作為D類β-內醯胺酶抑制劑的三環6-次烷基-青黴烯的製作方法

2023-05-21 14:13:11 1

專利名稱：作為D類β-內醯胺酶抑制劑的三環6-次烷基-青黴烯的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些三環6-次烷基青黴烯(TRICYCLIC 6-ALKYLIDENE-PENEM)，其充當D類酶的抑制劑。β-內醯胺酶(β-lactamase)使β-內醯胺(β-lactam)抗生素水解且同樣充當細菌抗藥性的主要原因。本發明的化合物當與β-內醯胺抗生素組合時將提供抗危急生命的細菌感染的有效治療。

背景技術：
D類β-內醯胺酶在活性部位絲氨酸β-內醯胺酶中是最小的(27kDa)。相對於更盛行且更透徹理解的A類和C類β-內醯胺酶，這些酶缺乏總胺基酸序列(胺基酸一致性＜20％)，(Naas，T.和Nordmann，P.Curr.Pharm.Design，1999，5，865-879)。迄今，已知幾乎30種D類酶。D類β-內醯胺酶也稱為苯唑西林酶(oxacillinase)，因為其使苯唑西林(oxacillin)和氯唑西林(cloxacillin)水解的能力比諸如盤尼西林G的傳統盤尼西林快2-4倍(Ledent，P.，Raquet.X，Joris，B.VanBeemen，J，Frere，J.M.Biochem.J.1993，292，555-562)。其指定為OXA-1、OXA-2等且基於系統發育分析(phylogeny analysis)分成至少5個子類(Barlow，M，Hall，B.G.J.Mol.Evol.2002，55，314-321)。OXA-1為最常見的D類酶且在高達10％的大腸桿菌(Escherichia coli)分離株、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)以及沙門氏菌(salmonellae)流行菌株中均可見。(Medeiros，A.A.Brit.Med.J.1984，40，18-27)。大多數這些酶的基因以染色體或質粒調節的形式攜帶，以有利於其在各種有機體中的傳播。目前關於D類β-內醯胺酶的催化機理的知識相當有限(Golemi.D，Maveyraud.L，Vakulenko，S，Tranier，S，Ishiwata，A，Kotra，L.P.，Samana，J-P.，Mobashery，S.J.Am.Chem.Soc.2000，122，6132-6133)。
D類酶為二聚物，然而，發現來自大腸桿菌的OXA-1在溶液中和在晶體中為單聚物(Sun，T，Nukuga，M，Mayama，K，Braswell，E.H.，Knox.J.R.Protein Sci.，2003，12，82-91)。作為點突變和質粒轉移的結果，天然OXA變異體(例如OXA-15、OXA-18、OXA-19)出現寬底物譜(expanded substrate spectrum)，包括亞胺培南(imipenem)和諸如頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)以及氨曲南(aztreonam)的第三代頭孢菌素(cephalosporin)，同時諸如OXA-11和OXA-14至OXA-20的新變異體展示超廣譜分布(extended-spectrum profile)(ESBL)。這些方面使其在臨床上具有重要意義(Buynak，J，Curr.Med.Chem.，2004，11，1951-1964)。
盤尼西林類、頭孢菌素類以及碳青黴烯類(carbapenems)為在臨床上最頻繁且最廣泛使用的β-內醯胺抗生素。然而，不同病原體的耐β-內醯胺抗生素性的發展對維持細菌感染的有效治療產生毀壞性效應。(Coleman，K.Expert Opin.Invest.Drugs 1995，4，693；Sutherland，R.Infection 1995，23，191；Bush，K，Cur.Pharm.Design 1999，5，839-845)與細菌耐β-內醯胺抗生素性的發展相關的最具意義的已知機理為產生A類、B類、C類以及D類β-內醯胺酶。這些酶降解β-內醯胺抗生素，導致抗細菌活性損失。A類酶優先水解盤尼西林類，B類水解所有β-內醯胺，包括碳青黴烯類，C類β-內醯胺酶具有偏愛頭孢菌素類水解的底物分布。而D類β-內醯胺酶的底物優選物包括苯唑西林。(Bush，K.；Jacoby，GA.；Medeiros，A.A.Antimicrob.Agents Chemother.1995，39，1211)迄今，已報導超過250種不同的β-內醯胺酶(Payne，D.J，Du，W和Bateson，J.H.Exp.Opin.Invest.Drugs 2000，247)且對新一代廣譜β-內醯胺酶抑制劑存在需要。細菌耐這些抗生素性可通過投與β-內醯胺抗生素以及抑制這些酶的化合物大大降低。
諸如克拉維酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)以及他唑巴坦(tazobactam)的市面上可購得的β-內醯胺酶抑制劑均能有效對抗A類產生病原體。
克拉維酸在臨床上與阿莫西林(amoxicillin)和替卡西林(ticarcillin)組合使用；類似地，舒巴坦與氨苄西林(ampicillin)和他唑巴坦與哌拉西林(piperacillin)。然而，這些化合物不能有效對抗C類產生有機體。已闡明使A類β-內醯胺酶(諸如PCI和TEM-1)失活的機理。(Bush，K.；Antimicrob.Agents Chemother.1993，37，851；Yang，Y.；Janota，K.；Tabei，K.；Huang，N.；Seigal，M.M.；Lin，Y.I.；Rasmussen，B.A.and Shlaes，D.M.J.Biol.Chem.2000，35，26674)。臨床使用中迄今不存在已被報導的D類酶抑制劑。
近來，已揭示大量作為A類、B類以及C類β-內醯胺酶抑制劑的具有雙雜環的6-亞甲基青黴烯。(WO2003093280)另外，US 2004-00043978A1已揭示作為A類、B類以及C類β-內醯胺酶抑制劑的具有三雜環的6-亞甲基青黴烯，其以引用的方式併入本文中。


發明內容
無


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具體實施例方式 本發明涉及新穎的低分子量廣譜β-內醯胺化合物，且確切地說，涉及具有D類β-內醯胺酶抑制活性的一類經雜芳基取代的三環6-次烷基青黴烯，其當與β-內醯胺抗生素一起使用時增強抗生素的抗細菌性質。因此，所述化合物適用於單獨或與其他抗生素組合治療人類或動物體內抗細菌感染。本發明的化合物可由US 2004-00043978A1中所述的程序製備，其以引用的方式併入本文中。
根據本發明，提供適用於治療與D類酶相關的細菌感染的式I化合物
其中 A與B的一個表示氫且另一個表示視情況經取代的稠合三環雜芳基； X為S或O，優選為S； R5為H；活體內可水解的酯，諸如C1-C6烷基、C5-C6環烷基、CHR3OCOC1-C6或鹽，諸如Na、K、Ca；優選R5基團為H或鹽。
在說明書和權利要求書中使用表達「稠合三環雜芳基」意謂 包含三個稠合環，其中至少一個環具有芳香族特徵(即，符合休克爾規則(Huckel′srule)(4n+2))的基團。稠合三環雜芳基含有1-6個選自由O、S、N以及N-R1組成的群組的雜原子。稠合三環雜芳基須經由碳、優選所述至少一個芳香族環中的一個中的碳與式I分子的其餘部分連接。稠合三環雜芳基可含有1-3個芳香族環和0-2個非芳香族環。稠合三環雜芳基中的各芳香族環可含有5-7個選自CR2、O、S、N以及N-R1的環原子(包括橋聯原子)。稠合三環雜芳基的芳香族環中的每一個均可含有0-3個選自O、S、N或N-R1的雜原子。稠合三環雜芳基的非芳香族環(存在時)可含有5-8個環原子(包括橋聯原子)且含有0-4個選自N、N-R1O或S(O)n的雜原子，其中n為0-2。在稠合三環雜芳基的各非芳香族環中，一或兩個非橋聯碳原子中可各自視情況經一或兩個R4取代且R4可各自獨立相同或不同。稠合三環雜芳基的實例為視情況經取代的環系統，諸如視情況經(例如)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或滷基(諸如氯或氟)取代的咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑；咪唑並[1，2-a]喹啉；6，7-二氫-5H-環戊[d]咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑；咪唑並[1，2-a]喹喔啉；視情況經(例如)諸如苄基的芳基烷基取代的5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶二苯並[b，f][1，4]-氧氮雜卓-11(10H)-酮；視情況經C1-C6烷氧基取代的7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省；視情況經(例如)C1-C6烷氧基取代的4H，10H-吡唑並[5，1-c][1，4]苯並氧氮雜卓；5H-咪唑並[2，1-a]異吲哚；5，8-二氫-6H-咪唑並[2，1-b]吡喃並[4，3-d][1，3]噻唑；咪唑並[2，1-b]苯並噻唑；[1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑；7，8-二氫-6H-環戊[3，4]吡唑並[5，1-b][1，3]噻唑；5，6，7，8-四氫咪唑並[2，1-b][1，3]-苯並噻唑；視情況經(例如)C1-C6烷基取代的9H-咪唑並[1，2-a]苯並咪唑；4H-噻吩並[2′，3′4，5]噻喃並[2，3-b]吡啶；視情況經(例如)C1-C6烷基取代的7，8-二氫-6H-環戊[e][1，2，4]-三唑並[1，5-a]嘧啶；視情況經(例如)C2-C7烷氧基羰基取代的6，7，8，9-四氫吡啶並[3，4-e][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶；8′，9′-二氫-6′H-螺[1，3]-二氧戊環-2，7′-[1，2，4]三唑並[1，5-a]-喹唑啉；視情況經(例如)C1-C6烷基取代的6，7，8，9-四氫[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉；視情況經(例如)C1-C6烷氧基取代的7，8-二氫-6H-環戊[e]咪唑並[1，2-a]嘧啶；視情況經(例如)芳基烷基氧基烷基氧基取代的7，8-二氫-6H-環戊[e]咪唑並[1，2-a]嘧啶基；3-二氫[1，3]噻唑並[3，2-a]-苯並咪唑；2，3-二氫[1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑；4-二氫-2H-[1，3]噻嗪並[3，2-a]-苯並咪唑；[1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑；7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3-d]吡唑並[5，1-b][1，3]-惡唑；5，6，7，8-四氫吡唑並[5，1-b][1，3]苯並惡唑；以及視情況經(例如)C2-C7烷氧基羰基取代的5，6，7，8-四氫吡唑並[5′，1′2，3][1，3]惡唑並[5，4-c]吡啶。
R1為H；視情況經取代的-C1-C6烷基；視情況經取代的-芳基；視情況經取代的-雜芳基或單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的-C3-C7環烷基；視情況經取代的-C3-C6烯基；視情況經取代的-C3-C6炔基，其限制條件為雙鍵與三鍵不應出現在直接與N連接的碳原子；視情況經取代的-C1-C6全氟烷基；視情況經-S(O)p取代的烷基或芳基，其中p為2；視情況經取代的-C＝O雜芳基；視情況經取代的-C＝O芳基；視情況經取代的-C＝O(C1-C6)烷基；視情況經取代的-C＝O(C3-C6)環烷基；視情況經取代的-C＝O單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的C1-C6烷基芳基；視情況經取代的C1-C6烷基雜芳基；視情況經取代的芳基-C1-C6烷基；視情況經取代的雜芳基-C1-C6烷基；視情況經取代的C1-C6烷基單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的具有8-16個碳原子的芳基烯基；-CONR6R7；-SO2NR6R7；視情況經取代的芳基烷基氧基烷基；視情況經取代的-烷基-O-烷基-芳基；視情況經取代的-烷基-O-烷基-雜芳基；視情況經取代的芳基氧基烷基；視情況經取代的雜芳基氧基烷基；視情況經取代的芳基氧基芳基；視情況經取代的芳基氧基雜芳基；視情況經取代的C1-C6烷基芳基氧基芳基；視情況經取代的C1-C6烷基芳基氧基雜芳基；視情況經取代的烷基芳基氧基烷基胺；視情況經取代的烷氧基羰基；視情況經取代的芳基氧基羰基；視情況經取代的雜芳基氧基羰基。優選R1基團為H；視情況經取代的烷基；視情況經取代的芳基；-C＝O(C1-C6)烷基；C3-C6烯基；C3-C6炔基；視情況經取代的環烷基；SO2烷基；SO2芳基；視情況經取代的雜環；-CONR6R7以及視情況經取代的雜芳基。
R2為氫；視情況經取代的C1-C6烷基；具有1至2個雙鍵的視情況經取代的C2-C6烯基；具有1至2個三鍵的視情況經取代的C2-C6炔基；滷素；氰基；N-R6R7；視情況經取代的C1-C6烷氧基；羥基；視情況經取代的芳基；視情況經取代的雜芳基；COOR6；視情況經取代的烷基芳基氧基烷基胺；視情況經取代的芳基氧基；視情況經取代的雜芳基氧基；視情況經取代的C3-C6烯基氧基；視情況經取代的C3-C6炔基氧基；C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基；亞烷基二氧基；視情況經取代的芳基氧基-C1-C6烷基胺；C1-C6全氟烷基；視情況經S(O)q-取代的C1-C6烷基；視情況經S(O)q-取代的芳基，其中q為0、1或2；CONR6R7；胍基或環胍基；視情況經取代的C1-C6烷基芳基；視情況經取代的芳基烷基；視情況經取代的C1-C6烷基雜芳基；視情況經取代的雜芳基-C1-C6烷基；視情況經取代的C1-C6烷基單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的具有8-16個碳原子的芳基烯基；SO2NR6R7；視情況經取代的芳基烷基氧基烷基；視情況經取代的芳基氧基烷基；視情況經取代的雜芳基氧基烷基；視情況經取代的芳基氧基芳基；視情況經取代的芳基氧基雜芳基；視情況經取代的雜芳基氧基芳基；視情況經取代的C1-C6烷基芳基氧基芳基；視情況經取代的C1-C6烷基芳基氧基雜芳基；視情況經取代的芳基氧基烷基；視情況經取代的雜芳基氧基烷基；視情況經取代的烷基芳基氧基烷基胺；視情況經取代的C3-C7環烷基；視情況經取代的C3-C7飽和或部分飽和雜環。優選R2基團為H、視情況經取代的烷基、視情況經取代的烷氧基、視情況經取代的雜芳基、滷素、CN、羥基、視情況經取代的雜環、-CONR6R7、COOR6、視情況經取代的芳基、S(O)q-烷基以及S(O)q-芳基。
R3為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基。優選R3基團為H或C1-C6烷基。
R4為H、視情況經取代的C1-C6烷基，R4中的一個為OH、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統，其中存在或不存在選自N、O、S＝(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；優選R4基團為H、C1-C6烷基、NR6R7，或R4R4連同其所連接的碳一起形成5-8元螺系統。
R6和R7獨立地為H、視情況經取代的C1-C6烷基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的C1-C6烷基芳基、視情況經取代的芳基烷基、視情況經取代的雜芳基烷基、視情況經取代的C1-C6烷基雜芳基，R6和R7可連同其所連接的氮一起形成視情況具有一或兩個諸如N-R1、O、S＝(O)n(n＝0-2)的雜原子的3-7元飽和環系統。優選R6和R7基團為H、C1-C6烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或R6和R7可連同其所連接的氮一起形成3-7元飽和環系統。
化學定義 術語烷基意謂具有1-12個碳、優選1-6個碳原子的直鏈與支鏈烷基部分。
術語烯基意謂含有至少一個雙鍵且不含三鍵的具有2-8個碳原子的直鏈與支鏈烯基部分，烯基部分優選具有1或2個雙鍵。所述烯基部分可以E或Z構型存在，本發明的化合物包括這兩種構型。在烯基的情況下，諸如O、S或N-R1的雜原子不應出現在連接於雙鍵的碳上； 術語炔基包括含有至少一個三鍵的含有2-6個碳原子的直鏈與支鏈炔基部分，炔基部分優選具有1或2個三鍵。在炔基的情況下，諸如O、S或N-R1的雜原子不應出現在連接於雙鍵或三鍵的碳上； 術語環烷基指具有3-7個碳原子的脂環族烴基。
本文使用術語全氟烷基指具有至少一個碳原子和兩個或兩個以上氟原子的直鏈與支鏈飽和脂肪族烴基。實例包括CF3、CH2CF3、CF2CF3和CH(CF3)2。
術語滷素定義為CI、Br、F和I。
如果烷基、烯基、炔基或環烷基「視情況經取代」，那麼一或兩個下列基團為可能的取代基硝基、-芳基、-雜芳基、烷氧基羰基-、-烷氧基、-烷氧基-烷基、烷基-O-C2-C4烷基-O-、-氰基、-滷素、-羥基、-N-R6R7、-COOH、-COO-烷基、-三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基烷基、烷基芳基、R6R7N-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、烷氧基烷基-、烷基-S-、-SO2N-R6R7、-SO2NHR6、-CO2H、CONR6R7、芳基-O-、雜芳基-O-、-S(O)s-芳基(其中s＝0-2)、-烷基-O-烷基-NR6R7、-烷基-芳基-O-烷基N-R6R7、C1-C6烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基-烷基-O-、R6R7N-烷基-和-S(O)s-雜芳基(其中s＝0-2)；烷基、烯基、炔基和環烷基的優選取代基包括滷素、硝基、芳基、雜芳基、烷氧基羰基-、烷氧基、-烷氧基-烷基、-氰基、羥基和-N-R6R7。
芳基定義為選自如下群組的芳香族烴部分苯基、α-萘基、β-萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿基、亞聯苯基、苊基。優選芳基為苯基和聯苯基。
雜芳基定義為芳香族雜環系統(單環或雙環)，其中雜芳基部分選自(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、惡唑、噻唑、異惡唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-惡二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯並惡唑、苯並噻唑、苯並呋喃、苯並異惡唑、苯並咪唑、N-甲基苯並咪唑、氮雜苯並咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和異喹啉；(2)雙環芳香族雜環，其中苯基、吡啶、嘧啶或噠嗪環為(a)稠合於具有一個氮原子的6元芳香族(不飽和)雜環；(b)稠合於具有兩個氮原子的5元或6元芳香族(不飽和)雜環；(c)稠合於具有一個氮原子和一個氧原子或一個硫原子的5元芳香族(不飽和)雜環；或(d)稠合於具有一個選自O、N或S的雜原子的5元芳香族(不飽和)雜環。優選雜芳基為呋喃、惡唑、噻唑、異惡唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-惡二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、喹啉、異喹啉和萘啶。
如果芳基或雜芳基『視情況經取代』，那麼一或兩個下列基團為可能的取代基硝基、-芳基、-雜芳基、烷氧基羰基-、-烷氧基、-烷氧基-烷基、烷基-O-C2-C4烷基-O-、-氰基、-滷素、-羥基、-N-R6R7、-三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基烷基、烷基芳基、R6R7N-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、烷氧基烷基-、烷基-S-、-SO2N-R6R7、-SO2NHR6、-CO2H、CONR6R7、芳基-O-、雜芳基-O-、-S(O)s-芳基(其中s＝0-2)、-烷基-O-烷基-NR6R7、-烷基-芳基-O-烷基N-R6R7、C1-C6烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基-烷基-O-、R6R7N-烷基-和-S(O)s-雜芳基(其中s＝0-2)；芳基和雜芳基的優選取代基包括烷基、滷素、-N-R6R7、三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基烷基和烷基芳基。
芳基烷基定義為芳基-C1-C6烷基-；芳基烷基部分包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的位於烷基或芳基部分上的取代基取代。
烷基芳基定義為C1-C6烷基-芳基-。術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的位於芳基或烷基部分上的取代基取代。
雜芳基-C1-C6-烷基定義為經雜芳基取代的烷基部分，其中烷基鏈具有1-6個碳原子(直鏈或支鏈)。烷基雜芳基部分包括雜芳基-(CH2)1-6-等。術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的位於烷基或雜芳基部分上的取代基取代； C1-C6烷基雜芳基定義為連接於雜芳基部分的具有1-6個碳原子的烷基鏈(直鏈或支鏈)，其中雜芳基與分子的其餘部分連接。例如，C1-C6-烷基-雜芳基-。術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的位於烷基或雜芳基部分上的取代基取代； 飽和或部分飽和雜環基定義為選自下列部分的雜環吖丙啶基、吖丁啶基、1，4-二惡烷基、六氫氮雜卓基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並惡唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異惡唑基、二氫異噻唑基、二氫惡二唑基、二氫惡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫硫雜二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫吖丁啶基、二氫-1，4-二惡烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。優選飽和或部分飽和雜環包括吖丙啶基、吖丁啶基、1，4-二惡烷基、六氫氮雜卓基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫咪唑基和二氫異惡唑基。
C1-C6烷基單環或雙環飽和或部分飽和雜環定義為C1-C6烷基(直鏈或支鏈)，經由碳原子或氮原子連接於雜環(如之前所定義)且烷基鏈的另一關端連接於分子的其餘部分。術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在分子的烷基或雜環部分上的取代基取代； 芳基烷基氧基烷基定義為芳基-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在烷基和/或芳基部分上的取代基取代； 烷基氧基烷基定義為C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在烷基部分上的取代基取代； 芳基氧基烷基定義為芳基-O-C1-C6烷基-。術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在烷基或芳基部分上的取代基取代； 雜芳基烷基氧基烷基定義為雜芳基-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在烷基或雜芳基部分上的取代基取代； 芳基氧基芳基定義為芳基-O-芳基-。術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在芳基部分上的取代基取代； 芳基氧基雜芳基定義為芳基-O-雜芳基-或-芳基-O-雜芳基；在這一定義中，芳基部分或雜芳基部分可與分子的剩餘部分連接；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在芳基部分或雜芳基部分上的取代基取代； 烷基芳基氧基芳基定義為芳基-O-芳基-C1-C6烷基-；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在芳基部分上的取代基取代； 烷基芳基氧基雜芳基定義為雜芳基-O-芳基-C1-C6烷基-；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在芳基部分或雜芳基部分上的取代基取代； 烷基芳基氧基烷基胺定義為R6R7N-C1-C6烷基-O-芳基-C1C6烷基-；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在烷基或芳基部分上的取代基取代；R6和R7如之前所定義； 烷氧基羰基定義為C1-C6烷基-O-C＝O-；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在烷基部分或烷氧基部分上的取代基取代； 芳基氧基羰基定義為芳基-O-C＝O-；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在芳基部分上的取代基取代； 雜芳基氧基羰基定義為雜芳基-O-C＝O-；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在雜芳基部分上的取代基取代； 烷氧基定義為C1-C6烷基-O-；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在烷基部分上的取代基取代； 芳基氧基定義為芳基-O-；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在芳基部分上的取代基取代； 雜芳基氧基定義為雜芳基-O-；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在雜芳基部分上的取代基取代； 烯基氧基定義為C3-C6烯烴-O-；實例為烯丙基-O-、丁-2-烯-O或類似部分；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在烯烴部分上的取代基取代，其限制條件為連接於雙鍵的碳原子上不出現諸如O、S或N-R1的雜原子； 炔基氧基定義為C3-C6炔基-O-；實例為CH三鍵C-CH2-O-或類似部分；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在炔基部分上的取代基取代，其限制條件為連接於雙鍵或三健的碳原子上不出現諸如O、S或N-R1的雜原子； 烷基氨基烷氧基定義為R6R7N-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-，其中連接於氧的末端烷基與分子的其餘部分連接；術語R6和R7如以上所定義；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在烷基部分上的取代基取代； 亞烷基二氧基定義為-O-CH2-O-或-O-(CH2)2-O-； 芳基氧基烷基胺定義為R6R7N-C1-C6烷基-O-芳基-，其中芳基與分子的其餘部分連接；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在烷基或芳基部分上的取代基取代； 芳基烯基定義為芳基-C2-C8烯烴-，其限制條件為連接於雙鍵的碳原子上不出現諸如O、S或N-R1的雜原子；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在烯烴或芳基部分上的取代基取代； 雜芳基氧基烷基定義為雜芳基-O-C1-C6烷基-；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在雜芳基部分上的取代基取代； 雜芳基氧基芳基定義為雜芳基-O-芳基-，其中芳基部分與分子的其餘部分連接；術語『視情況經取代』指未經取代或經1或2個如之前所定義的出現在雜芳基或芳基部分上的取代基取代； 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基和烷基硫基烷基氧基為其中烷基鏈具有1-6個碳原子(直鏈或支鏈)的部分。芳基氧基、雜芳基氧基、芳基硫基和雜芳基硫基為其中芳基和雜芳基如上文所定義的部分。芳基烷基氧基、雜芳基烷基氧基、芳基烷基硫基和雜芳基烷基硫基為其中芳基和雜芳基如上文所定義且其中烷基鏈具有1-6個碳原子(直鏈或支鏈)的部分。芳基氧基烷基、雜芳基氧基烷基、芳基氧基烷基氧基和雜芳基氧基烷基氧基為其中烷基具有1-6個碳原子的取代基。術語單烷基氨基和二烷基氨基指具有一或兩個其中烷基鏈具有1-6個碳原子的烷基的部分且這些基團可相同或不同。術語單烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基指具有一或兩個連接於與具有1-3個碳原子的烷基連接的氮原子的烷基(相同或不同)的單烷基氨基和二烷基氨基部分。
