藥物化合物和組合物的製作方法

2023-05-13 23:03:41

專利名稱：：藥物化合物和組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及晶體硫酸左旋沙丁胺醇、其多晶型、用於製備所述晶體物質的方法、及其組合物。本發明涉及包含治療有效的沙丁胺醇異構體和糖皮質激素的藥物組合物，所述組合物可用於治療呼吸疾病，包括支氣管收縮、哮喘、COPD及其相關疾病。
背景技術：
：哮喘被描述為包括肺氣道炎症和支氣管反應過度的慢性疾病，其臨床表現為通常可逆的下氣道阻塞。哮喘或相關疾病的病理生理學包括由支氣管平滑肌痙攣所致的支氣管收縮和伴有黏膜水腫的氣道炎症。己知使用P-2激動劑、也稱為J3-2腎上腺素受體激動劑可治療哮喘和其它相關疾病。已知所述P-2腎上腺素受體激動劑可為患者提供支氣管擴張效果，從而緩解氣促症狀。更具體地，已知P-2腎上腺素受體激動劑可提高氣道肌細胞中鉀通道的電導率，從而導致膜超極化和馳豫(relaxation)。推薦使用短效卩-2腎上腺素受體如沙丁胺醇和特布他林來緩解急性症狀，而優選將長效藥物如沙美特羅、福莫特羅和班布特羅與其它藥物組合用於長期哮喘控制。慢性阻塞性肺病(COPD)是可預防和可治療的疾病狀態，其特徵是不完全可逆的氣流限制。COPD(慢性阻塞性肺病)是用於描述與氣流阻塞相關的肺病的術語(umbrellaterm)。氣流限制通常是進行性的，並與肺對主要由吸菸引起的有害顆粒或氣體的異常炎症響應相關。支氣管擴張藥是用於具有已發生慢性阻塞性肺病(COPD)的患者的支柱療法，但目前，大多數患者使用卩-激動劑。沙丁胺醇加壓吸入被官方列入英國藥典並用於治療哮喘。Deypharmaceutical的專利US6,702,997涉及用於在患有哮喘的兒童中緩解支氣管痙攣的沙丁胺醇吸入溶液、體系、試劑盒和方法，其中包含約0.63mg至約1.25mg沙丁胺醇。US6,251,368涉及如下藥用氣霧劑製劑，其包含選自沙美特羅、沙丁胺醇、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松及其生理學可接受的鹽和溶劑化物的特定藥物和碳氟化合物或含氫的氯氟碳拋射劑，所公開的製劑基本上不包含表面活性劑。Sepracor的US5，547，994描述了用於治療哮喘的方法，該方法使用旋光純的沙丁胺醇R(-)異構體，它基本上不包含S(+)異構體，是用於緩解與個體哮喘相關的病症的有效的支氣管擴張藥。SuzhouJunningNewDrugDevCT(CN)的CN1413976描述了左沙丁胺醇的合成。CIPLALimited的美國專利申請號US2004054215公開了用於獲得沙丁胺醇的旋光純R-異構體的方法。現有領域已經描述了用於製備左旋沙丁胺醇的幾種方法，例如KingCode的美國專利申請號20040115136描述了用於製備酒石酸左旋沙丁胺醇的方法。它還涉及具有適用於定量吸入器性質的L-酒石酸左旋沙丁胺醇。沙丁胺醇(salbutamol/albuterol)是抗組胺化合物和卩-2腎上腺素受體激動劑，其作為支氣管擴張藥用於治療哮喘，作為子宮鬆弛藥用於暫緩早產。沙丁胺醇已經被作為外消旋混合物出售，儘管p-2激動劑活性幾乎主要僅存在於(R)-對映異構體中。沙丁胺醇的對映體選擇性傾向和(S)-沙丁胺醇具有有害作用的可能性已經導致開發了對映異構體純的(R)-沙丁胺醇製劑，稱為左沙丁胺醇(levosalbutamol/levalbuterol)(式I)。N、CHH式IUS5545745公開了用於從單保護的沙丁胺醇前體製備旋光純沙丁胺醇的方法。US2004114136和WO2004052835描述了用於製備晶體形式的L-酒石酸左旋沙丁胺醇的方法；包含晶體形式的L-酒石酸左旋沙丁胺醇的藥物組合物；包括罐的定量吸入器，罐內包含晶體形式的L-酒石酸左旋沙丁胺醇的氣霧劑製劑；和使用L-酒石酸左旋沙丁胺醇、包括尤其是晶體形式的L-酒石酸左旋沙丁胺醇實現患者支氣管擴張的方法。在炭載鈀存在的情況下，通過氫化R-苄基沙丁胺醇製備左沙丁胺醇。通過美國專利5,545,745所述的方法可製備R-苄基沙丁胺醇。研究證實，常用的支氣管擴張藥外消旋沙丁胺醇是沙丁胺醇的兩種對映異構體、即R-和S-異構體的50:50混合物。只有R-對映異構體(左沙丁胺醇)是有效的P2-腎上腺素受體剌激物，而S-對映異構體(右沙丁胺醇)顯示很小的腎上腺素受體活性或沒有活性。在通常通過吸入施用來治療呼吸道疾病的不同藥物種類中，糖皮質激素如丙酸倍氯米松(BDP)、地塞米松、氟尼縮松、布地奈德、丙酸氟替卡松非常重要。它們可以以細碎，即微粉化的粉末的形式配製成在水相中的混懸劑施用，水相包含任何必需的表面活性劑和/或助溶劑；當意欲以定量氣霧劑噴霧的形式施用時，它們還應包含低沸點的拋射劑。施用形式的有效性依賴於在作用位置處沉積足夠量的粒子。決定將到達患者下呼吸道的可吸入藥物比例的一個最重要的參數是自裝置出現的粒子的尺寸。為了確保有效地滲入細支氣管和肺泡，並因此確保高的可呼吸分數，粒子的平均空氣動力學直徑(MMAD)應低於5-6微米。對於經鼻施用，需要具有更高MMAD的粒子。從GB2088877得知，丙酸氟替卡松本身具有抗炎活性，可用於治療鼻、咽喉、或肺的變態和炎性症狀，例如哮喘和鼻炎，包括枯草熱。氣霧劑形式的丙酸氟替卡松已被醫學界接受用於治療哮喘，並以商標FloventI和"Flonase"出售。丙酸氟替卡松還可以以生理學可接受的溶劑化物形式使用。HK1009406涉及用於分配吸入藥物製劑的定量吸入器，所述製劑包含丙酸氟替卡松、或其生理學可接受的溶劑化物、和碳氟化合物拋射劑，任選地組合有一種或多種其它藥理學活性物質或一種或多種賦形劑。我們已經知道，在COPD的治療中，與使用單獨的沙丁胺醇或單獨的皮質類固醇相比，將沙丁胺醇或其生理學可接受的鹽與吸入皮質類固醇組合應用具有臨床優勢。美國專利6013245涉及如下藥用霧劑製劑，其包含無水丙酸倍氯米松微粒，同時使用1，1，1，2，3,3,3-七氟-正丙烷作為拋射劑，該製劑不包含表面活性劑。所述製劑還可包含沙丁胺醇，並包括適於遞藥的罐和通過吸入施用所述製劑來治療呼吸疾病的方法。美國專利2004136920涉及要吸入施用的氣霧劑製劑，所述製劑包含沙丁胺醇微粒及其生理學可接受的鹽和溶劑化物、和碳氟化合物或含氫的氯氟碳拋射劑，基本上不含表面活性劑。所述專利還描述了通過吸入施用有效量的所述藥用氣霧劑製劑來治療呼吸疾病的方法。
