3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽及其製備方法和應用的製作方法

2023-05-21 14:35:56 4

專利名稱：：3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種大黃素衍生物，特別涉及3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽，還涉及該化合物或其可藥用鹽的製備方法和應用。
背景技術：
：從中草藥有效成分中找出有價值的新藥和先導化合物，並對其進行結構改造是當今藥物研究的方向之一。大黃為蓼科植物掌葉大黃iAewm;w/mafwmL.、唐古4爭大黃及/zewmMaxim,exBalf.或藥用大黃i/iewmoj^7cz>w/eBaill.的乾燥4艮及根莖；味苦，性寒；歸脾、胃、大腸、肝、心包經；具有瀉熱通腸，涼血解毒，逐瘀通經的功效。現代藥學研究發現，大黃的有效成分大黃素和大黃酸具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、降血脂和降血糖活性。OHOOHOHOOH大黃素大黃酸既往研究表明，以大黃素或大黃酸為先導化合物，進行結構改造或修飾，所得衍生物具有更強的抗炎、抗腫瘤等活性。但迄今為止，尚未見有關3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽及其製備方法和應用方面的研究報導。
發明內容有鑑於此，本發明的目的之一在於提供一種大黃素衍生物，3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽，與大黃素相比具有更強的抗菌、降血糖和降血脂活性；目的之二在於提供一種製備所述3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽的方法，操作簡便易行，產物收率高，製備成本低；目的之三在於提供所述3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽在醫藥領域的應用。為達到上述目的，本發明提供了具有通式(I)的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽OHOOH(I)式中R為碳原子數為卜24的直鏈或支鏈烷基。進一步，所述R為^灰原子數為1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24的直鏈或支鏈烷基。本發明的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽的製備方法，包括以下步驟a、將大黃素(II)與囟代烷在溶劑中、鹼存在下反應製得3-烷氧基大黃素醚(III);化學反應式如下RX/OH-H3CO(II)(III)b、將步驟a所得3-烷氧基大黃素醚(III)與乙酸酐在鹼催化下反應製得3-烷氧基-l，8-二乙醯基大黃素醚(IV);化學反應式如下QHQQHOAcOOAcacoh,i^ir^TT^i▽ORH3c"^^f""^^OROO(III)(IV)c、將步驟b所得3-烷氧基-l，8-二乙醯基大黃素醚(IV)與氧化劑反應製得3-烷氧基-l，8-二乙醯基-6-羧基大黃酸(V);化學反應式如下:OAcOOAcOAcOOAc(IV)(V)d、將步驟c所得3-烷氧基-l，8-二乙醯基-6-羧基大黃酸(V)與鹼作用脫去乙醯基，再加酸酸化，即得3-烷氧基-6-羧基大黃酸(I);化學反應式如下OAcOOAcOHOOH(V)(I)在上述化學反應式中，R具有前述所給定義，X為滷素原子，Ac為乙醯基。進一步，所述步驟a是將大黃素與囟代烷在N,N-二曱基曱醯胺(DMF)中、碳酸鈉存在下反應製得3-烷氧基大黃素醚；進一步，所述步驟b是將步驟a所得3-烷氧基大黃素醚與乙酸酐在吡咬催化下反應製得3-烷氧基-l,8-二乙醯基大黃素醚；進一步，所述步驟c是將步驟b所得3-烷氧基-l,8-二乙醯基大黃素醚與三氧化鉻在水乙酸和乙酸酐存在下反應製得3-烷氧基-l,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸。本發明提供了3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽在製備抗菌藥物中的應用。本發明提供了3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽在製備降血脂藥物中的應用。本發明提供了3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽在製備降血糖藥物中的應用。本發明的有益效果在於本發明的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽，與大黃素相比具有更強的抗菌、降血脂和降血糖活性，且製備方法簡單，產物收率高，製備成本低，可以用於製備高效、安全的抗菌、降血脂、降血糖藥物，用於感染性疾病、高脂血症、糖尿病等的治療，具有良好的開發應用前景。具體實施例方式為了使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面對本發明的優選實施例進行詳細的描迷。