醫藥學上可接受的鹽為那些可投予或提供給溫血動物的鹽，優選為鈉、鉀或鈣鹼土金屬鹽。
式I化合物優選具有如下立體化學
三環雜芳基A和B的實例 環大小和排列(5-5-5)
在式1-A與1-B中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7獨立地選自CR2、N、O、S或N-R1且如以上所提及，Z1-Z7中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4可獨立地為C或N。
環大小和排列(5-5-6)
在式2-A與2-B中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨立地選自CR2、N、O、S或N-R1且如以上所提及，Z1-Z8中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4可獨立地為C或N。
環大小和排列(5-6-5)
在式3-A與3-B中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨立地選自CR2、N′、O、S或N-R1且如以上所提及，Z1-Z8中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4可為C或N。
環大小和排列(5-6-6)
在式4-A、4-B和4-C中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨立地選自CR2、N、O、S或N-R1且如以上所提及，Z1-Z8中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N。
環大小和排列[5-5-(非芳香族)]
在式5-A與5-B中，Z1、Z2、Z3和Z4獨立地選自CR2、N、O、S或N-R1且如以上所提及，Z1-Z4中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；Y1、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N。W1、W2和W3獨立地選自CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O、N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；且t＝1-3。
環大小和排列[5-6-(非芳香族)]
在式6-A、6-B和6-C中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5獨立地選自CR2、N、O、S或N-R1且如以上所提及，Z1-Z5中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子。Y1和Y2獨立地為C或N。W1、W2和W3獨立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；且t＝1-3。
環大小和排列[5-(非芳香族)-5]
在式7-A與7-B中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6獨立地選自CR2、N、O、S或N-R1且Z1-Z6中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N。W1和W2獨立地選自CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O、N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；且t＝1-3。
環大小和排列[5-(非芳香族)-6]
在式8-A與8-B中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7獨立地選自CR2、N、O、S或N-R1且如以上所提及，Z1-Z7中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N。W1和W2獨立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；且t＝0-3。
環大小和排列[5-(非芳香族)-(非芳香族)]
在式9-A與9-B中，Z1、Z2和Z3獨立地選自CR2、N、O、S或N-R1；Z1-Z3中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子。Y1和Y4獨立地為C或N；Y2和Y3獨立地為CH或N；W1、W2、W3、W4和W5獨立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；且t＝0-2且u＝1-3。
環大小和排列(6-5-6)
在式10-A與10-B中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9獨立地選自CR2、N、O、S或N-R1；且如以上所提及，Z1-Z9中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N。
環大小和排列(6-6-6)
在式11-A、11-B和10-C中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z10獨立地為CR2、N、O、S或N-R1；且Z1-Z10中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N。
環大小和排列[6-5-(非芳香族)]
在式12-A與12-B中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z5中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N；W1、W2、W3獨立地為CR4R4、O、N-R1或S(O)r(r＝0-2)，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；且t＝1-4。
環大小和排列[6-6-(非芳香族)]
在式13-A、13-B和13-C中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6獨立地為CR2、N、O、S或N-R1；Z1-Z6中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N；W1、W2和W3獨立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；且t＝1-3。
環大小和排列[6-(非芳香族)-6]
在式14-A、14-B和14-C中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨立地為CR2、N、O、S或N-R1；Z1-Z8中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N；W1和W2獨立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；且t＝1-2。
環大小和排列[6-(非芳香族)-(非芳香族)]
在式15-A、15-B和15-C中，Z1、Z2、Z3和Z4獨立地為CR2、N、O、S或N-R1；Z1-Z4中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨立地為C或N；W1、W2、W3、W4和W5獨立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；且t＝1-3且u＝1-3。
本發明的化合物具有β-內醯胺酶抑制和抗細菌性質且適用於治療人類和動物體內感染。應注意，本發明化合物當與β-內醯胺抗生素組合使用時將使得抗D類產生有機體的抗細菌活性增加(協同效應)。β-內醯胺抗生素包括盤尼西林抗生素類，諸如哌拉西林、阿莫西林、替卡西林、青黴素(benzylpenicillin)、安西林(ampicillin)、磺苄西林(sulbenicillin)；其他已知盤尼西林類和頭孢菌素類，諸如頭孢曲嗪(cefatrizine)、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢氨苄(cephalexin)、頭孢拉定(cephradine)、其他已知頭孢菌素、氨曲南和拉氧頭孢(latamoxef，Moxalactam)；以及碳青烯黴，諸如美羅培南(meropenem)和亞胺培南。本發明化合物最優選與具有抗革蘭氏陽性病原體(Gram positive pathogen)和革蘭氏陰性病原體(Gramnegative pathogen)的廣譜活性的哌拉西林或阿莫西林一起使用。
本發明化合物可在β-內醯胺抗生素之前、與其同時或在其之後提供(「共投與」)。「提供」意欲包括直接或活體內投與化合物，例如前藥。當本發明的化合物與β-內醯胺抗生素共投與時，所述化合物的量與β-內醯胺抗生素的量的比率可在寬範圍內變化。β-內醯胺抗生素與β-內醯胺酶抑制劑的比率可在1∶1到100∶1範圍內變化。β-內醯胺抗生素與β-內醯胺酶抑制劑的比率優選小於10∶1。本發明的組合物可呈適用經口(PO)、靜脈內(IV)或局部投與的形式。本發明的組合物可呈片劑、膠囊、乳膏、糖漿、懸浮液、適於注射或輸注的無菌溶液的形式。本發明的化合物優選與哌拉西林靜脈內共投與或與阿莫西林靜脈內或經口共投與。
化合物的結構式包括任何互變異構體、任何立體異構體(除非清楚說明立體化學)和任何結晶形式。
下列實例進一步說明本發明；其不應理解為限制本發明。對所屬領域的一般技術員應顯而易見可實施仍在本發明精神和範疇內的其他實施例。
實例1 製備(5R，6Z)-6-(咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯 在室溫下，將溴丙酮酸乙酯(9.8g，50mmol)逐滴添加到2-氨基苯並噻唑(7.5g，50mmol)於DMF(100ml)的攪拌溶液中。添加後，將反應混合物加熱到回流歷時6小時。將反應混合物冷卻到室溫且用冰冷的水中止。將水層用NH4OH中和且過濾所分離的固體。用水充分洗滌且乾燥。將所獲得的粗產物不經純化即用於下一步驟中。
棕色固體；產量10g，81％；M+H 248。熔點97℃。
步驟2咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲醇 在0℃下，向LiAlH4(2.0g，過量)於無水THF中的攪拌漿液中緩慢添加於THF(100ml)中的咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯(4.9g，20mmol)。添加後，將反應混合物在室溫下攪拌1小時且用飽和NH4Cl/NH4OH中止。將所分離的固體用氯仿/MeOH(3∶1)稀釋且經硅藻土墊過濾。將有機層用飽和NaCl洗滌一次且經無水MgSO4乾燥。將其過濾且濃縮。所獲得的棕色固體不經純化即用於下一步驟中。產量3.8g，93％；M+H205；熔點131℃。
步驟32-甲醯基-咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑 向咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲醇(2.04g，10mmol)於二氯甲烷(200ml)中的攪拌溶液中添加活化MnO2(15g，過量)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時且經硅藻土墊過濾。濃縮反應混合物且將產物經矽膠管柱色譜用75％乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。棕色固體；產量800mg，40％；M+H 203。
步驟44-硝基苄基-6-[(乙醯基氧基)(咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲醯基-咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑(444mg，2.2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-苄酯(772 mg，2mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:醚合物(619mg，2.4mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量850mg，67％；熔點69℃；M+H 630 步驟5(5R)，(6Z)-6-(咪唑並[1，2-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝基苄基-6-[(乙醯基氧基)(咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(500mg，0.79mmol)溶解於THF(17mL)和乙腈(36mL)中。快速添加新鮮活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5 M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將沉澱溶解於乙腈中且負載於HP-21逆相管柱上。將其用去離子水(2 L)洗脫且稍後用10％乙腈∶水洗脫。產量105mg，35％；呈黃色晶體；熔點233℃；M+H 356。
1H NMR(DMSO-d6)δ 6.51(s，1H)，6.53(s，1H)，7.09(s，1H)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz)，7.54(t，1H，J＝7.5Hz)，8，06(t，1H)，8.62(s，1H)。
實例2 製備(5R，6Z)-6-[(7-甲氧基咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟17-甲氧基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯 根據實例1(步驟1)中所概述的程序，製備7-甲氧基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯。由6-甲氧基-2-氨基苯並噻唑(27g，0.15mol)和溴丙酮酸乙酯(39.9g，0.2mol)起始分離24g(產率43％)呈棕色固體的7-甲氧基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯。(M+H)277。
步驟27-甲氧基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲醇 根據實例1(步驟2)中所概述的程序，製備7-甲氧基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲醇。由7-甲氧基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯(12.5g，43.5mmol)和LiAlH4溶液(43.5ml，於THF中的0.5M溶液)起始分離4.0g(產率40％)呈棕色固體的醇衍生物。(M+H)235。
步驟32-甲醯基-7-甲氧基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑 根據實例1(步驟3)中所概述的程序，製備2-甲醯基-7-甲氧基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑。由於二氯甲烷/DMF(300mL∶50mL)中的7-甲氧基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲醇(4.0g，17mmol)和活性MnO2(12g，過量)起始分離822mg(產率21％)呈棕色固體的醛衍生物。(M+H)233。
步驟44-硝基苄基-6-[(乙醯基氧基)(7-甲氧基咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲醯基-7-甲氧基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑(822mg，3.5mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3，3，0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(1.364，3.54mmol)的無水THF溶液(40mL)依次添加到無水MgBr2:醚合物(1.3g，5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產率2.24g，95％；M+H 660。
步驟5(5R)，(6Z)-6-[(7-甲氧基咪唑並[1，2-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝苄-6-[(乙醯基氧基)(7-甲氧基咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(659mg，1.0mmol)溶解於THF(17mL)和乙腈(36mL)中。快速添加新鮮活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。將反應混合物過濾，冷卻至3℃，且添加1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將沉澱過濾且用H2O、MeCN、丙酮洗滌以產生標題化合物。產量68mg，23％；呈黃色晶體；熔點284；M+H 386。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，6.58(s，1H)，6.64(s，1H)，7.14(s，1H)，7.2(dd，1H，J＝6.0Hz)，7.75(d，1H，J＝3.0Hz)，8，03(d，J＝6.0Hz 1H)，8.62(s，1H)。
實例3 製備(5R，6Z)-6-[(7-氯咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟17-氯咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯 根據實例1(步驟1)中所概述的程序，製備7-氯咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯。由6-氯-2-氨基苯並噻唑(9.2g，50mmol)和溴丙酮酸乙酯(11.6g，60mmol)起始分離8.5g(產率60％)呈棕色固體的7-氯咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯。(M+H)281。
步驟27-氯咪唑並[2，1-h]-苯並噻唑-2-甲醇 根據實例1(步驟2)中所概述的程序，製備7-氯咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲醇。由7-氯咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯(9.0g，32.1mmol)和LiAlH4(4.0g，過量)起始分離5.5g(產率72％)呈棕色固體的醇衍生物，熔點166℃；(M+H)239。
步驟32-甲醯基-7-氯咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑 根據實例1(步驟3)中所概述的程序，製備2-甲醯基-7-氯咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑。由於二氯甲烷/MeOH(300mL∶50mL)中的7-氯咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲醇(4.0g，16.8mmol)和活性MnO2(20g，過量)起始分離2.2g(產率55％)呈棕色固體的醛衍生物。(M+H)236。
步驟44-硝基苄基-6-[(乙醯基氧基)(7-氯咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲醯基-7-氯咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑(270mg，1.14mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(500mg，1.144mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(390mg，1.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量495mg，65％；M+H 665。
步驟5(5R)，(6Z)-6-[(7-氯咪唑並[1，2-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝基苄基-6-[(乙醯基氧基)(7-氯咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(450mg，0.67mmol)溶解於THF(20mL)和乙腈(36mL)中。快速添加新鮮活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2 L)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且乾燥。產量80mg，18％；呈黃色晶體；熔點240℃；(M+H+Na)412。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.6(s，2H)，7.1(s，1H)，7.62(dd，1H)，8.11(d，1H)，8.2(s，1H)，8.6(s，1H)。
實例4 製備(5R)，(6Z)-6-咪唑並[1，2-b]喹啉-2-基亞甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 咪唑並[1，2-a]喹啉-2-甲醛 由Westwood和其合作者(J.Med.Chem.1988，31，1098-1115)的方法製備咪唑並[1，2-a]喹啉-2-甲醛。
步驟1(5R，6RS)-6-[(RS)-乙醯氧基咪唑並[1，2-a]喹啉-2-基甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯 在室溫下在氬氣氛下，將咪唑並[1，2-a]喹啉-2-甲醛(1.09g)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(2.22g)依次添加到無水MgBr2(2.5g)的無水乙腈(75.5mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(1.85mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱，然後將管柱用CHCl3-丙酮(1/0～95/5)。在減壓下濃縮所收集的洗脫份，接著自CHCl3-Et2O再結晶以產生呈單一異構體的標題化合物(淺黃色晶體，產量1.3g，38％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.37(s，3H)，5.29(d，1H，J＝13.5Hz)，5.45(d，1H，J＝13.5Hz)，6.22(s，1H)，7.14(s，1H)，7.46～7.52(m，3H)，7.56(d，1H，J＝9.6Hz)，7.62(d，2H，J＝8.6Hz)，7.64-7.69(m，1H)，7.83(dd，1H，J＝1.1，7.9Hz)，7.93(d，1H，J＝8.3Hz)，7.99(s，1H)，8.25(d，2H，J＝8.6Hz)。
步驟2(5R)，(6Z)-6-咪唑並[1，2-a]喹啉-2-基亞甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R，6RS)-6-[(RS)-乙醯氧基咪唑並[1，2-a]喹啉-2-基甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(1.3g)溶解於THF(17mL)和乙腈(36mL)中。快速添加新鮮活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5 M磷酸鹽緩衝液(pH 6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將沉澱過濾且用H2O、乙腈和丙酮洗滌以產生標題化合物，產量297mg，38％，呈黃色晶體，熔點205℃。
1H NMR(D2O)δ6.19(s，1H)，6.36(s，1H)，6.87(s，1H)，6.96(d，1H，J＝9.5Hz)，7.32(d，1H，J＝9.5Hz)，7.33(s，1H)，7.44～7.57m，4H)。
