芬太尼的一天更換一次透皮施用的製作方法

2023-05-18 02:11:31 2

專利名稱：芬太尼的一天更換一次透皮施用的製作方法
技術領域：
本公開涉及用於透皮施用藥物的方法和遞送裝置。例如，描述了用於遞送阿片類 藥物的透皮貼劑以及用於透皮施用阿片類藥物的方法。^^阿片類藥物是已知的，並且包含在各種藥品中。例如，芬太尼及其類似物(例如阿 芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等)是強效的合成阿片類，已 經證明了其在人藥和獸藥中的實用性。在人藥中，已授予正式批准，將阿芬太尼、芬太尼、 瑞芬太尼和舒芬太尼用作通用麻醉藥。在專利和公布的申請中已經建議將透皮施用芬太 尼及其類似物用於治療急性和慢性疼痛(例如參見美國專利Nos. 4，466，953 ；4, 470，962 ； 4，588，580 ；4，626，539 ；5，006，342 ；5，186，939 ；5，310，559 ；5，474，783 ；5，656，286 ； 5，762，952 ；5，948，433 ；5，985，317 ；5，958，446 ；5，993，849 ；6，024，976 ；6，063，399 和 6，139，866 ；以及美國申請Nos. 2003002682、20050208117、2002119187 和 20040234584)。另 外，含有芬太尼的產品，包括含有芬太尼的透皮貼劑，也已上市銷售，用於在慢性疼痛的治 療中進行鎮痛。透皮貼劑構造的實例包括單片(monolithic)和多層裝置。單片裝置是相對簡 單的，可表徵為粘合劑單片(adhesive monolith)，其包含配置在襯墊(backing)上的含 藥物的存儲層(reservoir)。此類裝置中的含藥物的存儲層典型地從藥學上可接受的壓 敏粘合劑形成。在一些情況下，含藥物的存儲層可形成自非粘合性材料，其皮膚接觸表面 設有合適的粘合劑薄層。由於人與人和皮膚位置與皮膚位置之間在皮膚對藥物的滲透性 方面存在正常的差別，所以由這些貼劑向患者給藥的速度可以變化。多層(multilayer ormultilaminate)裝置可以包含被一個或多個膜束縛的基質藥物存儲層或液體存儲層。例 如，在多層貼劑中，可將藥物釋放速率控制膜配置在藥物存儲層和接觸皮膚的粘合劑之間。 通過控制藥物從貼劑中的釋放速率，該釋放速率控制膜起到減小皮膚滲透性變化效果的作 用。除了單片和多層設計以外，透皮貼劑的含藥物的存儲層可具有完全溶解在存儲 層中的藥物(亞飽和貼劑，參見例如美國專利Nos.，4，704，282 ；4, 725,439 ；4, 867,982 ； 4，908，027 ；5，004，610 ；5，152，997 ；5，164，190 ；5，342，623 ；5，344，656 ；5，364，630 ； 5，462，745 ；5, 633，008和6，165，497)或者可含有超過飽和濃度的過量未溶解藥物(貯庫 貼劑(cbpot patches))。因為透皮貼劑經由通過皮膚擴散來遞送藥物，所以藥物從貼劑中 的遞送速率一般受菲克定律(Fick' s law)支配，並且通常與存儲層中的藥物的飽和程度 成正比。可作為鎮痛用透皮貼劑廣泛獲得的芬太尼產品是DURAGESIC 貼劑。參見例如 在例如Physicians Desk Reference第58版，2004，第1751-1755頁中描述該貼劑及其用 途的標籤。其中芬太尼溶於壓敏粘合劑的另一種芬太尼貼劑，DUROGESIO DTRANS: (或
DUR0GESIC SMAT)基質貼劑，在某些國家可作為鎮痛用透皮貼劑獲得，參見「DUROGESIC DTRANS 透皮貼劑」的產品特徵概述以及公眾可通過網際網路http://emc. medicines, org.uk獲得的DUROGESIC: DTRANS .透皮貼劑「患者信息傳單」。DUROGESIO DTRANS 透皮貼劑
是施用芬太尼達3天的產品，並被規定用於治療慢性疼痛，而非手術後或其他急性疼痛。隨 後有意在每個三天周期的結束時將DUROGESIO DTRANS 基質芬太尼貼劑除去，並用施用於 新的皮膚部位的新鮮貼劑替換，以提供對慢性疼痛的緩解，並且預期，可能隨時間的推移增 加劑量，以及可能同時使用其他鎮痛藥來處理突破性疼痛(breakthroughpain)。鍵本公開提供了用於透皮遞送阿片類藥物的裝置和方法。例如，在具體實施方案中， 本公開提供了一天一次貼劑(once-a-day patch)(貼一天的貼劑(1-day patch))，用於以 目標速率和足以在持續約一天的治療期內誘導並維持鎮痛的量來透皮遞送阿片類藥物。在 此類實施方案中，包含於貼劑中並由貼劑遞送的阿片類可以是芬太尼或芬太尼的類似物， 例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一種或多種。在 每一個實施方案中，可以製備如本文所述的透皮貼劑，以對人類患者施用。除了透皮貼劑以外，本公開提供了用於施用阿片類藥物的方法。在特定實施方案 中，本文所述的方法包括施用選自芬太尼或芬太尼類似物(例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬 太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一種或多種)的阿片類。在此類實施方案的一 個實例中，所述方法包括將設計用於遞送芬太尼或其類似物中的一種或多種的至少一個貼 劑施用於患者，然後比每三天更頻繁地(例如比每兩天更頻繁地)或者每天除去並更換所 述至少一個貼劑中的至少一個。附圖簡述通過在實施方案中的實例以及附圖中的非限制性實例對本公開進行舉例說明，其 中在所述附圖中，類似的附圖標記表示類似的元件(element)。所述附圖沒有按比例顯示 (not shown to scale)，除非文中另有說明。在圖中，與數據點相連的垂直線表示標準偏差。

圖1示出了透皮治療系統的一個實施方案的示意剖視圖。圖2示出了透皮治療系統的另一個實施方案的示意剖視圖。圖3示出了一天一次施用貼一天的透皮芬太尼貼劑與每三天一次施用貼三天的 透皮芬太尼貼劑的模擬試驗(simulation)在穩態下的血液藥物濃度比較。圖4示出了一天一次施用貼一天的透皮芬太尼貼劑的模擬試驗的血液藥物濃度 與施用貼三天的透皮芬太尼貼劑三天的實際實驗數據的比較。圖5示出了一天一次施用貼一天的透皮芬太尼貼劑的模擬試驗的血液藥物濃度 與施用貼三天的芬太尼貼劑三天的實際實驗數據的另一比較。圖6表示隨時間採集的使用不同劑量強度的貼三天的貼劑(3-daypatches)的實 際血清芬太尼濃度。圖7示出了施用貼三天的芬太尼透皮貼劑且每日用新的貼劑進行更換的血清芬 太尼濃度實驗結果。圖8示出了對於不同厚度的基質藥物層，對象血液中芬太尼濃度的平均數據(針 對多個對象的平均數據)的總結。圖9示出了通過重複施用貼一天的貼劑與貼三天的貼劑直至336小時而獲得的芬 太尼濃度的模擬數據。圖10示出了貼一天的貼劑與貼三天的貼劑相比，從第216小時到第288小時的對象中血清芬太尼濃度的平均數據(針對多個對象的平均數據)的總結。圖11示出了圖10的貼三天的貼劑的穩態數據與從圖9的數據按比例縮放 (scaled)的貼三天的貼劑的模擬穩態數據的比較。圖12示出了圖10的貼一天的貼劑的穩態數據與從圖9的數據按比例縮放的貼一 天的貼劑的模擬穩態數據的比較。圖13示出了關於施用不同劑量強度(dose strength)的貼一天的芬太尼貼劑一 天的血清芬太尼濃度數據。圖14示出了施用貼一天的貼劑與貼三天的貼劑的實施方案的對象血液中芬太尼 穩態濃度的平均數據(針對多個對象的平均數據)的總結。圖15示出了施用貼一天的貼劑與貼三天的貼劑的另一實施方案的對象血液中穩 態芬太尼濃度的平均數據(針對多個對象的平均數據)的總結。圖16為顯示通過貼一天的貼劑施用芬太尼的一個對象中芬太尼及其代謝物去甲 芬太尼的血清濃度的圖。艦本文描述了用於遞送阿片類藥物的透皮貼劑。還提供了用於遞送阿片類藥物的 方法，並且在具體實施方案中，本發明方法包括將如本文所述的一個或多個透皮貼劑施用 於患者。在一些實施方案中，本公開提供了用於鎮痛的每日更換的貼一天(有時為了方 便起見稱為「QD」)鎮痛用芬太尼貼劑。在具體實施方案中，如本文所述在患者的皮膚上 每日更換施用一個貼劑可以獲得在治療有效範圍內的穩態血漿水平。因此，如果皮膚上 僅存在一個貼劑，則貼劑的每日更換將確立在治療有效範圍內的穩態血漿分布(steady stateplasma profile)。通過本文所述的貼劑遞送的示例性阿片類包括芬太尼及芬太尼的 類似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一種或 多種。可以在如本文所述的貼劑中遞送的芬太尼的示例性形式是芬太尼的鹼形式。已經發現，如果將用於遞送芬太尼的貼多天的透皮貼劑(multi-daytransdermal patches)(例如DUROGESICi DTRANS 基質貼劑)以每天更換一次(而非每三天更換一次) 形式施用，則芬太尼的血漿濃度經頭三劑(overthe first three doses)快速增加，導致藥 物血漿水平處於每三天一次更換同樣貼劑時所獲得的穩態水平之上。不受特定理論限制或 約束，據認為，實現該性能是因為在更換條件下，雖然除去所使用的貼劑，舊貼劑和新貼劑 不同時存在於皮膚上，但是來自舊貼劑的一定量的藥物保留在使用者的組織中，將其從使 用者體內清除需要相當長的時間，導致貯庫效應。例如，已經發現，透皮遞送的芬太尼的半 衰期由於貯庫效應而相對於靜脈內施用的芬太尼的半衰期是非常長的。對於僅僅每三天或每四天更換的貼劑，針對血漿芬太尼濃度累積的貯庫效應可能 相對不明顯。然而，已經發現，當以每日更換方式將貼三天的貼劑施用於患者時，所得到的 血漿中藥物的水平高於每三天或每四天施用貼三天的貼劑時得到的血漿藥物水平。因此， 已經發現，相比於貼多天的貼劑(如貼三天的貼劑)，以每日更換方式施用於患者的本發明 透皮貼劑可以相對較小，且/或裝有相對較少的藥物，同時仍獲得並維持治療有效的藥物 血漿水平。尤其，已經發現，為了達到或維持作為貼多天的透皮貼劑的阿片類藥物(如芬太 尼)的目標血漿濃度，可以使用比目前可獲得的貼多天的貼劑(如目前可獲得的貼三天的 透皮芬太尼貼劑)更小的貼劑系統。在一些實施方案中，本發明的貼一天的貼劑包括現有的貼三天的貼劑的一半或更少的載藥量，然而在每日更換施用時可以用於獲得且/或維持 目標治療有效的阿片類藥物血漿水平。甚至我們還發現，通過每日施用且更換如本文所述 的單個透皮貼劑可以獲得且/或維持目標治療有效的阿片類藥物血漿水平。當然，據預期， 即使當每日施用且更換僅單個貼劑時，也可能存在其中超過一個的貼劑仍然施用於患者的 一些重疊時間，例如在更換過程中持續幾秒鐘或甚至幾分鐘，不會導致所吸收的藥物的明 顯差異。本公開提供了允許使用者遞送並維持治療水平的阿片類藥物而不超過目標C-的 透皮貼劑和方法。另外，本文所述的透皮貼劑和方法提供了阿片類藥物的理想的穩態遞送， 在所遞送的阿片類的C_和cmin之間具有窄的波動。對本文所述貼劑和方法所遞送的藥物 的C_和cmin波動的控制用於維持該藥物的治療效果和潛在副作用。在本文所述透皮貼劑 的實施方案中，該貼劑是遞送阿片類藥物的貼一天的貼劑，使得由該貼一天的貼劑所提供 的C_和cmin之間的差值小於由設計用於遞送相同阿片類藥物的貼多天的貼劑所獲得的差 值。在具體實施方案中，本文所述的貼劑顯示相對於貼多天的貼劑更高的藥物 利用率/天。例如，在一個此類實施方案中，將本文所述的貼劑配製並配置，用來遞送阿片 類藥物以及提供與含有相同藥物(例如芬太尼鹼(fentanyl base))的貼多天的貼劑(如 DUROGESIC DTRANS 基質貼劑)相比更高的藥物利用率/天。在一些實施方案中，本 文所述的貼劑可以含有比目前可獲得的產品或貼多天的阿片類貼劑更低的阿片類藥物含 量。在一些實施方案中，本公開提供了貼一天的貼劑，其提供的一天後阿片類藥物的利用百 分率近似於由貼多天的貼劑在使用多天之後提供的阿片類藥物的利用百分率。在一個此類 實施方案中，描述了貼一天的芬太尼貼劑，其所提供的在一天使用之後的芬太尼利用百分 率近似於由貼三天的芬太尼基質貼劑在使用三天之後所提供的芬太尼利用百分率。由本文 所述貼劑的實施方案所提供的相對較低的載藥量和高襯％藥物利用率能夠導致使用後貼 劑中剩餘的殘留藥物較少，此類特徵可以減少根據此類實施方案的貼劑可能遭受濫用或非 法使用的風險。本文所述的貼一天的貼劑還可以為使用者提供增加的便利，並且導致增加患者的 順從性。在一些情況下，可能理想的是，每日除去透皮貼劑，至少持續短時期。例如，在使用 貼多天的阿片類貼劑時，可能理想的是，在洗澡的時候除去這種貼劑，因為浸入或暴露於大 量的水可能導致一定量的藥物從貼劑中跑出。此外，人類是習性動物(habit aminal)，每日 常規更換能夠比每三天或每四天進行更換要更加容易順從。根據本說明的透皮貼劑可以包含襯墊層和配置在襯墊層上的藥物存儲層。在具體 實施方案中，該存儲層的皮膚接觸表面可以是粘合性的，其中該存儲層包含聚合物組合物， 該聚合物組合物含有足以在患者中誘導並維持鎮痛約一天的量的阿片類。在此類實施方案 中，該藥物存儲層可以含有或可以不含有未溶解的阿片類藥物。因此，在一些實施方案中， 該藥物存儲層不包含未溶解的阿片類，且任選在藥物存儲層粘合劑中不包含未溶解的材 料。或者，在其他實施方案中，如本文所述的透皮貼劑的藥物存儲層可以包含未溶解的阿片 類。可以使用如本文所述的貼劑遞送的示例性阿片類包括芬太尼和芬太尼的類似物， 例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一種或多種。在
