新穎的局部用製劑的製作方法

2023-05-13 13:30:21 2

專利名稱：新穎的局部用製劑的製作方法
技術領域：
本發明是關於含有益的藥劑的新穎的小囊泡組合物，其可有效地將有益的藥劑沉積至皮膚及頭髮內及表面上，以及改進將此有益的藥劑沉積至皮膚及頭髮內及表面上的方法，本發明還關於新穎的清潔組合物，例如用於皮膚及頭髮的組合物且尤其是洗髮精，其中含完整穩定的小囊泡用在個人清潔用途。
含不同的清潔劑及醫療藥劑的醫療用洗髮精已知於此項技藝，參見例如美國專利5，730，965號、美國專利5，723，112號及美國專利5，624，666號，這些洗髮精通常含陰離子性表面活性劑並結合醫療藥劑例如氯二甲苯酚；抗真菌劑例如酮康唑；及/或抗頭皮屑劑例如吡硫鋅。
為了使抗頭皮屑劑最有效，其不僅必須可減輕與頭皮屑相關的屑片與發癢徵候群，還必須實質上進入皮膚及頭髮以便在一次洗髮精處理與下次之間延長抗頭皮屑劑的效應，不幸地，許多醫療用洗髮精在洗髮過程中無法提供將藥劑足夠地沉積在頭髮纖維及頭皮上，缺少此沉積，大部分的醫療藥劑被清洗消除且因此提供很少或沒有醫療益處。
在此項技藝中一種用於改進將醫療藥劑沉積在頭髮或皮膚上的已知方法是經由大量增加醫療藥劑在洗髮精中的量，但是使用如此高量醫療藥劑不僅不利地增加原料成本，同時也降低洗髮精的泡沫性及有害地影響產品的穩定性。
在抗頭皮屑洗髮精中存在清潔劑也幹擾醫療藥劑沉積在頭髮上的能力，因為其設計是用於在清洗過程中從頭髮及頭皮帶走或去除油、脂肪、汙物及微粒物質，此外，這些清潔劑例如陰離子性表面活性劑也因為有不喜歡的粗糙及乾燥觸感而對頭髮有負面的影響，據此，頭髮的情形在用洗髮精處理後通常需要用潤發組合物處理以改進頭髮的物理特性。
因為許多抗頭皮屑顆粒劑不溶於水性介質中，在不使用無機礦物或合成或天然聚合物或膠質懸浮劑時，很難將這些藥劑調製在穩定、水性、主要為陰離子性表面活性劑的抗頭皮屑洗髮精內，不幸地，抗頭皮屑劑與懸浮劑的組合經常負面影響洗髮精組合物的泡沫特性，因此，需要發展一種在沒有此懸浮劑時可穩定化的抗頭皮屑組合物。
在此項技藝中已知許多有益藥劑的輸送可經由小囊泡途徑達成，參見例如Scheuplein，J Invest Dermatol 4879-88(1967)；Behl et al.，J Pharm Sci 70835-837(1981)；及Illel et al.，J Pharm Sci 80424-427(1991)，藉助於脂質體的輸送經研究可作為有效的方法將影響頭髮及毛囊皮脂腺附器的活性藥劑引導至其作用部位，參見例如Dowton et al.，STP Pharma Sciences 3404-407(1993)(脂質體將小及大的分子引導進入小囊泡，當其在此時，可作為貯器用於延長輸送至真皮內)；及Niemiec et al.，STP Pharma Sciences 4145-149(1994)。
本發明的一個目的是將多種活性藥劑輸送至1)毛囊周圍的空間或連接至毛囊周圍細胞的導管例如毛囊皮脂腺導管；及/或2)接近發乾的任何表皮及真皮層的細胞；及/或3)頭髮纖維，本發明的另一個目的是製造含相當低量的有益藥劑但是可更有效地將有益藥劑例如抗頭皮屑劑及潤發劑沉積在皮膚、頭髮及毛囊皮脂腺單元例如毛囊、皮脂腺及導管，但不會破壞最終產品的泡沫性與穩定性的製劑。
根據本發明，我們發現一種用於增強局部應用有益藥劑的組合物，以組合物的總重量為基準，其中主要含及/或含A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的有益藥劑。