實例5 製備(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氫-5H-環戊[d]咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1製備6，7-二氫-5H-環戊[d]咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將2-氯環戊酮(11.8g，100mmol)和硫脲(8.0g，101mmol)的混合物在乙醇∶THF(1∶2)中回流16小時。將反應混合物冷卻到室溫且將所分離的白色固體過濾。(分離9.0g)。將其溶解於無水乙醇(100ml)和甲醇鈉(2.7g，51mmol)中。向其中添加溴丙酮酸乙酯(10.0g)且在室溫下攪拌2小時。然後，將其回流48小時。最後，將反應混合物冷卻到室溫且濃縮。將殘餘物用氯仿萃取且用水充分洗滌。將產物經矽膠管柱色譜用50％乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。紅色半固體；產量3.0g；M+H 237。
將酯用LiAlH4還原且將所得醇用活性MnO2氧化。將所獲得的醛用於下一步驟中。
步驟3製備(5R)-6-[(乙醯基氧基)(6，7-二氫-5H-環戊[d]咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲醯基-6，7-二氫-5H-環戊[d]咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑(600mg，3.1mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(1.2g，3mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量850mg，45％；M+H620。
步驟4製備(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氫-5H-環戊[d]咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙醯基氧基)(6，7-二氫-5H-環戊[d]咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(850mg，1.37mmol)溶解於THF(20mL)和乙腈(10mL)中。快速添加新鮮活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且乾燥。產量138mg，29％；呈黃色晶體；熔點192℃；(M+H+Na)367。1H NMR(DMSO-d6)δ2.51(m，4H)，3.01(m，2H)，8.2(s，1H)，7.1(s，1H)，6.55(s，1H)，6.4(s，1H)。
實例6 製備(5R)，(6Z)-6-(咪唑並[1，2-a]喹喔啉-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 咪唑並[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛 由Westwood和其合作者(J.Med.Chem.1998，31，1098-1115)的方法製備咪唑並[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛。
步驟1(5R，6RS)-6-((RS)-乙醯氧基咪唑並[1，2-a]喹喔啉-2-基甲基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苄酯 在室溫下在氮氣氛下，將咪唑並[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛(505mg)的無水乙腈(33mL)溶液添加到MgBr2(1.1g)的無水乙腈(20mL)溶液中，且將混合物攪拌10分鐘。添加(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(931mg)的無水THF(25mL)溶液後，將混合物冷卻到-20℃，然後一次性添加三乙胺(0.8mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌4小時且一次性用4，4-二甲基氨基吡啶(58mg)和乙酸酐(0.44mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌16小時。將10％檸檬酸水溶液(200mL)添加到反應混合物中且將水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將有機層用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物經矽膠管柱色譜用CH2Cl2-丙酮(50∶1)洗脫純化，且獲得呈非對映異構體混合物(78∶22，淺棕色泡沫狀非晶形，1.0g，68.9％)的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.07(s，0.66H)，2.38(s，2.34H)，5.30(d，1H，J＝13.5Hz)，5.45(d，0.78H，J＝13.5Hz)，5.48(d，0.22H，J＝13.5Hz)，6.24(s，0.78H)，6.46(s，0.22H)，6.63(s，0.22H)，7.18(s，0.78H)，7.50(s，0.78H)，7.52(s，0.22H)，7.61(d，1.56H，J＝8.7 Hz)，7.63(d.0.44H，J＝8.8Hz)，7.64-7.67(m，1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.92-7.95(m，1H)，8.08(s，0.78H)，8.13-8.16(m，1H)，8.24(d，1.56H，J＝8.7Hz)，8.25(d，0.44H，J＝8.8Hz)，8.33(s，0.22H)，9.05(s，0.78H)，9.09(s，0.22H)。
步驟2(5R)，(6Z)-6-(咪唑並[1，2-a]喹喔啉-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 將(5R，6RS)-6-((RS)-乙醯氧基咪唑並[1，2-a]喹喔啉-2-基甲基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對硝基苄酯(951mg)和10％Pd-C(溼度50％，477mg)添加到THF(48mL)和0.5mol/L磷酸鹽緩衝液(pH6.5，48mL)的混合物中。在400kPa下，在室溫下，使混合物氫化4小時。過濾反應溶液且用水和正丁醇洗滌Pd-C。將反應混合物冷卻到0℃且添加1N NaOH以將pH值調整到8.5。將水層分離且然後將有機層用水萃取。將組合水層濃縮到57g且應用於Diaion HP-21樹脂(60mL，MitsubishiKasei Co.Ltd Co.Ltd.)管柱色譜。吸附後，將管柱用水洗脫且然後用5％、10％、15％和20％乙腈∶水溶液(各60mL)洗脫。在35℃下，將組合洗脫份在高真空下濃縮且冷凍乾燥以產生呈黃色非晶形固體的標題化合物，產量148mg(26.1％)，熔點300℃(十二月)。
1H NMR(D2O)δ5.92(s，1H)，6.23(s，1H)，6.66(s，1H)，7.11-7.22(m，3H)，7.25(d，1H，J＝7.9Hz)，7.50(s，1H)，8.03(s，1H)；IR(KBr)3413，1748，1592，1553cm-1；Imax(H2O)340，293，237，218nm。
實例7 製備(5R，6Z)-6-[(7-甲基咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟17-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯 根據實例1(步驟1)中所概述的程序，製備7-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯。由6-甲基-2-氨基苯並噻唑(3.2g，20mmol)和溴丙酮酸乙酯(4.0g，20.4mmol)起始，分離出3.0g(產率57％)呈棕色固體的7-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯。(M+H)261。
步驟22-甲醯基-7-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑 在-78℃下，向7-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯(4.0g，15.38mmol)於無水THF中的攪拌溶液中添加DIBAL(於甲苯中的1M溶液)(16.0ml，16mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌且緩慢升到室溫。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且用飽和NH4Cl中止。將反應混合物用氯仿萃取且用水充分洗滌。將有機層經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物經SiO2管柱色譜用氯仿∶甲醇(20∶1)洗脫純化。棕色固體；(M+H)217；產量800mg(24％) 步驟34-硝基苄基-6-[(乙醯基氧基)(7-甲基咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲醯基-7-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑(432mg，2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(772mg，2.0mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(566mg，2.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物升溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量400mg，31％；M+H 645。
步驟4(5R)，(6Z)-6-[(7-甲基咪唑並[1，2-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝基苄基-6-[(乙醯基氧基)(7-甲基咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(350mg，0.54mmol)溶解於THF(20mL)和乙腈(10mL)中。快速添加新鮮活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且乾燥。產量110mg，55％；呈黃色晶體；熔點178℃(十二月)；(M+H+Na)392。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，7.93(d，1H)，7.83(s，1H)，7.38(d，1H)，7.07(s，1H)，6.51(s，2H)，2.42(s，3H)。
步驟4(5R)，(6Z)-6-[(7-甲基咪唑並[1，2-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(程序B) 將4-硝基苄基-6-[(乙醯基氧基)(7-甲咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(350mg，0.54mmol)溶解於THF(40mL)和pH值為6.5的磷酸鹽緩衝液(40mL)中且在室溫下在40psi壓力下經Pd/C(10％，200mg)氫化3小時。最後，將反應混合物經硅藻土墊過濾且用乙腈洗滌。將反應混合物濃縮到40ml且冷卻到0℃且通過添加1N NaOH將pH值調整到8.5。將產物直接負載在HP21樹脂逆相管柱色譜上。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。將洗脫份濃縮且將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且乾燥。產量110mg，55％，呈黃色固體。
實例8 製備(5R)，(6Z)-6-(4，5，6，7-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環戊[a]茚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟15，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-2-基胺 將於乙醇(5.35mL)中的HCl和10％Pd-C(溼度50％)(2.5g)的12.7％溶液添加到[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-2-基胺(2.5g)於乙醇(72mL)中的混合物中。在400KPaH2下，在室溫下，將反應混合物氫化3天。將混合物過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和碳酸鉀溶液處理且用氯仿萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。獲得呈淺黃色固體的標題化合物(2.31g，90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.88-1.94(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，2.77(t，2H，J＝6.2Hz)，3.95(t，2H，J＝6.2Hz)，4.09(brs，2H)。
步驟24，5，6，7-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環戊[a]茚-2-甲酸乙酯 將溴丙酮酸乙酯(10.23g)添加到5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑並[1，5-a]吡啶-2-基胺(5.8g)於1，2-二甲氧基乙烷(320mL)中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌5小時且在減壓下濃縮到100mL。通過添加乙醚(200mL)，接著過濾獲得沉澱。將沉澱溶解於乙醇(175mL)中且在110℃下在遮蔽管中攪拌20小時。將反應混合物冷卻到室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物用飽和碳酸鉀溶液處理且用氯仿萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯-甲醇(1/1)洗脫。獲得呈淺黃色固體的標題化合物(7.56g，77％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，2.14-2.25(m，4H)，3.11(t，2H，J＝6.1Hz)，4.37(t，2H，J＝5.7Hz)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，7.57(s，1H)。
步驟34，5，6，7-四氫-1，3a，3b.8-四氮雜-環戊[a]茚-2-甲醛 在-78℃下在氮氣氛下，將於甲苯(1.06mL)中的1.01 M二異丁基氫化鋁逐滴添加到4，5，6，7-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環戊[a]茚-2-甲酸乙酯(100mg)於無水THF(5mL)中的溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘且用乙醇(約1mL)處理。將混合物溫至0℃且在0℃下攪拌1小時。將反應溶液用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用0.5mL飽和氯化銨溶液處理且聲波處理約5分鐘(直到沉積足夠沉澱)。將混合物乾燥(Na2SO4)且經硅藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物自二氯甲烷和乙醚結晶以產生標題化合物(47.4mg，58％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16-2.27(m，4H)，3.14(t，2H，J＝6.1Hz)，4.39(t，2H，J＝5.7Hz)，7.53(s，1H)，10.01(s，1H)。
步驟4(5R，6RS)-6-{(RS)-乙醯氧基-[4，5，6]-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環戊[a]茚-2-基}-甲基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯 在室溫下在氮氣氛下，將4，5，6，7-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環戊[a]茚-2-甲醛(2.97g)添加到無水MgBr2(4.45g)的無水乙腈(110mL)溶液中。將(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(2.97g)的無水THF溶液(110mL)添加到反應混合物中，冷卻到-20℃且一次性添加三乙胺(6.45mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將混合物在-20℃下攪拌1.2小時後，一次性添加乙酸酐(2.9mL)。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌16.5小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用H2O和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，用乙酸乙酯-正己烷(3/1)洗脫且然後用乙酸乙酯-甲醇(5/1)洗脫。獲得呈棕色非晶形固體的標題化合物(651.6mg，13％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10-2.24(m，4H)，2.29(s，3H)，3.04-3.07(m，2H)，4.28-4.32(m，2H)，5.27(d，1H，J＝13.7Hz)，5.43(d，1H，J＝13.7Hz)，6.19(s，1H)，6.91(s，1H)，7.01(s，1H)，7.49(s，1H)，7.59-7.62(m，2H)，8.23-8.25(m，2H)。
步驟5(5R)，(6Z)-6-(4，5，6，7-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環戊[a]茚-2-基亞甲基)-7-氧-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 將(5R，6RS)-6-{(RS)-乙醯氧基-[4，5，6，7-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環戊[a]茚-2-基]-甲基}-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(643.6mg)溶解於THF(9mL)和乙腈(4.2mL)中。將新鮮活化的Zn粉屑(2.57g)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.4，13.2mL)添加到反應混合物中。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。將混合物冷卻至3℃，且添加1N NaOH水溶液以將pH值調整到7.5。將反應溶液與乙酸乙酯混合且經硅藻土墊過濾。用水洗滌墊。在35℃下，將水層在高真空下濃縮到20mL。將濃縮物應用於Diaion HP-21(60mL，Mitsubishi KaseiCo.Ltd.)樹脂管柱色譜。吸附後，將管柱用水洗脫且然後用2.5-10％乙腈-水洗脫。在35℃下，將組合洗脫份在高真空下濃縮且冷凍乾燥以產生呈黃色非晶形固體的標題化合物(68mg，18％，pH7.4)。熔點175℃(十二月)；1H-NMR(400MHz，D2O)δ1.85-2.03(m，4H)，2.85-2.99(m，2H)，4.07-4.14(m，2H)，6.34(s，1H)，6.74(s，1H)，6.76(s，1H)，7.28(s，1H)。
實例9 製備(5R，6E)-6-[(10-苄基-11-氧雜-10，11-二氫二苯並[B，F][1，4]氧氮雜卓-8-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1製備8-(羥基甲基)二苯並[b，f][1，4]氧氮雜卓-11(10H)-酮 在室溫下在N2下，將氫化鋁鋰(11mL，11mmol)緩慢添加到11-氧雜-10，11-二氫-二苯並[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-甲酸甲酯(1.346g，5mmol)於THF中的溶液中。將反應混合物攪拌1小時45分鐘，然後用2N HCl中止直到pH值達到2-3。通過旋轉蒸發去除所有THF，且將反應混合物用乙酸乙酯萃取5次，將有機層用硫酸鈉乾燥且過濾並濃縮。以46％的產率獲得所要的化合物(白色固體)。
步驟2製備11-氧雜-10，11-二氫二苯並[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-甲醛 在室溫下在N2下，將於乙腈中的8-(羥基甲基)二苯並[b，f][1，4]氧氮雜卓-11(10H)-酮(0.241g，1mmol)添加到分子篩(1g)中，然後同樣將4-甲基嗎啉N-氧化物(0.175g，1.5mmol)添加到反應混合物中。將混合物攪拌10分鐘後，添加四丙基高釕酸銨(0.0176g，0.05mmol)且由t.l.c.跟蹤反應直到反應完成。將反應混合物用10ml乙酸乙酯稀釋且經由小矽膠管柱快速分離。收集所有含所要的物質的乙酸乙酯，將有機層用1N HCl萃取且同時用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且過濾並濃縮。以83％的產率獲得所要的化合物(白色固體)。
步驟3製備10-苄基-11-氧雜-10，11-二氫-二苯並[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-甲醛 在N2下在室溫下，將無水碳酸鉀(0.207g，1.5mmol)和苄基溴(0.205g，1.2mmol)添加到11-氧雜-10，11二氫二苯並[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-甲醛(0.240g，1mmol)於乙腈的溶液中。然後將反應混合物回流4小時，且冷卻到室溫。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經酸式矽酸鎂墊過濾且濃縮。經矽膠管柱和於己烷中的50％乙酸乙酯純化。以63％的產率獲得所要的化合物(淡黃色油狀物)。
步驟4製備6-[乙醯氧基-(10-苄基-11-氧雜-10，11-二氫-二苯並[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-基)-甲基]-6-溴-7氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯 在室溫下在N2下，將於乙腈中的10-苄基-11-氧雜-10，11-二氫-二苯並[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-甲醛(0.250g，0.759mmol)添加到溴化鎂(0.419g，2.28mmol)中。然後，將(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(0.292g，0.758mmol)的無水THF溶液添加到混合物中。15分鐘後，將反應混合物冷卻到-20℃，且添加三乙胺(0.317mL，2.27mmol)。用箔片覆蓋反應燒瓶以隔絕光。4小時後，在-20℃下，用乙酸酐(0.358mL，3.795mmol)和DMAP(0.00927g，0.0759mmol)處理。將反應混合物溫至0℃且將其放入冰箱整夜。將反應溶液濃縮且用乙酸乙酯溶解且用5％檸檬酸水溶液、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。將有機層在硫酸鈉中乾燥且過濾並濃縮。經矽膠管柱和1∶15乙酸乙酯/CH2Cl2純化。以41％的產率獲得所要的化合物(淡黃色油狀物)。
步驟5製備6-(10-苄基-11-氧雜-10，11-二氫-二苯並[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 將0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5)添加到6-[乙醯氧基-(10-苄基-11-氧雜-10，11-二氫-二苯並[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-基)-甲基]-6-溴-7氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(0.210g，0.273mmol)於THF中的溶液中，接著添加10％Pd-C(0.0546g)。然後將反應混合物在40psi下氫化3小時。經硅藻土墊過濾且通過旋轉蒸發去除THF，將混合物用乙酸乙酯萃取且用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥且過濾並濃縮。用最小量的蒸餾水溶解NaHCO3且將其與少量乙酸乙酯一起添加到反應混合物中直到pH值達到7-8，蒸發乙酸乙酯。經逆相管柱(MCl Gel CHP20P)以漸變量的於水中的乙腈(0％-20％)純化。通過旋轉蒸發去除乙腈和水，且將化合物冷凍乾燥。以24％的產率獲得所要的物質(黃色固體)。熔點179℃。1H NMR(DMSO)δ1.755-1.825(s，1H)，2.497-2.506(d，2H)，5.243-5.434(m，2H)，6.516-6.770(m，1H)，7.039-7.792(m，11H)。
實例10 製備6-(5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1製備4-乙氧基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基胺 (SM:Ross，L.O.；Goodman，L；Baker，B.R.J.Am.Chem.Soc.1959，81，3108) 將5.1克4-氯-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基胺溶解於200ml二甲苯和30ml無水乙醇中。然後添加6.8克乙醇鈉且將混合物回流3小時。然後，在真空下去除溶劑且將100ml水添加到殘餘物中。過濾且用水(50ml)洗滌濾餅。將固體進一步抽真空至乾燥歷時數小時。所要的產物重5.3克(產率98％)。熔點133.8-134.9℃。
