作為hcvns3蛋白酶抑制劑的大環喹喔啉化合物的製作方法

2023-05-22 03:19:51 2

專利名稱：作為hcv ns3蛋白酶抑制劑的大環喹喔啉化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及可用作C型肝炎病毒(HCV) NS3蛋白酶抑制劑的大環化合物，這些化合物的合成和這些化合物用於治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴重性的用途。
背景技術：
C型肝炎病毒(HCV)感染是在相當大量的感染個體中引起慢性肝臟疾病例如肝硬變和肝細胞癌的主要健康問題。HCV感染的當前治療包括單獨使用或與核苷類似物利巴韋林聯合使用的重組幹擾素-α的免疫治療。幾種病毒編碼的酶是治療幹預的公認靶，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶 (賂3)、解旋酶(賂3)和RNA依賴的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位於NS3蛋白質的N-末端結構域。NS4A為NS3活性提供輔助因子。已經在不同參考文獻中論述了 HCV感染的潛在治療，包括Balsano，Mini Rev. Med. Chem. 8(4) :307-318, 2008，R5nn等人，Current Topics in Medicinal Chemistry ":533-562, 2008, Sheldon 等人，Expert Opin. Investig. Drugs 16(8) -.mi-llSl, 2007 禾口 De Francesco 等人，Antiviral Research ^:1-16, 2003。發明概述
本發明涉及式(I)的大環化合物及其可藥用鹽。該化合物及其鹽是HCV NS3蛋白酶抑制劑。該化合物及其鹽具有治療和研究用途。因此，本發明的第一方面描述了式(I)的化合物或其可藥用鹽⑴。本發明還包括含有本發明的化合物的藥物組合物和製備此類藥物組合物的方法。 本發明進一步包括治療或降低HCV感染的可能性或嚴重性的方法。在隨後的說明書、實施例和所附權利要求中進一步描述或顯而易見本發明的其它實施方案、方面和特徵。發明詳述
本發明包括式(I)的化合物及其可藥用鹽。該化合物及其可藥用鹽可用於抑制HCV NS3 蛋白酶、治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴重性。預防用途包括，例如，在懷疑曾通過如輸血、體液交換、咬傷、意外針刺傷或術中接觸患者血液之類的途徑暴露於HCV下後的處理。作為藥物組合物成分，該化合物和鹽可以是主要的活性治療劑。如果適當，該化合物可以與其它治療劑，包括但不限於，其它HCV抗病毒劑、抗感染藥、免疫調節劑、抗生素或
疫苗結合。NS3抑制劑還可用於抗病毒化合物的篩選化驗的準備和實施。例如，此類化合物可用於分離酶突變體，它們是更有力的抗病毒化合物的優異篩選工具。此外，這些化合物可用於建立或測定其它抗病毒劑與HCV蛋白酶的結合位點，例如通過競爭性抑制。如實施例2中進一步描述，將式(I)化合物與WO 2008/057209的實施例110和118 的化合物進行比較，並具有若干優點。並非承認WO 2008/057209是要求保護的本發明的現有技術。I.組合物和方法
不同實施方案包括下列
(a)藥物組合物，其包含有效量的式(I)的化合物和可藥用載體。(b) (a)的藥物組合物，其進一步包含選自HCV抗病毒劑、免疫調節劑和抗感染劑的第二治療劑。(c) (b)的藥物組合物，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B 聚合酶抑制劑的抗病毒劑。(d)藥物組合，其是(i)式(I)的化合物和(ii)選自HCV抗病毒劑、免疫調節劑和抗感染劑的第二治療劑；其中式(I)的化合物和第二治療劑各自以使該組合有效抑制 HCV NS3蛋白酶或有效治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴重性的量使用。(e) (d)的組合，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。(f)在需要其的對象中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括向該對象給藥有效量的式(I)的化合物。(g)在需要其的對象中治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴重性的方法，其包括向該對象給藥有效量的式(I)的化合物。(h) (g)的方法，其中式(I)的化合物與有效量的至少一種選自HCV抗病毒劑、免疫調節劑和抗感染劑的第二治療劑聯合給藥。(i) (h)的方法，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。