發明內容本發明的目的是提供有效的藥物組合物，所述組合物包含治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型，並組合有可吸入的皮質類固醇。本發明的目的是提供包含至少兩種藥物的藥物組合物，其中一種藥物為治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型，其組合有可吸入的皮質類固醇，以及藥物學可接受的載體或賦形劑和任選的一種或多種其它治療劑。本發明的另一個目的是提供包含治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型的藥物組合物，所述組合物可避免與較高外消旋物劑量相關的副作用。本發明的還一個目的是用於製備如下藥物組合物的方法，所述組合物包含治療有效的沙丁胺醇異構體，並組合有可吸入的皮質類固醇。本發明的還一個目的是提供用於治療哺乳動物如人的呼吸疾病如哮喘、導致支氣管收縮的疾病的方法，該方法包括施用治療有效量的本發明藥物組合物。本發明的一個目的是提供用於減少包括至少兩種藥物的藥物組合在患者體內的副作用的方法，該方法包括如下步驟向有此需要的患者吸入施用有效量的包含至少兩種藥物、和拋射劑的藥物組合物。根據本發明提供了如下藥物組合物，其包含治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型、糖皮質激素，以及藥物學可接受的載體或賦形劑和任選的一種或多種其它治療劑。還提供了用於製備如下藥物組合物的方法，所述組合物包含治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型，並組合有糖皮質激素藥物，以及至少一種藥物學可接受的載體，該方法包括混合所述成分以形成所述組合物。本發明還提供了用作藥物的本發明組合物。還提供了用於治療呼吸疾病和相關病症，包括支氣管收縮、哮喘和COPD的本發明組合物。本發明還提供了用於治療哺乳動物如人的呼吸疾病如哮喘、導致支氣管收縮的疾病、和慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，該方法包括施用治療有效量的本發明藥物組合物。已知p-2腎上腺素受體可通過作用於氣道平滑肌和支氣管平滑肌中的卩-2腎上腺素受體，為患者提供支氣管擴張效果，從而緩解氣促症狀。更具體地，己知它們可提高氣道肌細胞中鉀通道的電導率，從而導致膜超極化和馳豫。因此它們優選用於需要擴張支氣管平滑肌和減輕患者與哮喘相關的氣促的哮喘治療。更具體地，短效P-2腎上腺素受體極為有用，因為它們可提供更快的起效，因此緩解作用更快。本發明涉及一種這種短效P-2腎上腺素受體，即沙丁胺醇。沙丁胺醇可作為包含R和S形式的外消旋混合物獲得。但只有R-對映異構體(左沙丁胺醇)是有效的P2-腎上腺素受體刺激物，而S-對映異構體(右沙丁胺醇)顯示很小的腎上腺素受體活性或沒有活性。外消旋沙丁胺醇的支氣管擴張性能完全來自(R)-沙丁胺醇，它對p2-受體的結合親和力比(S)-沙丁胺醇大100倍。在體外，已報導(S)-沙丁胺醇可促進氣道平滑肌細胞中的細胞內Ca"流入並增加氣道平滑肌的膽鹼能活性。因此，在不存在(R)-沙丁胺醇的情況下，(S)-沙丁胺醇具有誘導哮喘患者的支氣管收縮的潛力。在哮喘和其它氣道疾病的治療中，這種分歧的藥理學強調對左沙丁胺醇而不是外消旋沙丁胺醇的需要。而且當作為單一的對映異構體施用時，與相同量的外消旋混合物相比，左沙丁胺醇是更有效的支氣管擴張藥。左沙丁胺醇可在接近外消旋沙丁胺醇四分之一劑量處產生相當的功效，同時減少P-介導的副作用。因此，本發明還提供包含兩種或更多種顆粒藥物的本發明氣霧劑製劑。藥物可選自前文所述藥物的適當組合，或者可選自可用於吸入治療中的任何其它合適的藥物。優選地，所述藥物的存在形式可基本上完全不溶於所選的拋射劑。因此，適當的藥物可選自例如止痛藥如可待因、雙氫嗎啡、麥角胺、芬太尼或嗎啡；抗心絞痛製劑，例如地爾硫卓；抗過敏藥，例如色甘酸鹽、酮替芬或奈多羅米；抗感染藥，如頭孢菌素類、青黴素類、鏈黴素、磺胺類、四環素類和噴他脒；抗組胺藥，例如美沙吡林；抗炎藥，例如氟尼縮松、布地奈德、替潑尼旦或曲安奈德；止咳藥，例如諾斯卡品；支氣管擴張藥，例如麻黃鹼、腎上腺素、非諾特羅、福莫特羅、異丙腎上腺素、奧西那林、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、吡布特羅、瑞普特羅、利米特羅、特布他林、異他林、妥洛特羅、奧西那林、或(-)-氨基-3,5-二氯如]-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基腐基]甲基]苯甲醇；利尿藥，例如阿米洛利；抗膽鹼能藥，例如異丙託溴銨、阿託品或氧託溴銨(oxitr叩ium);激素，例如可的松、氫化可的松或潑尼松龍；黃嘌呤，例如氨茶鹼、膽茶鹼、賴氨酸茶鹼或茶鹼；和治療蛋白質和肽，例如胰島素或胰高血糖素。本領域技術人員將明白，在適當時，所述藥物可以以鹽(例如作為鹼金屬鹽或胺鹽，或作為酸加成鹽)、或者作為酯(例如低級垸基酯)、或作為溶劑化物(例如水合物)的形式使用，以優化所述藥物的活性和/或穩定性，和/或使藥物在拋射劑中的溶解性最小化。包含外消旋形式的市售沙丁胺醇藥物組合物包含100至200mcg沙丁胺醇，但通過使用沙丁胺醇的R形式即左沙丁胺醇，本發明的組合物包含幾乎一半或甚至更少的劑量，卻在治療上更有效的。由於劑量減少，所以與較高支氣管擴張藥劑量相關的心血管併發症更少。因此使用所述治療有效的異構體可導致患者順從性增加。因此，本發明提供了包含治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型的藥物組合物，所述組合物可避免與較高外消旋物劑量相關的副作用。在全部說明書和權利要求書中，以廣泛的意義使用術語"左沙丁胺醇"，它不僅包括左沙丁胺醇本身，而且還包括其藥物學可接受的鹽、衍生物或多晶型。左沙丁胺醇的藥物學可接受的鹽包括硫酸左沙丁胺醇、酒石酸左沙丁胺醇、鹽酸左沙丁胺醇。所用的左沙丁胺醇鹽優選硫酸左沙丁胺醇。根據本領域公知的程序可製備所述活性化合物及其各種衍生物，這對技術人員將是明顯的。本發明使用最有治療活性的沙丁胺醇異構體。所述組合物基本上不包含低療效的異構體，這意味著該異構體將不以任何明顯的量存在。適當地，所述異構體的含量將不大於10重量％的活性，更優選1重量％或更少。因此，例如，包含左沙丁胺醇的組合物基本上不包含該化合物的S-異構體。儘管可以使用任何適當形式的組合物，但特別優選的組合物是包含左沙丁胺醇(例如作為游離鹼或硫酸鹽)，並同時組合有抗炎甾體如倍氯米松酯(例如丙酸倍氯米松)或氟替卡松酯(例如丙酸氟替卡松)或抗過敏藥如色甘酸鹽(如鈉鹽)的氣霧劑、DPI或吸入溶液劑/混懸劑。沙丁胺醇與丙酸氟替卡松或丙酸倍氯米松或布地奈德的組合是優選的。將理解對於可吸入的組合物如氣霧劑製劑，將以適當的可吸入形式提供所述活性成分。在本發明的組合物中，我們優選使用在本文中稱為形式I、形式II和形式m的硫酸左沙丁胺醇的多晶型形式。它們是新化合物，構成本發明的另一方面。因此，在一方面，本發明提供的晶體硫酸左沙丁胺醇(形式i)的特徵在於粉末XRD圖樣在10.8、11.9、13.0、18.3、28.5±0.2度20處有峰。在另一方面，所提供的晶體硫酸左沙丁胺醇(形式II)的特徵在於粉末XRD圖樣在8.7、9.6、15.2、15.7、19.1、27.2、30.7±0,2度29處有峰。在另一方面，所提供的晶體硫酸左沙丁胺醇(形式m)的特徵在於-粉末XRD圖樣在5.5、6.9、7.3、18.7±0.2度20處有峰。本發明還提供了用於製備形式I、II和III的各種方法。