本發明的另一個具體實施例是針對一種用於增強局部應用有益藥劑的清潔用的組合物，以組合物的總重量為基準，其中主要含及/或含A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的有益藥劑；及C．一種清潔劑。
本發明的另一個具體實施例是針對一種清潔用的組合物，以組合物的總重量為基準，其中主要含及/或含
A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．一種清潔劑。
本發明的另一個具體實施例是針對一種用於增強局部應用有益藥劑的方法，其包括將主要含及/或含下列物質的組合物局部應用至人類或動物A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的有益藥劑。
本發明的另一個具體實施例是針對一種治療掉發的方法，其實質上包括及/或包括將以組合物的總重量為基準的主要含及/或含下列物質的組合物局部應用至人類或動物需要治療掉發的區域A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的掉發治療劑。
本發明的另一個具體實施例是針對一種抑制頭發生長的方法，其實質上包括及/或包括將以組合物的總重量為基準的主要含及/或含下列物質的組合物局部應用至人類或動物需要抑制頭發生長的區域A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；
b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的頭發生長抑制劑。
本發明的另一個具體實施例是針對一種治療或最小化老化效應的方法，其實質上包括及/或包括將以組合物的總重量為基準的主要含及/或含下列物質的組合物局部應用至人類或動物所要的區域A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的抗老化活性劑。
本發明的另一個具體實施例是針對一種治療痤瘡的方法，其實質上包括及/或包括將以組合物的總重量為基準的主要含及/或含下列物質的組合物局部應用至人類或動物所要的區域A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的抗痤瘡活性劑。
本發明的另一個具體實施例是針對一種將皮膚脫色的方法，其實質上包括及/或包括將以組合物的總重量為基準的主要含及/或含下列物質的組合物局部應用至人類或動物所要的區域A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及
ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的脫色活性劑。
本發明的另一個具體實施例是針對一種治療頭皮屑、脂溢性皮膚炎及牛皮癬及/或與其相關的徵候群的方法，其實質上包括及/或包括將以組合物的總重量為基準的主要含及/或含下列物質的組合物局部應用至人類或動物所要的區域A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量選自包括抗頭皮屑劑、抗脂溢性皮膚炎、抗牛皮癬劑及其混合物的有益藥劑。
有益藥劑與非離子性小囊泡或陽離子/非離子性小囊泡的組合導致可將有益藥劑非常有效地沉積在皮膚、頭髮及毛囊皮脂腺單元內或表面上的製劑，同樣地，當上述製劑再結合清潔劑時，所得的清潔用製劑在清洗後不僅可將有益藥劑有效地沉積在皮膚、頭髮及毛囊皮脂腺單元內或表面上，還可保持穩定。
當參考下列本發明的詳細說明及附圖將可更充分了解本發明且其他優點將可更清楚，其中