8每一個實施方案中，可以將本文所述的貼劑構建和配製，用於對人類患者施用。在一個實施方案中，本公開提供沒有速率控制膜的非速率控制的單片貼劑，通過 每天更換貼劑用於以足夠誘導並維持鎮痛的給藥速率來透皮遞送阿片類。在一個此類實施 方案中，該藥物可以是芬太尼，例如芬太尼的鹼形式(存在於存儲層中的芬太尼的非離子 化形式)。在其他此類實施方案中，該藥物可以是芬太尼的類似物，例如阿芬太尼、卡芬太 尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一種或多種。在一個此類實施方案中， 該貼劑包含襯墊層和配置於襯墊層上的藥物存儲層。該藥物存儲層的皮膚接觸表面可以是 粘合性的，且該存儲層可以含有具有或沒有未溶解組分的聚合物組合物，該聚合物組合物 含有足以在人中誘導並維持鎮痛一天的量的阿片類，例如芬太尼鹼。此類實施方案可以用 於一種方法，其中以每日更換的方式施用單個此類貼劑，並且獲得在治療有效範圍內的穩 態血漿水平。本公開提供將阿片類藥物施用於需要其的對象的方法。在一個實施方案中，本文 所述的方法包括在對象皮膚上施用並然後每日更換一個透皮貼劑，以致獲得在治療範圍內 的穩態血漿分布。在一個此類實施方案中，所使用的貼劑含有襯墊層和具有含阿片類藥物 的聚合物組合物的藥物存儲層。在一個此類實施方案中，通過貼劑遞送的藥物是芬太尼， 它可以(非離子化)鹼形式存在於存儲層中，溶於聚丙烯酸酯粘合劑中。在某些實施方案 中，可以存在未溶解的芬太尼。在其他此類實施方案中，通過貼劑遞送的藥物可以是芬太尼 的類似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一種 或多種。另外，在每一個此類實施方案中，需要阿片類給藥的對象(subject)可以是人類對 象。在另一個實施方案中，本公開提供通過以下方式將阿片類藥物施用於需要其的患 者的方法最初在第一天施用兩個或更多個貼劑，隨後從第二天開始每日施用一個新貼劑 以更換一個用過一天的貼劑，以致在一天內獲得在治療範圍內的阿片類藥物的血漿分布。 在此類實施方案中，該兩個或更多個貼劑中的一些可以在第一天之後的日子除去，並且不 進行更換，以致在穩態下，在給定時間僅一個貼劑保留施用在對象的皮膚上用於鎮痛。在一 個此類實施方案中，所使用的貼劑含有襯墊層和具有聚合物組合物的藥物存儲層，所述聚 合物組合物含有阿片類藥物。在一個此類實施方案中，通過貼劑遞送的藥物是芬太尼，其可 以(非離子化)鹼形式存在於存儲層中，溶於聚丙烯酸酯粘合劑中。在某些實施方案中，可 以存在未溶解的芬太尼。在其他此類實施方案中，通過貼劑遞送的藥物可以是芬太尼的類 似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一種或多 種。此外，在每一個此類實施方案中，需要阿片類給藥的對象可以是人類對象。在其它實施方案中，本發明方法可以包括確定患者是否為麻醉劑阿片類耐受個體 或麻醉劑阿片類初次接受者(opioin naive)的額外步驟。此類信息例如可以基於患者的 病歷來獲得，然後可以用於確定可推薦用於該個體的劑量或施用方案。例如，如果患者耐受 阿片類，為了提供有效的疼痛控制，可能需要相對快速地將血液中的阿片類藥物水平升高 至目標穩態水平。在此類情況下，最初將兩個或更多個貼劑施用於個體的皮膚，隨後減少皮 膚上貼劑的數目，這可以快速地使阿片類水平達到治療性穩態水平。或者，如果確定患者為 阿片類初次接受者，此類患者可以從血液中阿片類相對較低的濃度受益。阿片類初次接受 患者因此可以從最初僅僅施用單個貼劑，隨後每日更換的方法中受益。在阿片類初次接受患者的某些情況下，可能將在2-3天內獲得目標穩態血漿濃度確定是理想的。最初通過在 第一天僅施用一個貼劑的方案將允許出現逐步增加，且由於患者的阿片類初次接受性質而 仍獲得可接受的鎮痛作用。本文所使用的「阿片類初次接受」患者是沒有充分接觸該藥物 而產生對該藥物的任何明顯的耐受的患者。本文所使用的「阿片類耐受」患者是指已經接 觸該藥物而達到已經產生對該藥物的某些明顯的耐受性的程度的患者。在另外的實施方案中，本公開提供了含有透皮阿片類貼劑連同說明書印刷物的試 劑盒。該說明書印刷物可以是插頁或者提供於容器或包裝上，且為使用者提供使用說明。例 如，說明書印刷物可以描述如何施用每一個貼劑，每一個貼劑施用到患者的時間長度，以及 多頻繁除去每一個貼劑並用新貼劑更換。紅在描述本發明技術時，將使用以下術語，並且如下所述進行定義。本說明書和所附 權利要求中使用的單數形式「一個」、「一種」和「該」包括複數指稱，除非文中另有清楚規定。本文所使用的術語「透皮」是指使用皮膚、黏膜和/或其他體表作為藥物施用入口 (portal)，通過對其局部施用該藥物進入體循環。本文所使用的術語「藥物」是指有意產生一些生物的、有益的、治療性或其他預期 的效果(例如緩解疾病症狀)，但其主要作用不是幫助透皮遞送其他生物活性劑(如治療 劑)的藥劑(例如滲透增強劑)的任何物質。本文所使用的術語「治療有效的」是指產生所需治療結果所需要的藥物量或給藥 速率。本文所使用的術語「滲透增強」是指相比於不存在滲透增強劑下的皮膚對藥物的 滲透性，在滲透增強劑的存在下的皮膚對藥物的滲透性增加。滲透增強劑的「滲透增強量」 是指足以增加藥物的體表滲透性，以治療有效速率遞送藥物的滲透增強劑的量。本文所使用的「丙烯酸酯」、「聚丙烯酸酯」或「丙烯酸聚合物」，在提及用於粘合劑 或前粘合劑(proadhesive)的聚合物時，是指丙烯酸、丙烯酸酯、丙烯醯胺或丙烯腈的聚合 物或共聚物。除非另有說明，它可以是均聚物、共聚物、或均聚物和/或共聚物的共混物。本文所使用的術語「芬太尼的類似物」(下文稱為「類似物」)是指強力而有效的 鎮痛藥，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等。示例性形式 是芬太尼或類似物的鹼形式。本文所使用的術語「亞飽和貼劑」是指其中藥物的濃度低於其溶解度極限的貼劑。 「飽和貼劑」是指在存儲層中含有濃度高於飽和濃度的分散藥物(例如芬太尼鹼)固體或液 體的製劑。 本文所使用的術語「單相聚合物組合物」是指一種組合物，其中藥物和所有其他組 分溶於聚合物中並且以不高於(例如低於)其在存儲層中的飽和濃度的濃度存在，以致在 大部分的給藥期間內，該組合物中不存在未溶解的組分；其中所有組分與聚合物一起形成 單相。本文所使用的術語「組分」是指藥物存儲層內的成分，包括但不限於如以上所定義 的藥物、添加劑、滲透增強劑、穩定劑、染料、稀釋劑、增塑劑、增粘劑、顏料、載體、惰性填料、 抗氧化劑、賦形劑、膠凝劑、抗刺激劑、血管收縮劑等。本文所使用的「速率控制膜」是指配置在含藥物的存儲層和體表之間的藥物速率控制膜，其作用在於控制藥物從存儲層轉移入體表中的速率。「非速率控制的」芬太尼貼劑 是指沒有速率控制膜的貼劑「DURAGESIO 芬太尼貼劑」是指如上所討論的芬太尼貼劑(還參見Physicians Desk Reference,第 58 版，2004，第 1751-1755 頁)。「DUROGESIC SMAT 基質貼劑，，和 "DUROGESIC DTRANS 透皮貼劑」分別指由Janssen-Cilag銷售的、在德國和英國可獲得的 芬太尼在聚丙烯酸酯基質中的透皮遞送貼劑，參見公眾可獲得的「DUROGESIC DTRANS 透 皮貼劑」的產品特徵概述以及DUROGESIC' DTRANS 透皮貼劑「患者信息傳單」。術語「AUC」是指通過將對象中有益藥劑的血清濃度對於時間進行繪圖而在對象中 獲得的曲線下面積，從開始定量給藥的時間測量到在開始定量給藥之後時間「t」。AUCinf是 延長至無限大時間的曲線下面積。對於穩態來說，AUCSS是關於施用劑量到無限大時間的給 藥期(dose period)的曲線下面積。可以通過分析來自患者的血清樣本來獲得AUC。對於 通過基於從實驗獲得的數據的模擬所構建的血清芬太尼濃度曲線，也可以獲得AUC。當藥物 動力學是線性的時，預計AUCSS和AUCinf是相同的。對於透皮芬太尼產品，已經證明AUCSS和 AUCinf是生物等效的(Sathyan等人，「在單次和重複施用之後評價兩種透皮芬太尼系統的生 雙t生(Evaluation of thebioequivalence of two transdermal fentanyl systems following single andrepeat applications)，，Current Medical Research and Opinion 21 (12) 1961-1968，2005)。本文所使用的術語「C_」是指藥物(例如芬太尼或其類似物)的峰值(peak)血 液或血漿濃度。本文所使用的術語「Cmin」是指藥物(例如芬太尼或其類似物)的谷值(valley)血 液或血漿濃度。本文所使用的術語「歸一化(normalized)Cmax(ng/ml/(mg/h))」 是指 Cmax(ng/ml) 除以額定藥物施用速率(mg/h)。同樣，歸一化Cmin以類似方式對應於Cmin。額定藥物施用速 率是藥物施用的平均速率。該產品被設計成在使用期間遞送(通常以產品標籤中所述的速 率)。本文所使用的術語「生物利用率」是指從藥物產品中吸收活性成分或活性結構部 分並且在作用部位變得可利用的速率和程度。通過藥代動力學參數(如該藥物的峰值血液 或血漿濃度(Cmax)和血液或血漿藥物濃度-時間曲線(AUC)下面積)來確定該速率和程度。如通過如下文詳細描述的幾種體內和體外方法所證明的，如果兩種不同的產品在 類似的實驗條件下研究時產生基本上相同的治療效果，則認為它們是「藥理學等效的」。治 療效果取決於各種因素，例如藥物的效力、藥物存儲層中的藥物濃度、藥物在皮膚中的溶解 度和擴散率、皮膚的厚度、皮膚施用部位內的藥物濃度等，如在下文更詳細描述的。一般地， 使用諸如曲線下面積(AUC)之類的測量來證明藥理學等效性。AUC、C_和Cmin是與貼劑的特性有關的參數。針對藥物施用速率進行歸一化的藥 物峰值血液或血漿濃度(即，如下文所定義的歸一化c_)是與貼劑的特性有關的參數。當比較具有相同藥物的兩種不同產品時，可以按照監管機構(例如FDA)生物等效 性指南，通過類似的AUC和Cmax值來確立生物等效性。誘皮貼劑示例性透皮藥物遞送系統通過圖1和圖2中所示的實施方案來舉例說明。如圖1和2所示，透皮單片貼劑1的一個實施方案具有襯墊層2、配置在襯墊層2上的藥物存儲層 3和可剝離的保護層5。在可以為一個層的存儲層3中，至少皮膚接觸表面4是粘合性的。 該存儲層是適合於攜帶用於透皮遞送的藥劑(或藥物)的基質(載體)。除非文中另有清 楚說明，「基質」可表示具有或沒有其他成分(如藥物)的載體材料。在一個實施方案中， 具有藥物和其他任選成分的整個基質是具有所需粘合性能的材料。存儲層3可以是單相聚 合物組合物或者多相聚合物組合物。在單相聚合物組合物中，藥物和所有其他組分以不高 於(優選低於)它們在存儲層3中的飽和濃度的濃度存在。這樣產生一種組合物，其中所 有組分被溶解(即，在存儲層中的聚合物粘合劑中)。應理解，在其他實施方案中，該存儲層 可以含有藥物固體或液體，並且高於溶解度濃度。使用藥學上可接受的聚合物材料形成存 儲層3，該聚合物材料可提供用於施用於體表的可接受的粘合性。在多相聚合物組合物中， 至少一種組分(例如治療藥物)以超過飽和濃度的量存在。在一些實施方案中，超過一種 的組分(例如藥物和滲透增強劑或聚合物材料)以高於飽和濃度的量存在。在圖1所示的 實施方案中，該粘合劑擔當存儲層並且包含藥物。在圖2所示的實施方案中，存儲層4的皮膚接觸表面可以用薄的粘合劑塗層6配 製成。存儲層3可以是如上所述的單相聚合物組合物或多相聚合物組合物。該粘合劑塗層 可以含有藥物和滲透增強劑以及其他成分。襯墊層2可以形成自適合於製備透皮遞送貼劑的任何材料，例如透氣性的或閉 塞的材料，包括由聚乙酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酯、乙烯-乙酸乙烯酯 (EVA)、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、塗布的紙產品、鋁片等或它們的組 合製成的織物或片材。在一些實施方案中，襯墊層包括低密度聚乙烯(LDPE)材料、中密度 聚乙烯(MDPE)材料或高密度聚乙烯(HDPE)材料，例如SARANEX(Dow Chemical, Midland, Mich.)。襯墊層可以是單片層或多層。在一些實施方案中，襯墊層是多層，其包含非線形 LDPE層/線形LDPE層/非線形LDPE層。該襯墊層的厚度可以為約0. 012mm(0. 5密耳)到 0. 125mm(5密耳)；例如約0. 018mm(0. 75密耳)到0. 1mm(4密耳)；或者約0. 025mm(l密 耳)到 0. 0875mm (3. 5 密耳)。粘合劑存儲層3或者粘合劑塗層6可以形成自本領域已知的標準壓敏粘合劑。壓 敏粘合劑的實例包括但不限於聚丙烯酸酯、聚矽氧烷、聚異丁烯(PIB)、聚異戊二烯、聚丁 二烯、苯乙烯嵌段聚合物等。基於苯乙烯嵌段共聚物的粘合劑的實例包括但不限於苯乙 烯_異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯 乙烯_乙烯_ 丁烯_苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)及其二嵌段類似物。聚異丁烯粘合劑是高分子量(HMW)PIB和低分子量(LMW)PIB的混合物。此類混合 物在現有技術例如美國專利No. 5508038中有描述。HMWPIB的分子量通常是在約700，000 到2，000，000Da的範圍內，而LMW PIB的分子量通常是在35，000到60，000的範圍內。本 文提及的分子量是重均分子量。該粘合劑中的HMW PIB與LMW PIB的重量比通常是1 1 到1 10。PIB粘合劑還通常包括增粘劑，例如聚丁烯油和高Tg、低分子量脂族樹脂(例 如可從Exxon Chemical獲得的ESC0REZ 樹脂)。聚異丁烯聚合物可以VISTANEX 的商 品名從Exxon Chemical得到。優選的粘合劑是PIB粘合劑組合物，因為可通過較低的芬 太尼含量來實現目標遞送，這是因為芬太尼在PIB中的溶解度較低，因此用於降低消遣 (diversion)和濫用的趨勢。作為基質用於保持芬太尼、其衍生物和類似物以及其他藥物的其他有用的粘合劑材料包括矽氧烷粘合劑，例如高分子量聚二甲基矽氧烷或聚二甲基二苯 基矽氧烷。可用於透皮貼劑的矽氧烷粘合劑的製劑在美國專利Nos. 5，232，702,4, 906，169 和4，951，622中有描述。