用於製備晶體硫酸左沙丁胺醇形式I的方法包括a)在有機溶劑中製備左沙丁胺醇；b)通過在1至l(TC添加硫酸調節pH;c)在0至IO'C分離產物(形式1)。用於製備晶體硫酸左沙丁胺醇形式I的方法包括a)將硫酸左沙丁胺醇的任何形式溶於水；b)將來自步驟a)的溶液與可與水混溶的有機溶劑合併，從而產生沉澱；c)從中分離形式I。用於製備晶體硫酸左沙丁胺醇形式II的方法包括a)將硫酸左沙丁胺醇的任何形式溶於水；b)蒸餾成殘渣；C)用有機溶劑汽提殘渣；d)將固體在有機溶劑中製漿；e)分離晶體形式II。用於製備形式II的其它方法包括氣流粉碎(jetmilling)硫酸左沙丁胺醇的任何其它形式，例如氣流粉碎晶體形式I。用於製備晶體硫酸左沙丁胺醇形式III的方法包括a)在有機溶劑中製備左沙丁胺醇；b)通過在25至3(TC添加硫酸調節pH;c)在25至30'c分離產物(形式m)。用於製備形式III的另一種方法包括a)將硫酸左沙丁胺醇的任何形式溶於水；b)將來自步驟a)的溶液與可與水混溶的有機溶劑合併，從而產生沉澱；c)在25至3(TC從中分離形式ni。本發明還提供了包含本發明化合物和藥物學可接受的載體的藥物組合物。還提供用作藥物的所述新化合物、及其組合物，尤其用於治療呼吸疾病和相關的病症。圖1顯示硫酸左沙丁胺醇形式I的X射線粉末衍射圖樣。圖2顯示硫酸左沙丁胺醇形式I的IR圖譜。圖3顯示硫酸左沙丁胺醇形式II的X射線粉末衍射圖樣。圖4顯示硫酸左沙丁胺醇形式II的IR圖譜。圖5顯示硫酸左沙丁胺醇形式III的X射線粉末衍射圖樣。圖6顯示硫酸左沙丁胺醇形式III的IR圖譜。表l給出圖l(形式I)的XRD數據。表2給出圖3(形式II)的XRD數據。表3給出圖5(形式III)的XRD數據。具體實施例方式硫酸左沙丁胺醇晶體形式I的特徵在於X射線粉末衍射圖樣中表示為2e值的明顯反射位於約10.781、11.941、13.002、18.341、28.541±0.2度，從表l中可清楚地看到。硫酸左沙丁胺醇晶體形式I的X射線粉末衍射圖示於圖1。X射線粉末衍射圖的主峰及其強度示於表1。反射的強度還表示為最強反射的百分比。表示為26值的形式I的其它優選明顯反射包括12.66、15.819、17.4、20.939、21.72、22.5、23.14、24,341、26.12、31.28、31.93±0.2度。在Rigakud-max2200型X射線衍射儀上，使用CuKa輻射(人=1.5405A)收集本文公開的所有多晶型形式的X射線粉末衍射圖。硫酸左沙丁胺醇晶體形式I的特徵還在於IR圖譜在3568、3307、2980、2799、2561、2458、1615、1508、1440、1380、1342、1258、1200、1112、1082、1029、976、915、836、793、775、752、648、617、535、497、453cm"處有峰。圖2顯示形式I的IR圖譜。使用PerkinElmerSample的Spectrum-l並在4000-400cm'1區域內作為KBr小丸分析，從而收集本文公開的所有多晶型形式的IR圖譜。在製備硫酸左沙丁胺醇晶體形式I時，優選在大量的合適有機溶劑中用優選為炭載鈀催化劑的催化劑氫化R-苄基沙丁胺醇。優選使用醇溶劑，更優選乙醇。適宜在氫壓力下進行所述過程，優選30psi。然後優選過濾催化劑，優選在O-l(TC用硫酸、優選用濃硫酸將濾液的pH優選調節到5-5.5，以提供晶體，然後將晶體過濾並乾燥，以得到硫酸左沙丁胺醇形式I。可通過在O-l(TC分離來獲得產物(形式I)。硫酸左沙丁胺醇晶體形式II的特徵在於X射線粉末衍射圖樣中表示為20值的明顯反射位於約8.701、9.636、15.180、15.657、19.139、27.199、30.762±0.2度，從表2中可清楚地看到。硫酸左沙丁胺醇形式II的X射線粉末衍射圖示於圖3。X射線粉末衍射圖的主峰及其強度示於表2。反射的強度還表示為最強反射的百分比。表示為26值的形式II的其它優選明顯反射包括位於約8.701、9.636、15.180、18.657、17.44、19.139、21.699、22.201、22.837、23.339、23.76、24.361、25.022、25.399、26.059、26.321、27.199、30.702±0.2度的峰。硫酸左沙丁胺醇晶體形式II的特徵還在於IR圖譜在3393、3026、2982、2822、2463、1630、1614、1513、1484、1448、1380、1321、1279、1258、1235、1204、1155、1093、1066、1036、1023、919、900、838、829、818、808、788、618、596、540、493、453、440cm"處有峰。圖4顯示形式II的IR圖譜。用於製備硫酸左沙丁胺醇晶體形式II的方法包括將硫酸左沙丁胺醇的任何形式溶於水並將其蒸餾成殘渣。進一步用有機溶劑汽提殘渣，該溶劑優選為可與水混溶並優選為丙酮，將固體進一步在溶劑中製漿，所述溶劑優選為相同的溶劑，優選通過過濾來分離固體，並真空乾燥以得到硫酸左沙丁胺醇形式II。硫酸左沙丁胺醇晶體形式III的特徵在於x射線粉末衍射圖樣中表示為2e值的明顯反射位於約5.496、6.901、7.340、18.660士0.2度，從表3中可清楚地看到。硫酸左沙丁胺醇形式II的X射線粉末衍射圖示於圖5。X射線粉末衍射圖的主峰及其強度示於表3。峰的強度還表示為最強反射的百分比。表示為26值的形式III的其它優選明顯反射包括位於約5.496、6.901、7.340、8.18、8.399、10.978、11.758、14.298、16.321、17.98、18.18、18扁、18.86、19.189、20.179、20.72、20.019、22.219、23,121、23,64、23,858、24.638、25.339、27.62、28.79、29.319、30.80、32.341、33.218、33.781、34.181士0.2度的峰。硫酸左沙丁胺醇晶體形式III的特徵還在於IR圖譜在3533、3412、3086、2979、2823、2799、1613、1547、1505、1437、1397、簡、1365、1353、1303、1256、1243、1198、1110、1133、1086、1075、1055、1029、9卯、949、919、838、792、737、723、640、618、563、536、480、442、425cm"處有峰。圖6顯示形式III的IR圖譜。在製備硫酸左沙丁胺醇晶體形式III時，優選在合適的優選為醇溶劑、更優選乙醇的有機溶劑中，用優選為炭載鈀催化劑的催化劑氫化R-苄基沙丁胺醇。優選在氫壓力下進行所述過程，優選30psi。通過在環境溫度下(25至3(TC)添加硫酸來調節pH並在環境溫度下(25至30'C)分離產物，可分離形式ni。優選通過過濾催化劑並洗滌，例如用變性酒精洗滌，來實施這些步驟。優選在環境溫度下(25至30'C訴硫酸、優選濃硫酸將濾液的pH調節到5-5.5，以得到晶體，將晶體過濾並乾燥，以得到硫酸左沙丁胺醇形式III。可通過在25至3(TC分離來獲得產物(形式ni)。用於製備硫酸左沙丁胺醇晶體形式II的另一種方法包括氣流粉碎硫酸左沙丁胺醇。