中，這種運動功能恢復的指標沒有區別。PC-NSAIDs製劑有效治療血栓疾病本發明製劑含有磷脂，如磷脂醯膽鹼(PC)以及NSAID，尤其是存在於生物相容性油的乙醯水楊酸製劑能有效治療血栓疾病，包括血栓，中風和心肌梗塞。除了胃腸道安全性得到改善，PC-乙醯水楊酸比普通的乙醯水楊酸能更有效地抑制血小板凝集和血栓形成。乙醯水楊酸(ASA)與兩性離子磷脂化學結合形成結合複合物，該結合複合物具有與單獨的乙醯水楊酸相同的或更強的緩解發熱，疼痛，和炎症的活性，而且，沒有乙醯水楊酸所具有的嚴重的潰瘍和出血等胃腸道副作用。更有興趣的是，在動脈血栓的體內模型中，磷脂複合的乙醯水楊酸比單獨的乙醯水楊酸更能預防血栓形成。所以，本發明PC-乙醯水楊酸製劑能抑制血小板凝集和血栓形成，緩解血栓疾病症狀。形成血栓的動脈堵塞疾病，如心肌梗塞(MI)以及中風是美國和西方國家主要的致死因素。據美國心臟協會預計，來年將有超過一百萬的美國人會患上急性心肌梗塞。因此能有效降低動脈血栓發病率的藥物具有重要的臨床應用價值。由於血栓形成是引發動脈阻塞疾病和擴散的關鍵過程，所以迫切需要研究新的特異性的抗血栓藥物。動脈血栓是一個很複雜的過程，包括一系列血細胞，血管壁和血漿蛋白之間的細胞和生化相互作用(B1)。血小板在其中起關鍵作用(B2)。血小板粘附在受傷的血管壁上，經過細胞活化、分泌和聚集。活化的血小板加速血液凝固，其分泌的分子促進血管平滑肌細胞增生。由於血小板在動脈血栓中的主要作用，這些年研究工作主要集中在開發基於抑制血小板功能的抗血栓藥物(B3)。但是，極少化合物具有臨床療效。實際上，由於其臨床療效以及成本，乙醯水楊酸一直是主要的臨床用藥和抗血小板藥物的原型。它能有效治療原發性的和繼發性的MI和中風(B4-B7)。但是，乙醯水楊酸最佳的治療劑量仍然不能確定，由於胃腸道毒性，高於40％患者不能使用乙醯水楊酸，或甚至包有腸溶衣的乙醯水楊酸。最近的一則報導中闡述了即使非常低劑量的乙醯水楊酸(10-80mg)也會導致相當一部分人胃糜爛損傷和出血。這或許解釋了為什麼現在大部分的因為胃腸道出血入院治療的患者是為了減少心血管發病長期服用低劑量的乙醯水楊酸的個體(B8)。早已發現，乙醯水楊酸和其他非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機制是通過抑制前列腺素合成。環加氧酶的兩種同工酶，COX-1和COX-2都已被公開闡述，並且NSAIDs能阻斷兩種COX同工酶的活性(B9-B12)。乙醯水楊酸是通過抑制血小板中COX-1活性，阻斷血栓烷A2(TXA2)的產生，發揮其抗血小板作用。但是，乙醯水楊酸還抑制血管內皮細胞上相同的酶，從而預防前列環素(PGI2)的產生(B13，B14)。這種對內皮COX抑制，可能會促進血栓或動脈粥樣硬化的進程，被稱為″乙醯水楊酸難題″，是其臨床應用上的一個缺點。這一難題使乙醯水楊酸以低劑量使用，抑制TXA2的產生的同時而不抑制PGI2，從而得到最佳的抗血栓效果，以保持血管舒張的同時能減少血小板凝集。所以，一個最佳的PGI2與TXA2比例對於治療和預防不穩定型心絞痛、心肌梗塞、短暫缺血性發作，以及中風具有重要意義。運用適合的劑量服法、製劑和給藥速度，乙醯水楊酸也許能預防血小板TXA2的產生，而對血管PGI2的產生(B15-B17)產生最小幹擾。NSAID在治療和/或預防血栓中的用途NSAIDs，包括乙醯水楊酸是患者中使用最多的藥物，並且過去幾十年裡，由於此類藥物在治療發熱、疼痛和炎症良好的治療效果，它們的用量呈指數級增長(B18)。近期研究發現，長期服用乙醯水楊酸的人心血管疾病(心絞痛、心肌梗塞、血栓以及中風)發病率比一般人群低，使得越來越多的人自行服用此類藥物，佔每年乙醯水楊酸總銷售量的35-40％(B19)。結果，估計1％的人每天都使用乙醯水楊酸。FDA現已批准乙醯水楊酸用於減少中風、心絞痛和心臟病發作的危險。但是，乙醯水楊酸的最佳治療劑量仍不確定。隨著人類平均壽命的增長，NSAIDs類藥物用量會繼續呈指數級增長，所帶來的一個問題就是此類化合物在相當一部分使用者當中引起非常嚴重的副作用，最常見的是胃腸道出血和潰瘍(B20)。近期的一個最相關報導中闡述了，即使非常低劑量的乙醯水楊酸(10-75mg)也會導致人體出現顯著的胃糜爛損傷和出血(B8)。