如上所述，將藥物存儲層3配置在襯墊層2上，且至少存儲層3的皮膚接觸表面是 粘合性的。如上所述，該皮膚接觸表面可以具有粘合劑層的結構。然而，整個存儲層3可 以基本上具有相同的組成，沒有局部的變化或分層，附著於可剝離的保護層5。存儲層3可 以形成自本領域已知的藥物(或生物活性劑)存儲層材料。例如，該藥物存儲層可以形成 自聚合物材料，在該聚合物材料中，藥物具有合理的溶解度，以便該藥物在所需的範圍內遞 送，例如聚氨酯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、丙烯酸酯、苯乙烯嵌段共聚物等。在一些 實施方案中，存儲層3形成自藥學上可接受的粘合劑，例如基於以下更詳細描述的PIB或 丙烯酸酯共聚物。其中併入藥物和任選的其他成分，該藥物存儲層具有必要的粘合性能， 以將透皮貼劑保持在皮膚上，持續遞送時期。該藥物存儲層或基質層的厚度可以為約0. 2 密耳(0. 005mm)到小於4密耳(0. 1mm)，例如約0. 5-1. 5密耳(0. 0125-0. 0375mm)，或者約 0. 5-1. 25 密耳(0. 0125-0. 03mm)，或者約 0. 8-1. 2 密耳(0. 02-0. 03mm)，或者約 0. 9-1. 1 密 耳(0. 023-0. 028mm)。一般地，該厚度小於市售的鎮痛藥貼劑，後者為大約2密耳。選擇存儲層的厚度，以便通過用一天(大約每24小時)更換一次的方案的貼劑獲 得所需的通量(以P g/cm2h遞送的藥物)。該通量取決於擴散，擴散是皮膚與存儲層之間 的濃度差的函數。每一個貼劑遞送藥物的速率(P g/h)也取決於存儲層和皮膚之間的接觸 面積。因此，選擇存儲層的尺寸(包括面積和厚度)以產生所需的通量和藥物遞送速率。在選擇存儲層的尺寸時可以考慮的另一個因素是減少或阻止濫用。如果潛在的濫 用者發現，可從單一貼劑獲得僅僅相對少量的藥物，則該潛在的濫用者較不可能濫用該貼 劑。因此，具有相對較小的存儲層容積和載藥量的貼劑可用於減少或阻止濫用。在一個實 施方案中，提供了包括使用PIB材料形成的存儲層的貼劑。使用PIB材料形成的存儲層可 能是理想的，因為芬太尼在PIB中的溶解度較低，從而該存儲層可在降低的芬太尼含量下 提供相當的皮膚通量。就美觀原因而言，可能理想的是，減少貼劑的表面積，因此減少存儲層的表面積。 在一些實施方案中，貼劑的表面積(以及存儲層的表面積)明顯小於設計用於貼多天用途 的貼劑的表面積。例如，在一個此類實施方案中，本文所述的貼劑的表面積顯著小於設計用 於遞送相同阿片類藥物的貼三天的貼劑的表面積。下面將描述貼劑的表面積，即，存儲層的 表面積。在減少或阻止濫用方面，也可以考慮載藥量(例如加載到貼劑中的藥物的濃度和 /或總量)。在具體實施方案中，用於施用阿片類藥物(例如芬太尼，如芬太尼鹼，或芬太尼 的類似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一種 或多種)的透皮貼劑包含藥物存儲層，其中對於100 yg/h劑量強度，加載於藥物存儲層中 的藥物總量可以是大約少於12mg ；例如對於100 u g/h劑量強度，大約少於8mg ；或者對於 lOOyg/h劑量強度，大約7.5mg或更低。對於相同材料但尺寸不同的其他劑量強度(不同 於100 y g/h)的裝置，貼劑中的藥物含量可按與尺寸(面積)成正比進行調節，即，若唯一 的差別是面積(通常稱為尺寸)，則縮放比例與面積(即尺寸)成正比。例如，50 y g/h劑 量強度由於具有100 y g/h劑量強度的一半面積，因此50 y g/h劑量強度的上述藥物含量為100 u g/h劑量強度的藥物含量的一半。在減少或阻止濫用方面可以考慮的另一個因素是在用過的貼劑中含有的殘留藥 物(保留在使用後的貼劑中的藥物)的量。例如，如果增加貼劑中的藥物的利用率(當 該貼劑在使用期之後除去時)，則減少在使用貼劑之後可供潛在濫用的藥物量，並且可以減 少濫用這種裝置的潛在性。在具體實施方案中，如本文所述的貼劑可以包含藥物存儲層，選 擇其尺寸以獲得對於100 i! g/h劑量強度來說大約少於6mg或更少的殘留阿片類(例如芬 太尼，如芬太尼鹼，或芬太尼類似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太 尼、曲芬太尼等中一種或多種)的量。在一個此類實施方案中，殘留阿片類的量是大約5mg 或更少。應理解，以上參數是相互關聯的，著手減少阿片類藥物的載藥量，降低阿片類藥物 的濃度以及減小存儲層的尺寸，同時提高例如貼劑中藥物的襯％利用率，以及提供能夠以 在患者中獲得治療效果的方式在所需時間內遞送阿片類藥物的貼劑，這不是件簡單的事。 如本文所詳述的，本公開提供了貼劑的實施方案，相對於貼多天的體系，其包含較少的阿片 類藥物，並且可使其中含有的阿片類藥物在使用之前和/或使用之後較不容易濫用。如本文所述的貼劑中所包含的粘合劑存儲層3或粘合劑塗層6可從本領域已知的 標準壓敏粘合劑形成。適用於本文所述的貼劑的實施方案的壓敏粘合劑的實例包括但不限 於聚丙烯酸酯、聚矽氧烷、聚異丁烯(PIB)、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯嵌段聚合物等。適 用於本文所述的貼劑的實施方案的基於苯乙烯嵌段共聚物的粘合劑的實例包括但不限於 苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)、苯 乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物(SEBS)以及它們的二嵌段類似物。示例性粘合劑包括聚丙烯酸酯類和PIB類，尤其聚丙烯酸酯類。聚丙烯酸酯類(丙 烯酸聚合物)可以包括含有至少兩種或更多種示例性組分的共聚物或三元共聚物，所述組 分選自丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚的次級單體(secondary monomers) 或具有官能團的單體。單體的實例包括但不限於乙酸乙烯酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸 甲氧基乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙 烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸異辛 酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸 十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸 羥乙酯、丙烯酸羥丙酯、丙烯醯胺、二甲基丙烯醯胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基 丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸甲 氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯(glycidalmethacrylate)等。 適當的丙烯酸粘合劑的其他實例描述在Satas，「 AcrylicAdhesives, 「 Handbook of pressure-Sensitive Adhesive Technology,第 2 版，第 396-456 頁(D. Satas 編輯),Van Nostrand Reinhold, New York (1989)中。丙烯酸粘合劑可以市購(National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ ；Solutia, MA)。基於聚丙烯酸酯的粘合劑的其 他實例如下所示，以產品編號表示，由National Starch製造(產品公告，2000，DUR0-TAK 是 National Starch 粘合劑的商標)87-4098,87-2287,87-4287,87-5216,87-2051, 87-2052、87-2054、87-2196、87-9259、87-9261、87-2979、87-2510、87-2353、87-2100、 87-2852、87-2074、87-2258、87-9085、87-9301 和 87-5298。DUR0-TAK 87-2287 和 87—4287二者均為從類似單體組成獲得的聚合物粘合劑5. 2wt%丙烯酸2-羥乙酯、大約20-40wt% 乙酸乙烯酯和大約55-75wt%丙烯酸2-乙基己酯；這兩種聚合物粘合劑以大約40-50wt% 的固體含量溶於乙酸乙酯。DUR0-TAK 87-2287粘合劑由28 %乙酸乙烯酯、67 %丙烯酸 2-乙基己酯、4. 9%丙烯酸羥乙酯和0. 甲基丙烯酸縮水甘油酯的單體組合物獲得，參見 美國專利號5,693, 335。適用於本文所述的貼劑的實施方案的丙烯酸聚合物可以含有交聯聚合物或非交 聯聚合物或二者。通過已知方法交聯聚合物，以提供所需的聚合物。在一些實施方案中， 該粘合劑是玻璃化轉變溫度(Tg)低於-10°C，更優選Tg為約-20°C到約-30°C的聚丙烯酸 酯粘合劑。在任何交聯反應之前，聚丙烯酸酯粘合劑的分子量(表示為重均(MW)) —般為 25，000 到 10，000，000，例如 50，000 到約 3，000，000，或者 100，000 到 1，000，000。一旦交 聯，MW接近無限大，如聚合物化學領域中相關人員所已知的。在具體實施方案中，在PIB粘合劑組合物中提供PIB粘合劑。在此類實施方案中， PIB組合物可以包含低和高分子量PIB組分、增粘劑樹脂和增塑油。另外，如本文所提及的， 還可以使用矽氧烷粘合劑。如上所討論的，可以使用聚合物組合物形成如本文所述的貼劑的存儲層(例如圖 1或圖2的存儲層3)，該聚合物組合物可以不含或含有未溶解的組分。在具體實施方案中， 如本文所考慮的存儲層包含足以在人中誘導並維持鎮痛一天的量的阿片類藥物。在一個此 類實施方案中，該藥物是芬太尼。在其他此類實施方案中，該藥物是芬太尼的類似物，例如 阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一種或多種。在一些 實施方案中，該藥物存儲層包含約0. 05到約1. 75mg/cm2的藥物；例如約0. 07到約1. 50mg/ cm2的藥物；或者約0. 08到約1. 25mg/cm2的藥物；或者約0. 14到0. 3mg/cm2。在某些實施 方案中，該藥物為芬太尼的鹼形式，其中芬太尼為鹼形式並且被溶解或分散。在其他實施方 案中，該藥物完全被溶解。在特定實施方案中，形成本發明貼劑的存儲層的材料具有的藥物溶解度為總 聚合物組合物的約0. 5wt%到約25wt% ；例如約1襯％到約15wt%，或者總聚合物組合 物4的約2wt%到約12wt%。如本文所述的貼劑中使用的存儲層有或沒有塗層6，可以 具有約 0.2-10 密耳(0. 005-0. 25mm)，例如約 0. 5-1. 5 密耳(0. 0125-0. 0375mm)或者約 0. 5-1. 25 密耳(0. 0125-0. 03mm)或者約 0. 8-1. 2 密耳(0. 02-0. 03mm)，例如約 0. 9-1. 1 密耳 (0. 023-0. 028mm)的厚度。在一些此類實施方案中，藥物為鹼形式的芬太尼，其中形成存儲 層3的材料具有的芬太尼溶解度為總聚合物組合物的約0. 5wt%到約25wt% ；例如總聚合 物組合物的約lwt %到約15wt % ；或者約2wt %到約12wt % ；或者約4wt %到約10wt %。測定 藥物在粘合劑中的溶解度的一種方法是將不同藥物濃度的基質藥物存儲層層澆注(cast) 到襯墊材料上，將該澆注材料在室溫下儲存一段時間，並測定藥物晶體的出現。如果晶體 在特定濃度下在儲存一個月之後出現，則可認為該濃度是藥物在基質粘合劑中的溶解度極 限。晶體或未溶解材料的存在可以通過顯微鏡術或者X射線衍射分析來確定。如本文所述的貼劑中所包含的存儲層3可以任選含有其他組分，例如添加劑、滲 透增強劑、穩定劑、染料、稀釋劑、增塑劑、增粘劑、顏料、載體、惰性填料、抗氧化劑、膠凝劑、 抗刺激劑、血管收縮劑和透皮領域公知的其他材料，條件是這些材料以低於飽和濃度存在 於存儲層中。