(j)在需要其的對象中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括向該對象給藥(a)、 (b)或(c)的藥物組合物或(d)或(e)的組合。(k)在需要其的對象中治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴重性的方法，其包括向該對象給藥(a)、(b)或(c)的藥物組合物或(d)或(e)的組合。(1)式(I)的化合物，其用在藥物中，用於預防或治療HCV感染，或(i)用於(a)抑制HCV NS3蛋白酶或(b)治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴重性，(ii)用作 (a)抑制HCV NS3蛋白酶或(b)治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴重性的藥物，或(i i i )用於製備(a)抑制HCV NS3蛋白酶或(b )治療HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或嚴重性的藥物的用途。在這些用途中，本發明的化合物可任選與一種或多種選自HCV抗病毒劑、抗感染劑和免疫調節劑的第二治療劑聯合使用。在所有這些實施方案中，該化合物任選以可藥用鹽形式使用。本文所用的術語「或」是指備選項，如果適當，它們可以組合。因此，術語「或」包括分開的各個所列備選項以及它們的組合，只要該組合不是相互排斥的。提到的化合物還包括該化合物的穩定絡合物，如穩定水合物。「穩定」化合物是可被製備和分離並且其結構和性質在足以將該化合物用於本文所述的用途(例如治療性或預防性給藥於對象)的時間內保持基本不變或可以被引起保持基本不變的化合物。II.給藥和組合物
術語「給藥」及其變型(例如「給予」化合物)是指向需要治療的個體提供該化合物或該化合物的前藥。當本發明的化合物或其前藥與一種或多種其它活性劑(例如可用於治療HCV 感染的抗病毒劑)聯合提供時，「給藥」及其變型各自理解為包括同時和相繼提供該化合物或鹽和其它藥劑。本發明的化合物可以以可藥用鹽形式給藥。術語「可藥用鹽」是指具有活性並且在生物學或其它方面不是不理想的(例如，對其接受者而言既無毒也在其它方面無害)的母體化合物的鹽。合適的鹽包含酸加成鹽，其可例如通過將化合物溶液與可藥用酸溶液，例如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸混合形成。帶有酸性部分的化合物可以與合適的可藥用鹽混合以提供，例如，鹼金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣或鎂鹽)和與合適的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。而且，在酸(-C00H)或醇基存在的情況下，可以使用可藥用酯改變該化合物的溶解性或水解特徵。本文所用的術語「前藥」意在包括在向其給藥的個體體內通過酶、化學品或代謝過程的作用轉化成活性藥物形式或化合物的無活性藥物形式或化合物。本文所用的術語「組合物」意在包括包含指定成分的產物以及通過合併指定成分而直接或間接產生的任何產物。「可藥用」是指該藥物組合物的成分必須彼此相容並對其接受者無害。本文所用的術語「對象」(在本文中也稱作「患者」)是指作為治療、觀察或實驗目標的動物，優選哺乳動物，最優選人。術語「有效量」是指足以發揮治療或預防作用的量。對HCV感染患者而言，有效量足以實現一個或多個下列作用降低HCV複製能力，降低HCV負荷和提高病毒清除率。對未感染HCV的患者而言，有效量足以實現下列一項或多項降低的HCV易感染性和降低的感染病毒建立慢性病持續感染的能力。為了抑制HCV NS3蛋白酶和治療HCV感染和/或降低HCV感染症狀的可能性或嚴重性，任選為鹽形式的本發明的化合物可通過使活性劑與藥物的作用位點接觸的方式給藥。它們可作為獨立治療劑或治療劑的組合通過可與藥物聯合使用的常規方式給藥。它們可獨自給藥，但通常與根據所選給藥途徑和標準藥物實踐選擇的藥物載體一起給藥。化合物可例如以含有有效量化合物和常規無毒可藥用載體、佐劑和賦形劑的藥物組合物的單位劑量形式通過一種或多種下列途徑給藥口服、腸胃外(包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸液技術)、通過吸入(例如以噴霧形式)或直腸給藥。適於口服的液體製劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑等等)可根據本領域已知技術製備並可採用任何常用介質，例如水、二醇、油、醇等等。適於口服的固體製劑(例如粉劑、丸劑、膠囊和片劑)可根據本