當與兩性離子磷脂如PC聯合應用時，乙醯水楊酸劑量可以大大降低，就可以顯著提高該藥的利益-風險比。磷脂複合的乙醯水楊酸相對於血管PGI2選擇性抑制血小板TXA2的生成。可以想像，與未複合的乙醯水楊酸相比，磷脂乙醯水楊酸複合物的對血小板和內皮COX活性不同的作用對於其抗血栓活性的提高起重要作用。這個發現被下列事實進一步證明在整個實驗過程中，低劑量的磷脂複合的乙醯水楊酸在動脈血栓的體內模型有效預防血栓形成和血管阻塞，而在此亞閾值劑量的單獨的乙醯水楊酸則不能預防血栓形成，血管在一個小時內阻塞。還應強調的是，PC-乙醯水楊酸的另一個優點是它比普通的乙醯水楊酸更少引起胃黏膜損傷，所以將PC-乙醯水楊酸複合物開發成一個無胃腸道副作用的有效的抗血栓藥物，將具有廣泛的、廉價的臨床應用。主要的研究者的研究結果1995年，Lichtenberger和及其合作者(B21)公開了，向大鼠口服給藥乙醯水楊酸和一些其他的NSAIDs(包括雙氯酚酸、消炎痛、萘普生)，如果藥物預先與二棕櫚磷脂醯膽鹼(DPPC)，一種合成的PC，或與一種大豆卵磷脂的純化提取物結合，其急性胃腸道損傷能顯著減輕。近年來，發明者公開了引導性的雙盲交叉臨床實驗的結果(B22)，在實驗中，十六個健康的志願者口服乙醯水楊酸或乙醯水楊酸PC複合物(650mg每天三次)持續4天，通過視頻-內窺鏡檢查黏膜損傷，如圖11所示，與同等劑量的未修飾的乙醯水楊酸相比，這些PC-乙醯水楊酸複合物以70％的比例地顯著降低了易感人群胃糜爛。這種胃毒性的降低並不涉及藥物COX抑制活性的改變，因為乙醯水楊酸和PC-乙醯水楊酸都能抑制大於85％的竇的COX活性，如圖12所示。發明者實驗室還公開了(B23)，當NSAID與PC化學結合後給藥，乙醯水楊酸抑制大鼠發熱、炎症和疼痛的臨床療效能持續提高，其治療活性比未修飾的NSAID提高5-10倍。利用嚙齒類動物關節炎模型的其他的研究證實了當NSAID與PC化學結合後通過胃部給藥，提高NSAID的抑制關節炎症和疼痛的活性。人們對磷脂-乙醯水楊酸複合物(含有的兩種藥物克分子濃度相等)分別對血小板和血管組織內TXA2和PGI2的生成的影響進行了體外動物研究。通過向大鼠以胃腸道給藥未修飾的乙醯水楊酸或與DPPC結合的乙醯水楊酸(劑量為20mg/kg)，30分鐘後，抽出血液，製備富含血小板血漿，用花生四烯酸凝集。與鹽水對照組相比，施用了未修飾的乙醯水楊酸或DPPC-乙醯水楊酸的大鼠，其血小板中TXB2(TXA2的一個穩定的代謝物)的生成減少。而PC-乙醯水楊酸進一步抑制TXB2的產生，如圖13A所示。然後用該體外方法測量血管(內皮)PGI2。給藥1小時後，切離腹部主動脈，通過與花生四烯酸一起培養(AA，25mM)評價其產生6-酮PGF1α(PGI2的一個穩定的代謝物)的能力。如圖13B所示，乙醯水楊酸顯著抑制6-酮PGF1α的產生，而單獨的DPPC和DPPC與ASA複合物，與對照組相比，沒有抑制活性。所以，通過給藥PC-乙醯水楊酸，可能會選擇性抑制血小板環加氧酶並保護血管前列環素的生物合成。在動脈血栓形成的體內模型中評價了含有或不含有PC的乙醯水楊酸的抗血栓效果。根據方案(B24)，將麻醉了的兔子的左頸動脈與陽極電流接觸，直到平均的頸動脈血流速比對照組數據上升50％，此時對應於50％血管被形成的血栓阻塞。停止通電，靜脈給藥試驗藥物，在接下來的2-3小時內監測血液流動。從圖14A可看到，施用鹽水或單獨的磷脂的對照組兔子，頸動脈血液流速在小於60分鐘的時間裡慢慢降至0(說明血管完全被血栓阻塞)(至閉塞的平均時間＝40±17)。相比之下，施用未修飾的乙醯水楊酸的兔子，在5-20mg/kg劑量範圍內，在整個2-3小時的實驗時間裡沒有血管阻塞(數據未公布)。有趣的是，當乙醯水楊酸的劑量降至2.5mg/kg，可以觀察道乙醯水楊酸與磷脂的複合物仍能有效預防血栓形成(複合物給藥180分鐘後)，而單獨的乙醯水楊酸(在此亞閾值劑量)則不能預防血栓形成，血管在61±15分鐘內阻塞(n＝4)，如圖14A所示。而且，施用2.5mg/kg乙醯水楊酸-磷脂複合物的兔子形成血栓的重量遠遠低於施用單獨的乙醯水楊酸、鹽水或單獨的磷脂的血栓重量，如圖14B所示。