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如果需要，滲透增強劑可用於增加一種或多種藥物的皮膚滲透性，達到以治療有 效速率遞送。此類滲透增強劑可以通過預處理或者與藥物同時(例如通過併入存儲層中) 施用於皮膚。滲透增強劑應具有增強一種或多種藥物或其他生物活性劑的皮膚滲透性的能 力。有用的滲透增強劑將以足夠從合理大小的貼劑(例如約2-25cm2，但它可以更大)獲得 治療性血漿濃度的速率增強所需藥物或生物活性劑的滲透性。一些有用的滲透增強劑包括 非離子表面活性劑；一種或多種可選自包括單油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸脫水 山梨醇酯、三油酸甘油酯和肉豆蔻酸異丙酯。該非離子表面活性劑的使用量可以為存儲層 層的總組合物的約0. l-30wt%固體。滲透增強劑的實例包括但不限於醇(包括甘油)的脂 肪酸(例如癸酸、辛酸、十二烷酸、油酸)酯；異山梨醇(isosorbide)、蔗糖、聚乙二醇的脂 肪酸酯；己醯基乳醯乳酸；月桂基聚氧乙烯(2)醚；月桂基聚氧乙烯(2)醚乙酸酯；月桂基 聚氧乙烯(2)醚苯甲酸酯；月桂基聚氧乙烯(3)醚羧酸；月桂基聚氧乙烯(4)醚；月桂基聚 氧乙烯(5)醚羧酸；油基聚氧乙烯(2)醚；焦穀氨酸油酸甘油酯；油酸甘油酯；N-月桂醯肌 氨酸；N-肉豆蔻醯肌氨酸；N-辛基-2-吡咯烷酮；月桂氨基丙酸；聚丙二醇-4-月桂基聚氧 乙烯(2)醚；聚丙二醇-4-月桂基聚氧乙烯(5)醚二甲基-1-月桂醯胺；月桂醯胺二乙醇胺 (DEA)。優選的增強劑包括但不限於月桂基焦穀氨酸酯(LP)、單月桂酸甘油酯(GML)、單辛 酸甘油酯、單癸酸甘油酯、單油酸甘油酯(GMO)、油酸、N-月桂基肌氨酸、棕櫚酸乙酯、月桂 基聚氧乙烯(2)醚、月桂基聚氧乙烯(4)醚和脫水山梨醇單月桂酸酯。合適的滲透增強劑 的其他實例描述在例如美國專利Nos. 5，785，991,5, 843，468,5, 882，676和6，004，578中。 然而，在某些實施方案中，不使用滲透增強劑。在某些實施方案中，存儲層包含能夠降低快速粘性(quick tack)、增加粘度和 /或使基質結構堅韌的稀釋劑材料，例如聚甲基丙烯酸丁酯(ELVACITE，由ICI Acrylics 製造，例如ELVACITE 1010、ELVACITE1020、ELVACITE 20)、高分子量丙烯酸酯，即平均分 子量為至少500,000的丙烯酸酯等。如果使用的話，此類較大分子量丙烯酸酯材料例如 ELVACITE不聚合成粘合劑聚合物，而是共混在其中。因此，用於粘合劑聚合的單體不包括這 種ELVACITE類型的大分子量丙烯酸酯(或大分子單體丙烯酸酯)。在某些實施方案中，將增塑劑或增粘劑併入粘合劑組合物中，以改進粘合劑特性。 合適的增粘劑的實例包括但不限於脂族烴類 』芳族烴類；氫化酯類；聚萜烯類；氫化木材樹 脂；增粘樹脂，例如ESC0REZ，它是由石油化學原料的陽離子聚合或石油化學原料的熱聚合 並隨後氫化所製備的脂族烴樹脂，松香酯增粘劑等；礦物油及其組合。如果使用的話，所使用的增粘劑應與聚合物或聚合物共混物相容。例如，苯乙烯嵌 段共聚物可與橡膠相容性增粘樹脂、端基封閉的相容性樹脂(如聚甲基苯乙烯)或增塑劑 (如礦物油)一起配製。在某些實施方案中，如本文所述的貼劑可以包含使用聚合物材料、 增粘劑和礦物油增塑劑形成的存儲層，其中聚合物佔總粘合劑組合物的約5-50 %，增粘劑 佔總粘合劑組合物的約30-85%，以及礦物油佔總粘合劑組合物的約2-40%。如本文所述的貼劑可以進一步包含可剝離的保護層5。保護層5可以由例如聚合 物材料製成，該聚合物材料可以任選鍍金屬。聚合物材料的實例包括聚氨酯、聚乙酸乙烯 酯、聚偏氯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲 酸丁二醇酯、紙等以及它們的組合。在一些實施方案中，保護層包含矽化聚酯片材。可以使用各種各樣的材料來製造上述透皮遞送貼劑的各個層。因此本公開考慮了使用除了本文具體公開的那些材料以外的材料，包括本領域已知能行使所需功能的那些材 料。在一個實施方案中，如本文所述的貼劑具有圖1中所示的結構，其中該貼劑僅 僅具有三層，即，襯墊層、具有全部溶解的麻醉鎮痛藥的單相存儲層基質層和釋放襯墊層 (release liner)。在此類實施方案中，存儲層基質可以使用PIB粘合劑製劑或聚丙烯酸酯 粘合劑和僅僅一種阿片類藥物(如芬太尼鹼)來形成。在一個此類實施方案中，不存在明 顯量的滲透增強劑、增粘劑、填料等。在其他此類實施方案中，其中存在這些材料，它們僅以 微量存在，對藥物遞送沒有實質影響。在此類實施方案中使用的聚丙烯酸酯粘合劑可以由 單一共聚物化學實體組成，例如單體乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸羥乙酯的共 聚物，例如三元共聚物DURO-TAK· 87-4287粘合劑或共聚物DURO-TAK 87-2287粘合劑。除了使用基質作為保存藥物的存儲層以外，在本文所述的貼劑的實施方案中可 以使用的存儲層的一種替代形式是含有阿片類藥物組合物的小袋(例如成型-充填-密 封(form-filled seal)，其中存儲層以與美國專利No. 4，588，580中所述類似的方式來形 成)。這種存儲層可以通過將藥物組合物包封在小袋中來製成，所述小袋由不滲透性襯墊層 和控制藥物遞送速率的速率控制膜所形成。該裝置也可以具有用於將該裝置附著到皮膚上 的接觸粘合層(它可以是耐胺的)和在置於皮膚上之前保護粘合劑的可剝離的保護層。可在小袋中使用各種藥物存儲層組合物，包括水性系統和非水性系統兩者。下表1 示出了用於示例性水凝膠系統的一般製劑，其中膠凝劑是羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥 丙基甲基纖維素或其他已知的膠凝劑。表 1凝膠存儲層組合物讓％ ) 當與速率控制膜(如低密度聚乙烯(LDPE))、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物、 (0-40%和優選5-18% VA)可熱封性聚酯和彈性體聚酯嵌段共聚物(例如購自DuPont並且 在美國專利No. 4，127，127中有描述的HYTREL 聚合物)組合使用時，上述水-乙醇系統具 有某些獨特的特性。速率控制膜對芬太尼釋放速率進行實質性控制，而不明顯影響乙醇釋 放速率。這樣產生了動態狀況，其中在使用該系統時，乙醇在存儲層中的相對濃度根據水和 藥物的相對濃度而變化。在芬太尼及其衍生物的情況下，因為它們在乙醇中比在水中溶解 度更大，因此，如通常所預計的，當藥物從系統中遞送時，存儲層中的藥物的熱力學活性不 會降低。引起藥物通過速率控制膜遷移的驅動力是該藥物在溶劑中的熱力學活性，而非絕對濃度。因此，更快速的乙醇消耗引起藥物在水性存儲層中的飽和濃度降低。通過適當調 節乙醇和藥物從系統遞送的速率，藥物的活性可以保持恆定，或者甚至在該系統的使用壽 命期間中引起增加。速率控制膜(如果包含的話)可形成例如約0. 5-5密耳(0. 0127-0. 1270mm)厚， 例如約1-3密耳(0. 025-0. 076mm)厚。另外，在貼劑包含小袋存儲層時，存儲層的凝膠載量 可以是大約10-50mg/cm2，獲得大約0. 01-5mg/cm2的幹載量。類似於基質存儲層，小袋中形 成的存儲層也可以包含如上所述的滲透增強劑、賦形劑(如增粘劑)、填料以及其他藥物。藥物的施用一旦施用於皮膚，透皮貼劑1的藥物存儲層3中的藥物擴散到皮膚中，在該處藥物 被吸收到血流中，產生全身鎮痛效果。鎮痛的開始取決於各種因素，例如藥物的效力、藥物 在皮膚中的溶解度和擴散性、皮膚的厚度、在皮膚施用部位內的藥物濃度、藥物存儲層中的 藥物濃度等。在一個實施方案中，為了維持持續鎮痛，在放置一天之後，除去在皮膚上已經保留 了一天的舊(即用過的)貼劑，將新鮮的貼劑施用於皮膚上，優選施用於新位置上。例如，在 血液藥物水平已經達到治療水平之後，隨後在給藥期結束時除去該貼劑，並用新的貼劑更 換，以提供慢性疼痛的緩解。優選地，為了施用方便和提供更可預測的鎮痛結果，舊(即用 過的)貼劑和新貼劑不同時附著於皮膚上，或者重疊時段非常(insignificantly)短(例 如幾分鐘內)。在穩態下，來自新鮮貼劑的藥物進入新施用區域和體循環中的吸收以及前一 貼劑施用部位內的殘留藥物吸收，以將阿片類藥物的血液水平維持在可接受的範圍內的速 率發生。為了更快速獲得治療性血液水平，健康護理人員或患者可以選擇最初施用一個貼 劑或多個貼劑，在一天(即大約24小時)之後，在皮膚上保留較少數目的貼劑，例如在皮膚 上僅僅留下一個貼劑，每日(即，大約每24小時)更換。在芬太尼為待遞送的藥物時，已經發現，約0. 02到約lOng/ml的芬太尼血漿濃度 通常是治療上有效的。在該範圍內，可以設定約0.3到約3ng/ml的血漿濃度。在這種範圍 內，如大多數藥物的通常情況那樣，隨時間的較少波動比較多波動理想，因為隨時間而更加 一致的鎮痛效果與血液藥物濃度的較少波動相關。相對於貼多天的貼劑(如貼三天的貼劑)和給藥方案，使用根據本發明的一天一 次芬太尼貼劑，採用每日更換方案可使血漿中藥物濃度的波動小得多。因此，在一個實施方 案中，如本文所述的貼劑和給藥方法提供了較低的單劑量Cmax、較高的穩態Cmin以及穩態下 Cmax和Cmin之間的較小差值(與由遞送相同藥物的貼多天的貼劑和給藥方案所獲得的差值 相比)。在一個具體實施方案中，本公開提供了每日更換的貼劑和方法，與貼三天的貼劑和 每周三天或兩次的施用方案相比，其獲得較低的單劑量Cmax、較高的穩態Cmin以及穩態下Cmax 和Cmin之間的較小差值。在特定實施方案中，如本文所述的貼劑是貼一天的貼劑，其提供了阿片類藥物的 單劑量分布(profile)(即，施用單個貼劑，然後在24小時結束時除去，不更換)，其中在以 100 μ g/h的額定遞送速率施用一天之後，Cmax是約0. 45到約5. 5ng/ml，例如約0. 9到約 2. 7ng/ml，或者約1. 2到約2. 5ng/ml。對於不同於100 μ g/h額定遞送速率的劑量強度，Cmax 範圍通過面積差異而相應按比例縮放(scaled)。在一個此類實施方案中，藥物是芬太尼。在其他此類實施方案中，藥物是芬太尼的類似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬 太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一種或多種。在某些此類實施方案中，藥物是芬太尼的鹼 形式，其中芬太尼為鹼形式並且被溶解或分散。在其他實施方案中，藥物被完全溶解。在一個具體實施方案中，如本文所述的貼劑是100 μ g/h劑量強度的透皮貼劑，其 顯示的穩態Cmax為約0. 7到約12ng/ml，例如約1. 5到約6ng/ml，或者約2到約5. 5ng/ml，此 外約3到約5ng/ml。此類芬太尼貼劑可另外顯示約0. 5到約lOng/ml，或者約1到約5. 5ng/ ml或者約1到約4ng/ml或者約1到約3ng/ml的穩態Cmin。對於較低或較高劑量強度的貼 劑，穩態Cmax範圍相應地按比例縮放(scaled)，例如基於面積差異。存在於此類實施方案中 的芬太尼可以是芬太尼的鹼形式，其中芬太尼為鹼形式且被溶解或分散。在其他此類實施 方案中，藥物被完全溶解。如本文所公開的貼劑還可以針對給定劑量強度而提供Cmax和Cmin之間的目標差 值。例如，在提供100 μ g/h劑量強度的如本文所述的貼劑的一個實施方案中，Cfflax和Cmin之 間的每日波動是約0. 025到約13. Ong/ml，例如約0. 25到約2ng/ml，或者約0. 3到約1. 6ng/ ml，或者約0.4到約0. 8ng/ml。在一個此類實施方案中，藥物是芬太尼。在其他此類實施方 案中，藥物是芬太尼的類似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲 芬太尼等中的一種或多種。在某些此類實施方案中，藥物是芬太尼的鹼形式，其中芬太尼為 鹼形式且被溶解或分散。在其他實施方案中，藥物被完全溶解。另外，設計成針對100 μ g/h劑量強度提供穩態的如本文所公開的貼劑也可以提 供可小於100%,例如小於90%，或者小於80%，或者此外小於70%，或者約30%到65%的 藥物波動(定義為(Cmax-Cmin)/Cavg)。在一個此類實施方案中，藥物是芬太尼。在其他此類 實施方案中，藥物是芬太尼的類似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬 太尼、曲芬太尼等中的一種或多種。在某些此類實施方案中，藥物是芬太尼的鹼形式，其中 芬太尼為鹼形式且被溶解或分散。在其他實施方案中，藥物被完全溶解。對於劑量強度不同於ΙΟΟμ g/h的裝置，Cmax和Cmin範圍之間的每日波動可以相應 地按比例縮放。歸一化的Cmax和Cmin之間的每日波動是約2到約lOOng/ml (mg/h)，例如約 4 到約 50ng/ml (mg/h)，或者約 5 到約 20ng/ml (mg/h)，或者約 5 到約 15ng/ml (mg/h)。對於 劑量強度不同於100 μ g/h (例如對於25 μ g/h,50 μ g/h,75 μ g/h和12. 5 μ g/h劑量強度) 的裝置，歸一化的Cmax和歸一化的Cmin範圍之間的每日波動可以相應地按比例縮放。為了與 DURAGESIO DTRANS 芬太尼透皮系統生物等效，新透皮系統與DURAGESIO DTRANS 系統的 穩態Cmax比率的90%置信區間應在80%到125%之內。同樣，新透皮系統與相同劑量強度 的DURAGESICι DTRANS！ 系統的AUCss比率的90%置信區間應在80%到125%之內。因此，
為了測試生物等效性，用於遞送芬太尼的新透皮系統應該參照DURAGESIO DTRANS 系統來 測試，以顯示該新系統與DURAGESIC DTRANS 系統的上述藥代動力學參數比率的90%置信 區間在80%到125%之內。以100μ g/h額定遞送速率，單劑量施用如本文所述的一天一次芬太尼貼劑的 AUCinf (即，單劑量之後到無限大時間的AUC)可以是約15到約200ng-h/ml，例如在每日施 用額定遞送速率為100μ g/h的透皮芬太尼貼劑之後為約30到約140ng-h/ml。對於透皮 芬太尼產品，已經證明AUCss和AUCinf是生物等效的(參見Sathyan等人，「兩種透皮芬太 尼系統單次和重複施用之後的生物等效性的評價(Evaluation of the bioequivalenceof twotransdermal fentanyl systems following single and repeat applications)，，， Current Medical Research and Opinion 21 (12) 1961-1968，2005)。對於較低或較高劑量 強度的貼劑，穩態AUCinf範圍與貼劑面積(或尺寸)成正比。在一些此類實施方案中，藥物 可以是芬太尼。在某些此類實施方案中，藥物是芬太尼的鹼形式，其中芬太尼為鹼形式，且 被溶解或分散。在其他實施方案中，藥物被完全溶解。在一些實施方案中，本文所公開的貼劑是透皮芬太尼貼劑，對於遞送的藥物，其顯 示了約 7 到約 120ng/ml (mg/h)、例如約 15 到約 60ng/ml (mg/h)或者約 20 到約 55ng/ml (mg/ h)或者約30到約50ng/ml (mg/h)的歸一化穩態Cmax。一旦在皮膚上施用，如本文所述的貼 劑可以提供約0. 1到約20 μ g/ (cm2h)；例如約0. 75到約10 μ g/ (cm2h)；或者約1到約8 μ g/ (cm2h)；或者約1. 5到約5μ g/(cm2h)；或者約2到約3μ g/(cm2h)的穩態藥物通量。根據 本公開可獲得的穩態給藥速率是約0. 