H-NMR(300MHz，CDCl3)δ.6.23(s，NH2)，4.28(quartet，2H，J＝6.9Hz)，2.6(m，2H)，1.93(m，2H)，1.27(t，CH3，J＝6.9Hz)；MS180.0(M+H) 步驟2製備5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-甲酸乙酯 將5.2克(29mmol)4-乙氧基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基胺溶解於100ml無水THF中。然後，在5分鐘內逐滴添加溴丙酮酸酯5.4ml)。將混合物在23℃下攪拌1小時。然後將其過濾且用醚洗滌以產生8.7克固體。然後將這一固體溶解於50ml乙醇中且回流2小時。將反應混合物冷卻到室溫且在350ml氯仿與200ml飽和碳酸氫鈉之間分溶。將有機層分離且經硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑且濃縮以產生6.5克產物。
熔點168.6-168.7℃。
H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，4.50(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，4.40(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，3.11(t，2H，J＝9.6Hz)，2.88(t，2H，J＝9.6Hz)，2.88(m，2H)，1.43(t，2H，J＝7.2Hz)；MS276.2(M+H) 步驟3製備5-乙氧基-7 8-二氫-6H-3，4，8B-三氮雜-不對稱-引達省-2-甲醛 將1.925克5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-甲酸乙酯溶解於40ml二氯甲烷中且然後冷卻到-78℃。然後在5分鐘內添加DIBAL(1M，21ml，3當量)。然後將反應介質用2ml中止且在350ml二氯甲烷與100ml 1N氫氧化鈉之間分溶。將水層用另外的150ml氯仿洗滌且將組合有機層經硫酸鎂乾燥且過濾並濃縮以產生相應醇。然後將醇溶解於150ml二氯甲烷中且然後添加10克二氧化錳。將混合物在23℃下攪拌2小時。然後將反應混合物經硅藻土墊過濾且濃縮以產生1.1克(68％)所要的醛。
熔點237.2-237.3℃ H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H，CHO)，8.39(s，1H)，4.46(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，3.2(m，2H，CH2)，2.85(m，2H，CH2)，2.24(m，2H，CH2)，1.38(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；MS232.1(M+H) 步驟4製備6-[乙醯氧基-(5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯 向5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-甲醛(693mg，3mmol)的30ml乙腈溶液中添加1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23℃下攪拌半小時。然後在1分鐘內注入6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(1.155g，1當量)的30ml無水THF溶液且然後將反應混合物冷卻到-20℃。然後注入三乙胺(0.7ml，當量)且將反應混合物在-20℃下攪拌5小時。然後注入乙酸酐(0.377ml，當量)且將反應混合物在零度下放置18小時。然後將反應介質用400ml乙酸乙酯稀釋且用100ml 5％檸檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。然後將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使用於己烷中的20％乙酸乙酯的快速管柱色譜產生1.1克產物。
熔點118.7-119.1℃ H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(d，2H，J＝11Hz)，7.63(m，2H)，7.41(d，1H，J＝6.9Hz)，7.08(d，1H，J＝11Hz)，6.47(s，1H)，5.55(4H，CH2)，4.54(m，2H)，3.09(m，2H)，2.93(m，2H)，2.32(m，2H)，1.41(t，J＝9.6Hz)；MS660.1(M+H) 步驟5製備6-(5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將6-[乙醯氧基-(5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(1.03g，1.565mmol)懸浮於20ml THF和20ml pH＝6.5的磷酸鹽緩衝水溶液中。然後使混合物經受45psi氫歷時2小時。然後將其經硅藻土墊過濾且真空濃縮以去除大部分THF。然後將溶液冷卻到零度且用1N氫氧化鈉鹼化到pH＝8。然後將其經逆相HPLC使用1升水接著5％-25％乙腈和水純化。然後經由真空濃縮去除水且收集100mg產物。
熔點＞250℃ H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，6.95(s，1H)，6.54(s，1H)，4.73(m.2H)，3.06(m，2H)，2.84(m，2H)，2.27(m，2H)，1.43(t，3H)；MS383.2(M+H)。
實例11 (5R，6E&Z)-7-氧代-6-(4H，10H-吡唑並[5，1-c][1，4]苯並氧氮雜卓-2-基亞甲基)-4硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1製備1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸酯 在N2下，將2-氟苄基(2.0ml，16.58mmol)添加到3，5-吡唑二甲酸二乙酯(3.01g，14.18mmol)、Cs2CO3(5.57g，17.1mmol)和乙腈(140ml)的混合物中。加熱到60℃歷時2小時且然後冷卻到室溫。將反應溶液過濾且濃縮。將水(約200mL)添加到所得殘餘物中且用EtOAc萃取。將有機相用水和鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥且過濾並濃縮。以定量產率獲得1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二乙酯(淡黃色油狀物)。
步驟2製備1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3，5-甲烷二醇 在0℃下在N2下，將DIBAL-H於THF(90ml，90mmol)中的1M溶液添加到1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二乙酯(4.80g，14.99mmol)於CH2Cl2(90ml)中的溶液中。2小時後，用NH4Cl(水溶液)中止且形成懸浮液。過濾且用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥且過濾並濃縮。經矽膠管柱和於CH2Cl2中的5％MeOH純化。以96％的產率獲得3.4g二醇化合物(澄明油狀物)。
步驟3製備4H，10H-吡唑並[5，1-c][1，4]苯並氧氮雜卓-2-甲醛 在N2下，將於HMPA(24ml)中的二醇化合物(3.83g，16.21mmol)添加到NaH(60％，1.34g，33.5mmol)於甲苯(330ml)中的懸浮液中。快速加熱到95℃歷時3小時且冷卻到室溫。用水中止且用EtOAc萃取。將有機相用水和鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥且過濾並濃縮。經矽膠管柱和於CH2Cl2中的2％MeOH純化。獲得4H，10H-吡唑並[5，1-c][1，4]苯並氧氮雜卓-2-基甲醇(白色固體)。產量0.71g，20％。
在N2下，將4H，10H-吡唑並[5，1-c][1，4]苯並氧氮雜卓-2-基甲醇(0.71g，3.28mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物(1/198g，10.23mmol)、分子篩(粉狀物，4埃)(3.32g)和乙腈(0.07M)放置在一起。添加四丙基高釕酸銨(0.113g，0.322mmol)且3小時後，將反應溶液經硅藻土過濾且濃縮。經矽膠管柱和1∶1 EtOAc/己烷純化。獲得4H，10H-吡唑並[5，1-c][1，4]苯並氧氮雜卓-2-甲醛(白色固體)。產量0.31g，44％。
步驟4製備製備6-[乙醯氧基-(4H，10H-吡唑並[5，1-c][1，4]苯並氧氮雜卓-8-基)-甲基]-6-溴-7氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯 在N2下，將於乙腈(14ml)中的4H，10H-吡唑並[5，1-c][1，4]苯並氧氮雜卓-2-甲醛(0.19g，0.887mmol)添加到MgBr2(0.49g，2.66mmol)中。25分鐘後，添加於THF(14ml)中的6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(0.342g，0.888mmol)。15分鐘後，將反應冷卻到-20℃。10分鐘後，添加Et3N(3當量)且將反應放置在黑暗中。6.5小時後，添加Ac2O(0.42ml，4.45mmol)和DMAP(0.011g，0.0900mmol)。溫至0℃且放置在冰箱中整夜。將反應溶液濃縮且將所得殘餘物溶解於EtOAc中。用5％檸檬酸(水溶液)和飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌。用水和鹽水進一步洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥且過濾並濃縮。經矽膠製備型板和1∶2 EtOAc/己烷純化。獲得濃縮產物(黃色膠狀物/固體)。產量0.31g，產率54％。
步驟5(5R，6E&Z)-7-氧代-6-(4H，10H-吡唑並[5，1-c][1，4]苯並氧氮雜卓-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟6將0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5)(18mL)添加到濃縮產物(5)(0.300g，0.468mmol)於THF(18mL)中的溶液中。添加鈀/碳(0.102g)且使反應混合物在40psi下氫化2小時。經硅藻土過濾且通過旋轉蒸發去除THF。用EtOAc萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥且過濾並濃縮。將NaHCO3(0.08g，0.952mmol)溶解於最小量的水中且與少量EtOAc一起添加到濃有機相。過濾且通過旋轉蒸發去除EtOAc。經逆相管柱(MClGel CHP20P)用以漸變量的於水中的乙腈(0％到15％)純化。通過旋轉蒸發從所收集的洗脫份中去除乙腈和大部分水。冷凍乾燥剩餘部分以便以22％的產率獲得41mg(5R，6E)-7-氧代-6-(4H，10H-吡唑並[5，1-c][1，4]苯並氧氮雜卓-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽(6)(黃色固體)。HPLC可見純度為77％且E/Z異構體比為3∶2。1H-NMR(δ，DMSO-d6)δ366(m，4H)，5.649(m，4H)，6.326(t，2H)，6.444(s，2H)，6.551(s，2H)，6.640(s，2H)，6.810(s，2H)，6.974(m，2H)，7.249(m，2H)，7.355(m，2H)。m/z(M+H)390.0 實例12 (5R)，(6Z)-6-(5H-咪唑並[2，1-a]異吲哚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1製備5H-咪唑並[2，1-a]異吲哚-2-甲醛 將2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛(4.97g)於無水乙腈(3mL)中的溶液添加到3-氨基-1H-異吲哚(3.4g)於無水乙腈(100mL)中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌3.25小時。然後將三乙胺(3.6mL)添加到混合物且加熱到回流歷時2小時。將混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋且用20％碳酸氫鉀洗滌。經硅藻土墊過濾後，將有機層乾燥(MgSO4)且在減壓下濃縮。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯-己烷(3/1～4/1)洗脫。將粗化合物從乙酸乙酯和正己烷結晶以產生標題化合物(1.04g，22％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.01(s，2H)，7.28-7.52(m，3H)，7.90(s，1H)，7.91-7.93(m，1H)，9.92(s，1H)。
步驟2製備(5R，6RS)-6-[(RS)-乙醯氧基-(5H-咪唑並[2，1-a]異吲哚-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯 在室溫下在氮氣氛下，將5H-咪唑並[2，1-a]異吲哚-2-甲醛(736.8mg)添加到無水MgBr2(1.8g)的無水乙腈(50mL)溶液中。將(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(1.55g)的無水THF溶液(50mL)添加到反應混合物中，冷卻到-20℃，且一次性添加三乙胺(1.34mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(0.76mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌18小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用H2O、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯-己烷(2/3～1/1)洗脫。獲得呈非對映異構體混合物(5/1，淺黃色非晶形固體，1.8g，73％)的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02(s，0.84 x 3H)，2.27(s，0.16 x 3H)，4.89-4.94(m，2H)，5.29(d，1H，J＝13.6Hz)，5.47(d，1H，J＝13.6Hz)，6.18(s，0.16x1H)，6.40(s，0.84x1H)，6.42(s，0.84x1H)，6.94(d，0.16x1H，J＝0.9Hz)，7.18(d，0.16x1H，J＝0.7Hz)，7.35-7.48(m，3H)，7.51(s，0.84x1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.79-7.83(m，1H)，8.23-8.27(m，2H)。
步驟3(5R)，(62)-6-(5H-咪唑並[2，1-a]異吲哚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 將(5R，6RS)-6-[(RS)-乙醯氧基-(5H-咪唑並[2，1-a]異吲哚-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(1.5g)溶解於THF(21mL)和乙腈(9.8mL)中。將新鮮活化的Zn粉屑(6g)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH64，30.8mL)添加到反應混合物中。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。將混合物冷卻到9℃，且添加1M NaOH水溶液以將pH值調整到7.5。將反應溶液與乙酸乙酯混合且經硅藻土墊過濾。將墊用水洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮到25mL。將濃縮物應用於Diaion HP-21(100mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)樹脂管柱色譜。吸附後，將管柱用水洗脫且然後用5-15％乙腈-水洗脫。在35℃下，將組合洗脫份在高真空下濃縮且冷凍乾燥以產生呈黃色非晶形固體的標題化合物(527mg，58％)。熔點170℃(十二月)；1H NMR(400MHz，D2O)δ4.62(s，2H)，6.27(s，1H)，6.56(s，1H)，6.78(s，1H)，7.22-7.31(m，4H)，7.52(d，1H，J＝6.7Hz)。
實例13 製備(5R，6Z)-6-[(5-甲基咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟15-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯 根據實例1(步驟1)中所概述的程序，製備5-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯。由4-甲基-2-氨基苯並噻唑(8.0g，48.7mmol)和溴丙酮酸乙酯(14.0g，71.7mmol)起始分離6.0g(產率45％)呈棕色固體的5-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯。(M+H)261。
步驟25-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲醇 根據實例1(步驟2)中所概述的程序，製備5-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲醇。由5-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯(5.2g，20mmol)和LiAlH4溶液(22ml，於THF中的0.5M溶液)起始分離3g(產率69％)呈棕色固體的醇衍生物。(M+H)219. 步驟32-甲醯基-5-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑 根據實例1(步驟3)中所概述的程序，製備2-甲醯基-5-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑。由於二氯甲烷/DMF(300mL∶50mL)中的5-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲醇(2.0g，9.1mmol)和活性MnO2(12g，過量)起始分離700mg(產率35％)呈棕色固體的醛衍生物。(M+H)217。
步驟44-硝基苄基-6-[(乙醯基氧基)(5-甲基咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲醯基-5-甲基咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑(432mg，2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(770mg，2mmol)的無水THF溶液(40mL)依次添加到無水MgBr2:醚合物(1.3g，5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量270mg，20％；M+H 644。
步驟5(5R)，(6Z)-6-[(5-甲基咪唑並[1，2-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝基苄基-6-[(乙醯基氧基)(5-甲基咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(400mg，0.62mmol)溶解於THF(17mL)和乙腈(36mL)中。快速添加新鮮活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。將反應混合物過濾，冷卻至3℃，且添加1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將沉澱過濾且用H2O、MeCN、丙酮洗滌以產生標題化合物。產量60mg，24％；呈黃色晶體；熔點192；M+Na 392。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.1(s，3H)，6.53(s，2H)，7.1(s，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.85(m，1H)，8，58(s，1H)。
實例14 製備(5R，6Z)-64(7-氟咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟17-氟咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯 根據實例1(步驟1)中所概述的程序，製備7-氟-咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯。由6-氟-2-氨基苯並噻唑(10.0g，59.5mmol)和溴丙酮酸乙酯(17.4g，89.2mmol)起始分離3.0g(產率19％)呈棕色半固體的7-氟-咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯。(M+H)265。
步驟27-氟-咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲醇 在回流溫度下，由於THF中的7-氟-咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲酸乙酯(2.64g，0.01mol)和LiBH4(50mg)起始分離7-氟-咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲醇歷時2小時。最後，將反應混合物用冰冷水中止且用10N HCl酸化。將反應混合物攪拌1小時且用K2CO3中和。將所分離的殘餘物用氯仿∶甲醇(3∶1)萃取且經無水MgSO4乾燥。將其過濾且濃縮。可見粗反應混合物為純的且不經任何純化即可用於下一步驟中。產量1.5g(68％)半固體；M+H 223。
步驟32-甲醯基-7-氟-咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑 根據實例1(步驟3)中所概述的程序，製備2-甲醯基-7-氟-咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑。由於二氯甲烷/DMF(300mL∶50mL)中的7-氟-咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑-2-甲醇(1.5g，6.7mmol)和活性MnO2(12g，過量)分離1.1g(產率78％)的呈棕色固體的醛衍生物。(M+H)221。
步驟44-硝基苄基-6-[(乙醯基氧基)(7-氟-咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲醯基-7-氟-咪唑並[2，1-b]-苯並噻唑(500mg，2.3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(875mg，2.3mmol)的無水THF溶液依次添加到無水MgBr2:醚合物(1.3g，5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgS04)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量330mg，22％；M+H 649。
步驟5(5R，(6Z)-6-[(7-氟-咪唑並[1，2-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝基苄基-6-[(乙醯基氧基)(7-氟-咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(710mg，1.07mmol)溶解於THF(17mL)和乙腈(36mL)中。快速添加新鮮活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。將反應混合物過濾，冷卻至3℃，且添加1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將沉澱過濾且用H2O、MeCN、丙酮洗滌以產生標題化合物。產量80mg，19％；呈黃色晶體；熔點200(十二月)；M+Na 396。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.53(s，1H)，6.63(s，1H)，7.1(s，1H)，7.45(t，1H)，8.04(m，1H)，8，13-8.10(m，1H)，8.61(s，1H)。
實例15 製備(5R)，(6Z)-6-(5，8-二氫-6H-咪唑並[2，1-b]吡喃並[4，3-d][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1製備5，8-二氫-6H-咪唑並[2，1-b]吡喃並[4，3-d][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 在0℃下，向四氫-4H-吡喃-4-酮(5.0g，50mmol)於CCl4(100ml)中的混合物中緩慢添加SO2Cl2(7.4g，55mmol)。添加後，將反應混合物在室溫下攪拌4小時且小心地用冰冷水中止將反應混合物充分洗滌且經無水MgSO4乾燥。將有機層過濾且濃縮。將所獲得的無色油狀物溶解於含硫脲(4.0g，52mmol)的THF/EtOH中且回流8小時。最後，將反應混合物冷卻到室溫且過濾所分離的6，7-二氫-4H-吡喃並[4，3-d][1，3]噻唑-2-胺鹽酸鹽白色固體。產量4.5g(47％)；熔點115℃，(M+H)157。
向攪拌混合物中，將6，7-二氫-4H-吡喃並[4，3-d][1，3]噻唑-2-胺鹽酸鹽(4.0g，20.8mmol)溶解於無水乙醇(100ml)和甲醇鈉(1.1g，21mmol)中。將其在室溫下攪拌30分鐘且向其中添加溴丙酮酸乙酯(10.0g)且在室溫下攪拌2小時。然後，將其回流48小時。最後，將反應混合物冷卻到室溫且濃縮。將殘餘物用氯仿萃取且用水充分洗滌。將產物經矽膠管柱色譜用50％乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。紅色半固體；產量3.1g(59％)，M+H 253。
將酯用LiBH4還原且將所得醇用活性MnO2氧化。將所獲得的醛用於下一步驟中。
步驟3製備4-硝基苄基(5R)-6-[(乙醯基氧基)(5，8-二氫-6H-咪唑並[2，1-b][1，3]吡喃並[4，3-d][1，3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲醯基-5，8-二氫-6H-咪唑並[2，1-b]吡喃並[4，3-d][1，3]噻唑(208mg，1.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(400mg，1.1mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04 mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量400mg，62％；熔點78℃；M+H 636。。