包括以下步驟a、3-烷氧基大黃素醚的製備稱取大黃素5mmo1和碳酸鈉6mmo1,加入DMF50ml，攪拌使溶解，滴加卣代烷515mmol與DMF50ml的混合液，滴加完畢後，升溫至80。C,保溫反應，用薄層色譜(TLC)法監測反應進程，反應完畢後，用質量百分比濃度為2.5%的碳酸鈉溶液調節pH至8~9,抽濾，濾餅用質量百分比濃度為2.5%的碳酸鈉溶液洗滌，乙酸乙酯重結晶，乾燥，即得3-烷氧基大黃素醚。部分3-烷氡基大黃素醚的製備情況見表l。表l、部分3-烷氧基大黃素醚的製備情況3-烷氧基大黃素醚卣代烷大黃素與滷代烷摩爾比反應時間(h)收率(%)3-曱氧基大黃素醚碘甲烷1二11803-乙氧基大黃素醚碘乙烷l:1.536953-丁氧基大黃素醚溴代正丁烷l:248843-己氧基大黃素醚溴代正己烷1:210803-辛氧基大黃素醚氯代正辛烷1:310753-癸氧基大黃素醚氟代正癸烷l:32070續表ltableseeoriginaldocumentpage9b、3-烷氧基-l,8-二乙醯基大黃素醚的製備稱取步驟a所得3-烷氧基大黃素醚0.5mmo1，加入吡咬100ml，攪拌使溶解，升溫至100。C,滴加乙酸酐50mmo1，滴加完畢後，保溫反應6小時，反應完畢後，趁熱加入水水，置水水浴中析出沉澱，沉澱完全後，抽濾，濾餅用冰水洗滌，乾燥，即得3-烷氧基-l,8-二乙醯基大黃素醚。部分3-烷氧基-l,8-二乙醯基大黃素醚的製備情況見表2。表2、部分3-烷氧基-l,8-二乙醯基大黃素瞇的製備情況tableseeoriginaldocumentpage9tableseeoriginaldocumentpage10續表33-烷氧基-l,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸收率(%)3-十四烷氧基-l,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸253-十六烷氧基-1,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸223-十八烷氧基-1，8-二乙醯基-6-羧基大黃酸213-二十烷氧基-1,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸203-二十二烷氧基-l,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸203-二十四烷氧基-l,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸18d、3-烷氧基-6-羧基大黃酸的製備稱取步驟c所得3-烷氧基-1,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸醚O.005mol，加入質量百分比濃度為25%的碳酸鈉溶液100ml,攪拌使溶解，升溫至70。C，避光保溫反應1小時，冷卻至室溫，抽濾，濾液用鹽酸調節pH至12，升溫至100。C，保溫反應30分鐘，冷卻，結晶，抽濾，濾餅用水洗滌，冰醋酸重結晶，乾燥，即得3-烷氧基-6-羧基大黃酸。部分3-烷氧基-6-羧基大黃酸的製備情況見表4。表4、部分3-烷氧基-6-羧基大黃酸的製備情況3-烷氧基-6-羧基大黃酸收率(％)3-甲氡基-6-大黃酸853-乙氧基-6-tt大黃酸853-丁氧基-6-羧基大黃酸863-己氧基-6-羧基大黃酸843-辛氧基-6-羧基大黃酸843-癸氧基-6-羧基大黃酸823-十二烷氧基-6-羧基大黃酸803-十四烷氡基-6-羧基大黃酸803-十六烷氧基-6-羧基大黃酸79續表43-烷氧基-6-羧基大黃酸收率(％)3-十八烷氧基-6-羧基大黃酸793-二十烷tt-6-羧基大黃酸783-二十二烷氧基-6-羧基大黃酸783-二十四烷氧基-6-羧基大黃酸78實施例2、3-烷氡基-6-羧基大黃酸鹽的製備稱取實施例1所得3-烷氧基-6-羧基大黃酸0.005mol,加入等摩爾的鹼溶液，攪拌反應，即得3-烷氧基-6-羧基大黃酸鹽。部分3-烷氧基-6-羧基大黃酸鹽的製備情況見表5。表5、部分3-烷氧基-6-羧基大黃酸鹽的製備情況3-烷氧基-6-羧基大黃酸鹽鹼收率(％)3-辛氧基-6-羧基大黃酸鈉氬氧化鈉993-辛氧基-6-羧基大黃酸鉀氫氧化鉀993-辛氧基-6-羧基大黃酸銨氳氧化銨99按照實施例1或2所述方法，採用碳原子數為1~24的卣代烷，可製得本發明的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽，產物結構用紫外光鐠(UV)、紅外光鐠(IR)和核磁共振波譜(NMR)等進行確證。下面為部分3-烷氧基-6-羧基大黃酸的結構表徵結果3國丁氧基-6-氛基大黃酸桔黃色晶體，m.p.260~261.5°C;IR(KBr)d:3467，3100，2961,1702,1626，1563,1472,1403,1235,1206,1180，906,756cm-1;!H函R(DMSO，300MHz)S:12.08(s,lH,畫OH),12.02(s，1H,-OH),8.05(s，1H,-ArH)，7.74(s,1H,-ArH)，7.18(S,1H,-ArH),6.88(s,1H,-ArH)，4.17(t，2H,-OCH2-)，1.74(m,2H,-CH2-)，L49(m，2H,—CH2),0.95(m，3H,-CH3);MS(70eV)m/z(%):356(M+,100)。