1到約500 μ g/h ；例如約1到約300 μ g/h ；或者約2 到約250 μ g/h ；或者約5到約200 μ g/h。額定穩態給藥可以是例如12. 5 μ g/h,25 μ g/h、 50 μ g/h、75 μ g/h、100 μ g/h和125 μ g/h劑量強度。在一些此類實施方案中，藥物可以是芬 太尼。在某些此類實施方案中，藥物為芬太尼的鹼形式，其中芬太尼為鹼形式且被溶解或分 散。在其他實施方案中，藥物完全被溶解。在其他實施方案中，本文所公開的貼劑是透皮芬太尼貼劑，其顯示了約5到約 100ng/ml (mg/h)、例如約 10 到約 55ng/ml (mg/h)或者約 10 到約 40ng/ml (mg/h)或者約 10 到約30ng/ml (mg/h)的歸一化穩態Cmin。該透皮貼劑是約1到約IOOcm2，例如約1到約40cm2 ； 或者約5到約38cm2 ；或者約10到約35cm2，或者約10到約35cm2。一旦施用於皮膚上，就 存在於貼劑中的芬太尼的量和通量而言，該透皮芬太尼貼劑一般可以顯示約0. 1到20μ g/ (cm2h)；例如約 1 到約 10 μ g/ (cm2h)；約 1. 5 到約 8 μ g/ (cm2h)；約 2. 8 到約 5 μ g/ (cm2h)；或 者約3到約3.6yg/(cm2h)的穩態藥物通量。在一些此類實施方案中，藥物可以是芬太尼。 在某些此類實施方案中，藥物為芬太尼的鹼形式，其中芬太尼為鹼形式且被溶解或分散。在 其他實施方案中，藥物完全被溶解。在另外的實施方案中，如本文所公開的貼劑是貼一天的芬太尼貼劑，其以近似 貼三天的DURAGESIC DTRANS 系統的方式(例如以生物等效於貼三天的DURAGESIC DTRANS 系統的方式)遞送芬太尼。在一個此類實施方案中，相對於貼三天的貼劑，貼一天 的貼劑的表面積和厚度均減小。例如，在此類實施方案中，貼一天的貼劑的皮膚接觸面積可 以為貼三天的貼劑的約0. 5到0. 85倍，例如約0. 6到0. 8倍，或者0. 7到0. 77倍，或者約 0. 71到0. 76倍。另外，在此類實施方案中，貼一天的芬太尼存儲層厚度可以是貼三天的貼 劑中所包含的存儲層厚度的約0. 25到0. 75倍，例如約0. 4到0. 6倍，或者約0. 5倍。在每 一個此類實施方案中，所述貼劑可以包含聚丙烯酸酯芬太尼基質。雖然貼一天的貼劑應遞送由貼三天的貼劑所遞送的芬太尼的量的約1/3，但我們 已經發現，貼一天的貼劑所具有的皮膚接觸面積可以大於相同劑量強度的貼三天的貼劑的 皮膚接觸面積的1/3，因此在貼三天的貼劑的皮膚接觸面積的1/3到0. 9倍之間。為了比較 兩種貼劑的表面積，考慮通過將貼劑藥物存儲層面積除以劑量強度，並除以天數定義貼劑 歸一化面積，該貼劑被用於遞送藥物(即，對於貼三天的貼劑，歸一化面積通過將42cm2除 以100 μ g/h再除以3 = 0. 14cm2每μ g/h每天=5. 8cm2/mg額定遞送量來獲得)。相比而 言，貼一天的貼劑的歸一化面積大於0. 14cm2每μ g/h每天(即，大於5. Scm2Aig額定遞送
20量)，而0. 14cm2每μ g/h每天是貼三天的貼劑的歸一化面積。即使當貼一天的貼劑的藥物 存儲層(例如含藥物的基質)的厚度小於貼三天的基質貼劑的厚度時，情況也是如此。根據基於額定劑量強度的歸一化面積，即除以額定劑量強度的身體接觸表面積 (例如具有42cm2表面積的100 μ g/h遞送速率劑量強度貼劑的歸一化面積為0. 42cm2/ μ g/ h)，對於遞送根據額定劑量強度計算的一天效用的芬太尼，如本文所公開的貼一天的貼劑 的實施方案可以具有約0. 2到0. 4cm2每μ g/h每天(即8. 5到16. 5cm2/mg)，例如約0. 25 到0. 36cm2每μ g/h每天(即10. 5到15cm2/mg)或者大約0. 28到0. 32cm2每μ g/h每天 (即11. 5到13. 5cm2/mg)的歸一化面積。在一個實施方案中，根據本說明的貼一天的芬太尼貼劑中每表面積的芬太尼載 藥量少於貼三天的芬太尼基質貼劑中每表面積的芬太尼載藥量，即少於約0. 4mg/cm2,因 為DURAGESIO DTRANS 芬太尼透皮系統具有約0. 4mg/cm2。然而，我們已經發現，為了與 DURAGESIO DTRANS 芬太尼貼劑系統生物等效，貼一天的貼劑中的載藥量超過貼三天的貼 劑的剛好1/3，即超過0. 13mg/cm2。因此，在貼一天的芬太尼貼劑的一個此類實施方案中， 每表面積的芬太尼載藥量是大約0. 14到0. 3mg/cm2，例如大約0. 16到0. 25mg/cm2，或者大 約 0. 18 到 0. 22mg/cm2。在貼劑中加載較少量的藥物以及減少用過的貼劑中的殘留藥物可以提供減少或 阻止藥物濫用的優點。在根據本說明的貼一天的芬太尼貼劑的實施方案中，對於IOOyg/ h額定劑量強度的貼劑，每一貼劑的芬太尼含量可以是大約4-8mg，例如5-7mg，或者 5. 5-6. 5mg。根據為了按比例縮放(scaling)為不同劑量強度如25 μ g/h、50 μ g/h、125 μ g/ h等而計算的歸一化值，歸一化芬太尼含量(除以劑量強度的芬太尼含量)是大約0.04到 0. 08mg. h/μ g，例如 0. 05 到 0. 07mg. h/μ g，或者 0. 055 到 0. 065mg. h/μ g。已發現，具有 這種載藥量的貼一天的貼劑提供了與貼三天的DUROGESIC DTRANS 類似的治療性鎮痛作 用。用於比較，貼三天的DUROGESIC DTRANS 100 μ g/h貼劑包含大約17mg芬太尼，這是約 0. 17mg. h/ μ g。如本文所述的貼劑可以被設計成提供所需的藥物利用率(％利用率)。例如，在 一個特定實施方案中，本文所述的貼劑可以是貼一天的貼劑，其提供大於約30 %，例如至少 35 %，或者至少40 %、或40-50 %的藥物利用率。在一個此類實施方案中，該貼劑是芬太尼 貼劑，其提供大於約30 %，例如至少35 %，或者至少40 %，或者40-50 %的芬太尼利用率。在 某些此類實施方案中，該藥物是芬太尼的鹼形式，其中芬太尼為鹼形式且被溶解或分散。在 其他實施方案中，該藥物完全被溶解。或者，根據此類實施方案設計的貼劑被設計成遞送芬 太尼的類似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等。貼劑的施用一般保持不超過三天，例如兩天，或者一天。應理解，基於本公開，貼劑 施用於患者，持續任何小時數(8、24、36、48、72小時)，然後更換。然而，在一個實施方案中， 本文所公開的給藥方法要求每日更換(一天使用)。同樣，不受特定理論約束或限制，據認 為，根據貯庫效應，如果在第一天施用僅僅一個貼劑且每日更換，則血漿藥物水平將逐漸增 加，並可能花費兩天或更多天來達到用於治療效果的穩態。在另一個方面，本公開提供通 過以下方式施用包括芬太尼或芬太尼的類似物(如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太 尼、舒芬太尼、曲芬太尼等)的阿片類的方法最初在第一天施用兩個或更多個貼劑，隨後 從第二天開始，每天使用一個新貼劑以更換前一天的貼劑，以致血漿藥物水平在一個較短的時期(例如大約一天)內在治療範圍內。兩個或更多個貼劑中的一些可以在第一天之後 的曰子除去，使得在穩態下，在皮膚上留有僅僅一個貼劑用於鎮痛。因此，在一個實施方案中，在將芬太尼遞送給患者用於鎮痛，並且該患者可能需要 相對高的芬太尼血漿濃度(例如對於阿片類耐受患者)以便獲得治療效果時，在第一天可 以將大劑量的芬太尼(例如兩個、三個或更多個貼劑)施用於患者，以便確保在第一天獲得 芬太尼的治療有效血漿水平。在第二天，可以更換一個或多個貼劑，並且在第三天，可以除 去所有貼劑，再施用僅僅一個新的貼劑。可以使用上述操作程序的變型，例如在第一天之後 更換僅僅一個貼劑和/或除去不同數目的用過的貼劑。最初使用多個貼劑，這特別適合於 不是初次接受該藥物而已經具有一定程度耐受性的患者。最初使用兩個或更多個貼劑且逐 步減少皮膚上的貼劑數目可以快速使血液藥物水平達到穩態水平。為了確定患者是否是初 次接受該藥物，在該過程中可以參考病歷。在另一個方面，可以(例如基於病歷)確定患者初次接受阿片類藥物(例如芬太 尼)，則該患者將從比穩態血液水平低的第一天期間的血液藥物水平中受益。基於該確定， 施用僅僅一個透皮阿片類貼劑，每日(每24小時)進行更換，以致一次僅僅使用一個貼劑 來遞送藥物。在某些情況下，可以確定，理想的是在2-3天內獲得穩態目標血漿藥物濃度， 例如對於初次接受芬太尼的患者。最初通過在第一天施用僅僅一個貼劑來開始的方案將允 許進行這種逐步增加，由於患者初次接受藥物，仍可以獲得可接受的鎮痛。所公開的透皮裝置可以包含在試劑盒中，所述試劑盒含有該裝置且包括說明書印 刷物，例如插頁或者容器上的印刷物等，說明書印刷物提供每一個貼劑施用於患者多長時 間且多頻繁除去該貼劑並用新貼劑更換的說明。使用說明刻包括如上所述的貼劑施用方 案，包括諸如以下的說明最初施用一個貼劑並每日更換，或者最初施用兩個貼劑且一天後 除去兩個貼劑但更換僅僅一個，或者其他可供選擇的方案。使用說明書還可以包括藥物、襯 墊、存儲層、粘合劑、藥代動力學信息、處理控制物質(例如芬太尼)的信息和警告的簡要說 明。製造方法根據已知方法例如美國專利公開No. 2003002682中所述的那些方法來製造透皮 裝置。簡而言之，可以通過以下方式來製備透皮藥物遞送裝置在襯墊材料上形成含藥物基 質的粘合劑存儲層層，將保護膜配置在基質存儲層上並切割，以形成所需尺寸的裝置。可以 通過以下方式在襯墊上形成含藥物的基質在襯墊層上澆注藥物/粘合劑溶液並使溶劑蒸 發和從藥物/粘合劑中逸出，從而形成具有所需厚度和藥物濃度的含藥物的基質。模擬試驗以下是一天一次芬太尼貼劑的具體實施方案的實例樽擬試驗1 穩傑，貼一天的貼劑對貼三天的貼劑圖3示出了穩態下的血清芬太尼水平的模擬圖，其對使用貼一天的透皮芬太尼鹼 貼劑與使用貼三天的透皮鹼貼劑(DUROGESIC DTRANS 基質貼劑，從英國的Janssen-Cilag 獲得)進行比較。使用在皮膚上施用三天，然後除去而不更換的貼三天的貼劑的實際數據 作為穩態給藥的連續效果的基準。貼三天的貼劑的實際數據與圖4和圖5中所示的那些數 據相同。施用單個透皮DTRANS 芬太尼100 μ g/h基質系統三天之後的實際個體血清芬太尼濃度數據用於模擬試驗的目的。關於單次施用透皮芬太尼系統，在系統的貼附 (wearing)期間在時間t處的血清芬太尼濃度C(t)以所採集的數據為基礎。透皮芬太尼系 統除去後的血清芬太尼濃度通過使用用於每一個個體的消除速率常數k的一階衰減函數 (first-order decay function)來近似計算，當該系統在使用24小時之後被除去時，假定 該常數是相同的。在施用第二系統並同時除去第一系統之後，根據基於疊加原理的下述方 程式來模擬t小時處的血清芬太尼濃度C(t)2nd 其中τ是給藥間隔，例如如果在24小時結束時除去第一系統並施用第二系統，則 為24小時；C(t)是在施用單一系統之後，在t小時觀察到的血清濃度；C(T)是在施用單 一系統之後，在τ小時的血清濃度；以及k是表觀(apparent) —階衰減速率常數，其描述 在τ小時除去系統後的血清芬太尼濃度。在施用第N個系統之後的血清芬太尼濃度根據 以下方程式來模擬。C(x)e_kt是歸因於在τ施用的舊貼劑的衰減濃度；τ是給藥間隔，24 或72小時等，而t涉及從施用最後一個貼劑所流逝的時間(elapsed time)。
在穩態下(當N接近無限時)，血漿芬太尼濃度根據以下方程式來模擬 對37位健康對象單次施用貼三天的丙烯酸酯基質芬太尼貼劑之後的血清芬太尼 濃度數據用作模擬貼三天的系統和貼一天的系統的基準。尺寸為DUROGESIO DTRANS 基質 貼劑100 μ g/h的大約一半(52%)，且具有相同組成的貼劑用作模擬用貼一天的貼劑。因 此，用於通過基於貼三天的貼劑的數據的模擬獲得相同材料結構(表面積除外)的貼一天 的系統的參數的比例因子(scaling factor)為0. 52。通過將施用僅僅一天的貼三天的丙 烯酸酯基質芬太尼貼劑(DUROGESIC DTRANS .基質貼劑)的Cavg(平均濃度)除以施用三 天的貼三天的丙烯酸酯基質芬太尼貼劑的Cavg來獲得52%的值。因為貼三天的貼劑起作用 三天，將其第一天的遞送假定為如果重複三次則等效於貼三天的貼劑遞送三天的量。使用 DUROGESIO DTRANS 基質貼劑(劑量強度100 μ g/h)作為貼三天的貼劑。因此，貼一天的 貼劑具有與DUROGESIO DTRANS' 基質貼劑相同的基質厚度和藥物濃度，但各自為21cm2，而 非42cm2。在本模擬試驗中，施用貼三天的貼劑，每三天(72小時)更換一次，在任何給定時 間有一個貼劑在皮膚上。將貼一天的貼劑模擬為按每天(24小時)更換一次的方式施用， 在任何給定時間有一個貼劑在皮膚上。該圖顯示了數學模擬穩態(當時間接近無限大時)72小時部分的摘錄。為了方便
起見，在圖3中，顯示小時數跨越了穩態下在0小時開始的72小時的時間(S卩，曲線是連續
的，在0小時之前和72小時之後重複)。在圖3中，具有開放圓形數據點(open circle data
points)的虛線(一一)曲線表示貼三天的貼劑的模擬血清芬太尼濃度值，具有菱形數據點
的實線曲線表示貼一天的貼劑的模擬值。在本模擬試驗中，雖然沒有包括在圖3所示的摘
錄中，但貼一天的貼劑花費大約3天來達到基本上穩態條件。在頭兩天中(在達到穩態之