5領域已知技術製備並可採用固體賦形劑，如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。 腸胃外組合物可根據本領域已知技術製備並通常採用無菌水作為載體和任選採用其他成分，例如溶解助劑。注射液可根據本領域已知方法製備，其中載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或含有鹽水和葡萄糖的混合物的溶液。適用於製備本發明的藥物組合物的方法和適用在所述組合物中的成分的講一步指導可見於Remington』 s Pharmaceutical Sciences,第20版 (編者 A. R. Gennaro, Mack Publishing Co. , 2000)。本發明的化合物可以以單劑量或分劑量在每天0.001至1000 mg/kg哺乳動物(例如人)體重的劑量範圍內口服。一個劑量範圍是以單劑量或分劑量每天口服0. 01至500 mg/kg體重。另一劑量範圍是以單劑量或分劑量每天口服0.1至100 mg/kg體重。用於口服時，該組合物可以以含有1.0至500毫克活性成分，特別是1、5、10、15、20、25、50、75、100、 150、200、250、300、400、500和750 mg活性成分的片劑或膠囊形式提供，以便依症狀調節給予所治療的患者的劑量。用於任何特定患者的具體劑量水平和給藥頻率可變，並取決於各種因素，包括所用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩定性和作用時間長度、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥模式和時間、排洩速率、藥物組合、特定病症的嚴重性和經受治療的宿主。III.聯合治療
本文所述的喹喔啉大環化合物可用在涉及一種或多種附加治療劑的聯合治療中。附加治療劑包括也靶向HCV、靶向不同致病劑的那些或增強免疫系統的那些。增強免疫系統的藥劑包括通常增強免疫系統功能的那些和針對HCV產生特異性免疫響應的那些。靶向HCV的附加治療劑包括靶向NS3的藥劑和靶向其它HCV活性，如NS5A和NS5B的藥劑，和靶向HCV 複製中涉及的宿主細胞活性的藥劑。在不同出版物中描述了不同HCV抑制劑。在WO 06/119061、WO 7/015785、WO 7/016441、WO 07/148135、WO 08/051475、WO 08/051477、WO 08/051514、WO 08/057209 中描述了可用作HCV蛋白酶抑制劑的大環化合物。在國際專利申請公開WO 98/22496、 WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、WO 99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO 00/59929, WO 02/48116、WO 02/48172、英國專利 No. GB 2 337 262 和美國專利No. 6，323，180中公開了附加的HCV NS3蛋白酶抑制劑。組合中可能存在的治療劑的其它實例包括利巴韋林、levovirin、viramidine、胸腺素α-l、幹擾素-β、幹擾素-a、PEG化的幹擾素-a (peg幹擾素_ α )、幹擾素_ α和利巴韋林的組合、peg幹擾素-α和利巴韋林的組合、幹擾素-α和levovirin的組合以及peg幹擾素-α和levovirin的組合。幹擾素-α包括重組幹擾素-ah (如可獲自 Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ 的 Roferon 幹擾素)、PEG 化的幹擾素 _ α 2a(Pegasys)、幹擾素-α 2b (如可獲自 Schering Corp.，Kenilworth, NJ 的 htron-A 幹擾素)、PEG 化的幹擾素- a 2b (Peghtron)、重組複合幹擾素(如幹擾素alphacon-l)和純化的幹擾素-α 產品。Amgen的重組複合幹擾素的商標名為hfergen。Levovirin是利巴韋林的L-對映異構體，其已表現出與利巴韋林類似的免疫調節活性。Viramidine代表WO 01/60379中公開的利巴韋林類似物。該組合的各個組分可以在治療過程的不同時間分別給藥或以分開的或單個的組合形式同時給藥。利巴韋林、levovirin和viramidine可通過抑制細胞內酶肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)來調節鳥嘌呤核苷酸的細胞內匯集(intracellular pools)以發揮它們的抗HCV 作用。IMPDH是在鳥嘌呤核苷酸重新生物合成中對生物合成途徑起限速作用的酶。利巴韋林在細胞內易於磷酸化，單磷酸鹽衍生物是IMPDH的抑制劑。因此，抑制IMPDH代表可用於發現HCV複製抑制劑的另一靶。因此，本發明化合物還可與IMPDH抑制劑，如國際專利申請公開 WO 97/41211 和 WO 01/00622 中公開的 VX-497 ；另一 IMPDH抑制劑，如 WO 00/25780 中公開的那種；或黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)聯合給藥。