圖1是非離子性脂質體組合物在50℃下加速老化4周後經放大86，000倍的穿透電子顯微照相圖。
圖2是非離子性脂質體洗髮精組合物在50℃下加速老化4周後經放大108，000倍的穿透電子顯微照相圖。
圖3是低陽離子/非離子性脂質體洗髮精組合物在50℃下加速老化4周後經放大80，000倍的穿透電子顯微照相圖。
圖4是高陽離子/非離子性脂質體洗髮精組合物在50℃下加速老化4周後經放大27，000倍的穿透電子顯微照相圖。
圖5是髮辮用主要為陰離子性的洗髮精清洗10次後，頭髮纖維的中間及末端經放大2000及5000倍的掃描電子顯微照相圖。
圖6是髮辮用高陽離子/非離子性脂質體洗髮精(陰離子性鹼)組合物清洗10次後，頭髮纖維的中間及末端經放大2000及5000倍的掃描電子顯微照相圖。
圖7是髮辮用商業化已知的含吡硫鋅的抗頭皮屑洗髮精清洗10次後，頭髮纖維的中間及末端經放大2000及5000倍的掃描電子顯微照相圖。
在本文中所使用的名詞″小囊泡″包括脂質體及其他多薄層的結構，″第一種″雙鏈脂質是指含陽離子或非離子性電荷的雙鏈脂質，同樣地，″第一種″單鏈脂質是指含陽離子或非離子性電荷的單鏈脂質，″第二種″雙鏈脂質是指含1)陽離子性電荷，如果第一種雙鏈脂質具有非離子性電荷，或2)非離子性電荷，如果第一種雙鏈脂質具有陽離子性電荷的雙鏈脂質，″第二種″單鏈脂質是指含1)陽離子性電荷，如果第一種單鏈脂質具有非離子性電荷，或2)非離子性電荷，如果第一種單鏈脂質具有陽離子性電荷的單鏈脂質。在本文中所使用的″小囊泡輸送系統″是包括全部的脂質及固醇成份，包括雙層物以及內部膠封的親水性成份。
本發明的組合物包含一個小囊泡輸送系統用於將有益藥劑局部輸送至皮膚及頭髮的內部及/或表面，視需要在清潔劑存在下，其中該小囊泡系統包括1)至少一種第一種雙鏈脂質；2)至少一種第一種單鏈脂質；3)一種固醇；4)親水性載劑；及5)視需要選用的至少一種第二種雙鏈脂質及/或至少一種第二種單鏈脂質，本發明的小囊泡包括一個由成份1至4及5組成的包封外層物結構，其中含親水性載劑，小囊泡輸送系統可分類成整體電荷為非離子、陽離子或陽離子/非離子性，由其包含的脂質的選擇決定。
小囊泡輸送系統的第一種成份為第一種雙鏈脂質，其可由一或多種非離子性雙鏈脂質、一或多種陽離子性雙鏈脂質或其混合物組成，在本文中所使用的名詞″雙鏈脂質″在本文中與名詞″初級壁物質″及名詞″初級脂質″交互使用，雙鏈脂質是由極性頭基及兩個疏水性鏈組成，雙鏈脂質構成最大比例(重量)的小囊泡的雙層泡沫成份，且較佳的存在量以此雙層泡沫成份的總重量為基準是約40％或更大，且較宜從約40％至約95％。
合適的非離子性雙鏈脂質實施例包括但不限於甘油二酯類、烷氧基化的醯胺類及其混合物。
合適的甘油二酯類實施例較宜包括含從約10個碳原子至約30個碳原子，且更宜從約12個碳原子至約20個碳原子的彼等甘油二酯類，較佳的甘油二酯類包括但不限於二月桂酸甘油酯(″GDL″)、二油酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯(″GDS″)、賽酥油酸甘油酯(glyceryl sesuioleate)、硬脂酸乳酸甘油酯及其混合物，以二月桂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯及二肉豆蔻酸甘油酯更佳。