3-己氧基-6要基大黃酸桔黃色晶體，m.p.245.2~246.5°C;IR(KBr)i):3460,3099,2961,2876，1680,1540，1450，1403,1240，1205,1028，906，755cm";'H固R(DMSO，300MHz)5:12.1l(s,1H,國OH),12.05(s,1H，-OH),8.14(s,1H，-ArH),7.77(s,IH,-ArH)，7.23(S,1H,-ArH)，6.91(s,IH,-ArH),4.19(m,2H,-OCH2-)，2.09(m,2H，-CH2-)，1.76(m，2H,-CH2)，1.431.14(m,4H,-CH2),0.89(m，3H，-CH3);MS(70eV)m/z(%):384(M+,100)。3畫辛氧基-6-氯基大黃酸桔黃色晶體，m.p.240.3~242.0°C;IR(KBr)d:3463,3122，2876,1675,1650,1610,1554,1466，1235，1205，1150,1008，918,756cm";'H僱R(DMSO,300MHz)5:12.08(s，1H，-OH),12.03(s，IH,-OH),8.12(s,IH,-ArH),7,75(s,IH,-ArH),7.20(S，1H，-ArH),6.89(s,IH,-ArH),4.17(t,2H,J=6.21,-OCH2-)，L76(m,2H,-CH2-)，1.52~1.28(m，10H,-CH2),0.93(m,3H,-CH3);MS(70eV)m/z(%):412(Nf,80)。3-十二烷氧基-6-羧基大黃酸桔黃色晶體，m.p.230.7232.5°C;IR(KBr)u:3510,3200，2965,2773,1668,1620,1545，1460，1403,1220,1148,1028,956,822cm'1;NMR(DMSO，300MHz)5:12.05(s,1H，-OH),lL94(s,1H,畫OH)，8.00(s，1H，-ArH)，7.66(s，IH,-ArH),7.15(S，IH,-ArH),6.76(s,IH,隱ArH)，4.09(t，2H,-OCH2-)，1.74(m,2H,-CH2-)，1.43(m，6H,-CH2),1.23(m,10H,-CH2),0.85(m，3H，-CH3);MS(70eV)m/z(%):468(JVT,70)。3-十六烷氧基-6-羧基大黃酸桔黃色晶體，m.p.220.5~223°C;IR(KBr)d:3500，3199，3051，2876，1640，1588,1520，1472，1403,1235,1205，1028,906，815cm-1;HNMR(DMSO，300MHz)5:12.06(s,1H，-OH)，12.00(s,1H，一OH),8.10(s,IH,-ArH),7.78(s,IH,-ArH),7.21(s,IH,-ArH),6.94(s,IH,-ArH),4.19(t，2H,-OCH2-)，1.74(m，2H，-CH2-)，1.49~1.18(m,26H,-CH2),0.98(m，3H,-CH3);MS(70eV)m/z(%):524(M^，80)。13實驗例1、3-烷氧基-6-氣基大黃酸或其可藥用鹽的抗菌活性檢測將大黃素或3-烷氧基-6-羧基大黃酸或3-烷氧基-6-羧基大黃酸鹽分別用水溶解製成濃度為1000ppm/ml的溶液，作為供試品溶液；取供試品溶液0.5ml，用MH肉湯進行倍半稀釋，稀釋度分別為l:2、l:4、l:8、l:16、l:32、l:64、1:128、1:256、1:512;同時^:置不加入供試品溶液的陰性對照；每組加入滴度為108cfu/ml的金黃色葡萄球菌或大腸桿菌的菌液0.05ml，混合均勻，37。C培養24小時，檢測最小抑菌濃度(MIC)。結果見表6，3-烷氧基-6-羧基大黃酸的最小抑菌濃度均低於大黃素，尤其是3-辛氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽，其最小抑菌濃度是大黃素的1/64,表明3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽具有較大黃素更強的抗菌活性。表6、部分3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽的抑菌活性檢測結果供試品最小抑菌濃度(嗎/ml)金黃色葡萄球菌大腸桿菌大黃素1281283-甲氧基-1，8-二乙醯基-6-羧基大黃酸64643-乙氧基-1，8-二乙醯基-6-羧基大黃酸32323-丁氧基-l，8-二乙醯基-6-羧基大黃酸16163-己氧基-l，8-二乙醯基-6-羧基大黃酸883-辛氧基-l,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸223-癸氧基-l，8-二乙醯基-6-羧基大黃酸443-十二烷氧基-l,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸883-十四烷氧基-l,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸883-十六烷氧基-l,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸16163-十八烷氧基-l,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸32323-二十烷氧基-l,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸3232tableseeoriginaldocumentpage15實驗例2、3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽的降血脂活性檢測取體重150220g的成年雄性Wistar大鼠，餵飼高脂飼料(按質量百分比計由78.8%的基礎飼料、1。/。的膽固醇、10%的蛋黃粉、10%的豬油和0,2%的膽鹽組成)10天，建立高脂血症模型大鼠；取高脂血症模型大鼠340隻，隨機分成34組，分別為模型組，大黃素低、中、高劑量組，3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽低、中、高劑量組，每組10隻；另取體重150220g的成年雄性Wistar大鼠10隻，作為正常組；正常組和模型組灌胃蒸餾水，大黃素低、中、高劑量組分別灌胃大黃素5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg,3-統氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽低、中、高劑量組分別灌胃3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg,每天1次，連續30天，末次給藥後禁食16小時，取尾血，測定血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)。結果見表7，模型組的血清TC和TG明顯高於正常組，表明高脂血症模型複製成功；大黃素組、3-烷氧基-6i基大黃酸或其可藥用鹽組的血清TC和TG明顯低於模型組，而3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽低、中、高劑量組的血清TC和TG低於相應的大黃素低、中、高劑量組，表明本發明的3-烷氧基-6-M大黃酸或其可藥用鹽具有較大黃素更強的降血脂活性。tableseeoriginaldocumentpage16tableseeoriginaldocumentpage17實驗例3、3-烷氧基-6-氯基大黃酸或其可藥用鹽的降血糖活性檢測取昆明小鼠，按200mg/kg劑量腹腔注射四氧嘧啶，每天1次，連續2天，建立糖尿病模型小鼠；取糖尿病模型小鼠340隻，隨機分成34組，分別為模型組，大黃素低、中、高劑量組、3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽低、中、高劑量組，每組10隻；另取昆明小鼠10隻，作為正常組；正常組和模型組灌胃蒸餾水，大黃素低、中、高劑量組分別灌胃大黃素5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg，3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽低、中、高劑量組分別灌胃3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg，每天1次，連續30天，末次給藥後禁食6小時，取尾血，測定血糖。結果見表8，模型組的血糖明顯高於正常組，表明糖尿病模型複製成功；大黃素組、3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽組的血糖明顯低於模型組，而3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽低、中、高劑量組的血糖低於相應的大黃素低、中、高劑量組，表明本發明的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽具有較大黃素更強的降血糖活性。表8、部分3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽的降血糖活性檢測結果(11=10,x±s,mmol/L)tableseeoriginaldocumentpage18續表8tableseeoriginaldocumentpage19上述實驗結果表明，本發明的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽具有良好的抗菌、降血脂和降血糖活性，可以作為活性成分，單獨或與其它具有藥理活性的化合物和/或^是取物組成複方，並與藥學上可4婁受的載體組合，按照藥學領域的常規製劑方法製成各種劑型(如片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射液、口服液等)的抗菌、降血脂、降血糖藥物，用於治療感染性疾病、高脂血症和糖尿病等。