例如，可氣流粉碎左沙丁胺醇晶體形式I以得到形式II。將理解本文公開的硫酸左沙丁胺醇晶體及其多晶型形式可與常規的賦形劑、輔助劑和載體配製成各種藥物組合物，包括但不限於片劑、膠囊、丸劑、囊片、MDI、DPI、和Respule製劑、和口服液體如糖漿。在適當時，可提供普通或緩釋製劑。藥劑領域的技術人員將知道可用於配製上述組合物的常規成分。可根據常規的製造程序製備這些製劑。具體地，本發明的化合物可與一種或多種其它藥物學活性化合物組合，這對本領域技術人員將是明顯的。可以使用任何合適的活性物質組合，只要所述組合從藥物學和管理的角度是可接受的。本發明的化合物可與例如下列物質組合皮質類固醇，例如氟替卡松、倍氯米松或布地奈德；抗膽鹼能藥，例如異丙託溴銨、噻託溴銨或阿託品；粘液溶解藥，例如氨溴索；黃嘌呤衍生物，例如茶鹼；抗組胺藥；止痛藥；和支氣管擴張藥。顯然，可以以任何合適的形式提供所述額外的一種或多種活性物質，包括其藥物學可接受的衍生物，包括鹽、酯、多晶型、旋光活性形式以及外消旋物。因此本發明提供的藥物組合物包含硫酸左沙丁胺醇晶體，尤其是形式I、形式II或形式III，並組合有一種或多種藥物學活性化合物和任選的藥物學可接受的載體。優選通過吸入途徑施用本發明的組合物，從而提供有效量的局部作用並因此避免有害的全身作用。為了提供適合的製劑，本組合物可以進一步包含藥物學可接受的賦形劑，並可製成定量吸入器的形式使用。除了左沙丁胺醇與抗炎甾體或吸入糖皮質激素和至少一種拋射劑外，本發明的氣霧劑製劑可以任選地包含其它藥物學可接受的物質如助溶劑、抗氧化劑或表面活性劑。對於氣霧劑製劑，組合物包含拋射劑。合適的拋射劑包括拋射劑ll(二氯二氟甲烷)、拋射劑12(—氟三氯甲垸)、拋射劑114、1,1,1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1,1，1,2,3,3，3-七氟丙烷(HFA227)、或兩種或更多種所述滷代烴的混合物。可如下製備本發明的氣霧劑製劑例如藉助於超聲，在適當的容器中，將藥物分散在所選的拋射劑中。希望在無水條件下實施該方法，以避免水分對混懸劑穩定性的任何有害作用。本發明的製劑在放置後會形成微微絮凝的懸浮液，但已經驚訝地發現即使在長期貯存後，這些懸浮液仍可通過輕微攪動容易地再分散，以提供適用於加壓吸入器的具有優良遞藥特徵的懸浮液。在本發明的氣霧劑製劑中，將製劑賦形劑如表面活性劑、助溶劑等的使用最小化並避免使用製劑賦形劑也是有益的，因為所述製劑可基本上沒有味道和氣味，並且刺激和毒性小於常規製劑。在本發明的優選實施方案中，氣霧劑組合物可包含治療有效的沙丁胺醇異構體、其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型，以及抗炎甾體或吸入糖皮質激素，拋射劑ll、或拋射劑114或其組合和拋射劑12。在本發明的另一個優選實施方案中，氣霧劑可包含治療有效的沙丁胺醇異構體、其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型，吸入糖皮質激素，以及拋射劑ll、拋射劑114或其組合和拋射劑12，和表面活性劑。在該製劑的實驗中，觀察到當不存在表面活性劑時，藥物不能形成均勻的分散體。嘗試了本領域已知的各種表面活性劑，如油，如玉米油、橄欖油、棉籽油和葵花籽油；礦物油如液體石蠟；油酸；以及磷脂如卵磷脂；或脫水山梨醇脂肪酸酯如脫水山梨醇油酸酯。當使用硫酸左沙丁胺醇與氟替卡松和布地奈德的組合時，卵磷脂獲得了相對良好的懸浮質量。在組合使用硫酸左沙丁胺醇和倍氯米松的情況下，優選的表面活性劑是油酸。表面活性劑的使用濃度可為活性物質總重量的0.001-100%。優選範圍為1%-50%。更優選濃度為5%-30%。本發明表面活性劑的濃度優選為10%(均為按活性物質的總重量計)。典型地，活性物質將包括兩種活性藥物，例如左沙丁胺醇和糖皮質激素。在用於吸入的組合物中，粒度極為重要。優選粒度為2pm至5pm。還發現粒度可明顯影響氣霧劑中經遞送用於吸入的活性物質的比例。在另一個實驗中，將藥物與拋射劑11、或拋射劑114或其組合混合，填充到罐中，擰緊(crimped)並充入拋射劑12。發現這樣可得到低FPD(細粒子劑量)。因此開展進一步的實驗，其中藥物和/或表面活性劑兩者均與拋射劑ll、或拋射劑114或其組合微研磨(micm-mill)，以形成漿，然後填充到罐中，並充入拋射劑12。與沒有進行此處所述微研磨的CFC氣霧劑相比，這導致了更好的FPD。因此為了獲得更好的FPD，優選進行微研磨。在廣泛的方面，本發明提供了用於製備如下藥物組合物的方法，該組合物在拋射劑中包含治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型和糖皮質激素，所述方法包括將所述成分混合以形成所述組合物。在本發明的其它實施方案中，提供了用於製備如下藥用氣霧劑組合物的方法，該組合物包含治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型和糖皮質激素，所述方法包括(a)將兩種藥物、任選地與表面活性劑、與拋射劑ll、拋射劑114或其組合添加到罐中；(b)用合適的閥門將罐擰緊；和(c)通過閥門充入拋射劑12。優選地，在步驟(a)中，將一種或多種活性物質與拋射劑研磨或微研磨。在本發明的還一個優選方面，氣霧劑組合物可包含治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型和糖皮質激素，以及1,1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)或1，1,1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其組合。在本發明的還一方面，提供了用於製備上述氣霧劑組合物的方法，該方法包括:(a)將治療有效的沙丁胺醇異構體和糖皮質激素添加到罐中；(b)用定量閥門將罐擰緊；(c)向罐中充入1,1,1，2-四氟乙烷(HFA134a)、1，1，1,2，3，3,3-七氟乙烷(HFA227)或其組合。任選地，在步驟(a)中，還可添加助溶劑或填充劑(bulkingagent);表面活性劑；或助溶劑和表面活性劑。在本發明的另一個優選方面，氣霧劑組合物可包含治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型和糖皮質激素，以及U，l，2-四氟乙烷(HFA134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其組合和助溶劑。在這種情況下，助溶劑的極性大於拋射劑的極性。典型地，助溶劑的含量佔組合物重量的0.01至5%。所用的助溶劑可以為任何合適的助溶劑，例如選自二醇類，特別是丙二醇、聚乙二醇和甘油或醇如乙醇。典型地，助溶劑為乙醇。在本發明的優選方面，提供了用於製備上述組合物的方法，該方法包括(a)將兩種藥物添加到罐中；(b)向(a)中添加助溶劑並超聲；(C)用定量閥門將罐擰緊；(d)向罐中充入1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)或1，1,1,2,3，3，3-七氟乙垸(HFA227)或其組合。