前)，當濃度升高時，24小時之後的濃度僅僅是穩態Cmax濃度的約一半，而48小時之後的濃度僅僅為穩態Cmax濃度的約70%，類似於圖5中所示的施用貼一天的貼劑的情況。貼三天 的100 μ g/h貼劑每三天更換一次。應注意，對於100 μ g/h貼劑，平均Cmax是大約4. 7ng/ml, 且平均Cmin是大約2. lng/ml。對於貼一天的貼劑，平均Cmax是大約3. 5ng/ml，且平均Cmin是 大約2.9ng/ml。因此，貼一天的貼劑的Cmax低於貼三天的貼劑的Cmax。然而，貼一天的貼劑 的Cmin高於貼三天的貼劑的Cmin，從而在貼一天的貼劑的Cmax和Cmin之間具有更小的波動。樽擬i式駘2 將貼一天的貼劑施用三天，雙倍(double)初次劑量圖4示出了在使用透皮芬太尼產品開始時的血液芬太尼水平的模擬圖，其將使用 貼一天的透皮芬太尼鹼貼劑與使用貼三天的透皮鹼貼劑(DUROGESIC DTRANS 基質貼劑) 一次而不更換的實際數據進行比較。使用與模擬試驗1相同的皮膚和貼劑參數。使用尺寸為DUROGESIO DTRANS 基質貼劑的一半，且具有相同組成的貼劑作為 用於本模擬試驗的貼一天的貼劑。DUROGESIC DTRANS 基質貼劑各自為42cm2的100 μ g/ h貼劑。因此，貼一天的貼劑具有與DUROGESIC ι DTRANS 基質貼劑相同的基質厚度和藥物 濃度，但各自為大約21cm2。對於貼三天的貼劑，在實際實驗中，在0小時最初施用僅僅一個 DUROGESICi DTRANS 基質貼劑，保持在原處，直到在72小時之後除去。每24小時將貼一天 的貼劑更換。在模擬試驗中，在0小時施用兩個貼一天的貼劑。在24小時，除去兩個最初 的貼劑，僅僅用一個新的貼一天的貼劑進行更換。隨後，每天用一個新貼劑將貼一天的貼劑 更換。對於該兩種情況，在72小時除去最終用過的貼劑。該模擬試驗產生的數據點在貼三 天的貼劑的實際的第24小時數據點開始，因為在兩種情況下，在頭24小時期間使用相同的 貼劑材料和量。在圖4中，具有開放圓形數據點的虛線(一一)曲線表示貼三天的貼劑的數 據，具有三角形數據點的實線曲線表示貼一天的貼劑的曲線。實際實驗數據顯示了貼三天的貼劑的每日波動，血液中芬太尼濃度總體上逐漸降 低。該模擬數據表明，當使用尺寸為DUROGESIO DTRANS 基質貼劑尺寸的一半的貼劑時， 血液芬太尼濃度可以維持在從第24小時開始的合理的穩定治療水平。事實上，每日波動比 貼三天的貼劑小得多。樽擬試駘3 將貼一天的貼劑施用三天，單個(single)初始劑量圖5示出了透皮芬太尼產品開始時的血清芬太尼水平的模擬圖，其將使用貼一天 的透皮芬太尼鹼貼劑與使用貼三天的透皮鹼貼劑(DUROGESIC DTRANS 基質貼劑)的實際 數據進行比較。使用與圖4相同的貼三天的貼劑的實際數據。使用與模擬試驗1相同的藥 代動力學參數。使用尺寸為DUROGESIC DTRANS 基質貼劑的一半，且具有相同組成的貼劑作為用 於本模擬的貼一天的貼劑。DUROGESIC! DTRANS 基質貼劑各自為42cm2的100 μ g/h貼劑。 因此，貼一天的貼劑具有與DUROGESIC_ DTRANS 基質貼劑相同的基質厚度和藥物濃度，但 各自為大約21cm2。模擬試驗2所獲得的相同實際物理實驗數據用於貼三天的貼劑。在本 模擬試驗中，在0小時僅僅施用一個貼一天的貼劑。在24小時(即24小時後)除去該初始 的貼劑，用一個新的貼一天的貼劑進行更換。隨後，每天用新鮮貼劑將貼一天的貼劑更換。 對於該兩種情況，在72小時除去最終用過的貼劑。本模擬產生的數據點在0小時開始。在 圖5中，具有開放圓形數據點的虛線(一一)曲線表示貼三天的貼劑的數據，具有菱形數據 點的實線曲線表示貼一天的貼劑的模擬數據。該模擬數據顯示，一次僅僅使用一個尺寸為 DUROGESIC DTRANS 基質貼劑的一半的貼劑，血液芬太尼濃度將逐漸增加，在三天後達到治療水平。該貼一天的貼劑花費約3天達到與使用貼一天的貼劑的模擬試驗1的穩態條件 類似的基本峰值條件。在頭兩天中，當濃度升高時，24小時之後的濃度僅僅是峰值Cmax濃度 的約一半，而48小時之後的濃度僅僅是峰值Cmax濃度的約75%。在更換時刻血液芬太尼水 平的下降是非常小的，因為血液芬太尼濃度繼續向上波動，達到穩態水平。實驗以下包括具體實施方案的實施例。提供實施例僅用於舉例說明的目的，無意以任 何方式限制本公開的範圍。儘管可以使用充滿藥物的存儲層，但在以下實施例中公開了粘 合劑-存儲層貼劑，其中該存儲層包含不含未溶解組分的單相聚合物組合物，所述組合物 含有等於或低於亞飽和濃度的芬太尼。在以下實施例中，除非另有說明，所有百分比按重量 計。應注意，對於以下實施例，代替製備貼三天的貼劑用於實驗，還可以從銷售商那裡獲得 DUR0GESIO DTRANS 或 DUROGESIC SMAT (其在結構上等效於 DUROGESIC DTRANS)貼劑，並 且將它們切割為實驗所需的適當表面積。實施例1 貼三天的貼劑，一次施用汰三天製備和使用根據圖1的單片透皮貼劑，其具有與含有約8襯％芬太尼鹼的市購 DUROGESIO DTRANS 貼劑相同的結構。基質粘合劑是 NationalStarch DUR0-TAK 87-4287 聚丙烯酸酯粘合劑。所得基質是大約2密耳(0.05mm)厚。將所述貼劑製備成尺寸為 約 5. 5cm2、11cm2、2 lcm2、32cm2 和 42cm2，對應於 12. 5 μ g/h、25 μ g/h、50 μ g/h、75 μ g/h 和 100μ g/h的額定芬太尼劑量強度遞送速率。在製備貼劑的過程中，製備聚丙烯酸酯粘合 劑溶液(98. 35kg的大約39wt%固體的National Starch 87-4287，用18. 3kg乙酸乙酯稀 釋)。然後，將3. 35kg芬太尼鹼加入到聚丙烯酸酯粘合劑溶液中(其量足以產生在粘合劑 溶液中含有2. 8襯％芬太尼的混合物)，並進行攪拌以溶解藥物。將該溶液澆注，將溶劑蒸 發，獲得2密耳(0.05mm)厚的存儲層層。使用標準操作程序，將包括多層的聚乙烯/聚氨 酯/聚酯層的1. 7密耳(0. 04mm)厚的襯墊層層壓到粘合劑藥物存儲層層上。以各自包含 4. 4,8. 5、13和17mg芬太尼的11cm2、2lcm2、32cm2和42cm2尺寸，從該層壓材料模切出單個 貼劑，以產生含有約0. 4mg/cm2的芬太尼鹼的單片透皮貼劑。將對象隨機分配治療程序(treatment sequence)，按照隨機名單將研究系統貼附 (wear)在上外臂、上胸或上背。存在四個治療期。所選擇的對象不依賴阿片類。在各治療 期間，在對象隨機分配到的施用區域(上外臂、上胸或上背)的新施用皮膚部位上貼附該研 究系統72小時。對於每一名對象，在整個研究中使用相同的身體區域。在各治療之間具有 至少6天且不超過14天的最低清除期(washout period)。一經除去該研究系統，開始清除 期。圖6示出了歸一化形式(即，通過將具有額定劑量強度遞送速率的比率因子 (ratio factor)的芬太尼濃度除以25 μ g/h額定劑量強度遞送速率，將該數據歸一化到 25μ g/h劑量率(dose rate)(即劑量強度))的對象血液中芬太尼濃度的平均數據的總結。 因此，將100 μ g/h劑量率的數據除以4，與初始的25 μ g/h的曲線進行比較。在圖6中，具 有菱形數據點的實線曲線表示25μ g/h劑量率的數據。具有開放圓形數據點的虛線曲線表 示50 μ g/h劑量率的數據。具有星形數據點的點劃線曲線表示75yg/h劑量率的數據。具
有星號數據點的虛線/點劃線(_________)曲線表示100 μ g/h劑量強度的數據。圖6顯示，不
同劑量率在芬太尼濃度上具有大約相同比例的隨時間的變化。以無量綱歸一化形式，各劑量率的曲線是大約相同的(在實驗誤差內，沒有顯著的統計差異)。因此，在其中血液芬太 尼濃度除以Cavg的另一歸一化形式中，其中Cavg是平均血漿芬太尼濃度，不同劑量強度的曲 線(在這裡的圖中沒有示出)幾乎是相同的。例如，在頭48小時內，每一劑量率的Cmax/Cavg 和Cmin/Cavg是大約相同的。t施例2 貼三天的貼劑，毎日，持續3天圖7表示使用每24小時更換一次的貼三天的貼劑(具有與含有大約8wt%芬太 尼鹼的市購DURAGESIO 存儲層貼劑相同的結構)時隨時間而採集的實際血清芬太尼濃度。 因為將DUROGESIC DTRANS基質貼劑製備成與DURAGESIC! 存儲層貼劑生物等效，因此使用 這些貼劑的任何一種將獲得類似的血清芬太尼濃度。使用具有75 μ g/h劑量強度的貼劑。 在本研究(其中測試11名結腸_直腸手術患者)中，開始在0小時施用第一個75 μ g/h貼 劑(在誘導鎮痛之前大約2小時)。一般鎮痛用2-4mg/kg硫噴妥和最大劑量為400 μ g的 3-5 μ g/kg芬太尼大丸劑誘導。此後，每24小時更換該貼劑。在72小時(之後)，除去該 貼劑(即，第三貼劑)。數據表明，血清濃度隨著每一新貼劑施用而逐步增加。該結果是出乎意料的，因為 假定貼多天的貼劑將以與芬太尼的恆定靜脈內輸注相一致的動力學遞送藥物。因為在任何 給定時間僅僅將一個貼劑施用於皮膚，預期(類似於恆定輸注模型的情況)血清芬太尼水 平將類似於將單個貼三天的貼劑施用在皮膚上三天的情況，在該情況下，血清芬太尼濃度 將升高至並保持在24小時後獲得的大致穩態濃度下。然而，在阿片類麻醉藥(如芬太尼) 的遞送中發現，每日更換的累積效應導致血清藥物水平在多天內逐漸(或逐步)增高。實施例3 貼一天的貼劑(含87-2287粘合劑)，毎日￥換，持續3天或￥多天以對應於(基於0. 52 的比例因子)25μ g/h、50y g/ΚΙΟΟμ g/h、150y g/h 和 200 μ g/h的包含約7wt%芬太尼鹼的5、11、21、31和42cm2尺寸製備根據圖1的單片透皮 貼劑。基質粘合劑是National Starch DURO-TAK 87-2287聚丙烯酸酯粘合齊[J。 DURO-TAK 87-2287粘合劑聚合物是從28 %乙酸乙烯酯、67 %丙烯酸2-乙基己酯、4. 9 %丙 烯酸羥乙酯和0. 甲基丙烯酸縮水甘油酯(參見USPN5，693，335)聚合的粘合劑。製備大 約43襯％聚丙烯酸酯粘合劑溶液(乙酸乙酯中的National Starch 87-2287)。以足以產 生在粘合劑溶液中含有約3. 4wt%芬太尼的混合物的量，將芬太尼鹼加入到聚丙烯酸酯粘 合劑溶液中，並攪拌，以溶解該藥物。將該溶液澆注到存儲層層中，將溶劑蒸發，獲得1密耳 (0. 025mm)厚的基質層。在溶劑蒸發之後，使用標準操作程序，將包含非線形LDPE層/線 形LDPE層/非線形LDPE層的多層結構的3密耳厚襯墊層層壓到粘合劑藥物存儲層層上。 以5、11、21、31和42cm2的尺寸從該層壓材料中模切出單個貼劑，使得各自具有約7襯％的 芬太尼，從而形成含有約0. 2mg/cm2芬太尼鹼的單片透皮貼劑。此類貼劑將要施用於初次接受阿片類的患者，其中最初僅僅施用一個貼劑，並且 每24小時更換。結果預計為貼一天的貼劑花費大約3天達到基本上穩態條件。24小時 後的濃度僅僅是穩態Cmax濃度的大約50 %到60 %，且48小時後的濃度僅僅是穩態Cmax濃度 的大約70%到80%。基於模擬試驗，預計頭三天的結果類似於圖5中所示的結果，在大約 三天之後類似於在接近穩態下的圖3的結果。這些值可以基於尺寸差別按照劑量強度進行 按比例縮放，並且根據劑量強度的歸一化曲線將基本上重疊。
在另一個試驗中，通過最初在0小時施用兩個貼劑而將此類貼劑施用於其血液中 基本上沒有此類藥物的人。在24小時結束時將最初的兩個貼劑均除去，並且用僅僅一個貼 一天的貼劑進行更換，此後每24小時進行更換。預計結果是貼一天的貼劑花費約1天達 到基本上穩態條件的水平。在頭24小時期間的芬太尼濃度Cmax是大約3ng/ml。第二天和 第三天的結果預計類似於圖4(接近穩態)所示的結果，此後類似於圖3的結果。在大約3 天之後，芬太尼濃度將達到穩態。這些值可以基於尺寸差別按照劑量強度進行按比例縮放， 並且根據劑量強度的歸一化曲線將基本上重疊。t施例4 貼一天的貼劑(含87-4287粘合劑)、毎日￥換，持續三天多天採用實施例1的方法，以各自包括大約8wt%芬太尼鹼的5、11、21、31和42cm2尺 寸製備根據圖1的單片透皮貼劑，分別對應於25 μ g/h、50 μ g/h、100 μ g/h、150 μ g/h和 200 μ g/h劑量強度。將聚丙烯酸酯粘合劑(NationalStarch DURO-TAK 87-4287，IOOg)溶解在溶劑 (乙酸乙酯，160ml)中。以足以產生在粘合劑溶液中含有約2. 8襯％芬太尼的混合物的量， 將芬太尼鹼加入到聚丙烯酸酯粘合劑溶液中，並攪拌，以溶解該藥物。將該溶液澆注到存儲 層層中，將溶劑蒸發，獲得約1密耳(0.025mm)厚的基質層。在溶劑蒸發之後，使用標準操 作程序，將包含聚乙烯/聚氨酯層的多層結構的1. 7密耳厚襯墊層層壓到粘合劑藥物存儲 層層上。以5、11、21、31和42cm2的尺寸從該層壓材料中模切出單個貼劑，使得各自包含約 8wt%的芬太尼，從而形成作為貼一天的貼劑的、含有約0. 2mg/cm2芬太尼鹼的單片透皮貼 劑。低劑量的此類貼劑將要施用於初次接受阿片類的患者，其中最初僅僅施用一個貼 劑，並且每24小時進行更換。因此，例如，如果患者將接受100 μ g/h劑量強度裝置，則對 患者的給藥從較低劑量強度例如25 μ g/h劑量強度開始向上滴定。預計結果為貼一天的 貼劑花費大約3天達到基本上穩態條件。24小時後的Cmax僅僅是穩態Cmax的大約50%到 60%，且48小時後的Cmax僅僅是穩態Cmax的大約70%到80%。預計頭三天的結果在形狀上 類似於圖5中所示的結果，在大約三天之後類似於在接近穩態下的圖3的形狀，除了所述數 值將低於100 μ g/h劑量強度。這些值可以基於尺寸差別按照劑量強度進行按比例縮放，並 且根據劑量強度的歸一化曲線將基本上重疊。在另一個試驗中，通過最初在0小時施用兩個貼劑而將此類貼劑施用於其血液中 基本上沒有此類藥物的人。在24小時結束時將最初的兩個貼劑均除去，並且用僅僅一個貼 一天的貼劑進行更換，此後每24小時進行更換。預計結果是貼一天的貼劑花費約1天達 到基本上穩態條件的血液水平。第二天和第三天的結果預計在形狀上類似於圖4所示(接 近穩態)，此後類似於圖3的形狀。這些值可以基於尺寸差別按照劑量強度進行按比例縮 放，並且根據劑量強度的歸一化曲線將基本上重疊。實施例5 三天施用貼一天的貼劑對貼三天的貼劑(50 U g/h)製備根據圖1的單片透皮貼劑，其使用用於5(^8/11劑量強度的妝^0皿15切代11 DURO-TAK「 87-4287粘合劑，在類似於實施例1的方法中引入大約8wt%的芬太尼鹼。貼三 天的貼劑的面積是21cm2，且芬太尼基質層是約2密耳(0.05mm= 50μπι)厚。為了比較，還 製備更薄和更小的16cm2貼劑用於使用一天的貼劑。