步驟4製備(5R)，(6Z)-6-(5，8-二氫-6H-咪唑並[2，1-b]吡喃並[4，3-d][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙醯基氧基)(5，8-二氫-6H-咪唑並[2，1-b][1，3]吡喃並[4，3-d][1，3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(500mg，0.79mmol)溶解於THF(20mL)和乙腈(10mL)中。快速添加新鮮活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且乾燥。產量85mg，30％；呈黃色晶體；熔點205℃；(M+H+Na)383。1H NMR(DMSO-d6)δ2.8(m，2H)，4.0(m，2H)，4.6(s，2H)，6.4(s，1H)，6.5(s，1H)，7.0(s，1H)，8.1(s，1H)。
實例16 製備(5R)，(6Z)-6-(咪唑並[2，1-b]苯並噻唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1製備咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-7-基甲醇 在0℃下，將咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-7-甲酸乙酯(1.1g，4.5mmol)於THF(50ml)中的溶液緩慢添加到LiBH4(1g)於THF(100ml)中的攪拌溶液中。將反應混合物回流2小時且冷卻到室溫。將其用冰冷水中止且小心地用濃HCl中和。將溶液在室溫下攪拌2小時且用K2CO3(固體)鹼化。最後，將反應混合物用氯仿∶甲醇(3∶1)萃取且經無水MgSO4乾燥。將其過濾且濃縮。產物足夠純且不經純化即用於下一步驟中。棕色固體。熔點75℃；(M+H)205。產量800mg(87％)。
步驟2製備7-甲醯基-咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑 在回流條件下，用於CH2Cl2中的活性MnO2(2g)使由以上提及的方法所獲得的咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-7-基甲醇(700mg，3.4mmol)氧化。將反應混合物攪拌6小時且冷卻到室溫。將其經硅藻土過濾且濃縮。將所分離的棕色固體用乙醚溼磨且過濾。可見其足夠純且不經純化即用於下一步驟中。產量400mg(58％)；(M+H)203。
步驟34-硝基苄基-6-[(乙醯基氧基)(咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將7-甲醯基-咪唑並[2，1-b][1，3]-苯並噻唑(260mg，1.3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(500mg，1.14mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(390mg，1.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量750mg，91％；熔點82℃；M+H630。
步驟55R)，(6Z)-6-(咪唑並[2，1-b]苯並噻唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝基苄基-6-[(乙醯基氧基)(咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(900mg，1.4mmol)溶解於THF(20mL)和乙腈(20mL)中和0.5 M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，20mL)中且在40psi壓力下經Pd/C(10％)氫化6小時。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液濃縮且將水層用洗滌乙酸乙酯。分離水層。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且乾燥。產量180mg，36％；呈黃色晶體；熔點235℃；(M+H+Na)378。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.3(s，1H)，6.6(s，1H)，7.1(s，1H)，7.52(s，1H)，8.1-8.5(m，3H)，8.7(s，1H)。
實例17 製備(5R)(6Z)-7-氧代-6-([1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1製備苯並[4，5]咪唑並[2，1-b]噻唑-2-甲醛 向2-巰基苯並咪唑(5.0g，33.3mmol)和K2CO3(4.59g，33.3mmol)於無水DMF(100mL)中的攪拌溶液中添加溴丙醛(4.99g，33.3)且將其在80℃下加熱8小時。最後，將反應混合物濃縮到乾燥且添加冰冷水且用1N HCl中和。將產物用氯仿萃取且用水洗滌且經無水MgSO4乾燥。將其過濾且濃縮。將殘餘物用於DMF/乙酸混合物(1∶1)(100ml)中且在120℃下加熱6小時。將反應混合物濃縮且用氯仿萃取，用水充分洗滌且經無水MgSO4乾燥。將其過濾且濃縮。將所分離的固體用乙醚溼磨且過濾。產量4.2g(62％)；(M+H)203。
步驟2(5R)-6-[(乙醯基氧基)([1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯 在室溫下在氬氣氛下，將苯並[4，5]咪唑並[2，1-b]噻唑-2-甲醛(404mg，2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(772mg，2mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.65g，過量)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量800mg，63％；熔點78℃；(M+H)630。
步驟3(5R)，(6Z)-7-氧代-6-([1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑-2-基亞甲基0-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙醯基氧基)([1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(630mg，1.0mmol)溶解於THF(20mL)和乙腈(20mL)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，20mL)中且使其在40psi的壓力下經Pd/C(10％)氫化6小時。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液濃縮且將水層用洗滌乙酸乙酯。分離水層。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且乾燥。產量190mg，50％；呈黃色晶體；熔點240℃(十二月)；(M+H+Na)378。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.3(s，1H)，6.4(s，1H)，6.6(d，2H)，7.29-7.39(m，2H)，7.69-7.73(t，1H)，8.1-8.19(m，1H)，8.84(s，1H)。
實例18 製備(5R)，(6Z)-6-(7，8-二氫-6H-環戊[3，4]吡唑並[5，1-b][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-6-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1製備7，9-二氫-6H-環戊[3，4]吡唑並[5，1-b][1，3]]噻唑-2-甲醛 向1，4，5，6-四氫環戊[c]吡唑-3(H)-硫酮[根據T.takeshima，N.Oskada，E.Okabe和F.mineshima，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，1277-1279，(1975)的程序製備](5.3g，37.85mmol)和K2CO3(10.4g，75mmol)於無水DMF(100mL)的攪拌溶液中添加溴丙醛(5.7g，37.85))且將其在80℃下加熱8小時。最後，將反應混合物濃縮到乾燥且添加冰冷水且用1N HCl中和。將產物用氯仿萃取且用水洗滌且經無水MgSO4乾燥。將其過濾且濃縮。將殘餘物用於DMF/乙酸混合物(1∶1)(100ml)中且在120℃下加熱6小時。將反應混合物濃縮且用氯仿萃取，用水充分洗滌且經無水MgSO4乾燥。將其過濾且濃縮。將產物經SiO2管柱色譜用75％乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。產量2.2g(30％)；熔點112℃；(M+H)193。
步驟24-硝基苄基-(5R)-6-[(乙醯基氧基)(7，8-二氫-8H-環戊[3，4]吡唑並[5，1-b][1，3]噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將7，9-二氫-6H-環戊[3，4]吡唑並[5，1-b][1，3]噻唑-2-甲醛(576mg，3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(1.16g，3mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.65g，過量)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量1.5g，83％；熔點69℃；(M+H)620。
步驟3(5R)，(6Z)-6-(7，8-二氫-6H-環戊[3，4]吡唑並[5，1-b][1，3]噻唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝基苄基-(5R)-6-[(乙醯基氧基)(7，8-二氫-8H-環戊[3，4]吡唑並[5，1-b][1，3]噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(1.2g，1.9mmol)溶解於THF(30mL)和乙腈(30mL)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，30mL)中且將其在40psi壓力下經Pd/C(10％)氫化6小時。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液濃縮且將水層用洗滌乙酸乙酯。分離水層。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且乾燥。產量420mg，38％；呈黃色晶體；熔點190℃(十二月)；(M+H+Na)368。
1H NMR(DMSO-d6)1H NMR(DMSO-d6)δ2.38-2.42(m，2H)，2.69-2.89(m，4H)，6.57(s，1H)，6.58(s，1H)，7.36(s，1H)，8.53(s，1H)。
實例19 製備(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氫咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1製備5，6，7，8-四氫咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-甲酸乙酯 將2-氯環己酮(13.2g，100mmol)和硫脲(8.0g，101mmol)的混合物在乙醇∶THF(1∶2)中回流16小時。將反應混合物冷卻到室溫且將所分離的白色固體過濾。(分離12.0g)將其溶解於無水乙醇(100mL)和甲醇鈉(3.3g，63mmol)中。向其中添加溴丙酮酸乙酯(15.0g)且將其在室溫下攪拌2小時。然後將其回流48小時。最後，將反應混合物冷卻到室溫且濃縮。將殘餘物用氯仿萃取且用水充分洗滌。將產物經矽膠管柱色譜用50％乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。紅色半固體；產量6.2g(39％)；M+H251。
將酯用LiBH4還原且將所得醇用活性MnO2氧化。將所獲得的醛用於下一步驟中。
步驟3製備(5R)-6-[(乙醯基氧基)(5，6，7，8-四氫咪唑並[2，1-b)[1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯 在室溫下在氬氣氛下，將5，6，7，8-四氫咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-甲醛(412mg，2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(770mg，2mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(l.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量980mg，77％；M+H 634。
步驟4製備(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氫咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙醯基氧基)(5，6，7，8-四氫咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(980mg，1.55mmol)溶解於THF(20mL)和乙腈(10mL)。快速添加新鮮活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且乾燥。產量120mg，20％；呈黃色晶體；熔點250℃(十二月)；(M+H+Na)382。1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(m，2H)，2.5(m，2H)，3.2-3.4(m，4H)，6.6(s，1H)，7.1(s，1H)，7.5(s，1H)，8.1(s，1H)。
實例20 製備(5R)，(6Z)-8-[(9-甲基-9H-咪唑並[1，2-a]苯並咪唑-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1製備9-甲基-9H-咪唑並n，2-a1苯並咪唑-2-甲醛 在0℃下，向LiBH4(1.79g，82mmol)於THF中的攪拌溶液中逐滴添加9-甲基-9H-咪唑並[1，2-a]苯並咪唑-2-甲酸乙酯(2.5g，10.3mmol)。將反應混合物回流2小時且冷卻到室溫。小心地將其用冰冷水中止且用濃HCl酸化到pH值為4。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且用K2CO3鹼化。將殘餘物用氯仿∶甲醇(3∶1)萃取且經無水MgSO4乾燥。將其過濾且濃縮。產量1.3g(65％)。(M+H)202。將殘餘物(1.3g，6.4mmol)在回流條件下用於CH2Cl2中的MnO2(5.0g)氧化。完成後，將反應混合物過濾且濃縮。將產物經Si02管柱色譜用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。棕色固體。產量330mg(25％)；(M+H)200。
步驟2製備(5R)-6-[(乙醯基氧基)(9-甲基-9H-咪唑並[1，2-a]苯並咪唑-2-)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯 在室溫下在氬氣氛下，9-甲基-9H-咪唑並[1，2-a]苯並咪唑-2-甲醛(330mg，1.65mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(770mg，2mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量330mg，31％；(M+H)628。
步驟3製備(5R)，(6Z)-8-[(9-甲基-9H-咪唑並[1，2-a]苯並咪唑-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙醯基氧基)(9-甲基-9H-咪唑並[1，2-a]苯並咪唑-2-)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(1g，1.6mmol)溶解於THF(20mL)和乙腈(10mL)中。快速添加新鮮活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且乾燥。產量140mg，23％；呈黃色晶體；熔點220℃(十二月)；(M+H+Na)375。1H NMR(DMSO-d6)δ3.4(s，3H)，6.54(s，1H)，6.56(s，1H)，7.01(s，1H)，7.21(t，1H)，7.3(t，1H)，7.56(d，1H)，7.85(d，1H)，8.1(s，1H)。
實例21 製備(5R，6Z)-7-氧代-6-(4H-噻吩並[2′，3′4，5]噻喃並[2，3-b]吡啶-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(鈉鹽) 步驟12，3-二氫-4H-噻喃並[2，3-b]吡啶-4-酮 在攪拌下在N2氣氛下在無水條件下，將14g(61.6mmol)3-(3-羧酸-2-吡啶基硫基)丙酸[如文獻J.Heterocvclic Chem..37.379(2000)1中所述製備]和15g(185mmol，3當量)無水乙酸鈉於200mL乙酸酐中的溶液回流(160℃)2小時。將其冷卻，用300mL水洗滌，用30％氫氧化銨溶液鹼化到pH值為8-9，用3×200mL氯仿萃取。將組合有機相用2×60mL碳酸氫鈉(飽和溶液)、水洗滌，乾燥，蒸發，產生2.8g(27％)標題化合物，微紅色固體，熔點66-8℃，(M+H)+＝166.2。
步驟24-氯-2H-噻喃並[2，3-b]吡啶-3-甲醛 將6.6g(43mmol，1當量)氯氧化磷於30mL二氯甲烷中的溶液以使溫度維持在0-5℃的速率下逐滴添加到3.95g(43mmol，1.25當量)無水二甲基甲醯胺中(0℃，攪拌，N2氣氛，無水條件)；將反應混合物(RM)在室溫下(RT)攪拌2小時，冷卻到0℃，且經20分鐘的時間，逐滴添加8.9g(54mmol，1.25當量)2，3二氫-4H-噻喃並[2，3-b]吡啶-4-酮於30mL二氯甲烷中的溶液。將RM在室溫下攪拌2小時，傾入碎冰∶乙酸鈉4∶1混合物中，用4×150mL二氯甲烷萃取，將組合有機相用水洗滌，乾燥，蒸發產生7.76 g(68％)標題化合物，帶褐色固體，熔點56-8℃，(M+H)+＝212.6。
步驟34H-噻吩並[2′3′4，5]噻喃並[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯 向7.5g(35mmol，1當量)4-氯-2H-噻喃並[2，3b]吡啶-3-甲醛於250mL二氯甲烷中的溶液中添加(攪拌下，N2氣氛，無水條件)於30mL二氯甲烷中的4.7g(39mmol，1.1當量)巰基乙酸乙酯和7.2g(71mmol，2當量)三乙胺。將RM回流2小時，用100mL水中止，將有機相分離，將水相用4×150mL二氯甲烷萃取，將組合有機相干燥，蒸發。將殘餘物經矽膠管柱使用己烷∶乙酸乙酯3∶1作為溶劑純化產生7.6g(78％)標題化合物，黃色晶體，熔點113-5℃，(M+H)+＝278.3。
步驟44H-噻吩並[2′，3′4.5]噻喃並[2，3-b]吡啶-2-基甲醇 向7.5g(27mmol)4H-噻吩並[2′3′4，5]噻喃並[2，3b]吡啶-2甲酸乙酯於300mL無水四氫呋喃中的冷溶液中(0℃，N2氣氛，無水條件)逐滴添加氫化鋁鋰於四氫呋喃中的60mL(60mmol，2.1當量)1M冷溶液，且將RM在室溫下攪拌直到SM消失(由TLC/MS檢測)。冷卻到0℃，將RM用2N甲酸水溶液中止到中性pH＝8，且在室溫下攪拌2小時，過濾，將濾液用4×200mL二氯甲烷萃取，將組合有機相干燥，蒸發產生6.0g(94％)所要的化合物，黃色晶體，熔點112-4℃，(M+H)+＝236.4。
步驟54H-噻吩並[2′，3′4，5]噻喃並[2，3-b]吡啶-2-甲醛 向3.0g(12.8mmol)4H-噻吩並[2′，3′4，5]噻喃並[2，3b]吡啶-2-基甲醇於200mL氯仿中的溶液中添加9.0g(80mmol，7當量)活化氧化錳(IV)，且將RM在攪拌下N2氣氛下回流12小時。經硅藻土墊過濾，將濾液蒸發，且將殘餘物經矽膠管柱純化產生2.5g(86％)標題化合物，黃色晶體，熔點93-5℃，(M+H)+＝234.4。
步驟64-硝基苄基(5R)-6-[(乙醯基氧基)(4H-噻吩並[2′，3′4，5]噻喃並[2，3b]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0.]庚-烯-2甲酸酯 在N2吹拂下，向密封的乾燥r.b.燒瓶中添加4H-噻吩並[2′，3′4，5]噻喃並[2，3-b]-吡啶-2-甲醛0.6g(2.57mmol，1當量)、無水THF(15mL)、無水ACN(15mL)、0.520g(2.8mmol，1.1當量)無水MgBr2，且將RM在室溫下攪拌30分鐘。向RM中添加2.5mL(14mmol，5.4當量)無水三乙胺、10mL無水THF，將RM在(-20℃)下冷卻且添加0.95g(2.5mmol，1當量)溴青黴(bromopenam)。將RM在(-20℃)攪拌6小時。在相同溫度下，添加3mL(3mmol，1.15當量)乙酸酐，將RM攪拌15分鐘且在0℃下保持12小時，蒸發到乾燥，將殘餘物用5×80mL乙酸乙酯萃取。蒸發有機溶劑，且將殘餘物經矽膠管柱(溶劑己烷∶乙酸乙酯4∶1)純化產生0.880g(52％)標題化合物，微黃色晶體，熔點141-3℃，(M+H)+＝661.6。
步驟7(5R，6Z)-7-氧代-6-(4H-噻吩並[2′，3′4，5]噻喃並[2，3-b]吡啶-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(鈉鹽) 在0.4g鈀/碳10％催化劑存在下，在40psi下使4-硝基苄基(5R)-6-[(乙醯基氧基)(4H-噻吩並[2′，3′4，5]噻喃並[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0.]庚-烯-2甲酸酯0.8g(1.21mmol，1當量)於40mL THF和40mL磷酸鹽緩衝液溶液(pH＝6.36)中的溶液氫化3小時。將RM經硅藻土墊過濾，將濾液調整到pH＝8.0，真空濃縮，將殘餘物經逆相管柱(amberlite)使用5％-10％ACN/水混合物作為溶劑純化產生0.103g(21％)標題化合物，微紅色晶體，熔點362.4℃，(M+H)+＝409.5。1H NMR(DMSO-d6)δ4.12(s，2H)，6.49(s，1H)，6.53(s，1H)；7.22(d，1H)；7.34(s，1H)；7.41 9s，1H)，7.76(t，1H)；8.28(d，1H)。
實例22 製備(5R，6Z)-6-[5-甲基-7，8-二氫-6H-環戊[e][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1製備(8-甲基-6，7-二氫-5H-環戊[D][1，2，4]三唑並[1，5-A]嘧啶-2-基)-甲醇 向圓底燒瓶中裝載3.78克2-乙醯基環戊酮、3.52克(5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇和50ml 2-甲氧基乙醇。將混合物回流18小時。然後將其冷卻到23℃且濃縮到5ml。然後添加50ml乙醚且將沉澱過濾且真空乾燥以產生2.0克產物。將這一化合物直接用於下一步驟中。MS205.2(M+H)。H-NMR(DMSO)δ5.55(t，1H，OH，J＝6.2Hz)，4.63(d，2H，J＝6.2Hz)，3.28(m，2H)，3.02(t，2H，CH2，J＝6.8Hz)，2.51(s，3H，CH3)，2.27(m，2H，CH2)。
步驟2製備8-甲基-6，7-二氫-5H-環戊[d][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-2-甲醛 向圓底燒瓶中裝載0.17ml DMSO和1ml二氯甲烷。將混合物冷卻到-50～-60℃。然後，將0.1ml乙二醯氯和2ml二氯甲烷的混合物一起注入燒瓶中。將混合物在相同溫度下再攪拌5分鐘。然後在2分鐘內，添加於2ml二氯甲烷中的0.174克(8-甲基-6，7-二氫-5H-環戊[d][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲醇。將混合物在-50～-60℃下攪拌15分鐘且接著添加0.7ml三乙胺。再過5分鐘後，將反應介質溫至23℃且添加20ml和200ml二氯甲烷的混合物。將有機層經硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑且濃縮濾液以產生0.153克產物(89％)。MS203.1(M+H)。H-NMR(CDCl3)δ10.24(s，1H)，3.49(m，2H)，3.15(m，2H)，2.67(s，3H，CH3)，2.44(m，2H，CH2)。
步驟3製備(5R-6-[(乙醯基氧基)(5-甲基-7，8-二氫-6H-環戊[e][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯 在室溫下在氬氣氛下，將8-甲基-6，7-二氫-5H-環戊[d][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-2-甲醛(153mg，0.75mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(385mg，1mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量200mg，42％；(M+H)631。
步驟4製備(5R，6Z)-6-[(5-甲基-7，8-二氫-6H-環戊[e][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙醯基氧基)(5-甲基-7，8-二氫-6H-環戊[e][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(200mg，0.31mmol)溶解於THF(20mL)和乙腈(20mL)和磷酸鹽緩衝液(6.5pH)(20mL)中且在40psi壓力下經Pd/C(10％)(200mg)氫化。最後，將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(21)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且乾燥。產量15mg，13％；呈黃色晶體；熔點250℃(十二月)；(M+H+Na)378。1H NMR(DMSO-d6)δ6.80(s，1H)，6.76(s，1H)，6.25(s，1H)，3.24(m，2H)，2.96(m，2H)，2.49(s，3H)，2.25(m，2H)。