在還一個優選實施方案中，氣霧劑組合物可包含治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型和糖皮質激素，以及U，l,2-四氟乙烷(HFA134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其組合、表面活性劑和助溶劑。表面活性劑可穩定製劑並幫助潤滑吸入器的閥門體系。一些最常用的表面活性試劑是那些本領域已知的，其選自Polysorbate20、Polysorbate80、Myvacet9-45、Myvacet9-08、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻醇酸甘油酯、十六醇、硬脂醇、十六垸基氯吡啶、嵌段聚合物、天然油、聚乙烯吡咯垸酮、脫水山梨醇脂肪酸酯如脫水山梨醇三油酸酯、聚乙氧基化的脫水山梨醇脂肪酸酯(例如聚乙氧基化的脫水山梨醇三油酸酉旨)、sorbimacrogololeate、合成的amphotenside(tritons)、辛基苯酚甲醛縮合產物的環氧乙烷醚、磷脂如卵磷脂、聚乙氧基化的脂肪、聚乙氧基化的三油酸甘油酯(oleotriglyceride)和聚乙氧基化的脂肪醇。表面活性試劑的優選用量為活性物質總重量的0.02-10%。在本發明的另一方面，提供了用於製備上述組合物的方法，該方法包括(a)將藥物添加到罐中；(b)向(a)中添加助溶劑和表面活性劑並超聲；(c)用定量閥門將罐擰緊；(d)向罐中充入1,1，1,2-四氟乙垸(HFA134a)或1,1,1，2,3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其組合。在本發明的還一方面，氣霧劑組合物可包含治療有效的沙丁胺醇異構體、糖皮質激素、填充劑和拋射劑，優選HFA134a或HFA227或其組合。填劑可選自糖類，包括單糖、二糖、多糖和糖醇如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、澱粉、右旋糖苷或甘露醇。在本發明的優選方面，提供了用於製備上述氣霧劑組合物的方法，該方法包括(a)將活性成分添加到罐中；(b)向(a)中添加填充劑；(C)用定量閥門將罐擰緊；(d)向罐中充入拋射劑。在本發明的優選方面，所述氣霧劑組合物可包含至少一種治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型、糖皮質激素、表面活性劑和1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)或1,1,1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFA227)或其組合。表面活性劑可以為任何合適的表面活性劑，例如上面所列的那些，或者選自硬脂酸的鹽或酯，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、肉豆蔻酸異丙酯和生育酚酯。優選硬脂酸的鎂鹽、肉豆蔻酸異丙酯。表面活性劑的優選用量為活性物質總重量的0.01%至1%。在本發明的優選方面，提供了用於製備上述氣霧劑組合物的方法，該方法包括(a)將藥物添加到罐中；(b)向(a)中添加表面活性劑；(c)用定量閥門將罐擰緊；(d)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)或1，I，1,2，3，3，3-七氟乙垸(HFA227)或其組合。本發明的組合物可以任選地包含抗氧化劑如檸檬酸、或苯扎氯銨。左沙丁胺醇與糖皮質激素的組合可以作為乾粉製劑或以吸入溶液劑/混懸劑的形式提供。對於乾粉吸入而言，所述藥物可以單獨使用，或任選地與細碎的藥物學可接受的載體一起使用，所述載體優選存在並可以選自已知在乾粉吸入組合物中作為載體的物質，例如糖，包括單糖、二糖、多糖和糖醇，如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、澱粉、右旋糖苷或甘露醇。特別優選的載體是乳糖。乾粉可以存在於明膠或HPMC膠囊、或泡罩中，或者，乾粉可以作為貯庫被包含在多劑量乾粉吸入裝置內。通過常規的方法，例如通過在空氣噴射磨、球磨機或振蕩磨中研磨、微沉澱、噴霧乾燥、凍幹或從超臨界介質中重結晶，可以將乾粉組合物中所含活性成分和載體的粒度減至所需的水平。根據本發明，還提供了用於製備包含左沙丁胺醇和糖皮質激素的乾粉吸入器的方法，該方法包括將活性成分任選地與合適的載體混合，並在合適的乾粉吸入器中提供所述成分。對於吸入溶液劑而言，所述藥物可以在合適的載體中與適當的賦形劑如張力調整劑、pH調節劑、螯合劑、潤溼劑組合。優選的強力調整劑為氯化鈉。pH調節劑可選自藥物學可接受的無機酸或有機酸或鹼。優選的無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。優選的有機酸和有機酸鹽為例如但不包括乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽和富馬酸鹽。優選的無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鈉、氫氧化鈣。優選的有機鹼選自甲胺、乙烯亞胺、氫醌、乙烯亞胺、乙胺、二甲胺、乙醇胺、丁胺、二乙胺。優選的鹼為氫氧化鈉。優選地，本發明提供的經鼻吸入製劑的pH範圍為3至5。合適的螯合劑或絡合劑可以用於本發明的組合物中，它們可以為能夠進入絡合鍵的分子。優選所述化合物具有絡合陽離子、最優選金屬陽離子的作用。優選的物質為二乙胺四乙酸(EDTA)或其鹽，例如二鈉鹽。具有良好乳化性和潤溼性的合適的潤溼劑可以用於本發明。一些典型的例子包括脫水山梨醇酯、PEG等，它們對本領域技術人員是明顯的。用於本發明組合物(尤其是吸入溶液劑或混懸劑)的液體載體包括但不限於極性溶劑，包括但不限於包含羥基或其它極性基團的化合物。這些溶劑包括但不限於水或醇，例如乙醇、異丙醇、和二醇，包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油和聚氧乙烯醇。其它極性溶劑還包括質子溶劑，包括但不限於水、包含一種或多種藥物學可接受的鹽的鹽水溶液、醇、二醇或其混合物。對於作為溶劑或作為其成分的鹽水溶液，特別合適的鹽為施用後不顯示或僅顯示可忽略藥理活性的那些鹽。可以將抗菌防腐劑添加到多劑量包裝中。合適的防腐劑對技術人員將是明顯的，尤其是苯扎氯銨或苯甲酸或苯甲酸鹽如苯甲酸鈉、山梨酸或山梨酸鹽如山梨酸鉀，其濃度在現有領域中是已知的。根據本發明，還提供了用於製備包含左沙丁胺醇和糖皮質激素的吸入溶液劑的方法。該方法優選包括下列步驟1.將左沙丁胺醇與等張劑、螯合劑和潤溼劑溶於純化水中，然後過濾。2.在另一個容器中，將糖皮質激素在部分量的水中超聲，然後通過合適的滅菌方法滅菌。