對於這些更薄的貼劑，澆注芬太尼溶 液，以形成0.038mm (38 μ m)和0. 025mm (25 μ m)的基質厚度(在溶劑蒸發之後)，從而形成16cm2貼劑。該2密耳的貼三天的單片透皮貼劑含有0.4mg/cm2的芬太尼鹼。該1密耳的 貼一天的單片透皮貼劑含有0. 2mg/cm2的芬太尼鹼。將此類貼劑施用於初次接受阿片類的患者。每一對象將接受貼一天的貼劑和貼三 天的貼劑二者，但不一起接受。所選擇的對象不依賴於阿片類。對18名對象測試貼劑，不 同厚度的貼劑使用不同時間。在每一個治療期間，在施用區域的新施用皮膚部位貼附研究 系統，持續設定的時間。對於每一名對象，在整個研究中使用相同的身體區域。在各治療之 間具有至少6天且不超過14天的最低清除期。一經除去該研究系統，開始清除期。將貼三 天的貼劑(50 μ m)貼72小時，然後除去。將25 μ m貼劑貼24小時，在第24小時和第48小 時變換為一個新貼劑。將38 μ m貼劑貼24小時，在第24小時和第48小時變換為一個新貼 劑。有段時間，將25 μ m貼劑貼24小時，除去，監測血液芬太尼濃度，直至第72小時結束時。圖8示出了針對各種基質厚度的對象血液中芬太尼濃度的平均數據(對所有對象 N= 18取平均值)的總結。菱形數據點表示將貼三天的貼劑施用三天的數據。圓形數據點 表示將貼一天的38μπι貼劑施用三天且每日進行更換的數據。方形數據點(在圓形數據點 下方)表示將貼一天的25μπι貼劑施用三天且每日進行更換的數據。三角形數據點表示貼 一天的25 μ m貼劑的數據，其中在使用一天之後將該貼劑除去而不進行更換。結果顯示，在 三天之後，38 μ m貼劑可能導致比貼三天的貼劑更高的穩態芬太尼血液含量。在三天之後， 該25 μ m貼劑獲得了大約等於貼三天的貼劑穩態血液含量的穩態芬太尼血液含量。16cm2 的25 μ m貼劑僅僅具有貼三天的貼劑的芬太尼含量的38%，低於由以上模擬試驗1所預計 的52%。這些25μπι貼劑具有大約0.4mg/cm2。芬太尼少於模擬試驗1的這些貼劑能夠滿 足或超過由模擬試驗1所預計的芬太尼遞送速率。如下所示通過從在0時(t = 0)的該系統的初始平均芬太尼含量減去平均殘留芬 太尼含量來計算每一治療的平均芬太尼遞送量平均遞送量(mg)=初始含量(mg)-平均殘留含量(mg)數據表明，貼一天的系統的芬太尼平均遞送量對於QD 38 μ m系統是1. 59mg,對於 QD 25 4 111系統是1.39-1.5411^。貼三天的50 μ g/h系統的平均遞送量為3. 85mg。為了計 算，初始平均芬太尼量(t = 0時的該系統的實際芬太尼含量)對於QD 38 μ m、QD25 μ m和 貼三天的(50 μ m) 50 μ g/h系統分別為5. 47mg、3. 42mg和8. Olmgo在系統施用期間的平均 遞送量分別佔QD38 μ m、QD25 μ m和貼三天的(50 μ m) 50 μ g/h系統中的芬太尼的大約29%、 43%和48%。因此，較薄的貼一天的QD貼劑(25 μ m)能夠具有接近貼三天(50 μ m)的系統 的芬太尼％利用率，優於較厚的貼一天的(38 μ m)QD系統。採用模擬試驗1的模擬方法，使用50 μ m貼三天的貼劑的數據和25 μ m貼一天的 貼劑的數據來模擬使用貼三天的貼劑且每三天進行更換以及使用貼一天的貼劑且每日進 行更換的穩態分布的藥代動力學分布。圖9示出了直至336小時的模擬數據。貼三天的貼 劑(實線)的最後變化發生在第216小時。貼一天的貼劑(虛線)的最後變化發生在第 264小時。模擬數據顯示，貼三天的50 μ m,2Icm2貼劑具有與貼一天的25 μ m、18cm2貼劑相 似的穩態分布。對於除了 50yg/h以外的劑量強度，可以按比例縮放該數據信息以用於評 估。例如，100 μ g/h模擬數據可以通過將50 μ g/h數據的芬太尼濃度加倍來獲得。實施例6A 12天施用貼一天的貼劑對貼三天的貼劑(100 μ g/h)製備根據圖1的單片透皮貼劑，使用用於10(^8/11劑量強度的妝^0皿15切1^11
28DUR0-TAK 87-4287粘合劑，用類似於實施例1的方法引入大約8wt%芬太尼鹼。貼三天的 貼劑的面積是42cm2，芬太尼基質層是大約2密耳(0.05mm= 50μπι)厚。為了比較，還製備 更薄的25 μ m厚的基質、36cm2貼劑用於使用一天的貼劑。貼一天的貼劑因此具有貼三天的 貼劑的芬太尼量的約43%。這些貼一天的25 μ m貼劑具有約0. 2mg/cm2。將此類貼劑施用於初次接受阿片類的患者。所選擇的對象不依賴阿片類。對17 名對象測試貼劑，不同厚度的貼劑使用的不同時期。在每一個治療期間，在施用區域的新施 用皮膚部位貼附研究系統，持續設定的時間。對於每一名對象，在整個研究中使用相同的身 體區域。在各治療之間具有至少6天且不超過14天的最低清除期。一經除去該研究系統， 開始清除期。將貼三天的50 μ m貼劑貼72小時，然後除去，並用新貼劑更換(總共4個貼 劑)。將貼一天的25μπι貼劑貼24小時，然後除去，並用新貼劑更換(總共12個貼劑)。令 人驚奇地，兩種尺寸的對象平均(N = 17)芬太尼濃度甚至在第144小時之後持續增加(這 裡圖中沒有示出第216小時之前的數據)。在第216小時或之前達到了穩態。圖10示出了 從第216小時到第288小時對象血液中芬太尼濃度的平均數據(N = 17)的總結。具有菱 形數據點的曲線表示貼三天的貼劑。具有開放圓形數據點的曲線表示貼一天的貼劑。數據 表明，貼一天的貼劑的血液中的穩態芬太尼濃度高於(超過1.25倍)貼三天的貼劑。圖11示出了圖10的貼三天的貼劑的穩態數據與從圖9的數據按比例縮放至 100μ g/h額定劑量強度的貼三天的貼劑的模擬穩態數據的比較。模擬的曲線是沒有菱形數 據點的曲線。該兩個曲線非常匹配。圖12示出了圖 ο的貼一天的貼劑的穩態數據(具有 菱形數據點的頂部曲線)與從圖9的數據按比例縮放至100 μ g/h額定劑量強度的貼一天 的貼劑的模擬穩態數據(底部曲線)的比較。實際穩態數據(頂部曲線)具有比模擬穩態 數據高大約29%的AUCavg。因此，即使模擬試驗充分預測到貼三天的貼劑的結果，在本情況 中，它不會同樣充分地預測貼一天的貼劑的結果。實施例6B 12天施用貼一天的貼劑根據實施例6A製備單片貼一天的透皮貼劑。使用三個劑量強度(12.5、50和 100 μ g/h)。在本研究中，評價貼一天(簡稱為QD)芬太尼基質(25 μ m粘合劑厚度)系統與假 設的大約12. 5 μ g/h、50 μ g/h和100 μ g/h的額定遞送速率和變化的系統面積尺寸(分別 為4. 5cm2、18cm2和36cm2)的劑量關係，以便覆蓋該產品的整個劑量範圍。按照隨機分配程 序，以交叉方式，使對象接受以下三種治療治療A (圖13中用菱形表示的數據點，對象η =16)芬太尼基質QD12. 5 μ g/h, 4. 5cm2系統面積，單次施用。治療B (圖13中用開放圓形 表示的數據點，對象η= 16)芬太尼基質QD 50 μ g/h，18cm2系統面積，單次施用。治療C (圖13中用開放三角形表示的數據點，對象η = 17)芬太尼基質QD100 μ g/h、36cm2系統面 積，單次施用。十三名對象完成了本研究。貼一天的貼劑因此具有貼三天的貼劑的芬太尼 量的大約38%。將此類貼劑施用於初次接受阿片類的患者。所選擇的對象不依賴阿片類。 對對象測試貼劑，不同厚度的貼劑使用的不同時期。在每一個治療期間，在施用區域的新施 用皮膚部位貼附研究系統，持續設定的時間。對於每一名對象，在整個研究中使用相同的身 體區域。在各治療之間具有至少6天且不超過14天的最低清除期。一經除去該研究系統， 開始清除期。每一治療的平均血清芬太尼濃度在圖13中提供。圖13的數據表明，血液芬 太尼濃度是劑量強度的函數。通過測定的血清芬太尼濃度表示的芬太尼血液濃度，當通過除以相應的劑量強度來歸一化時，顯示了在形狀和數值上彼此非常接近的曲線。初始平均芬太尼量(在t = 0時12. 5 μ g/h、50 μ g/h和100 μ g/h系統的測定芬 太尼含量)分別是0.97mg、3.5mg和7. lmg。因為所有三種劑量強度(12. 5 μ g/h,50 μ g/ h和100yg/h)由相同的層壓材料製造，所以它們應具有基於mg/cm2計的相同芬太尼含 量(0.20mg/cm2，作為三組釋放值的平均值)。然後使用分別用於12. 5 μ g/h、50 μ g/h和 100 μ g/h系統的初始芬太尼計算含量0. 91mg、3. 64mg和7. 29mg來計算芬太尼遞送量。 數據表明，用於額定12. 5 μ g/h、50 μ g/h和100 μ g/h劑量強度系統的平均芬太尼遞送量 分別是0.38mg、1.24mg和2.92mg。在系統施用(％利用率)期間的平均芬太尼遞送量在 12. 5 μ g/h,50 μ g/h和100 μ g/h系統中分別代表約42%、34%和40%芬太尼。相比而言， DUROGESICi DTRANS 芬太尼貼劑的％利用率與這些值相差不大。在DUROGESICι DTRANS丨
芬太尼貼劑的研究中，十二名對象使用了在接受DUROGESIC DTRANS 芬太尼100 μ g/h和 12. 5 μ g/h (至多8個系統)之後分析殘留芬太尼含量的系統。在接受100 μ g/h芬太尼貼 劑之後的平均殘留芬太尼含量是9. 34mg。在接受至多8個12. 5 μ g/h芬太尼貼劑之後的平 均殘留芬太尼含量是1.05mg。100 μ g/h 和 12. 5 μ g/h DUROGESIO DTRANS 芬太尼系統在總清除率(lot clearance)下的平均芬太尼含量分別是16. 3mg禾口 2. Omgo因此，對於100 μ g/h和12. 5 μ g/ h DTRANS 芬太尼系統，基於殘留芬太尼含量的芬太尼平均吸收量據估計分別為6. 96mg 和0.95mg。對於100μ g/h和12. 5μ g/h劑量強度，利用率分別為43%和48%。當然， DUR0GESICι DTRANS 芬太尼系統的％利用率值是使用三天後的值。DUROGESIC DTRANS 芬太尼系統的每個使用日的平均％利用率僅僅是該三天值的1/3，並且將分別為100yg/h 和12. 5 μ g/h劑量強度貼劑的大約12. 5%和16%。實施例7 12天施用貼一天的32cm-.貼劑對貼三天的貼劑(100 μ g/h)製備根據圖1的單片透皮貼劑，使用用於10(^8/11劑量強度的妝^0皿15切1^11 DURO-TAK 87-4287粘合劑，用類似於實施例1的方法引入大約8wt%芬太尼鹼。貼三天的
貼劑的面積是42cm2，芬太尼基質層是大約2密耳(0.05mm= 50μπι)厚。為了比較，還製備 更薄的25 μ m、32cm2貼劑用於使用一天的貼劑。貼一天的貼劑因此具有貼三天的貼劑的芬 太尼量的約38%。將此類貼劑施用於初次接受阿片類的患者。所選擇的對象不依賴阿片類。對17 名對象測試貼劑，不同厚度的貼劑使用的不同時期。在每一個治療期間，在施用區域的新施 用皮膚部位貼附研究系統，持續設定的時間。對於每一名對象，在整個研究中使用相同的身 體區域。在各治療之間具有至少6天且不超過14天的最低清除期。一經除去該研究系統， 開始清除期。將貼三天的50 μ m貼劑貼72小時，然後除去，並用新貼劑更換(總共4個貼 劑)。將貼一天的25 μπι貼劑貼24小時，然後除去，並用新貼劑更換(總共12個貼劑)。採 集數據到第360小時。兩種尺寸的對象平均(N = 17)芬太尼濃度甚至在第144小時之後 持續增加。在第216小時或之前達到了穩態。圖14示出了從第216小時到第288小時的 對象血液中芬太尼濃度的平均數據(N = 17)的總結。具有開放圓形數據點的曲線表示貼 一天的貼劑。具有菱形數據點的曲線表示貼三天的貼劑。數據顯示，貼一天的貼劑的血液 中的穩態AUC芬太尼濃度稍高於貼三天的貼劑。表2示出了貼三天的貼劑與貼一天的貼劑的藥代動力學參數比較。對於穩態條件，考慮從第216小時到第288小時的72小時時期的數據。AUCss數據作為幾何平均值和 平均值(％ CV)提供。CV是除以平均值的標準偏差。Cmax和Cmin作為平均值(％ CV)提供。貼一天的貼劑(Trt C)的AUCss是貼三天的貼劑(Trt A)的AUCss的大約1. 07倍。 貼一天的貼劑的Cmax是貼三天的貼劑的Cmax的大約0. 94倍。貼一天的貼劑的Cmin是貼三天 的貼劑的Cmin的大約1.2倍。因此，貼一天的貼劑與貼三天的貼劑具生物等效性。在表2 中，一個顯著區別是波動(定義為(Cmax-Cmin)/Cavg),其中在該情況下Cavg = AUCss/72。該波 動是血液芬太尼濃度在穩態期間(以無量綱數表示)波動多少的指示。在貼三天的貼劑的 情況下，Cmax和Cmin之間的波動幾乎與平均濃度Cavg —樣大，在貼一天的貼劑的情況下，波動 僅僅是大約64%，明顯小於貼三天的貼劑的波動。因此，貼一天的貼劑提供了更穩定的血液 濃度。表2平均(CV 藥代動力學參數 表3示出了貼三天的貼劑(Trt A)與貼一天的貼劑(Trt C)的數據統計。表3 因此，統計學證明，貼一天的貼劑與DUROGESICi DTRANS 的Cmax及AUCss比率 的90%置信區間在80%和125%之內。因此，貼一天的貼劑與貼三天的貼劑DUROGESIO DTRANS 100 μ g/h具有生物等效性。32cm2的貼一天的貼劑含有6. 7mg芬太尼，DUR0GESIC DTRANS 100 μ g/h貼劑含有16. 8mg芬太尼。因此，花費三個貼一天的貼劑(總共20. Img芬 太尼，以遞送來自含有16. Smg芬太尼的貼三天的貼劑的生物等效量的芬太尼，大約18. 5% 差別)。從％利用率來看，它從43%下降到35%。然而，貼一天的貼劑的這種％利用率性能 是相當好的，這考慮到與貼三天的貼劑相比，僅僅花費貼三天的貼劑的1/3時間來使用貼 劑中的芬太尼。從每天的％利用率來看，貼一天的貼劑的％利用率比貼三天的貼劑高得多。 考慮到單獨的貼劑，貼一天的貼劑中的每一貼劑的殘留芬太尼明顯低於貼三天的貼劑。實施例8 12天施用貼一天的28cm-貼劑對貼三天的貼劑(100 μ g/h)