參見A.C. Allison和E.M. Eugui, 44 (Supp1.) Agents Action 165 (1993)。為了治療HCV感染，本發明的化合物還可以與抗病毒劑金剛胺(1-氨基金剛烷)聯合給藥。關於該藥劑的全面描述，參見J. Kirschbaum, 12 Anal. Profiles Drug Subs. 1-36 (1983)。為了治療HCV感染，本發明的化合物還可以與抗病毒劑聚合酶抑制劑R7U8 (Roche)聯合給藥。本發明的化合物還可以與R. E. Harry-0，Kuru等人，62 J. Org. Chem. 1754-59 (1997) ；Μ. S. Wolfe 等人，36 Tet. Lett. 7611-14 (1995)；美國專利 No. 3，480, 613 ；和國際專利申請公開 WO 01/90121、WO 01/92282, WO 02/32920、WO 04/002999,WO 04/003000和WO 04/002422 (它們各自的內容全部經此引用併入本文)中公開的抗病毒劑2』 -C-支鏈核糖核苷聯合用於治療HCV感染。此類2』 -C-支鏈核糖核苷包括，但不限於，2』 -C-甲基-胞苷、2』 -C-甲基-尿苷、2』 -C-甲基-腺苷、2』 -C-甲基-鳥苷和9-甲基- β -D-呋喃核糖基)_2，6- 二氨基嘌呤以及核糖C-2』、C-3』和C-5』羥基的相應胺基酸酯，以及5』 -磷酸酯衍生物的相應的任選取代的環狀1，3-丙二醇酯。本發明的化合物還可以與其它具有抗-HCV性質的核苷，如國際專利申請公開 WO 02/51425、WO 01/79246, WO 02/32920、WO 02/48165 和 W02005/003147 (包括 R1656，(2』 7 )-2』 -脫氧-2』 -氟-2』-C-甲基胞苷，作為在第77頁中的化合物3_6顯示)；W0 01/68663 ；WO 99/43691 ；WO 02/18404 和 W02006/021341 和美國專利申請公開 US 2005/0038240 (包括4，-疊氮核苷，如R1626，4，-疊氮胞苷)；美國專利申請公開US 2002/0019363、US 2003/0236216、US 2004/0006007 和 US 2004/0063658 ；和國際專利申請公開 WO 02/100415、WO 03/026589, WO 03/026675, WO 03/093290, WO 04/011478、WO 04/013300和WO 04/028481 (它們各自的內容全部經此引用併入本文)中公開的那些聯合用於治療HCV感染。為了治療HCV感染，本發明的化合物還可以與HCV NS5B聚合酶抑制劑聯合給藥。可用作聯合治療的此類HCV NS5B聚合酶抑制劑包括，但不限於，國際專利申請公開 WO 02/057287, WO 02/057425、WO 03/068244、WO 2004/000858、WO 04/003138 和 WO 2004/007512 ；美國專利No. 6，777，392和美國專利申請公開US2004/0067901(它們各自的內容全部經此引用併入本文)中公開的那些。其它這樣的HCV聚合酶抑制劑包括，但不限於， valopicitabine (NM-283 ;Idenix)和 2，-F-2，-β -甲基胞苷(也參見 WO 2005/003147)。在一個實施方案中，可以與本發明的HCV NS3蛋白酶抑制劑聯合使用的核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑選自下列化合物4-氨基-7-(2-C-甲基-β _D_阿糖呋喃基)吡咯並[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基)H吡咯並[2，3_ /]嘧啶；4-甲基氨基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯並[2，3- /]嘧啶；4- 二甲基氨基-7_(2-C-甲基-0-0-呋喃核糖基)-7#-吡咯並[2，3- /]嘧啶；4-環丙基氨基-7-(2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基吡咯並[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7_(2_C-乙烯基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯並[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (2-C-羥甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯並[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (2-C-氟甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯並[2，3- /]嘧啶；4-氨基-5-甲基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯並[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯並[2，3_ /]嘧啶-5-羧酸；4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基)H吡咯並[2，3- /]嘧啶；4-氨基-5-氯-7-(2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基)H吡咯並[2，3- /]嘧啶；4-氨基-5-氟-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯並[2，3_ /]嘧啶；2，4- 二氨基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯並[2，3- /]嘧啶；2-氨基-7- (2-C-甲基- β -D-呋喃核糖基)H吡咯並[2，3- /]嘧啶；2-氨基-4-環丙基氨基-7-(2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯並[2，3- /]嘧啶；2-氨基-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基吡咯並[2，3- /]嘧啶-4(3功-酮；4-氨基-7-(2-C-乙基-β -D-呋喃核糖基吡咯並[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7-(2-C，2-0-二甲基-β -D-呋喃核糖基吡咯並[2，3- /]嘧啶；7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯並[2，3_ /]嘧啶-4 (3功-酮； 2-氨基-5-甲基-7- (2-C, 2-0- 二甲基-β -D-呋喃核糖基)-IH-吡咯並[2，3- /]嘧啶-4 m -酮；4-氨基-7- (3-脫氧-2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯並[2，3_ /] 嘧啶；4-氨基-7- (3-脫氧-2-C-甲基-β -D-阿糖呋喃基)- Η-吡咯並[2，3_ /]嘧啶； 4-氨基-2-氟-7- (2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯並[2，3_ /]嘧啶；4-氨基-7- (3-C-甲基-β -D-呋喃核糖基)-W-吡咯並[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (3-C-甲基-β -D-呋喃木糖基)-W-吡咯並[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (2，4- 二 -C-甲基-β -D-呋喃核糖基)- Η-吡咯並[2，3- /]嘧啶；4-氨基-7- (3-脫氧-3-氟-2-C-甲基-β -D-呋喃核糖基吡咯並[2，3- /]嘧啶；和相應的5』-三磷酸酯；或它們的可藥用鹽。本發明的化合物還可以與HCV聚合酶的非核苷抑制劑，如國際專利申請公開WO 01/77091 ；WO 01/47883 ；WO 02/04425 ；WO 02/06246 ；WO 02/20497 ；WO 2005/016927 (特別是JTK003)(它們各自的內容全部經此引用併入本文)和HCV-796 (Viropharma he.)中公開的那些聯合用於治療HCV感染。在一個實施方案中，可以與本發明的HCV NS3蛋白酶抑制劑聯合使用的非核苷 HCV NS5B聚合酶抑制劑選自下列化合物14-環己基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，1-a] [2，5]苯並二吖辛因(benzodiazocine) -11-羧酸； 14-環己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，l~a] [2，5]苯並二吖辛因-11-羧酸；14-環己基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，1-a] [2，5]苯並二吖辛因-11-羧酸；14-環己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，l~a] [2, 5]苯並二吖辛因-11-羧酸；({[(14-環己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，1-a] [2, 5]苯並二吖辛因-11-基)羰基]氨基}磺醯基) 乙酸甲酯；({[(14-環己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，l~a] [2, 