還測量了受侵襲的頸動脈中6-酮PGF1α(PGI2代謝物)和TXA2的濃度。對於鹽水對照組兔子，在受侵襲的動脈中，血栓已形成，PGI2與TXA2的比值遠遠低於(由於TXB2的產生增加)未受侵襲的(正常的，未形成血栓的)頸動脈。對於施用乙醯水楊酸(2.5mg/kg)或單獨磷脂的兔子，PGI與TXA2的比值只有少量增加，並不能阻礙血栓形成。相比之下，施用相等劑量的PC-乙醯水楊酸的兔子的PGI2/TXA2比值顯著提高，並且和施用鹽水兔子的正常動脈(未接到正極電流)的PGI2/TXA2比值無顯著差異。如圖14C所示。PC-對乙醯氨基酚製劑圖15中的數據表明，1∶2的對乙醯氨基酚(撲熱息痛)∶P35SB能保護大鼠肝臟免受損害。評價方案為禁食的SpragueDawley大鼠口腔注入單獨的撲熱息痛或上述撲熱息痛∶P35SB複合物，24小時後觀察肝酶，天冬氨酸轉氨酶水平增高(AST)。多種統計檢測結果表明，施用撲熱息痛的大鼠與鹽水對照組相比，其AST水平顯著提高，而施用了撲熱息痛∶P35SB重量比為1∶2的複合物的大鼠，其AST水平升高不顯著。參考文獻1.FurstDE，PaulusHE.Aspirinandothernonsteroidalanti-inflammatorydrugs.InArthritisandAlliedConditions(McCartyDJ，KoopmanWJ，Eds)LeaFebiger，Philadelphia，1993，pg567-602.2.PelletierJ-P.Pathologicalpathwaysofosteoarthritis.InNon-steroidalAntiinflammatoryDrugsAResearchandClinicalPerspective.RoyalSocietyofMedicinePress，London，1994，1-14.3.JiangY，ZhaoJ，GenantHK，DequekerJ，GeusensP.Bonemineraldensityandbiomechanicalpropertiesofspineandfemurofovariectomizedratstreatedwithnaproxen.Bone22509-514，1996.4.WaltR.，KatschinskiB，LoganR，AshleyJ，LangmanM.RisingfrequencyofulcerperforationinelderlypeopleintheUnitedKingdom.Lancet489-492，1986.5.AllisonMC，HowatsonAG，TorranceCJ，LeeFD，RusselRIGastrointestiaaldamageassociatedwiththeuseofnonsteroidalanti-inflammatorydrugs.N.EnglJ.Med.327749-754，1992.6.KurataJH，AbbeyDE.Theeffectofchronicaspirinuseonduodenalandgastriculcerhospitalizations.RClin.Gastroenterol.12(3)260-266，1990.7.SymmonsDPM.Mortalityinrheumatoidarthritis.Br.JRheum.27(Suppl1)44-54，1988.8.HenryDA，JohnstonA，DobsonA，DugganJ.Fatalpepticulcercomplicationsandtheuseofnon-steroidalanti-inflammatorydrugs，aspirinandcorticosteroids.Br.Med.J2951227-1229，1987.9.VaneJR.Inhibitionofprostaglandinsynthesisasamechanismofactionofaspirinlikedrugs.Nature231232-251，1971.10.FerreiraSHVaneJR.NewaspectsofthemodeofactionofNSAIDs.AnnRevPharmacol1457-.70，197411.WhittleBJR，HiggsGA，EakinKE，MoncadaS，VaneJR.Selectiveinhibitionofprostaglandinproductionininflammatoryexudatesandgastricmucosa.Nature284271273，1980.12.BergstromS，DunerH，vonEulerUS，PernowB，SjovallJ.ObservationsontheeffectsofinfusionsofprostaglandinEinman.ActaPhysiolScand.45145-152，1959.13.RobertA.NezamisJE，LancasterC，HancharAJCytoprotectionbyprostaglandinsinratspreventionofgastricnecrosisproducedbyalcohol，HCL，NaOH，hypertonicNaClandthermalinjury.Gastroenterology70359-370，1979.14.MitchellJA，AkarasreenontP，ThiemermannC，FlowerRJ，VaneJR.SelectivityofNSAIDsasinhibitorsofconstitutiveandinduciblecyclo-oxygenase.P.N.A.S.901169311697，1993.15.MasferrerJL，ZioeifelBS，ManningPT，HauserSD，LeahyKM，SmithWG，IsaksonPC，SeibertK.Selectiveinhibitionofinduciblecyclo-oxygenase-2invivoisantiinflamma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炎症、疼痛、發熱、心血管疾病、卵巢癌、結腸癌、和/或阿爾茨海默氏疾病。2.根據權利要求1的組合物，其中載體含有生物相容性油，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。3.根據權利要求1的組合物，其中含有磷脂的生物相容性油為卵磷脂油，其中磷脂的濃度為約10％至約40％重量。4.根據權利要求3的組合物，其中濃度為約10％至約30％重量。5.根據權利要求3的組合物，其中濃度為約10％至約20％重量。6.根據權利要求1的組合物，其中NSAID與載體的重量比為約10∶1至約1∶10。7.根據權利要求6的組合物，其中重量比為約2∶1至約1∶1。8.根據權利要求1的組合物，其中NSAID選自阿司匹林、水楊酸鹽、萘普生、雙氯芬酸鈉、消炎痛、蘇靈大、布洛芬、酮基布洛芬、奧沙普嗪、酮洛來克、蘇靈大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水楊酸、羥基保泰松、苯基保泰松、塞來昔布、羅非克西、COX2抑制劑、對乙醯氨基酚、或其混合物以及結合物。9.權利要求1-16的組合物，其中磷脂能降低NSAID的胃腸道毒性。10.權利要求1-16的組合物，其中該組合物能提高NSAID能治療和/或預防炎症、疼痛、發熱、心血管疾病、卵巢癌、結腸癌、和/或阿爾茨海默氏疾病的療效和/或活性。11.一種製備含有NSAID的製劑的方法，包括以下步驟將治療有效量的NSAID加入到含有足夠量磷脂的非水載體中，形成非水溶液、糊劑、半固體、混懸劑、分散劑、膠體混懸劑或其混合物，其中該組合物降低了NSAID的病原性，包括胃腸道潰瘍、出血、肝損害、腎損害、和/或心血管系統的副反應，和/或提高了NSAID的療效和/或活性，能治療、預防或減少炎症、疼痛、發熱、心血管疾病、卵巢癌、結腸癌、和/或阿爾茨海默氏疾病。12.根據權利要求11的方法，其中載體含有生物相容性油和磷脂，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。13.根據權利要求12的方法，其中含有磷脂的生物相容性油為卵磷脂油，其中磷脂的濃度為約10％至約40％重量比。