製備根據圖1的單片透皮貼劑，其使用用於100 μ g/h劑量強度的NationalStarch DUR0-TAK 87-4287粘合劑，用類似於實施例1的方法引入大約8wt%芬太尼鹼。貼三天的 貼劑的面積是42cm2，芬太尼基質層是大約2密耳(0.05mm= 50μπι)厚。為了比較，還製備 更薄的25 μ m、28cm2貼劑用於使用一天的貼劑。貼一天的貼劑因此具有貼三天的貼劑的芬 太尼量的約33%。將此類貼劑施用於初次接受阿片類的患者。所選擇的對象不依賴阿片類。對19-20 名對象測試貼劑，不同厚度的貼劑使用的不同時期。在每一個治療期間，在施用區域的新施 用皮膚部位貼附研究系統，持續設定的時間。對於每一名對象，在整個研究中使用相同的身 體區域。在各治療之間具有至少6天且不超過14天的最低清除期。一經除去該研究系統， 開始清除期。將貼三天的50 μ m貼劑貼72小時，然後除去，並用新貼劑更換(總共4個貼 劑)。將貼一天的25 μπι貼劑貼24小時，然後除去，並用新貼劑更換(總共12個貼劑)。採 集數據到第260小時。兩種尺寸的對象平均芬太尼濃度甚至在第144小時之後持續增加。 在第216小時或之前達到了穩態。圖15示出了從第216小時到第288小時的對象血液中 芬太尼濃度的平均數據的總結。數據顯示，貼一天的貼劑(η = 20)與貼三天的貼劑(η = 19)的血液中穩態AUCss芬太尼濃度相當。20名對象中的一名不用貼三天的貼劑進行測試。 菱形表示貼三天的貼劑的數據點。開放圓形表示貼一天的貼劑的數據點。在圖15中，雖然 兩種類型的貼劑的AUCss接近，但存在四個數據點(例如在第242、243、245、252小時)在個 體對象之中差別很大，因此影響數據的統計學意義。表4Α和表4Β示出了貼三天的貼劑與貼一天的貼劑的藥代動力學參數比較。對於 穩態條件，考慮從第216小時到第288小時的72小時時期的數據。AUCss數據作為幾何平均 值和平均值(％CV)提供。CV是除以該平均值的標準偏差。Cmax和Cmin作為平均值(％CV) 提供。表4A提供獨立地施用貼一天的貼劑和貼三天的貼劑的19名對象(N = 19)的數 據。因此，將僅僅施用貼一天的貼劑(但沒有獨立地施用貼三天的貼劑)的對象排除。表4A平均(CV % )藥代動力學參數
治療AUCss (ng. h/mL)Cmax, ss (ng/mL)Cmin, ss (ng/mL)波動 (%)Trt A 貼三天147(30)3. 0(35)1. 3(24)79. 3(30)Trt C 貼一天149(62)6. 1(186)1. 3(31)158(164) 19名對象中的5名具有離群數據點(即明顯不同於相鄰數據點的數據點)。在第 216小時和第288小時之間採集的樣本中的芬太尼代謝物去甲芬太尼的分析顯示，具有離 群數據的所有5名對象的代謝物濃度是穩定的，表明5名對象的離群數據不歸因於透皮芬 太尼遞送。該大的波動可能歸因於所分析的5名對象的某些樣品中的汙染。例如，圖16顯 示了具有離群數據的示例性對象的芬太尼和去甲芬太尼的血清濃度。具有菱形數據點的曲
32線F表示貼一天的貼劑的芬太尼數據，而具有開放圓形數據點的曲線NOR表示相同貼劑遞 送的去甲芬太尼數據。240小時之後的一些數據點在芬太尼濃度上具有寬範圍的變化，而 相同時期的代謝物去甲芬太尼濃度是穩定的。通過透皮遞送，血清芬太尼濃度波動如此大 且如此快速在身體上來說是不可能的。因此，在該時期，去甲芬太尼濃度是所遞送的芬太尼 量的變動的更佳指標。表4B示出了排除來自具有離群數值的對象的數據之後的表4A的數 據。表4B中的對象數目是14(N= 14)。表4B平均(CV % )藥代動力學參數 表4B顯示，基於幾何平均數據計，貼一天的貼劑的AUCss (用從第216小時到第218 小時的AUC (216-288)表示)為貼三天的貼劑的AUCss的大約0. 9倍。貼一天的貼劑的Cmax 的幾何平均值為貼三天的貼劑的Cmax的幾何平均值的大約0. 9倍。貼一天的貼劑的幾何平 均Cmin是貼三天的貼劑的幾何平均Cmin的大約1. 0倍。貼一天的貼劑的波動量(％ )是大 約70，而貼三天的貼劑的波動量(％)是大約75。如果僅僅考慮表4B，因為在表4B中貼一 天的貼劑和貼三天的貼劑之間的AUCss、Cmax和Cmin接近，所以可認為貼一天的貼劑與貼三天 的貼劑生物等效。從表4B數據可以看出，貼一天的28cm2貼劑為身體提供與DUROGESIO DTRANS 100 μ g/h生理等效量的芬太尼。每個28cm2貼劑中的芬太尼量是大約5. 9mg。因 此，貼一天的貼劑中的總共17. 7mg(3X5. 9)芬太尼與DUROGESIC DTRANS 100 μ g/h貼劑 中的16. 8mg芬太尼遞送相同量的芬太尼。使用後的貼一天的28cm2貼劑的利用率據估計是 39%,這僅僅稍低於DUROGESIC DTRANS 100 μ g/h貼劑的43%的利用率。然而，貼一天的 貼劑的每天利用率明顯更高。除非另有說明，採用本領域技術人員能力範圍內的藥物開發中所用的那些常規方 法來實施本發明。此類技術在文獻中得到充分解釋。上述示例性實施方案有意在所有方面舉例說明本發明，而非限制本發明。因此，本 發明能在詳細的實施方面做出許多變化，這些變化可由本領域技術人員從本文所包含的說 明中得到。所有此類變化和修改都認為是在本發明的精神和範圍內。
權利要求
用透皮貼劑來施用藥物的試劑盒，其包含(a)用於通過皮膚施用芬太尼的透皮貼劑，其包含襯墊層；配置在襯墊層上的存儲層，至少所述存儲層的皮膚接觸表面是粘合性的；所述存儲層包含聚合物組合物，所述聚合物組合物含有其量足以在人中誘導並維持鎮痛一天的芬太尼，其中在皮膚上每日更換施用一個貼劑，獲得有效用於鎮痛的穩態血漿水平；以及(b)說明書印刷物，其包括關於每日更換所述透皮貼劑的說明。
2.權利要求1所述的試劑盒，其中所述聚合物組合物含有聚丙烯酸酯，且在使用一天 之後，貼劑中的藥物利用率為至少30wt%。
3.權利要求2所述的試劑盒，其中所述藥物是芬太尼鹼，所述存儲層從粘合劑聚合物 形成，所述粘合劑聚合物基本上由聚丙烯酸酯組成，且在使用一天之後，貼劑中的藥物利用 率為至少35wt%。
4.權利要求3所述的試劑盒，其中所述貼劑在穩態下顯示15ng/ml(mg/h)到60ng/ ml (mg/h)的歸一化 Cmax 和 lOng/ml (mg/h)到 55ng/ml (mg/h)的歸一化 Cmin。
5.權利要求4所述的試劑盒，其中所述貼劑顯示0.1到20 μ g/cm2h的穩態藥物通量。
6.權利要求3所述的試劑盒，其中所述貼劑在穩態下顯示15ng-h/ml到200ng-h/ml的AUCinf0
7.權利要求6所述的試劑盒，其中所述貼劑顯示0.1到20yg/(cm2h)的穩態藥物通量。
8.權利要求2所述的試劑盒，其中所述存儲層包含濃度為0.14到0. 3mg/cm2量的溶解 芬太尼鹼。
9.權利要求1所述的試劑盒，其中所述貼劑具有歸一化至額定用於一天遞送 8. 5-16. 5cm2/mg芬太尼的劑量強度的面積。
10.權利要求8所述的試劑盒，其中所述存儲層包含芬太尼鹼的溶解度為1襯％到 25wt%的聚合物，且其中所述存儲層在一天使用中具有少於70wt%的殘留芬太尼鹼。
11.權利要求8所述的試劑盒，其中所述存儲層包含0.14-0. 3mg/cm2芬太尼鹼/存儲 層面積，且所述貼劑具有歸一化至額定用於一天遞送10. 5-15cm2/mg芬太尼的劑量強度的 面積。
12.權利要求8所述的試劑盒，其中所述存儲層具有0.0125mm(0.5密耳)到 0.0375mm(1.5密耳)的厚度。
13.權利要求12所述的試劑盒，其中所述存儲層進一步包含增強劑。
14.權利要求3所述的試劑盒，其中在透皮貼劑中僅存在一個粘合劑層或基質層，且所 述存儲層不含增強劑。
15.權利要求3所述的試劑盒，其中所述襯墊層包含選自以下至少一種的聚合物聚氨 酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、PET-聚烯烴層壓材 料和聚對苯二甲酸丁二醇酯。
16.權利要求3所述的試劑盒，其中所述襯墊層具有0.012mm(0. 5密耳)到0. 125mm(5 密耳)的厚度。
17.權利要求3所述的試劑盒，其中通過以下方式在一天內獲得15ng/ml(mg/h)到 60ng/ml (mg/h)的穩態歸一化 Cmax 和 lOng/ml (mg/h)到 55ng/ml (mg/h)的歸一化 Cmin 在第一天施用兩個貼劑，且隨後在每隨後一天施用一個貼劑。
18.權利要求3所述的試劑盒，其中通過以下方式在3天內獲得15ng/ml(mg/h)到 60ng/ml (mg/h)的歸一化 Cmax 和 lOng/ml (mg/h)到 55ng/ml (mg/h)的歸一化 Cmin 在第一天 施用一個貼劑，且隨後在每隨後一天施用一個貼劑。
19.權利要求18所述的試劑盒，其中所述貼劑顯示0.5ng/ml(mg/h)到2ng/ml (mg/h) 的穩態(歸一化Cmax-歸一化Cmin)差值。
20.權利要求19所述的試劑盒，其中在單次施用貼劑之後，所述貼劑顯示0.01到 0. 2ng/ml-cm2 的歸一化 Cmax。
21.權利要求19所述的試劑盒，其中所述貼劑顯示1-10μg/cm2h的穩態藥物通量。
22.權利要求17所述的試劑盒，其中芬太尼在存儲層中具有7襯％到12襯％的溶解度。
23.權利要求3所述的試劑盒，其中所述存儲層是具有聚丙烯酸酯基質的基質存儲層， 所述聚丙烯酸酯含有5-10wt%丙烯酸2-羥乙酯單體、20-40wt%乙酸乙烯酯和55_75wt% 丙烯酸2-乙基己酯。
24.權利要求3所述的試劑盒，其中所述存儲層是具有聚丙烯酸酯基質的基質存儲層， 所述聚丙烯酸酯基質是National Starch DURO-TAK· 87-4287粘合劑。
25.用於施用芬太尼的透皮貼劑，其包含在襯墊層上的粘合劑芬太尼存儲層，所述存儲 層包含聚合物組合物和在人中有效誘導並維持鎮痛一天的芬太尼，其中在皮膚上的每日更 換施用獲得 15ng/ml (mg/h)到 60ng/ml (mg/h)的穩態歸一化 Cmax 和 2ng/ml (mg/h)到 60ng/ ml (mg/h)的歸一化Cmin，其中所述存儲層具有0. 0125mm (0. 5密耳)到0. 0375mm (1. 5密耳) 的厚度，且所述貼劑在使用一天之後具有至少35wt%的芬太尼利用率。
26.將芬太尼鹼施用於需要其的人的方法，其包括在皮膚上每日更換一個單片透皮貼 劑，以致穩態遞送對維持鎮痛有效，其中所述貼劑含有襯墊和存儲層，所述存儲層包含含有 聚丙烯酸酯和芬太尼鹼的聚合物組合物。
27.權利要求26所述的方法，其中在每日更換中，所述貼劑在使用一天之後具有至少 35wt%的芬太尼鹼利用率。
28.權利要求26所述的方法，其進一步包括確定所述人是阿片類初次接受者，首先僅 施用一個貼劑，且每日更換一個貼劑。
29.權利要求26所述的方法，其進一步包括確定所述人是阿片類初次接受者，首先施 用一個貼劑，並每日施用一個新貼劑以更換用過一天的貼劑，以致血漿中芬太尼水平在兩 天內處於穩態範圍。
30.權利要求26所述的方法，進一步包括在施用貼劑的第一天確定所人是阿片類耐受 者，首先施用兩個貼劑，並從第二天開始每日施用一個新貼劑以一個更換用過一天的貼劑， 以致血漿芬太尼水平有效用於一天內的鎮痛。
31.權利要求26所述的方法，其進一步包括在第一次施用貼劑時根據所述人的病歷確 定該人為阿片類耐受者，首先施用兩個貼劑，從第二天開始每日施用一個新貼劑以更換一 個用過一天的貼劑，以致血漿中芬太尼水平有效用於一天內的鎮痛。
32.權利要求26所述的方法，其中所述貼劑在穩態下顯示15ng/ml(mg/h)到60ng/ ml (mg/h)的歸一化 Cmax 和 10ng/ml (mg/h)到 55ng/ml (mg/h)的歸一化 Cmin0
33.權利要求26所述的方法，其中所述貼劑具有0.l-20yg/(cm2h)的穩態藥物通量。3
34.權利要求26所述的方法，其中所述貼劑顯示0.5ng/ml(mg/h)到2ng/ml(mg/h)的 穩態(歸一化Cmax-歸一化Cmin)差值。
35.權利要求26所述的方法，其中所述貼劑顯示0.l-20yg/(cm2h)的穩態藥物通量， 且所述存儲層具有0. 0125mm(0. 5密耳)到0. 0375mm(l. 5密耳)的厚度。
36.權利要求26所述的方法，其中所述存儲層包含濃度為20mg/gm到200mg/gm量的溶 解芬太尼。
37.權利要求26所述的方法，其中所述存儲層包含芬太尼鹼溶解度為1襯％到25襯％ 的聚合物。
38.權利要求26所述的方法，其中所述存儲層包含0.14-0.3mg/cm2芬太尼鹼/存儲層 面積，且所述貼劑具有歸一化至額定用於一天遞送10. 5-15cm7mg芬太尼的劑量強度的面 積。
39.權利要求26所述的方法，其中所述存儲層具有0.0125mm(0. 5密耳)到 0.0375mm(1.5密耳)的厚度。
40.權利要求26所述的方法，其中在使用一天後，所述存儲層具有少於30wt%的殘留 芬太尼鹼。
41.芬太尼鹼在製備用於將芬太尼施用於需要其的人以鎮痛的透皮貼劑中的用途，其 中所述透皮貼劑包含在襯墊層上的芬太尼存儲層，所述存儲層包含含有聚丙烯酸酯的聚合 物組合物和芬太尼鹼，對於每天使用一個貼劑，所述芬太尼鹼在所述人中誘導並維持鎮痛， 其中在皮膚上的每日更換施用獲得15ng/ml (mg/h)到60ng/ml (mg/h)的穩態歸一化Cmax和 10ng/ml (mg/h)到55ng/ml (mg/h)的歸一化Cmin，其中所述芬太尼鹼在存儲層中具有至少 4襯％的溶解度；所述存儲層具有0. 0125mm (0. 5密耳)到0. 0375mm (1. 5密耳)的厚度；在 使用一天之後，所述貼劑中芬太尼鹼的利用率為至少35wt%。
全文摘要
本發明涉及用於透皮施用阿片類以獲得鎮痛效應的方法和每日更換的貼劑。該貼劑施用於患者以通過皮膚遞送阿片類。可以在一個較長的時期內對該貼劑進行每日更換。
文檔編號A61F13/00GK101902996SQ200880122166
公開日2010年12月1日 申請日期2008年10月15日 優先權日2007年10月15日
發明者R·M·蓋爾, S·S·王 申請人:阿爾扎公司