5]苯並二吖辛因-11-基)羰基]氨基}磺醯基)乙酸；14-環己基-#-[( 二甲基氨基)磺醯基]-3-甲氧基-6-甲基_5，6，7，8_四氫吲哚並[2，l-a] [2，5]苯並二吖辛因_11_甲醯胺；3-氯-14-環己基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，1-a] [2，5]苯並二吖辛因11-羧酸 』雙(三氟乙酸-(11-羧基-14-環己基-7，8- 二氫吲哚並[l，2-e][l，5]甲苯噁唑辛-7-基)-#，#-二甲基乙烷-1，2-二銨；14-環己基-7，8-二氫吲哚並[l，2-e] [1,5]甲苯噁唑辛-11-羧酸；14-環己基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8_四氫吲哚並[2，1-a] [2, 5]苯並二吖辛因_11_羧酸；14-環己基-3-甲氧基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，l~a] [2，5]苯並二吖辛因_11_羧酸；14-環己基-6-[2- (二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，l~a] [2，5] 苯並二吖辛因-11"羧酸；14-環己基-6- [3- ( 二甲基氨基)丙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，1-a] [2, 5]苯並二吖辛因-11-羧酸；14-環己基-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，1-a] [2，5]苯並二吖辛因_11_羧酸；14-環己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，l~a] [2，5]苯並二吖辛因_11_羧酸； 14-環己基_6-[2-( 二乙基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，l~a] [2，5] 苯並二吖辛因-11-羧酸；14-環己基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7-氧代-5，6，7,8-四氫吲哚並[2，1-a] [2，5]苯並二吖辛因-11-羧酸；14-環己基-#-[( 二甲基氨基)磺醯基]-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)_5，6，7，8-四氫吲哚並[2，l~a] [2，5]苯並二吖辛因-11-甲醯胺；14-環己基-6- [2- (二甲基氨基)乙基][ ( 二甲基氨基)磺醯基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，1-a] [2，5]苯並二吖辛因_11_甲醯胺；14-環戊基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-氧代_5，6，7，8-四氫吲哚並[2, 1-a] [2, 5]苯並二吖辛因_11_羧酸；14-環己基-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，1-a] [2, 5]苯並二吖辛因_11_羧酸；6-烯丙基-14-環己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，l~a] [2，5]苯並二吖辛因_11_羧酸； 14-環戊基_6-[2-( 二甲基氨基)乙基]_5，6，7，8-四氫吲哚並[2，l~a] [2, 5]苯並二吖辛因-11-羧酸；14-環己基_6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚並[2，l~a] [2，5]苯並二吖辛因-11-羧酸；13-環己基-5-甲基-4，5，6，7-四氫呋喃並[3』 ,2' :6, 7] [1,4] 二吖辛因[l，8-a]吲哚-10-羧酸；15-環己基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氫吲哚並[2，1-a] [2，6]benzodiazonine_12-羧酸；15-環己基-8-氧代-6，7，8，9-四氫吲哚並[2，1-a] [2，5]benzodiazonine_12-羧酸；13-環己基-6-氧代_6，7- 二氫-5//-吲哚並[1，2~d\ [1，4]苯並氮雜Ι-ΙΟ-羧酸；及其可藥用鹽。IV.化合物評測