3.將上述兩種溶液混合，以提供最終的吸入混懸劑，調節pH(如果需要)。將混懸劑充入單元劑量或多劑量小瓶中。在另一個替代實施方案中，可以通過噴霧器施用本發明的吸入溶液劑。所述噴霧器包括但不限於噴射噴霧器、超聲噴霧器和呼吸啟動的噴霧器。優選地，所述噴霧器為與具有足夠氣流的空氣壓縮機相連的噴射噴霧器。所述噴霧器裝配有吹口或合適的面罩。具體地，與壓縮機相連的噴霧器(具有面罩或吹口)可以用於向患者遞送本發明的吸入溶液劑。本發明還提供了用於治療哺乳動物如人的呼吸疾病如哮喘、和導致支氣管收縮的疾病的方法，該方法包括施用治療有效量的本發明藥物組合物。本領域技術人員將明白，在不背離本發明精神的情況下，可對本文公開的發明進行各種替換和修改。因此，將理解儘管已通過優選實施方案和任選的特徵具體公開了本發明，但本領域技術人員可對本文公開的構思加以修改和變化，並且認為這些修改和變化落入本發明的範圍內。下列實施例僅僅用於說明本發明，絕非用於限制本發明的範圍。實施例l:CFC吸入器A)tableseeoriginaldocumentpage29(a)加入硫酸左沙丁胺醇和卵磷脂以及拋射劑11;(b)將漿充入罐中;(c)用合適的閥門將罐擰緊；和(d)通過閥門充入拋射劑12。B)tableseeoriginaldocumentpage30a)加入藥物和油酸以及拋射劑11;b)將漿充入罐中；c)用合適的閥門將罐擰緊；和d)通過閥門充入拋射劑12。C)tableseeoriginaldocumentpage30a)加入藥物和卵磷脂以及拋射劑ll;b)將漿充入罐中；c)用合適的閥門將罐擰緊；和d)通過閥門充入拋射劑12。實施例2:HFA吸入器A)tableseeoriginaldocumentpage30a)將兩種藥物添加到罐中；b)用定量閥門將罐擰緊；c)向罐中充入1，1,1，2-四氟乙烷(HFA134a)。B)tableseeoriginaldocumentpage31a)將兩種藥物添加到罐中；b)用定量閥門將罐擰緊；c)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)。實施例3:HFA吸入器A)B)tableseeoriginaldocumentpage31sa)將兩種藥物添加到罐中；b)用定量閥門將罐擰緊；c)向罐中充入1,1，1，2，3,3，3-七養i乙烷(HFA227)。tableseeoriginaldocumentpage31a)將兩種藥物添加到罐中；b)用定量閥門將罐擰緊；c)向罐中充入U,1,2，3,3，3-七氟乙烷(HFA227)。實施例4:HFA吸入器A)tableseeoriginaldocumentpage32a)將兩種藥物添加到罐中;b)將醇和表面活性劑溶液添加到(a)中並超聲;c)用定量閥門將罐擰緊；d)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)。B)tableseeoriginaldocumentpage32a)將兩種藥物添加到罐中;b)將醇和表面活性劑溶液添加到(a)中並超聲;c)用定量閥門將罐擰緊；d)向罐中充入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)。tableseeoriginaldocumentpage32a)將兩種藥物添加到罐中；b)將醇和表面活性劑溶液添加到(a)中並超聲;c)用定量閥門將罐擰緊；d)向罐中充入1，1,1，2-四氟乙垸(HFA134a)。實施例5:用於吸入的乾粉Sr.No成分mg/captableseeoriginaldocumentpage33將硫酸左沙丁胺醇和丙酸倍氯米松與乳糖摻混到一起，填充到膠中。實施例6:噴霧混懸劑tableseeoriginaldocumentpage331.將左沙丁胺醇與等張劑、螯合劑和潤溼劑溶於純化水中，然後過濾。2.在另一個容器中，將糖皮質激素在部分量的水中超聲，然後通過合適的滅菌方法滅菌。3.將上述兩種溶液混合，以提供最終的吸入混懸劑，並調節pH(如果需要)。將混懸劑充入單元劑量或多劑量小瓶中。下列實施例說明硫酸左沙丁胺醇的晶體多晶型形式I、II和III的製備<實施例7將R-苄基沙丁胺醇(20.0kg.)、甲醇(61.0ltr.)、變性酒精(72ltrs.)充入高壓釜中，添加炭載鈀(5。/。)(1.30kg)，在30psi氫壓力下攪拌。在完成反應後，過濾催化劑，用甲醇(60113.)和變性酒精(601^.)洗滌。在O-IO°C，用硫酸將澄清濾液的pH調節至5-5.5，將所得固體在0-10'C攪拌1hr，過濾並用甲醇(2Qlts.)洗滌。將產物在3(TC真空乾燥1hr，進一步在50-60。C另外乾燥1hr，以得到R-沙丁胺醇形式1(19.0kg.)。實施例8將R-苄基沙丁胺醇(10.0kg.)、甲醇(30.0ltr.)、變性酒精(36ltrs.)充入高壓釜中，添加炭載鈀(5%)(0.65kg)，在30psi氫壓力下攪拌。在完成反應後，過濾催化劑，用變性酒精(25ltrs.)洗滌。在環境溫度下(25至30°C)，用硫酸將澄清濾液的pH調節至5-5.5，並在25至30'C將所得固體過濾並用甲醇(IOlts.)洗滌。將產物在50-6(TC真空千燥，以得到硫酸R-沙丁胺醇形式111(19.0kg.)。實施例9將硫酸R-沙丁胺醇(14.80Kg)溶於水(60.0ltrs.)中，過濾得到澄清溶液。將濾液在60'C真空蒸餾成殘渣。用丙酮(74.01trs.)將殘渣汽提兩次，進一步添加丙酮(148.0ltrs.)，將所得漿攪拌2hr。將漿過濾並在60'C真空乾燥10-12hr，以得到硫酸R-沙丁胺醇形式II(11.1kg.)。實施例10將硫酸R-沙丁胺醇(10Kg)溶於水(30.01trs.)中，攪拌10-15min。將所得的澄清溶液過濾。在室溫下向澄清濾液中緩慢添加甲醇(150ltrs.)，並攪拌30min，進一步冷卻到0-5。C。將所得固體過濾並用甲醇洗滌。將產物在6(TC真空乾燥3-4hr，以得到硫酸R-沙丁胺醇形式I(8kg.)。實施例11將硫酸R-沙丁胺醇(20Kg)溶於水(60.0ltrs.)中，過濾以得到澄清溶液，在25-30。C緩慢充入3001tr丙酮，將所得混合物在室溫下攪拌2hr。將所得漿過濾，在8(TC真空乾燥10-12hr，以得到硫酸R-沙丁胺醇形式m(17kg.)。實施例12將硫酸R-沙丁胺醇(IOgms)溶於水(30ml)中。在25-3(TC充入甲醇(150ml)，添加異丙醇(75ml)，將混合物冷卻到5-10°C2hr，過濾並在<80。C真空乾燥15-20hr，以得到形式II。實施例13在回流溫度下將硫酸R-沙丁胺醇溶於甲醇。然後將反應物冷卻到室溫，進一步冷卻到5-l(TC。將所得固體過濾並在8(TC乾燥，以得到硫酸R-沙丁胺醇形式II。實施例14對硫酸R-沙丁胺醇形式I進行氣流粉碎，以得到硫酸R-沙丁胺醇形式II，其中90％的粒度小於5微米，100%低於12.5微米。要注意在實施例9至13中，任何硫酸R-沙丁胺醇形式均可用作原料。