實例23 製備(5R，6Z)-6-{[(7-(乙氧基羰基-6，7，8.9-四氫吡啶並[3，4-e][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-2-基]亞甲基}-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1製備2-羥基甲基-8，9-二氫-6H-1，3，4，7，9B-五氮雜-環戊[A]萘-7-甲酸乙酯 向圓底燒瓶中裝載8.56克4-氧雜-哌啶-1-甲酸乙酯、10.3ml二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛，且將混合物在90℃下回流2小時。然後將其傾入75ml水中且用2×250ml二氯甲烷萃取。將組合有機層用50ml鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑且濃縮以產生28克3-亞二甲基氨基甲基-4-氧雜-哌啶-1-甲酸乙酯。然後，將這一物質(12.8克)連同3.42克(5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇和100ml 2-甲氧基乙醇一起裝入圓底燒瓶中。將混合物回流18小時。然後，將其冷卻到23℃且濃縮到5ml。然後添加50ml乙醚且將沉澱過濾且真空乾燥以產生1.5克產物。MS278.1(M+H)。H-NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，4.98(s，2H)，4.78(s，2H，CH2)，4.22(q，2H，J＝4.8Hz)，3.75(t，2H，CH2，J＝4Hz)，3.51(t，2H，J＝4Hz)，1.32(m，3H，CH3，J＝4.8Hz)。
步驟2製備2-甲醯基-8，9-二氫-6H-1，3，4，7，9b-五氮雜-環戊[a]萘-7-甲酸乙酯 根據實例22(步驟2)中所概述的程序，使2-羥基甲基-8，9-二氫-6H-1，3，4，7，9b-五氮雜-環戊[a]萘-7-甲酸乙酯(831mg，3mmol)轉化為2-甲醯基-8，9-二氫-6H-1，3，4，7，9b-五氮雜-環戊[a]萘-7-甲酸乙酯(690mg，產率89％)。
MS276.1(M+H)。H-NMR(CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.76(s，1H)，4.86(s，2H)，4.23(q，2H，CH2，J＝7.2Hz)，4.13(t，2H，CH2，J＝7.2Hz)3.39(t，2H，CH2，J＝5.7Hz)，1.34(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)。
步驟32-[(乙醯基氧基)(5R)-6-溴-2-{[(4-硝基苄基)氧基]羰基}-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-8，9-二氫吡啶並[3，4-e][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-7(6H)-甲酸乙酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲醯基-8，9-二氫-6H-1，3，4，7，9b-五氮雜-環戊[a]萘-7-甲酸乙酯(550mg，2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(770mg，2mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量220mg，15％；(M+H)703。
步驟4製備(5R，6Z)-6-{[7-乙氧基羰基)-6，7，8，9-四氫吡啶並[3，4-e][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-2-基]亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將2-[(乙醯基氧基)((5R)-6-溴-2-{[(4-硝基苄基)氧基]羰基}-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-819-二氫吡啶並[3，4-e][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-7(6H)-甲酸乙酯(220mg，0.28mmol)溶解於THF(20mL)和乙腈(20mL)和磷酸鹽緩衝液(6.5pH)(20mL)中且在40psi壓力下經Pd/C(10％)(200mg)氫化。最後，將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且乾燥。產量15mg，2％；黃色晶體；熔點＞250℃(十二月)；(M+H+Na)449。1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，7.01(s，1H)，6.90(s，1H)，6.44(s，1H)，4.74(m，2H，CH2)，4.13(q，2H，J＝5.4Hz)，3.84(s，m，2H，CH2)，1.22(t，3H，CH3，J＝5.7Hz)。
實例24 製備(5R，6Z)-6-(8′，9′-二氫-6′H-螺[1，3-d]氧雜環戊烷-2，7′-[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉-2′-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1製備2-羥基甲基-8，9-二氫-6H-[1，2，4]三唑並[1，5-A]喹唑啉-7-乙二醇縮酮 向圓底燒瓶中裝載15.6g1，4-環己二酮單乙二醇縮酮、11.9g二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛，且將混合物在90℃下回流2小時。然後將其傾入75ml水中且用2×250ml二氯甲烷萃取。將組合有機層用50ml鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑且濃縮以28克3-亞二甲基氨基甲基-4-氧雜-環己烷。然後將粗產物連同11.9克(5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇和100ml 2-甲氧基乙醇一起裝入圓底燒瓶中。將混合物回流18小時。然後將其冷卻到23℃且濃縮到5ml。然後添加50ml乙醚且將沉澱過濾且真空乾燥以產生2.0克(產率8％)產物。MS263(M+H)。H-NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，5.17(s，2H，CH2)，4.08(s，4H，OCH2CH2O)，3.42(t，2H，CH2，J＝5.1Hz)，3.07(s，2H，CH2)，2.15(t，3H，CH3，J＝5.1Hz)。
步驟2製備7-乙二醇縮酮-6，7，8，9-四氫-[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉-2-甲醛 向圓底燒瓶中裝載5ml DMSO和5ml二氯甲烷。將混合物冷卻到-50～-60℃。然後將1ml乙二醯氯和5ml二氯甲烷的混合物一起注入燒瓶中。將混合物在相同溫度下再攪拌5分鐘。在2分鐘內添加於20ml二氯甲烷中的2-羥基甲基-8，9-二氫-6h-[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉-7-乙二醇縮酮(1.31g，5mmol)。將混合物在-50～-60℃下攪拌15分鐘且接著添加0.7ml三乙胺。再過5分鐘後，將反應介質溫至23℃且添加20ml和200ml二氯甲烷的混合物。將有機層經硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑且濃縮濾液以產生910mg產物(70％)。Ms261(M+H)。H-NMR(CDCl3)810.26(s，1H)，8.66(s，1H)，4.08(s，4H，OCH2CH2O)，3.49(t，2H，j＝6.9Hz)，3.11(s，2H)，2.18(t，3H，CH3，j＝6.9Hz)，2.44(m，2H，CH2)。
步驟3製備(5R)-6-[(乙醯基氧基)(8′，9′-二氫-6′H-螺[1，3-d]氧雜環戊烷-2，7′-[1，2，41三唑並[1，5-a]喹唑啉-2′-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯 在室溫下在氬氣氛下，將7-乙二醇縮酮-6，7，8，9-四氫-[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉-2-甲醛(780mg，3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(1.15gg，3mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的THF無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量300mg，15％；(M+H)688.8。
步驟4製備製備(5R，6Z)-6-(8′，9′-二氫-6′H-螺[1，3-d]氧雜環戊烷-2，7′-[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉-2′-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙醯基氧基)(8′，9′-二氫-6′H-螺[1，3-d]氧雜環戊烷-2，7′-[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉]-2′-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(300mg，0.43mmol)溶解於THF(20mL)和乙腈(20mL)和磷酸鹽緩衝液(6.5pH)(20mL)中且在40psi壓力下經Pd/C(10％)(200mg)氫化。最後，將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且乾燥。產量15mg，9％；黃色晶體；熔點＞250℃(十二月)；(M+H+Na)435.9。1H NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，6.97(s，1H)，6.85(s，1H)，6.38(s，1H)，4.05(s，4H，OCH2CH2O)，3.28(m，2H)，3.07(s，2H)，2.13(t，3H，CH3，J＝4.8Hz)。
實例25 製備(5R，6Z)-6-[(5-甲基-6，7，8，9-四氫[1，2.4]三唑並[1，5-a]喹唑啉-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1製備(5-甲基-6，7，8，9-四氫-[1，2，4]三唑並[1，5-A]喹唑啉-2-基)-甲醇 向圓底燒瓶中裝載4.2克2-乙醯基環己酮、3.52克(5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇和50ml 2-甲氧基乙醇。將混合物回流18小時。然後將其冷卻到23℃且濃縮到5ml。然後添加50ml乙醚且將沉澱過濾且真空乾燥以產生3.32克產物，產率49％。將這一化合物直接用於下一步驟中。MS219.2(M+H)。H-NMR(DMSO)δ5.49(t，1H，OH，J＝6Hz)，4.61(d，2H，J＝6Hz)，3.24(m，2H)，2.93(m，2H)，2.69(s，3H)，2.52(s，2H)，1.84(m，4H)。
步驟2製備5-甲基-6，7，8，9-四氫-[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉-2-甲醛 向圓底燒瓶中裝載1ml DMSO和5ml二氯甲烷。將混合物冷卻到-50～-60℃。然後將1ml乙二醯氯和2ml二氯甲烷的混合物一起注入燒瓶中。將混合物在相同溫度下再攪拌5分鐘。然後在2分鐘內，添加於2ml二氯甲烷中的0.218克(5-甲基-6，7，8，9-四氫-[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉-2-基)-甲醇。將混合物在-50～-60℃下攪拌15分鐘且接著添加0.7ml三乙胺。再過5分鐘後，將反應介質溫至23℃且添加20ml和200ml二氯甲烷的混合物。將有機層經硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑且濃縮濾液以產生0.216克產物(99％)。MS217.1(M+H)。H-NMR(CDCl3)δ10.20(s，1H)，3.23(m，2H)，2.78(m，2H)2.63(s，3H，CH3)，2.00(m，4H)。
步驟3製備(5R)-6-[(乙醯基氧基)(5-甲基-6，7，8，9-四氫[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯 在室溫下在氬氣氛下，將5-甲基-6，7，8，9-四氫-[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉-2-甲醛(432mg，2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(770mg，2mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量600mg，47％；(M+H)644.7。
步驟4製備製備(5K，6Z)-6-[(5-甲基-6，8，9-四氫[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙醯基氧基)(5-甲基-6，7，8，9-四氫[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(600mg，0.93mmol)溶解於THF(20mL)和乙腈(20mL)和磷酸鹽緩衝液(6.5pH)(20mL)中且在40psi壓力下經Pd/C(10％)(200mg)氫化。最後，將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且乾燥。產量37mg，11％；呈黃色晶體；熔點250℃(十二月)；(M+H+Na)392。1H NMR(DMSO-d6)δ6.90(s，1H)，6.85(s，1H)，6.28(s，1H)，2.98(m，2H)，2.77(m，2H)，2.55(m，3H)，1.78(m，4H)。
實例26 製備(5R，6Z)-6-[(5-甲氧基-7，8-二氫-6H-環戊[e]咪唑並[1，2-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1製備4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基胺 (SMRoss，L.O.；Goodman，L.；Baker，B.R.J.Am.Chem.Soc.1959，81，3108)將5.3克4-氯-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基胺溶解於200ml二甲苯和30ml無水甲醇中。然後添加5.4克甲醇鈉且將混合物回流3小時。然後在真空下去除溶劑且將100ml水添加到殘餘物中。過濾且用水(50ml)洗滌濾餅。將固體進一步抽真空至乾燥歷時數小時。所要的產物重4.8克(產率98％)。熔點133.8-134.9℃；MS166.2.0(M+H) 步驟2製備5-甲氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-甲酸乙酯 將4.8克(29mmol)4-乙氧基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基胺溶解於100ml無水THF中。然後在5分鐘內逐滴添加溴丙酮酸酯(5.4ml)。將混合物在23℃下攪拌1小時。然後將其過濾且用醚洗滌以產生8.7克固體。然後將這一固體溶解於50ml乙醇中且回流2小時。將反應混合物冷卻到室溫且在350ml氯仿與200ml飽和碳酸氫鈉溶液之間分溶。將有機層分離且經硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑且濃縮以產生5.3克產物(產率70％)。
熔點105-106℃。(M+H)262。
步驟3製備5-甲氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8B-三氮雜-不對稱-引達省-2-甲醛 將5.2克(19.8mmol)5-甲氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-甲酸乙酯溶解於40ml二氯甲烷中且然後冷卻到-78℃。然後在5分鐘內添加DIBAL(1M，30ml，1.5當量)。然後將反應介質用2ml乙醇中止且在350ml二氯甲烷與100ml 1N氫氧化鈉之間分溶。將水層用另外的150ml氯仿洗滌且將組合有機層經硫酸鎂乾燥且過濾並濃縮以產生相應醇。然後將醇溶解於150ml二氯甲烷中且然後添加10克二氧化錳。將混合物在23℃下攪拌2小時。然後將反應混合物經硅藻土墊過濾且濃縮以產生1.1克(68％)所要的醛。熔點235.2-236.3℃；MS218.1(M+H) 步驟4製備6-[乙醯氧基-(5-甲氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯 向5-甲氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-甲醛(660mg，3mmol)的30ml乙腈溶液中添加1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23℃下攪拌半小時。然後在1分鐘內注入6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(1.155克，1當量)的30ml無水THF溶液且然後將反應混合物冷卻到-20℃。然後注入三乙胺(0.7ml，當量)且將反應混合物在-20℃下攪拌5小時。然後注入乙酸酐(0.377ml，當量)且將反應混合物在零度下放置18小時。然後將反應介質用400ml乙酸乙酯稀釋且用100ml 5％檸檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。然後將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使用於己烷中的20％乙酸乙酯快速管柱色譜產生1.8克產物。(產率93％)；熔點118.7-119.1℃；MS645.9(M+H) 步驟5製備6-(5-甲氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2，0]庚-2-烯-2-甲酸 將6-[乙醯氧基-(5-甲氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(966mg，1.4mmol)懸浮於20ml THF和20ml pH＝6.5的磷酸鹽緩衝液水溶液中。然後使混合物經受45psi氫歷時2小時。然後將其經硅藻土墊過濾且真空濃縮以去除大部分THF。然後將溶液冷卻到零度且用1N氫氧化鈉鹼化到pH＝8。然後將其經逆相HPLC使用1升水接著5％-25％乙腈和水純化。然後經由真空濃縮去除水且收集100mg產物。
熔點＞250℃ H-NMR(300MHz，D2O)δ10.12(s，1H)，9.29(s，1H)，8.81(s，1H)，8.78(s，1H)，6.19(s，3H)，5.36(m，2H)，5.05(m，2H)，4.43(m，2H)；MS371.2(M+H)。
實例27 製備(5R，6Z)-6-((5-[2-(苄基氧基)乙氧基]-7，8-二氫-6H-環戊[e]咪唑並[1，2-a]嘧啶-2-基)亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1製備4-苄基氧基乙氧基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基胺 (SMRoss，L.O.；Goodman，L；Baker，B.R.J.Am.Chem.Soc.1959，81，3108) 在室溫下，向NaH(60％，552mg)於THF中的攪拌懸浮液中緩慢添加2-苄基氧基乙醇(3.38g，20mmol)。添加後，將3.28克(19.4mmol)4-氯-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基胺溶解於200ml THF中且將其添加到其中且將混合物回流3小時。然後在真空下去除溶劑且將100ml水添加到殘餘物中。將產物用氯仿萃取，用水充分洗滌且經無水MgSO4乾燥。將其過濾且濃縮。低熔點固體；產量4.2克(73％)；(M+H)286.1 步驟2製備5-苄基氧基乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-甲酸乙酯 將6.0克(21mmol)4-苄基氧基乙氧基-6，7-二氫-5H-環戊嘧啶-2-基胺溶解於100ml無水THF中。然後在5分鐘內逐滴添加溴丙酮酸酯(8ml)。將混合物在23℃下攪拌1小時。然後將其過濾且用醚洗滌以產生固體。然後將這一固體溶解於50ml乙醇中且回流2小時。將反應混合物冷卻到室溫且在350ml氯仿與200ml飽和碳酸氫鈉之間分溶。將有機層分離且經硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑且濃縮以產生5.36克產物(產率67％)。(M+H)382.1 步驟3製備5-苄基氧基乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8B-三氮雜-不對稱-引達省-2-甲醛 將3.81克(10mmol)5-苄基氧基乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-甲酸乙酯溶解於40ml二氯甲烷中且然後冷卻到-78℃。然後在5分鐘內添加DIBAL(1M，30ml，1.5當量)。然後將反應介質用2ml乙醇中止且在350ml二氯甲烷與100ml1N氫氧化鈉之間分溶。將水層用另外的150ml氯仿洗滌且將組合有機層經硫酸鎂乾燥且過濾並濃縮以產生相應醇。然後將醇溶解於150ml二氯甲烷中且然後添加10克二氧化錳。將混合物在23℃下攪拌2小時。然後將反應混合物經硅藻土墊過濾且濃縮以產生2.25克(67％)所要的醛。MS338(M+H) 步驟4製備6-[乙醯氧基-(5-[2-(苄基氧基)乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯 向5-苄基氧基乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-甲醛(676mg，2mmol)的30ml乙腈溶液中添加1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23℃下攪拌半小時。然後在1分鐘內注入6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(770mg，2mmol)的30ml無水THF溶液且然後將反應混合物冷卻到-20℃。然後注入三乙胺(0.7ml，當量)且將反應混合物在-20℃下攪拌5小時。然後注入乙酸酐(0.377ml，當量)且將反應混合物在零度下放置18小時。然後將反應介質用400ml乙酸乙酯稀釋且用100ml 5％檸檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。然後將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使用於己烷中的20％乙酸乙酯快速管柱色譜產生1.05克產物。(產率68％)；MS765.8(M+H) 步驟5製備製備(5R，6Z)-6-((5-[2-(苄基氧基)乙氧基]-7，8-二氫-6H-環戊[d]咪唑並[1，2-a]嘧啶-2-基)亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將6-[乙醯氧基-(5-[2-(苄基氧基)乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(966mg，1.2mmol)懸浮於20ml THF和20ml pH＝6.5磷酸鹽緩衝液不溶液中。然後使混合物經受45psi氫歷時2小時。然後將其經硅藻土墊過濾且真空濃縮以去除大部分THF。然後將溶液冷卻到零度且用1N氫氧化鈉鹼化到pH＝8。然後將其經逆相HPLC使用1升水接著5％-25％乙腈和水純化。然後經由真空濃縮去除水且收集100mg產物。熔點＞250℃；；H-NMR(DMSO)δ7.66(s，1H)，7.36(s，1H)，7.08(m，5H)，6.87(s，1H)，6.85(s，1H)，4.37(m，2H)，4.29(m，2H，CH2)，3.65(m，2H，CH2)，2.73(m，2H，CH2)，2.46(m，2H，CH2)，2.02(m，2H，CH2)。
MS491.1(M+H)。
實例28 製備(5R，6Z)-6-(2，3-二氫[1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑-6-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1製備(2，3-二氫-苯並[4，5]咪唑並[2，1-b]噻唑-7-基)-甲醇 向圓底燒瓶中添加2.83克2-硫雜-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-5-甲酸甲酯、2.55克二溴乙烷和50ml DMF和50ml乙醇。將混合物回流10小時。然後將其在旋轉蒸發器上濃縮到乾燥。接著將固體溶解於100ml THF中且接著在5分鐘內注入20ml 1M LiAlH4(於THF)。將反應介質在室溫下攪拌1小時。接著添加乙醇(約10ml)，接著添加50ml 2NHCl。將水層用10N氫氧化鈉調整到鹼性pH＝14。用水相用2×500ml乙酸乙酯萃取。將組合有機層經硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑且濃縮以產生2.04克(60％)產物。MS207.0(M+H)。H-NMR(DMSO)δ7.34(m，2H)，7.08(m，1H)，5.15(m，1H，OH)，4.53(m，2H，CH2)，4.34(m，2H，CH2)，4.00(m，2H，CH2)。
步驟2製備2，3-二氫-苯並[4，5]咪唑並[2，1-b]噻唑-7-甲醛 在5分鐘內，向1.7ml DMSO和5ml二氯甲烷的預冷卻(-50～-60℃)混合物中注入1ml乙二醯氯的20ml二氯甲烷溶液。將混合物在相同溫度下再攪拌5分鐘。然後，在2分鐘內注入於20ml二氯甲烷和20ml THF的混合物中的1.9克2，3-二氫-苯並[4，5]咪唑並[2，1-b]噻唑-7-基)-甲醇。將混合物在-50～60℃下保持攪拌15分鐘。然後一起注入7ml三乙胺且再過5分鐘，去除冷卻浴且將反應單獨溫至室溫。接著添加水(100mL)且將反應介質用2×200ml乙酸乙酯萃取。將組合有機層經硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑且濃縮以產生1.2克產物(64％)。MS205.0(M+H)。H-NMR(CDCl3)δ9.98(m，1H)，7.67(m，2H)，7.17(m，1H)，4.33(m，2H)，3.99(m，2H，CH2)。