可以使用本領域公知的技術評測本文所述的化合物的不同活性，例如抑制HCV NS3 活性、HCV複製子活性和HCV複製活性的能力(參見例如Carroll等人，J. Biol. Chem. 2雙11979 - 11984，2003)。一種這樣的化驗法是如下文和Mao等人Jft3/. Biochem. 373:1-8, 2008和國際專利申請公開WO 2006/102087中所述的HCV NS3蛋白酶時間分辨螢光(TRF)化驗法。可以例如在含有 50 mM HEPES pH 7. 5,150 mM NaCl、15% 甘油、0. 15% TRIton X-100U0 mM DTT和0. 1% PEG 8000的100微升最終體積的化驗緩衝液中進行NS3蛋白酶化驗。NS3和 NS4A蛋白酶用DMSO中各種濃度的抑制劑預培育30分鐘。通過加入TRF肽底物(最終濃度 100 nM)，引發反應。在室溫下1小時後用100微升500 mM MES, pH 5. 5淬滅NS3介導的底物水解。使用 Victor V2 或 Fusion 螢光光度計(Perkin Elmer Life and Analytical kiences)，以在；340 nm的激發和在615 nm的發射以及400 Ps延遲，檢測產物螢光。選擇不同酶形式的測試濃度以產生10-30的信號/背景比(S/B)。使用對數據的標準四參數擬合推導IC5。值。使用下式由IC5。值推導Ki值，
IC50 = Ki (1 + [S] / KM),Eqn (1)，
其中[S]是該反應中底物肽的濃度，Km是米氏常數。參i P. (iallinari等人，38 Biochem. 5620-32(1999) ；P. Gallinari 等人，72 J. Virol. 6758-69 (1998) ；Μ. Taliani 等人，240 Anal. Biochem. 60—67 (1996) ；Mao等人，Analytical Biochemistry 373·. 1-8，2008。V. 一般化合物製造
本發明還包括製造式(I)的化合物的方法。根據下列反應流程圖和實施例或其修改， 使用易得的原材料、試劑和常規合成程序，可容易製備本發明的化合物。在這些反應中，也可以利用本身為本領域普通技術人員已知的變體。本領域普通技術人員根據下列反應流程圖和實施例容易看出製備本發明的化合物的其它方法。除非另行指明，所有變量都如上定義。下列反應流程圖和實施例僅用於舉例說明本發明及其實踐。烯烴複分解催化劑包括下列釕基物類F. Miller等人，118 J. Am. Chem. Soc. 9606 (1996) ；G. Kingsbury 等人，121 T. Am. Chem. Soc. 791 (1999) ；H. Scholl 等人，1 Org. Lett. 953 (1999)；美國專利申請公開 US2002/0107138 ;Κ· Furstner 等人， 64 J. Org. Chem. 8275 (1999)。這些催化劑在閉環複分解中的用途是文獻中公知的(例如 Trnka 禾口 Grubbs, 34 Acc. Chem. Res. 18 (2001) 下列實施例僅用於舉例說明本發明及其實踐。這些實施例不應被視為限制本發明的範圍或精神。縮寫表 DCM/CH2C12 DCE DIEA DMF DMSO Dppf Et2O EtOAc HATU
鐵
HCl TMSCl TBAF DMAP MeCN MeOH Pd/C TBTU TFA
10
二氯甲烷
1，2_ 二氯乙烷
二異丙基乙基胺二甲基甲醯胺二甲亞碸
二苯基膦基二茂鐵二乙醚乙酸乙酯
O- (7-氮雜苯並三唑-1-基)%-四甲基六氟磷酸脲
鹽酸氯三甲基矽烷四丁基氟化銨二甲基氨基吡啶乙腈甲醇碳載鈀
O-苯並三唑-1-基-N,N,N，,N，-四甲基四氟硼酸脲鐺
三氟乙酸THF 四氫呋喃
快速色譜法使用Biotage Horizon使用矽膠筒和指定的流動相梯度提純
HPLC 使用酸化MeCN和H2O梯度作為流動相的自動化質量或UV觸
發的高效液相色譜法
MHz 兆赫
中間體合成
中間體A
權利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用鹽
2.藥物組合物，其包含有效量的權利要求1的化合物和可藥用載體。
3.權利要求2的藥物組合物，其進一步包含選自HCV蛋白酶抑制劑和HCVNS5B聚合酶抑制劑的第二治療劑。
4.權利要求1的化合物，用在藥物中。
5.權利要求1的化合物，用於預防或治療HCV感染。
6.根據權利要求1-3任一項的化合物或組合物用於製備用於在需要其的對象中抑制 HCV NS3蛋白酶活性的藥物的用途。
7.根據權利要求1-3任一項的化合物或組合物用於製備用於在需要其的對象中預防或治療HCV感染的藥物的用途。
8.治療感染HCV的患者的方法，包括向所述患者給藥有效量的權利要求1-3任一項的化合物或組合物的步驟。
全文摘要
本發明涉及式(I)的大環化合物及其作為C型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑和用於治療或預防HCV感染的用途。
文檔編號C07K5/08GK102159285SQ200980137118
公開日2011年8月17日 申請日期2009年7月17日 優先權日2008年7月22日
發明者A. 麥考利 J., J. 利弗頓 N., 哈珀 S., 薩馬 V. 申請人:P. 安傑萊蒂分子生物學研究所, 默沙東公司