表1左沙丁胺醇S04-形式Itableseeoriginaldocumentpage35表2tableseeoriginaldocumentpage36表3左沙丁胺醇S04-形式mtableseeoriginaldocumentpage37權利要求1.晶體硫酸左沙丁胺醇(形式1)，其特徵在於粉末XRD圖樣在10.8、11.9、13.0、18.3、28.5±0.2度29處有峰。2.權利要求1的晶體硫酸左沙丁胺醇，其基本上如圖1所示。3.權利要求1或2的晶體硫酸左沙丁胺醇，其特徵還在於具有基本上如圖2所示的IR圖譜。4.權利要求1至3中任一項的晶體硫酸左沙丁胺醇，其特徵在於粉末XRD圖樣的峰基本上如表1所示。5.權利要求1的晶體硫酸左沙丁胺醇(形式II),其特徵在於粉末XRD圖樣在&7、9.6、15.2、15.7、19.1、27.2、30.7±0.2度20處有峰。6.權利要求5的晶體硫酸左沙丁胺醇，其基本上如圖3所示。7.權利要求5或7的晶體硫酸左沙丁胺醇，其特徵還在於具有基本上如圖4所示的IR圖譜。8.權利要求5至7中任一項的晶體硫酸左沙丁胺醇，其特徵在於粉末XRD圖樣的峰基本上如表2所示。9.晶體硫酸左沙丁胺斷形式m)，其特徵在於粉末XRD圖樣在5.5、6.9、7.3、18.7±0.2度29處有峰。10.權利要求9的晶體硫酸左沙丁胺醇，其基本上如圖5所示。11.權利要求9或10的晶體硫酸左沙丁胺醇，其特徵還在於具有基本上如圖6所示的IR圖譜。12.權利要求9至11中任一項的晶體硫酸左沙丁胺醇，其特徵在於粉末XRD圖樣的峰基本上如表3所示。13.用於製備權利要求1至4中任一項的晶體硫酸左沙丁胺醇形式I的方法，其包括a)製備在有機溶劑中的左沙丁胺醇；b)通過在0至10。C添加硫酸調節pH;c)在0至10。C分離產物(形式1)。14.權利要求13的方法，其中所述有機溶劑為醇溶劑。15.權利要求14的方法，其中所述溶劑包括變性酒精或甲醇、或兩者的混合物。16.權利要求13、14或15的方法，其中在步驟b)中，將pH調節到17.用於製備權利要求5至8中任一項的晶體硫酸左沙丁胺醇形式II的方法，其包括a)將任何形式的硫酸左沙丁胺醇溶於水；b)蒸餾成殘渣；c)用有機溶劑汽提該殘渣；d)將固體在有機溶劑中製漿；e)分離晶體形式II。18.權利要求17的方法，其中步驟a)包括將晶體硫酸左沙丁胺醇形式I或形式III溶於水中。19.權利要求17或18的方法，其中在步驟c)或步驟d)或兩者中，所述溶劑為丙酮。20.用於製備權利要求9至12中任一項的晶體硫酸左沙丁胺醇形式III的方法，其包括a)製備在有機溶劑中的左沙丁胺醇；b)通過在25至30。C添加硫酸調節pH;c)在25至30。C分離產物(形式III)。21.權利要求20的方法，其中所述有機溶劑為醇溶劑。22.權利要求21的方法，其中所述溶劑包括變性酒精或甲醇、或兩者的混合物。23.權利要求20、21或22的方法，其中在步驟b)中，將pH調節到24.用於製備權利要求1至4中任一項的晶體硫酸左沙丁胺醇形式I的方法，其包括a)將任何形式的硫酸左沙丁胺醇溶於水；b)將來自步驟a)的溶液與可與水混溶的有機溶劑混合，從而產生沉澱；c)從中分離形式I。25.權利要求24的方法，其中所述可與水混溶的有機溶劑為甲醇。26.權利要求24或25的方法，其中在步驟c)前，將溶液冷卻到0。C至5。C。27.用於製備權利要求5至8中任一項的晶體硫酸左沙丁胺醇形式II的方法，其包括氣流粉碎任何其它形式的硫酸左沙丁胺醇。28.權利要求27的方法，其中將晶體硫酸左沙丁胺醇形式I氣流粉碎以得到所述形式II。29.用於製備權利要求9至12中任一項的晶體硫酸左沙丁胺醇形式III的方法，其包括a)將任何形式的硫酸左沙丁胺醇溶於水；b)將來自步驟a)的溶液與可與水混溶的有機溶劑混合，從而產生沉澱；c)在環境溫度下從中分離形式III。30.權利要求29的方法，其中所述可與水混溶的有機溶劑為丙酮。31.權利要求29或30的方法，其中所述方法在25'C至3(TC下進行。32.藥物組合物，其包含權利要求1至12中任一項的化合物、和藥物學可接受的載體。33.藥物組合物，其包含權利要求1至12中任一項的化合物，還組合有一種或多種藥物學活性化合物和任選的藥物學可接受的載體。34.權利要求33的藥物組合物，其中所述其它活性化合物為丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、布地奈德、異丙託溴銨、氨溴索或茶鹼中的一種或多種。35.權利要求1至12中任一項的化合物、或權利要求32、33或34的組合物，其用作藥物。36，權利要求35的化合物或組合物，其用於治療呼吸疾病和相關病症。37.—種組合，其包含權利要求1至12中任一項的化合物、一種或多種藥物學活性化合物和任選的至少一種藥物學可接受的載體；其用於同時、分別或相繼使用。38.藥物組合物，其包含治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型、糖皮質激素、以及藥物學可接受的載體或賦形劑和任選的一種或多種其它治療劑。39.權利要求38的藥物組合物，其中所述糖皮質激素為丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松或布地奈德。40.權利要求38或39的藥物組合物，其中所述治療有效的沙丁胺醇異構體為左沙丁胺醇或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型。41.權利要求40的藥物組合物，其中所述左沙丁胺醇的鹽選自硫酸左沙丁胺醇、鹽酸左沙丁胺醇、或酒石酸左沙丁胺醇。42.權利要求40或41的藥物組合物，其中所述左沙丁胺醇的鹽為硫酸左沙丁胺醇。43.權利要求42的藥物組合物，其中硫酸左沙丁胺醇作為權利要求1至12中任一項的硫酸左沙丁胺醇存在，或者作為兩種或更多種所要求保護的化合物的混合物存在。44.權利要求38至43中任一項的藥物組合物，其包含合適的藥物學可接受的賦形劑，以形成氣霧劑製劑、乾粉製劑或吸入溶液劑/混懸劑。45.權利要求38至44中任一項的藥物組合物，其中所述藥物組合為硫酸左沙丁胺醇與丙酸氟替卡松。46.權利要求38至44中任一項的藥物組合物，其中所述藥物組合為硫酸左沙丁胺醇和丙酸倍氯米松。47.權利要求38至44中任一項的藥物組合物，其中所述藥物組合為硫酸左沙丁胺醇和布地奈德。48.權利要求38至47中任一項的藥物組合物，還包含選自以下組中的拋射劑:拋射劑ll、拋射劑12、拋射劑114、l,l,l，2-四氟乙烷(HFA134a)和1,1，1,2，3，3,3-七氟丙烷(HFA227)、或兩種或更多種所述滷代烴的混合物。49.權利要求48的藥物組合物，其中所述拋射劑包括拋射劑ll、拋射劑12、或拋射劑114中的至少一種拋射劑。50.權利要求49的藥物組合物，其中將治療有效的經研磨的左沙丁胺醇異構體和糖皮質激素與拋射劑11、拋射劑114或其組合混合。51.權利要求48、49或50的藥物組合物，還包含表面活性劑。52.權利要求51的藥物組合物，其中所述表面活性劑為油，如玉米油、橄欖油、棉籽油和葵花籽油；礦物油如液體石蠟；油酸；磷脂如卵磷脂；或脫水山梨醇脂肪酸酯如脫水山梨醇油酸酯；或其中兩種或更多種的混合物。