步驟3製備6-[乙醯氧基-(2，3-二氫-苯並[4，5]咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-甲基1-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯 向2，3-二氫-苯並[4，5]咪唑並[2，1-b]噻唑-7-甲醛(610mg，2mmol)的30ml乙腈溶液中添加1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23℃下攪拌半小時。然後在1分鐘內注入6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(770mg，2mmol)的30ml無水THF溶液且然後將反應混合物冷卻到-20℃。然後注入三乙胺(0.7ml，當量)且將反應混合物在-20℃下攪拌5小時。然後注入乙酸酐(0.377ml，當量)且將反應混合物在零度下放置18小時。然後將反應介質用400ml乙酸乙酯稀釋且用100ml 5％檸檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。然後將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使用於己烷中的20％乙酸乙酯快速管柱色譜產生690mg產物。(產率54％)；MS630.8(M+H) 步驟4製備(5R，6Z)-6-(2，3-二氫[1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑-6-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將6-[乙醯氧基-(2，3-二氫-苯並[4，5]咪唑並[2，1-b]噻唑-6-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(690mg，1.1mmol)懸浮於20ml THF和20ml pH＝6.5磷酸鹽緩衝液水溶液中。然後使混合物經受45psi氫歷時2小時。然後將其經硅藻土墊過濾且真空濃縮以去除大部分THF。然後將溶液冷卻到零度且用1N氫氧化鈉鹼化到pH＝8。然後將其經逆相HPLC使用1升水接著5％-25％乙腈和水純化。然後經由真空濃縮去除水且收集32mg產物(產率3％)。熔點＞250℃；H-NMR(D2O)δ7.08(m，6H)，7.36(s，1H)，4.05(m，2H)，3.90(b，1H)；MS358.3(M+H)。
實例29 製備(5R，6Z)6-(3，4-二氫-2H-[1，3]噻嗪並[3，2-a]苯並咪唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1製備(3，4-二氫-2H-1-硫雜-4A，9-二氮雜-芴-6-基)-甲醇 向圓底燒瓶中添加4.06克2-硫雜-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-5-甲酸甲酯、4.04克1，3-二溴乙烷和50ml DMF和50ml乙醇。將混合物回流10小時。然後將其在旋轉蒸發器上濃縮到乾燥。接著將固體溶解於100ml THF中且接著在5分鐘內注入20ml 1MLiAlH4(於THF)。將反應介質在室溫下攪拌1小時。接著添加乙醇(約10ml)，接著添加50ml 2N HCl。將水層用10N氫氧化鈉調整到鹼性pH＝14。用水相用2×500ml乙酸乙酯萃取。將組合有機層經硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑且濃縮以產生3克(68％)產物。NMR(DMSO)δ7.91(m，3H)，4.13(m，2H)，3.93(s，1H)，3.23(m，2H，CH2)，2.48(m，2H，CH2)。MS221.0(M+H)。
步驟2製備3，4-二氫-2H-1-硫雜-4a，9-二氮雜-芴-6-甲醛 向圓底的燒瓶中裝載1.1克(3，4-二氫-2H-1-硫雜-4a，9-二氮雜-芴-6-基)-甲醇、6克二氧化錳和250ml氯仿。將混合物在室溫下攪拌1小時且然後經硅藻土墊過濾。此產生0.67克產物(61％)。MS219.0(M+H).H-NMR(CDCl3)δ10.04(s，1H)，7.67(m，3H)，4.25(m，2H)，3.27(m，2H)，2.50(m，2H)。
步驟3製備(5R)-6-[(乙醯基氧基)(3，4-二氫-2H-[1，3]噻嗪並[3，2-a]苯並咪唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯 向3，4-二氫-2H-1-硫雜-4a，9-二氮雜-芴-6-甲醛(660mg，3mmol)的30ml乙腈溶液中添加1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23℃下攪拌半小時。然後在1分鐘內注入6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(1.15g，3mmol)的30ml無水THF溶液且然後將反應混合物冷卻到-20℃。然後注入三乙胺(0.7ml，當量)且將反應混合物在-20℃下攪拌5小時。然後注入乙酸酐(0.377ml，當量)且將反應混合物在零度下放置18小時。然後將反應介質用400ml乙酸乙酯稀釋且用100ml 5％檸檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。然後將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使用於己烷中的20％乙酸乙酯快速管柱色譜產生690mg產物。(產率36％)；MS644.9(M+H) 步驟4製備(5R，6Z)-6-[3，4-d]氫-2H-[1，3]噻嗪並[3，2-a]苯並咪唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙醯基氧基)(3，4-二氫-2H-[1，3]噻嗪並[3，2-a]苯並咪唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(700mg，1.1mmol)懸浮於20ml THF和20ml pH＝6.5磷酸鹽緩衝液水溶液中。然後使混合物經受45psi氫歷時2小時。然後將其經硅藻土墊過濾且真空濃縮以去除大部分THF。然後將溶液冷卻到零度且用1N氫氧化鈉鹼化到pH＝8。然後將其經逆相HPLC使用1升水接著5％-25％乙腈和水純化。然後經由真空濃縮去除水且收集75mg產物(產率18％)。熔點＞250℃；H-NMR(D2O)δ7.08(m，6H)，3.70(m，2H)，4.05(m，2H)，3.13(m，2H)，2.22(m，2H)；MS372.1(M+H)。
實例30 製備(5R，6Z)-7-氧代-6-([1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑-6-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1製備苯並[4，5]咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲酸甲酯 向圓底燒瓶中裝載3.3克2-硫雜-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-5-甲酸甲酯、4.5ml α-溴二乙縮醛、50ml DMF。將混合物回流10小時。然後將其傾入10％飽和碳酸氫鈉(100mL)中且用2×100ml乙酸乙酯萃取。將組合有機層經硫酸鎂乾燥。濾除乾燥劑，濃縮到乾燥，使用10-30％乙酸乙酯/己烷快速管柱色譜產生1.16克(32％)粗產物。MS233.1(M+H)。H-NMR(DMSO)δ7.78(m，5H)，2.04(s，3H，CH3)。
步驟2製備苯並[4，5]咪唑並[2，1-b]三唑-6-甲醛 向圓底燒瓶中裝載1.16克(3，4-二氫-2H-1-硫雜-4a，9-二氮雜-芴-6-基)-甲醇、25克二氧化錳和250ml氯仿。將混合物在室溫下攪拌1小時且然後經硅藻土墊過濾。此產生0.42克產物(42％)。MS203.0(M+H)。H-NMR(CDCl3)δ10.10(ss，1H)，8.24(ss，1H)，7.85(m，3H)，6.96(m，1H)。
步驟3製備(5R)-6-[(乙醯基氧基)([1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯 向苯並[4，5]咪唑並[2，1-b]噻唑-6-甲醛(404mg，2mmol)的30ml乙腈溶液中添加1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23℃下攪拌半小時。然後在1分鐘內注入6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(770mg，2mmol) 的30ml無水THF溶液且然後將反應混合物冷卻到-20℃。然後注入三乙胺(0.7ml，當量)且將反應混合物在-20℃下攪拌5小時。然後注入乙酸酐(0.377ml，當量)且將反應混合物在零度下放置18小時。然後將反應介質用400ml乙酸乙酯稀釋且用100ml 5％檸檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。然後將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使用於己烷中的20％乙酸乙酯快速管柱色譜產生630mg產物。(產率50％)；MS631.9(M+H) 步驟4製備(5R，6Z)-7-氧代-6-([1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑-6-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙醯基氧基)([1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(630mg，1mmol)懸浮於20ml THF和20ml pH＝6.5磷酸鹽緩衝液水溶液中。然後使混合物經受45psi氫歷時2小時。然後將其經硅藻土墊過濾且真空濃縮以去除大部分THF。然後將溶液冷卻到零度且用1N氫氧化鈉鹼化到pH＝8。然後將其經逆相HPLC使用1升水接著5％-25％乙腈和水純化。然後經由真空濃縮去除水且收集33 mg產物(產率8％)。熔點＞250℃；H-NMR(D2O)δ6.89(m，8H)，5.22(s，2H)，5.02(s，2H)，4.81(s，2H)。
MS378.1(M+H+Na)。
實例31 製備(5R，6Z)-6-(7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3-d]吡唑並[5，1-b][1，3]惡唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1製備5-[(4-氧雜四氫-2H-吡喃-3-基)氧基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 向5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.0g，45mmol)和24.9g碳酸鉀於500ml乙腈中的攪拌懸浮液中添加8.0g3-溴-四氫-吡喃-4-酮，且回流16小時。使反應混合物冷卻到室溫，然後過濾，將固體用乙腈洗滌。將濾液濃縮為油狀物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水萃取。將有機相經MgSO4乾燥且蒸發到乾燥。獲得9.0g(78％)呈白色固體的所要產物。熔點121-123℃；(M+H)255。
步驟2製備7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3-d]吡唑並[5，1-b][1，3]惡唑-2-甲酸乙酯 將5-[(4-氧雜四氫-2H-吡喃-3-基)氧基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(254mg，1mmol)和甲烷磺酸(192mg)於7ml乙酸和甲苯(50mL)的混合物使用迪恩-斯達克分水器(Dean-Stark trap)回流18小時以去除水。使反應混合物冷卻至室溫。過濾反應混合物。將濾液濃縮為油狀物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯碳酸氫鹽水溶液中。將有機層用水洗滌且經MgSO4乾燥。去除乙酸乙酯後，將殘餘物經矽膠色譜用乙酸乙酯/己烷洗脫純化以產生120mg(51％)呈白色固體的所要產物。熔點116-118℃；電噴霧-MSm/z 237.0(M+H)+ 步驟3製備7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3-d]吡唑並[5，1-b][1，3]惡唑-2-基甲醇 向7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3-d]吡唑並[5，1-b][1，3]惡唑-2-甲酸酯(1.5g，6.3mmol)於100ml THF中的攪拌溶液中添加1.05g硼氫化鋰和1.54g甲醇。將溶液在40℃下加熱2.5小時。將反應用1N HCl中止，且將pH值調整到1.3且在室溫下攪拌1小時。用K2CO3將反應混合物的pH值調整8。用乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層經MgSO4乾燥，且濃縮為油狀物且經管柱色譜以產生0.74g所要的產物(60％)。(M+H)196. 步驟4製備7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3-d]吡唑並[5，1-b][1，3]惡唑-2-甲醛 向7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3-d]吡唑並[5，1-b][1，3]惡唑-2-基甲醇(1.0g，5.1mmol)於60ml CHCl3中的攪拌溶液中添加8g MnO2。在氮氣氛下，將懸浮液回流1.5小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾。將濾液濃縮以產生黃色油狀物。將產物經色譜純化。獲得0.79g產物(80％)；(M+H)193 步驟5(5R)-6-[(乙醯基氧基)(7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3]吡唑並[5，1-b][1，3]惡唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯 在室溫下在氬氣氛下，將7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3-d]吡唑並[5，1-b][1，3]惡唑-2-甲醛(600mg，3.1mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(1.54g，4.6mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(2.21g，8.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量1.35g，70％；(M+H)619。
步驟6製備(5R，6Z)-6-(7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3-d]吡唑並[5，1-b][1，3]惡唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽和(5R，6E)-6-(7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3-d]吡唑並[5，1-b][1，3]惡唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 將(5R)-6-[(乙醯基氧基)(7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3]吡唑並[5，1-b][1，3]惡唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(1.2g，1.9mmol)溶解於THF(20mL)、乙腈(10mL)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，28mL)中且在40psi壓力下經10％Pd/C氫化。4小時後，將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1M NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2升)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌且過濾。在這一反應中，形成E與Z異構體且將其經製備型HPLC分離。(5R，6Z)-6-(7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3-d]吡唑並[5，1-b][1，3]惡唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽產量87mg(25％)；黃色固體；(M+H+Na)368.2。
H-NMR(D2O)7.04(1H，s)，7.01(1H，s)，6.45(1H，s)，6.09(1H，s)，4.76(2H，m)，4.12(2H，m)，2.96(2H，m)。
(5R，6E)-6-(7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3-d]吡唑並[5，1-b][1，3]惡唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽產量75mg，(21％)；黃色固體；(M+H+Na)368.2。
H-NMR(D2O)7.08(1H，s)，6.81(1H，s)，6.71(1H，s)，6.40(1H，s)，4.68(2H，m)，4.03(2H，m)，2.87(2H，m)。
實例32 製備(5R，6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氫吡唑並[5，1-b][1，3]苯並惡唑-2-基亞甲基)-4-硫雜--1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1製備5-[(2-氧雜環己基)氧基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 向5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.25g，40mmol)和22.1g碳酸鉀於500ml乙腈中的攪拌懸浮液中添加6.35g 2-氯環己烷且回流16小時。使反應混合物冷卻到室溫，然後過濾，將固體用乙腈洗滌。將濾液濃縮為油狀物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水萃取。將有機相經MgSO4乾燥且蒸發到乾燥。將產物經矽膠管柱色譜用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。獲得4.92g(49％)呈白色固體的所要產物。熔點122-124℃；(M+H)253。
步驟2製備5，6，7，8-四氫吡唑並[5，1-b][1，3]苯並惡唑-2-甲酸乙酯 使用迪恩-斯達克分水器將5-[(2-氧雜環己基)氧基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(127.6mg，0.5mmol)和甲烷磺酸(95mg)於5ml乙酸和甲苯(50mL)中的混合物回流18小時以去除水。使反應混合物冷卻至室溫。過濾反應混合物。將濾液濃縮為油狀物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯和碳酸氫鹽水溶液中。將有機層用水洗滌且經MgSO4乾燥。去除乙酸乙酯後，將殘餘物經矽膠色譜用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫純化以產生69.7mg(59％)呈白色固體的所要產物。熔點55-57℃；電噴霧-MS m/z 235.0(M+H)+ 步驟3製備5，6，7，8-四氫吡唑並[5，1-b][1，3]苯並惡唑-2-基甲醇 向5，6，7，8-四氫吡唑並[5，1-b][1，3]苯並惡唑-2-甲酸乙酯(3.84g，16.4mmol)於100ml THF中的攪拌溶液中添加3.05g硼氫化鋰和3ml甲醇。將溶液在40℃下加熱2.5小時。將反應用1N HCl中止，且將pH值調整到1.3且在室溫下攪拌1小時。用K2CO3將反應混合物的pH值調整8。用乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層經MgSO4乾燥，且濃縮為油狀物且經管柱色譜以產生2.62g所要的產物(83％)。熔點82-84℃；(M+H)193。
步驟4製備5，6，7，8-四氫吡唑並[5，1-b][1，3]苯並惡唑-2-甲醛 向5，6，7，8-四氫吡唑並[5，1-b][1，3]苯並惡唑-2-基甲醇(2.30g，11.97mmol)於60mlCHCl3中的攪拌溶液中添加10g MnO2。在氮氣氛下，將懸浮液回流1.5小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾。將濾液濃縮以產生黃色固體。將產物經色譜純化。獲得1.95g產物(85.5％)；(M+H)191 步驟5(5R)-6-[(乙醯基氧基)[5，6，7，8-四氫吡唑並[5，1-b][1，3]苯並惡唑]2-基)甲基-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯 在室溫下在氬氣氛下，將5，6，7，8-四氫吡唑並[5，1-b][1，3]苯並惡唑-2-甲醛(589mg，3.1mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(1.54g，4.6mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(2.21g，8.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量792mg，42％；熔點160-162℃；(M+H)618。
步驟6製備(5R，6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氫吡唑並[5，1-b][1，3]苯並惡唑-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 將(5R)-6-[(乙醯基氧基)(5，67，8-四氫吡唑並[5，1-b][1，3]苯並惡唑-2-基)甲基-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄酯(318mg，0.5mmol)溶解於THF(20mL)、乙腈(10mL)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，28mL)中且在40psi壓力下經10％Pd/C(100mg)氫化。4小時後，將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1M NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2升)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌且過濾。產量150mg，(76％)；黃色固體；(M+H+Na)365.2。
H-NMR(D2O)δ6.92(1H，s)，6.91(1H，s)，6.32(1H，s)，5.85(1H，s)，2.59(4H，m)，1.80(4H，m)。
實例33 製備(5R，6Z)-6-[6-(乙氧基羰基)-5，6，7，8-四氫吡唑並[5′1′2，3][1，3]惡唑並[5，4-c]吡啶-2-基]亞甲基)-7-氧代-4-硫雜--1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1製備3{[3-乙氧基羰基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-4-氧雜哌啶-1-甲酸乙酯 向5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(19.5g，127mmol)和50.0g碳酸鉀於500ml乙腈中的攪拌懸浮液中添加3-溴-4-氧雜-哌啶-1-甲酸乙酯(37.45g，149mmol)，且回流16小時。使反應混合物冷卻到室溫，然後過濾，將固體用乙腈洗滌。將濾液濃縮為油狀物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水萃取。將有機相經MgSO4乾燥且蒸發到乾燥。將產物經矽膠管柱色譜用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。獲得8.5g(19％)呈黃色油狀物的所要產物。(M+H)326。
步驟2製備7，8-四氫吡唑並[5′，1′2，3][1，3]惡唑並[5，4-c]吡啶-2，6(5H)-二甲酸二乙酯 使用迪恩-斯達克分水器將3-{[3-乙氧基羰基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-4-氧雜哌啶-1-甲酸乙酯(325mg，1mmol)和甲烷磺酸(95mg)於5ml乙酸和甲苯(50mL)中的混合物回流18小時以去除水。使反應混合物冷卻至室溫。過濾反應混合物。將濾液濃縮為油狀物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯和碳酸氫鹽水溶液中。將有機層用水洗滌且經MgSO4乾燥 去除乙酸乙酯後，將殘餘物經矽膠色譜用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫純化以產生175mg(57％)呈黃色油狀物的所要產物。電噴霧-MS m/z 308.0(M+H)+ 步驟3製備2-(羥基甲基)-7，8-二氫吡唑並[5′，1′2，3][1，3]惡唑並[5，4-c]吡啶-6(5H)-甲酸乙酯 向7，8-四氫吡唑並[5′，1′2，3][1，3]惡唑並[5，4-c]吡啶-2，6(5H)-二甲酸二乙酯(307mg，1mmol)於40ml THF中的攪拌溶液中添加305mg硼氫化鋰和1ml甲醇。將溶液在40℃下加熱2.5小時。將反應用1N HCl中止，且將pH值調整到1.3且在室溫下攪拌1小時。用K2CO3將反應混合物的pH值調整8。用乙酸乙酯萃取反應混合物。將有機層經MgSO4乾燥，且濃縮為油狀物且經管柱色譜以產生172mg所要的產物(65％)；(M+H)266。
步驟4製備2-甲醯基-7，8-二氫吡唑並[5′，1′23][1，3]惡唑並[5，4-c]吡啶-6(5H)-甲酸乙酯 向2-(羥基甲基)-7，8-二氫吡唑並[5′，1′2，3][1，3]惡唑並[5，4-c]吡啶-6(5H)-甲酸乙酯(1.76g，6.6mmol)於60ml CHCl3中的攪拌溶液中添加10g MnO2。在氮氣氛下，將懸浮液回流1.5小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾。將濾液濃縮以產生黃色固體。將產物經色譜純化。獲得1.43g產物(82％)；熔點97-99℃；(M+H)264。