14.根據權利要求13的方法，其中濃度為約10％至約30％重量。15.根據權利要求13的方法，其中濃度為約10％至約20％重量。16.根據權利要求11的方法，其中NSAID與載體的重量比為約10∶1至約1∶10。17.根據權利要求16的方法，其中重量比為約2∶1至約1∶1。18.根據權利要求11的方法，其中NSAID選自阿司匹林、水楊酸鹽、萘普生、雙氯芬酸鈉、消炎痛、蘇靈大、布洛芬、酮基布洛芬、奧沙普嗪、酮洛來克、蘇靈大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水楊酸、羥基保泰松、苯基保泰松、塞來昔布、羅非克西、COX2抑制劑、對乙醯氨基酚、或其混合物以及結合物。19.一種含有水乳劑或微乳劑的組合物，該水乳劑或微乳劑包括水相和非水相，任選包括乳化劑，其中水相為生物相容性水溶液，非水相包括含有磷脂的非水載體，以及任選含有治療有效量的NSAID，其中磷脂有足夠的量來預防或減少組織潰瘍，並且當NSAID存在時，能減少NSAID的病原性，包括胃腸道潰瘍、出血、肝損害、腎損害、和/或心血管系統的副反應，並且該組合物能預防、減少和/或治療組織潰瘍、組織炎症、疼痛、發熱、心血管疾病、卵巢癌、結腸癌、和/或阿爾茨海默氏疾病。20.根據權利要求19的組合物，其中載體含有生物相容性油，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。21.根據權利要求19的組合物，其中含有磷脂的生物相容性油為卵磷脂油，其中磷脂的濃度為約10％至約40％重量。22.根據權利要求21的組合物，其中濃度為約10％至約30％重量。23.根據權利要求21的組合物，其中濃度為約10％至約20％重量。24.根據權利要求19的組合物，其中NSAID與載體的重量比為約10∶1至約1∶10。25.根據權利要求24的組合物，其中重量比為約2∶1至約1∶1。26.根據權利要求19的組合物，其中NSAID選自阿司匹林、水楊酸鹽、萘普生、雙氯芬酸鈉、消炎痛、蘇靈大、布洛芬、酮基布洛芬、奧沙普嗪、酮洛來克、蘇靈大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水楊酸、羥基保泰松、苯基保泰松、塞來昔布、羅非克西、COX2抑制劑、對乙醯氨基酚、或其混合物以及結合物。27.權利要求19-26的組合物，其中磷脂能降低NSAID的胃腸道毒性。28.權利要求19-26的組合物，該組合物能提高NSAID治療/預防炎症、疼痛、發熱、心血管疾病、卵巢癌、結腸癌、和/或阿爾茨海默氏疾病的療效和/或活性。29.權利要求19-28的組合物，其中組合物以漱口或衝洗的形式來治療口部潰瘍和/或黏膜炎引發的炎症，其中口部包括口腔、牙齦和牙齒。30.權利要求19-28的組合物，其中組合物以滴眼液或衝洗的形式用來治療葡萄膜炎引發的眼部炎症。31.權利要求19-28的組合物，其中組合物可以飲用來治療口、食管和/或胃腸道的黏膜炎症。32.一種製備含有NSAID的製劑的方法，包括以下步驟將治療有效量的NSAID加入到含有足夠量磷脂的非水載體中，形成非水組合物，以溶液、糊劑、半固體、混懸劑、分散劑、膠體混懸劑或其混合物形式存在；以及在有或無乳化劑的條件下，在生物相容性水溶液中乳化該非水組合物，其中該組合物降低了NSAID的病原性，包括GI潰瘍、出血、肝損害、腎損害、和/或心血管系統的副反應、和/或提高了NSAID的療效和/或活性，能治療、預防或減少炎症、疼痛、發熱、心血管疾病、卵巢癌、結腸癌、和/或阿爾茨海默氏疾病。33.根據權利要求29的方法，其中載體含有生物相容性油和磷脂，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。34.根據權利要求30的方法，其中含有磷脂的生物相容性油為卵磷脂油，其中磷脂的濃度為約10％至約40％重量比。35.根據權利要求31的方法，其中濃度為約10％至約30％重量。36.根據權利要求31的方法，其中濃度為約10％至約20％重量。37.根據權利要求29的方法，其中NSAID與載體的重量比為約10∶1至約1∶10。38.