53.權利要求51或52的藥物組合物，其中所述表面活性劑的濃度為活性物質重量的0.001-100%。54.權利要求53的藥物組合物，其中所述表面活性劑的濃度為活性物質重量的1-50%。55.權利要求54的藥物組合物，其中所述表面活性劑的濃度為活性物質重量的5-30°/。。56.權利要求48的藥物組合物，其中所述拋射劑包括1，1,1，2-四氟乙垸(HFA134a)、1,1,1，2,3，3，3-七氟乙垸(HFA227)或其組合。57.權利要求56的藥物組合物，其包含至少一種助溶劑。58.權利要求57的藥物組合物，其中所述助溶劑為二醇，如丙二醇、或聚乙二醇；甘油或乙醇，或其中兩種或更多種的混合物。59.權利要求57或58的藥物組合物，其中所述助溶劑的含量為組合物重量的O.Ol至5%。60.權利要求56、57、58或59的藥物組合物，其還包含表面活性劑。61.權利要求60的藥物組合物，其中所述表面活性劑選自以下組中Polysorbate20、Polysorbate80、Myvacet9-45、Myvacet9-08、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻醇酸甘油酯、十六醇、硬脂醇、十六烷基氯吡啶、嵌段聚合物、天然油、聚乙烯吡咯垸酮、脫水山梨醇脂肪酸酯如脫水山梨醇三油酸酯、聚乙氧基化的脫水山梨醇脂肪酸酯如聚乙氧基化的脫水山梨醇三油酸酯、sorbimacrogololeate、合成的amphotenside(tritons)、辛基苯酚甲醛縮合產物的環氧乙烷醚、磷脂如卵磷脂、聚乙氧基化的脂肪、聚乙氧基化的三油酸甘油酯和聚乙氧基化的脂肪醇。62.權利要求60或61的藥物組合物，其中所述表面活性劑的濃度為活性物質重量的0.02-10%。63.權利要求56至62中任一項的藥物組合物，還包含填充劑。64.權利要求63的藥物組合物，其中所述填充劑選自以下組中糖，包括單糖、二糖、多糖和糖醇如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、澱粉、右旋糖苷或甘露醇。65.權利要求63或64的藥物組合物，其中所述填充劑的濃度為活性物質重量的10至500%。66.權利要求65的藥物組合物，其中所述填充劑的濃度為活性物質重量的10至300%。67.權利要求56至66中任一項的藥物組合物，其包含選自以下組中的表面活性劑硬脂酸的鹽，或酯如抗壞血酸棕櫚酸酯、肉豆蔻酸異丙酯和生育酚酯。68.權利要求56至67中任一項的藥物組合物，其中將每種藥物研磨。69.權利要求38至47中任一項的藥物組合物，其為乾粉製劑的形式。70.權利要求69的藥物組合物，其中除了活性物質外，所述組合物還包含適合形成用於乾粉吸入器的組合物的藥物學可接受的賦形劑。71.權利要求69或70的藥物組合物，其中除了活性物質外，所述組合物還包含細碎的藥物學可接受的載體。72.乾粉吸入器，其包含權利要求69至71中任一項的組合物。73.用於製備權利要求72的乾粉吸入器的方法，其包括將活性成分任選地與合適的載體混合，並在乾粉吸入器中提供所述組合物。74.權利要求38至47中任一項的藥物組合物，其為吸入混懸劑的形式。75.權利要求74的藥物組合物，其包含適合形成吸入混懸劑的藥物學可接受的賦形劑。76.權利要求74或75的藥物組合物，除了活性物質外，其還包含極性溶劑、張力調整劑、潤溼劑、螯合劑和任選的酸。77.用於製備權利要求74、75或76的藥物組合物的方法，其包括:將活性成分任選地與螯合劑、張力調整劑、以及潤溼劑和任選的其它合適的賦形劑一起懸浮到液體載體中，並任選地調節pH。78.用於製備藥物組合物的方法，所述組合物包含在拋射劑內的治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型和糖皮質激素，該方法包括將所述成分混合以形成所述組合物。79.權利要求78的方法，其包括(a)將治療有效的沙丁胺醇異構體與糖皮質激素，和任選的表面活性劑，以及拋射劑11、拋射劑114或其組合添加到罐中；(b)用合適的閥門將所述罐擰緊；和(c)通過閥門充入拋射劑12。80.權利要求79的方法，其中將治療有效的沙丁胺醇異構體和/或糖皮質激素與拋射劑11、拋射劑114或其組合研磨。81.權利要求78的方法，其包括(a)將治療有效的沙丁胺醇異構體、糖皮質激素和任選的助溶劑或填充劑；表面活性劑；或助溶劑和表面活性劑添加到罐中；(b)用定量閥門將罐擰緊；(c)向罐中充入1，1，1,2-四氟乙垸(HFA134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟乙垸(HFA227)或其組合。82.權利要求81的方法，其中將治療有效的沙丁胺醇異構體、助溶劑或填充劑、表面活性劑、或助溶劑和表面活性劑與1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)、1，1,1,2，3,3，3-七氟乙烷(HFA227)或其組合微研磨。83.權利要求38至71或74至76中任一項的組合物，其用作藥物。84.權利要求38至71或74至76中任一項的組合物，其用於治療呼吸疾病和相關病症，包括支氣管收縮、哮喘和COPD。85.用於治療哺乳動物如人的呼吸疾病如哮喘、和導致支氣管收縮的疾病的方法，其包括施用治療有效量的權利要求38至71或74至76中任一項的藥物組合物。86.沙丁胺醇或其生理學可接受的鹽與糖皮質激素的組合在長期控制哮喘和COPD中的治療應用。87.—種組合，其包含治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型，以及糖皮質激素和任選的至少一種藥物學可接受的載體；其用於同時、分別或相繼使用。全文摘要本發明提供了晶體硫酸左沙丁胺醇的三種多晶型形式，在本文中稱為形式I、II和III。晶體硫酸左沙丁胺醇形式I的特徵在於粉末XRD圖樣在10.8、11.9、13.0、18.3、28.5±0.2度2θ處有峰。晶體硫酸左沙丁胺醇形式II的特徵在於粉末XRD圖樣在8.7、9.6、15.2、15.7、19.1、27.2、30.7±0.2度2θ處有峰。晶體硫酸左沙丁胺醇形式III的特徵在於粉末XRD圖樣在5.5、6.9、7.3、18.7±0.2度2θ處有峰。還提供了用於製備所述新的多晶型形式和包含它們的藥物組合物的方法。藥物組合物包含治療有效的沙丁胺醇異構體或其鹽、溶劑化物、酯、衍生物或多晶型、糖皮質激素、藥物學可接受的載體或賦形劑以及任選的一種或多種其它治療劑。優選地，所述組合物為包含藥物、拋射劑和任選的一種或多種其它成分如表面活性劑、助溶劑或填充劑的氣霧劑製劑。或者，可使用DPI或吸入混懸劑。文檔編號C07C213/10GK101124198SQ200580048439公開日2008年2月13日申請日期2005年12月19日優先權日2004年12月17日發明者A·喬杜裡,A·盧拉,D·R·拉奧,G·馬爾霍特拉,R·N·坎坎申請人:希普拉有限公司