步驟5製備2-[(乙醯基氧基)(5R)-6-溴-2-Z{[(4-硝基苄基)氧基]羰基}-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-7，8-二氫吡唑並[5′，1′2，3][1，3]惡唑並[5，4-c]吡啶-6(5H)-甲酸乙酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲醯基-7，8-二氫吡唑並[5′，1′2，3][1，3]惡唑並[5，4-c]吡啶-6(5H)-甲酸乙酯(790mg，3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苄酯(1.54g，4.6mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(2.21g，8.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃後，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應容器以隔絕光。將反應混合物在-20℃下攪拌2小時且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)且經硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物應用於矽膠管柱色譜，然後用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對映異構體混合物用於下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產量1.67g，81％；(M+H)690。
步驟6製備(5R，6a-6-([6-(乙氧基羰基)-5，6，7，8-四氫吡唑並[5′，1′2，3][1，3]惡唑並[5，4-c]吡啶-2-基]亞甲基]-7-氧代-4-硫雜--1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 將2-[(乙醯基氧基)(5R)-6-溴-2-Z{[(4-硝基苄基)oxy]羰基}-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-7，8-二氫吡唑並[5′，1′2，3][1，3]惡唑並[5，4-c]吡啶-6(5H)-甲酸乙酯(828mg，0.5mmol)溶解於THF(20mL)、乙腈(10mL)和0.5M磷酸鹽緩衝液(pH6.5，28mL)中且在40psi壓力下經10％Pd/C(200mg)氫化。4小時後，將反應混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1M NaOH以將pH值調整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產生黃色沉澱。將產物經HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2升)洗脫，且稍後用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌且過濾。產量375mg(71％)；黃色固體；(M+H+Na)438.4。
H-NMR(D2O)δ6.96(1H，s)，6.94(1H，s)，6.41(1H，s)，6.00(1H，s)，4.53(2H，m)，4.13(2H，q)，3.78(2H，m)，2.78(2H，m)，1.21(3H，t)。
生物試驗程序的簡要描述和結果的文本概述 藥敏試驗。通過美國臨床實驗室標準化委員會(National Committee for ClinicalLaboratory Standards，NCCLS)所推薦的微量稀釋法(microbroth dilution method)測定抗生素(在此情況下為哌拉西林)抗表達D類酶的病原體的活體外活性。(NCCLS.2000.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved StandardsM7-A5，第19卷.National Committe for Clinical Laboratory Standards，Villanova，PA)。這一試驗程序使用Mueller-Hinton II培養基(MHBII)(BBL Cockeysville，MD)。給每孔含有50μl哌拉西林的兩倍連續稀釋液和恆量(4μg/mL)β-內醯胺酶抑制劑(最終濃度)的微量滴定板接種50μl接種體以在100μL中產生適當的密度(105CFU/mL)。在35℃下在周圍空氣下，將板培育18-22小時。所有分離物的最小抑制濃度(minimal inhibitory concentration，MIC50)均定義為如肉眼所檢測，完全抑制有機體生長的抗菌劑的最低濃度。由以上所述程序所獲得的MIC數據列於表1中。作為對照，哌拉西林具有＞64μg/MI的MIC50值。OXA-10與PSE-2均為D類β-內醯胺酶。(Bush，K.，Jacoby，G.A.，Medeiros，A.A.Antimicrob.Agents Chemother.，1995，39，1211)。
表1最小抑制濃度(MIC50)(μg/mL)數據培育35℃，18小時 抗D類產生有機體大腸桿菌GC 2883(OXA-10+PSE-2) 對照哌拉西林；哌拉西林的MIC50值＞64μg/mL
權利要求
1.一種在治療需要所述治療的患者體內的細菌感染中抑制D類酶的方法，其包含提供有效量的式I化合物
其中
A與B中的一個表示氫且另一個表示視情況經取代的稠合三環雜芳基；
X為S或O；
R5為H、C1-C6烷基、C5-C6環烷基或CHR3OCOC1-C6烷基；且R3為氫、C1-C6烷基、C5-C6環烷基、視情況經取代的芳基或視情況經取代的雜芳基；
或其醫藥學上可接受的鹽或活體內可水解的酯。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基具有下式
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z7中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；
R1為H；視情況經取代的烷基；視情況經取代的芳基；視情況經取代的雜芳基或單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的環烷基；視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基，其限制條件為雙鍵與三鍵都不應出現在直接與N連接的碳原子；視情況經取代的全氟烷基；視情況經-S(O)p取代的烷基或芳基，其中p為0-2；視情況經取代的-C＝O雜芳基；視情況經取代的-C＝O芳基；視情況經取代的-C＝O烷基；視情況經取代的-C＝O環烷基；視情況經取代的-C＝O單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的C1-C6烷基芳基；視情況經取代的C1-C6烷基雜芳基；視情況經取代的芳基-C1-C6烷基；視情況經取代的雜芳基-C1-C6烷基；視情況經取代的C1-C6烷基單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的具有8-16個碳原子的芳基烯基；-CONR6R7；-SO2NR6R7；視情況經取代的芳基烷基；視情況經取代的-烷基-O-烷基-芳基；視情況經取代的-烷基-O-烷基-雜芳基；視情況經取代的芳基氧基烷基；視情況經取代的雜芳基氧基烷基；視情況經取代的芳基氧基芳基；視情況經取代的芳基氧基雜芳基；視情況經取代的C1-C6烷基芳基氧基芳基；視情況經取代的C1-C6烷基芳基氧基雜芳基；視情況經取代的烷基芳基氧基烷基胺；視情況經取代的烷氧基羰基；視情況經取代的芳基氧基羰基或視情況經取代的雜芳基氧基羰基；
R2為氫；視情況經取代的C1-C6烷基；視情況經取代的C2-C6烯基；視情況經取代的C2-C6炔基；滷素；氰基；N-R6R7；視情況經取代的C1-C6烷氧基；羥基；視情況經取代的芳基；視情況經取代的雜芳基；COOR6；視情況經取代的烷基芳基氧基烷基胺；視情況經取代的芳基氧基；視情況經取代的雜芳基氧基；視情況經取代的C3-C6烯基氧基；視情況經取代的C3-C6炔基氧基；C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基；亞烷基二氧基；視情況經取代的芳基氧基-C1-C6烷基胺；C1-C6全氟烷基；視情況經S(O)q-取代的C1-C6烷基、視情況經S(O)q-取代的芳基，其中q為0、1或2；CONR6R7；胍基或環胍基；視情況經取代的烷基芳基；視情況經取代的芳基烷基；視情況經取代的C1-C6烷基雜芳基；視情況經取代的雜芳基-C1-C6烷基；視情況經取代的C1-C6烷基單環或雙環飽和雜環；視情況經取代的具有8-16個碳原子的芳基烯基；SO2NR6R7；視情況經取代的芳基烷基氧基烷基；視情況經取代的芳基氧基烷基；視情況經取代的雜芳基氧基烷基；視情況經取代的芳基氧基芳基；視情況經取代的芳基氧基雜芳基；視情況經取代的雜芳基氧基芳基；視情況經取代的C1-C6烷基芳基氧基芳基；視情況經取代的C1-C6烷基芳基氧基雜芳基；視情況經取代的芳基氧基烷基；視情況經取代的雜芳基氧基烷基或視情況經取代的烷基芳基氧基烷基胺；
R6和R7獨立地為H；視情況經取代的C1-C6烷基；視情況經取代的芳基；視情況經取代的雜芳基；視情況經取代的C1-C6烷基芳基；視情況經取代的芳基烷基；
視情況經取代的雜芳基烷基；視情況經取代的C1-C6烷基雜芳基；或R6和R7連同其所連接的N一起可形成3-7元飽和環系統，所述環系統除R6和R7所連接的N外，視情況具有一或兩個選自N-R1、O和S＝(O)n(n＝0-2)的其他雜原子；且Y1、Y2、Y3和Y4可獨立地為C或N。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z8中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；且R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權利要求2中所定義。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z8中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；且R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權利要求2中所定義。
5.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z9中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；且R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權利要求2中所定義。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3和Z4獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z4中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；
W1、W2和W3獨立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權利要求2中所定義；
R4為H、視情況經取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
且
t＝1-3。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z5中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；
Y1和Y2獨立地為C或N；
W1、W2和W3獨立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；R1、R2、R6和R7如權利要求2中所定義；
R4為H、視情況經取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
且
t＝1-3。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6獨立地為CR2、N、O、S及N-R1，其限制條件為Z1-Z6中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；
W1和W2獨立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O、N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；
R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權利要求2中所定義；
R4為H、視情況經取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
且
t＝1-3。
9.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z7中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；
W1和W2獨立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；
R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權利要求2中所定義；
或R4視情況為H、視情況經取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
且
t＝0-3。
10.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基為
其中Z1、Z2和Z3獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z3中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；
Y1和Y4獨立地為C或N；
Y2和Y3獨立地為CH或N；
W1、W2、W3、W4和W5獨立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；
R1、R2、R6和R7如權利要求2中所定義；
R4為H、視情況經取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
t＝0-2；且
u＝1-3。
11.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z9中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權利要求2中所定義。
12.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z10獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z10中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；且R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權利要求2中所定義。
13.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z5中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；
W1、W2、W3獨立地為CR4R4、O、N-R1或S＝(O)r(r＝0-2)，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；
且R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權利要求2中所定義；
R4為H、視情況經取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
且
t＝1-4。
14.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z6中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；
W1、W2和W3獨立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；
R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權利要求2中所定義；
R4為H、視情況經取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
且
t＝1-3。
15.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z8中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；
W1和W2獨立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；
R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權利要求2中所定義；
R4為H、視情況經取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
且
t＝1-2。
16.根據權利要求1所述的方法，其中所述三環雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3和Z4獨立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z4中的一個為與分子的其餘部分連接的碳原子；
W1、W2、W3、W4和W5獨立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環的情況；
R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權利要求2中所定義；
R4為H、視情況經取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
t＝1-3；且
u＝1-3。
17.根據權利要求1-16中任一權利要求所述的方法，其中所述化合物具有下式
18.根據權利要求1-17中任一權利要求所述的方法，其中X為S。
19.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物選自由下列物質組成的群組
(5R，6Z)-6-(咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R，6Z)-6-[(7-甲氧基咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R，6Z)-6-[(7-氯咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-6-咪唑並[1，2-a]喹啉-2-基亞甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氫-5H-環戊[d]咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-6-(咪唑並[1，2-a]喹喔啉-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-[(7-甲基咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-6-(4，5，6，7-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環戊[a]茚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6E)-6-[(10-苄基-11-氧雜-10，11-二氫二苯並[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
6-(5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對稱-引達省-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R，6E&Z)-7-氧代-6-(4H，10H-吡唑並[5，1-c][1，4]苯並氧氮雜卓-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R)，(6Z)-6-(5H-咪唑並[2，1-a]異吲哚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-[(5-甲基咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R，6Z)-6-[(7-氟咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-6-(5，8-二氫-6H-咪唑並[2，1-b]吡喃並[4，3-d][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-6-(咪唑並[2，1-b]苯並噻唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-([1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-6-(7，8-二氫-6H-環戊[3，4]吡唑並[5，1-b][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-6-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氫咪唑並[2，1-b][1，3]苯並噻唑-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-8-[(9-甲基-9H-咪唑並[1，2-a]苯並咪唑-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R，6Z)-7-氧代-6-(4H-噻吩並[2′，3′4，5]噻喃並[2，3-b]吡啶-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(鈉鹽)；
(5R，6Z)-7-氧代-6-(4H-噻吩並[2′，3′4，5]噻喃並[2，3-b]吡啶-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(鈉鹽)；
(5R，6Z)-6-[(5-甲基-7，8-二氫-6H-環戊[e][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-{[7-(乙氧基羰基)-6，7，8，9-四氫吡啶並[3，4-e][1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶-2-基]亞甲基}-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-(8′，9′-二氫-6′H-螺[1，3-二氧雜環戊烷-2，7′-[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉]-2′-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-[(5-甲基-6，7，8，9-四氫[1，2，4]三唑並[1，5-a]喹唑啉-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-[(5-甲氧基-7，8-二氫-6H-環戊[e]咪唑並[1，2-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-({5-[2-(苄基氧基)乙氧基]-7，8-二氫-6H-環戊[e]咪唑並[1，2-a]嘧啶-2-基}亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-(2，3-二氫[1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑-6-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-(3，4-二氫-2H-[1，3]噻嗪並[3，2-a]苯並咪唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-7-氧代-6-([1，3]噻唑並[3，2-a]苯並咪唑-6-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-(7，8-二氫-5H-吡喃並[4，3-d]吡唑並[5，1-b][1，3]惡唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氫吡唑並[5，1-b][1，3]苯並惡唑-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；和
(5R，6Z)-6-{[6-(乙氧基羰基)-5，6，7，8-四氫吡唑並[5′，1′2，3][1，3]惡唑並[5，4-c]吡啶-2-基]亞甲基}-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽。
20.一種用於治療需要所述治療的患者體內細菌感染或疾病的方法，其包含向所述患者提供有效量的根據權利要求1到19中任一權利要求所述的式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽或活體內可水解的酯。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述化合物與β-內醯胺抗生素共投與。
22.根據權利要求21所述的方法，其中β-內醯胺抗生素與所述化合物的比率在約1∶1到約100∶1的範圍內。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述β-內醯胺抗生素與所述化合物的比率小於10∶1。
全文摘要
本發明涉及某些三環6-次烷基青黴烯，其充當D類酶的抑制劑。β-內醯胺酶使β-內醯胺抗生素水解且因此充當細菌抗藥性的主要起因。本發明的化合物當與β-內醯胺抗生素組合時將提供對抗危急生命的細菌感染的有效治療。根據本發明，提供適用於治療與D類酶相關的細菌感染的式I化合物(式I)其中A與B中的一個表示氫且另一個表示視情況經取代的稠合三環雜芳基；且X為S或O。
文檔編號A61K31/424GK101189010SQ200680019315
公開日2008年5月28日 申請日期2006年5月25日 優先權日2005年6月1日
發明者塔裡克·蘇海爾·曼蘇爾, 阿拉納帕卡姆·穆杜巴伊·文卡特桑 申請人:惠氏公司