根據權利要求34的方法，其中重量比為約2∶1至約1∶1。39.根據權利要求29的方法，其中NSAID選自乙醯水楊酸、水楊酸鹽、萘普生、雙氯芬酸鈉、消炎痛、蘇靈大、布洛芬、酮基布洛芬、奧沙普嗪、酮洛來克、蘇靈大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水楊酸、羥保泰松、保泰松、塞來昔布、羅非克西、COX2抑制劑、對乙醯氨基酚、或其混合物以及結合物。40.根據權利要求29的方法，進一步含有以下步驟剪切乳化的物質以形成微乳劑。41.一種治療炎症的方法，含有以下步驟向動物，包括人，施用含有非水載體的組合物，該載體包括治療有效量的NSAID和足夠量的磷脂，其中磷脂的量能降低NSAID的病原性，包括胃腸道潰瘍、出血、肝損害、腎損害、和/或心血管系統的副反應、和/或提高NSAID療效和/或活性，能治療、預防或減少炎症、疼痛、發熱、心血管疾病、卵巢癌、結腸癌、和/或阿爾茨海默氏疾病。42.根據權利要求41的方法，其中載體含有生物相容性油和磷脂，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。43.根據權利要求42的方法，其中含有磷脂的生物相容性油為卵磷脂油，其中磷脂的濃度為約10％至約40％重量比。44.根據權利要求43的方法，其中濃度為約10％至約30％重量。45.根據權利要求43的方法，其中濃度為約10％至約20％重量。46.根據權利要求41的方法，其中NSAID與載體的重量比為約10∶1至約1∶10。47.根據權利要求46的方法，其中重量比為約2∶1至約1∶1。48.根據權利要求41的方法，其中NSAID選自乙醯水楊酸、水楊酸鹽、萘普生、雙氯芬酸鈉、消炎痛、蘇靈大、布洛芬、酮基布洛芬、奧沙普嗪、酮洛來克、蘇靈大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水楊酸、羥保泰松、保泰松、塞來昔布、羅非克西、COX2抑制劑、對乙醯氨基酚、或其混合物以及結合物。49.一種預防或治療組織潰瘍和/或炎症的方法，包含以下步驟向動物，包括人，施用含有非水載體的組合物，該載體任選含有治療有效量的NSAID，以及足夠量的磷脂，其中磷脂的量能預防由放療和/或化療引起的黏膜潰瘍和/或炎症，並且，當NSAID存在時，能降低NSAID的病原性，包括胃腸道潰瘍、出血、肝損害、腎損害、和/或心血管系統的副反應、和/或提高NSAID療效和/或活性，減少與放療和/或化療有關的炎症、疼痛、和/或發熱。50.根據權利要求49的方法，其中載體含有生物相容性油和磷脂，含有磷脂的生物相容性油，或其混合物。51.根據權利要求50的方法，其中含有磷脂的生物相容性油為卵磷脂油，其中磷脂的濃度為約10％至約40％重量比。52.根據權利要求51的方法，其中濃度為約10％至約30％重量。53.根據權利要求51的方法，其中濃度為約10％至約20％重量。54.根據權利要求49的方法，其中NSAID與載體的重量比為約10∶1至約1∶10。55.根據權利要求54的方法，其中重量比為約2∶1至約1∶1。56.根據權利要求49的方法，其中NSAID選自乙醯水楊酸、水楊酸鹽、萘普生、雙氯芬酸鈉、消炎痛、蘇靈大、布洛芬、酮基布洛芬、奧沙普嗪、酮洛來克、蘇靈大、萘丁美酮、甲氯芬那酸、炎痛喜康、二氟苯水楊酸、羥保泰松、保泰松、塞來昔布、羅非克西、COX2抑制劑、對乙醯氨基酚、或其混合物以及結合物。全文摘要本發明提供一種新型藥物組合物，其中非甾體消炎藥(NSAIDs)直接加入到含磷脂的油中，例如卵磷脂油，或者加到已添加了磷脂的生物相容油，從而製備一種含有NSAID的劑型，該劑型用來治療或者預防炎症、疼痛、發燒、血小板聚集、組織潰瘍和/或其他組織疾病時，具有低胃腸道(GI)毒性，提高了療效。本發明組合物的劑型為非水溶液、糊劑、混懸劑、分散劑、膠體混懸劑，或者為水乳劑或者微乳劑，可用於體內給藥、口服、直接或者局部給藥。文檔編號A61K31/167GK1543358SQ01822383公開日2004年11月3日申請日期2001年12月19日優先權日2000年12月19日發明者萊納德·利希滕伯格,萊納德利希滕伯格申請人:德克薩斯系統大學董事會