製劑例l、3-丁氧基-6-g大黃酸片的製備稱取3-丁氧基-6-羧基大黃酸10g、球粒狀乳糖70g、硬脂酸鎂15g和微晶纖維素5g,按照片劑常規製備方法製得3-丁氧基-6-羧基大黃酸片200片，每片含3-丁氧基-6-羧基大黃酸50mg。製劑例2、3-辛氧基-6-氛基大黃酸鈉口服液的製備稱取3-辛氧基-6-羧基大黃酸鈉10g、吐溫-805g和甜菊糖lg,加水溶解並稀釋至1000mL，按照口服液常規製備方法製得3-辛氧基-6-羧基大黃酸鈉口服液200支，每支含3-辛氧基-6-羧基大黃酸50mg。最後說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，儘管通過參照本發明的優選實施例已經對本發明進行了描述，但本領域的普通技術人員應當理解，可以在形式上和細節上對其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權利要求書所限定的本發明的精神和範圍。權利要求1、具有通式(I)的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽式中，R為碳原子數為1～24的直鏈或支鏈烷基。2、根據權利要求1所述的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽，其特徵在於所述R為石友原子數為1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24的直鏈或支鏈烷基。3、權利要求1所述的3-烷氧基-6凌基大黃酸或其可藥用鹽的製備方法，其特徵在於包括以下步驟a、將大黃素(II)與卣代烷在溶劑中、鹼存在下反應製得3-烷氧基大黃素醚(III);化學反應式如下formulaseeoriginaldocumentpage2(II)(III)b、將步驟a所得3-烷氧基大黃素醚(III)與乙酸酐在鹼催化下反應製得3-烷氧基-1,8-二乙醯基大黃素醚(IV);化學反應式如下formulaseeoriginaldocumentpage2(III)(IV)c、將步驟b所得3-烷氧基-1,8-二乙醯基大黃素醚(IV)與氧化劑反應製得3-烷氧基-1,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸(V);化學反應式如下formulaseeoriginaldocumentpage3d、將步驟c所得3-烷氧基-l，8-二乙醯基-6-羧基大黃酸(V)與鹼作用脫去乙醯基，再加酸酸化，即得3-烷氧基-6-羧基大黃酸(I);化學反應式如下formulaseeoriginaldocumentpage3在上述化學反應式中，R具有權利要求1所給定義。4、根據權利要求4所述的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽的製備方法，其特徵在於所述步驟a是將大黃素與卣代烷在N，N-二曱基曱醯胺中、碳酸鈉存在下反應製得3-烷氧基大黃素醚。5.根據權利要求4所述的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽的製備方法，其特徵在於所迷步驟b是將步驟a所得3-烷氧基大黃素醚與乙酸酐在吡"定催化下反應製得3-烷氧基-l,8-二乙醯基大黃素醚。6.根據權利要求4所述的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽的製備方法，其特徵在於所述步驟c是將步驟b所得3-烷氧基-l,8-二乙醯基大黃素醚與三氧化鉻在冰乙酸和乙酸酐存在下反應製得3-烷氧基-1,8-二乙醯基-6-羧基大黃酸。7.權利要求1所述的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽在製備抗菌藥物中的應用。8.權利要求1所述的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽在製備降血脂藥物中的應用。9.權利要求1所述的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽在製備降血糖藥物中的應用。全文摘要本發明公開了具有通式(I)的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽及其製備方法和應用，式中R為碳原子數為1～24的直鏈或支鏈烷基；其製備方法包括以下步驟先將大黃素與滷代烷在溶劑中、鹼存在下反應製得3-烷氧基大黃素醚，再與乙酸酐在鹼催化下反應製得3-烷氧基-1，8-二乙醯基大黃素醚，再與氧化劑反應製得3-烷氧基-1，8-二乙醯基-6-羧基大黃酸，最後與鹼作用脫去乙醯基，再加酸酸化製得3-烷氧基-6-羧基大黃酸；本發明的3-烷氧基-6-羧基大黃酸或其可藥用鹽，與大黃素相比具有更強的抗菌、降血脂和降血糖活性，且製備方法簡單，產物收率高，製備成本低，可用於製備高效、安全的抗菌、降血脂、降血糖藥物。文檔編號C07C65/40GK101613271SQ20091010446公開日2009年12月30日申請日期2009年7月28日優先權日2009年7月28日發明者葉小利,朱小康,李學剛申請人:西南大學