合適的烷氧基化的醯胺類實施例包括符合下列式Ⅰ結構的化合物 其中R為含從約8個碳原子至約30個碳原子，且較宜從約12個碳原子至約24個碳原子的直鏈烷基，m為從約0至約100的整數，且b為從約0至約100的整數，其條件是m加b的總數為從約8至約100，一個此種化合物的實施例是CTFA名稱″PEG-6椰油醯胺(Cocoamide)″的化合物，其大略符合上述結構Ⅰ，其中RCO代表衍生自椰子油的脂肪酸且m及b分別都具有約6的平均值。
合適的陽離子性雙鏈脂質實施例包括但不限於含兩個不飽和脂肪酸鏈其中含從約10至約26個碳原子的彼等雙層泡沫化陽離子性脂質，例如二(大豆醯基乙基)羥基乙基銨甲基硫酸酯(DSHM)、N-[1-(2，3-二油氧基)丙基]-N，N，N-三甲基溴化銨(DOTMA)、1，2-二肉豆蔻氧基丙基-N，N-二甲基羥基乙基溴化銨(DMRIE)、[N-(N，N′-二甲基胺基乙基)胺基甲醯基]膽固醇(DC-Chol)、二(十八烷基)醯基胺基乙醯基精(DOGS)、二甲基二(十八烷基)溴化銨(DDAB)、二油醯基磷脂醯乙醇胺(DOPE)、2，3-二油醯氧基-N[2-(精胺甲醯胺-O-乙基)]-N，N-二甲基丙銨三氟醋酸酯(DOSPA)、1-[2-(油醯氧基)-乙基]-2-油基-3-(2-羥基乙基)咪唑啉氯(DOTIM)、1，2-二油醯氧基-3-(三甲基銨)丙烷(DOTAP)、1，2-二醯基-3-三甲基銨丙烷(TAP)、1，2-二醯基-3-二甲基銨丙烷(DAP)、季銨的脂肪酸鹽例如二可可二氯化銨(Quatenium34)、四級二甲基二醯基胺其中醯基含從約8個碳原子至約30個碳原子，且較宜從約10個碳原子至約24個碳原子，及其衍生物與混合物例如銨衍生物，例如二甲基二氫化的脂氯化銨(Quatenium 18)、醯基二甲基辛基氯化銨(Quatenium 24)及其混合物，以二(大豆醯基乙基)羥基乙基銨甲基硫酸酯(DSHM)更佳，其他合適的陽離子性雙鏈脂質還揭示在下列文獻中Fasbender et al.，269 Am J Physiol L45-L51(1995)、Solodin et al.，34 Biochemistry 13537-13544(1995)、Felgner et al.，269J Biol Chem 2550-2561(1994)、Stamatatos et al.，27 Biochemistry 3917-3925(1988)及Leventis and Silvius，1023 Biochim Biophys Acta 124-132(1990)，其全都並於本文供參考。
數種這些陽離子性雙鏈脂質例如TAP及DAP，可具有多種形態的鏈基其碳原子∶飽和鍵數比例為例如14∶0、16∶0、18∶0及18∶1，以及多種形態的醯基其含從約10個碳原子至約18個碳原子，例如二肉豆蔻醯基、二棕櫚醯基、二硬脂醯基及二油醯基。
其他雙鏈脂質也視為包含在本發明的範圍內，只要其可與單鏈脂質及固醇在其他試劑例如抗氧化劑、防腐劑、緩衝劑、螯合劑、UV穩定劑及其混合物存在下，形成非離子性脂質小囊泡、陽離子性脂質小囊泡或非離子/陽離子性脂質小囊泡。
非離子性雙鏈脂質在小囊泡雙層物中的含量範圍，以小囊泡雙層物中雙鏈脂質的總重量為基準，從約0％至約95％，且較宜從約10％至約65％，陽離子性雙鏈脂質在小囊泡雙層物中的含量範圍，以小囊泡雙層物中雙鏈脂質的總重量為基準，從約0％至約95％，且較宜從約1％至約50％，在其中小囊泡雙層物同時含陽離子性雙鏈脂質及非離子性雙鏈脂質的具體實施例中，陽離子性雙鏈脂質及非離子性雙鏈脂質的存在量，以陽離子性雙鏈脂質及非離子性雙鏈脂質的總重量為基準，從約1％至約50％，且較宜從約2％至約30％的陽離子性雙鏈脂質，及從50％至約99％，且較宜從約70％至約98％的非離子性雙鏈脂質。
在小囊泡系統中的第二種成份是單鏈脂質，其可含非離子性單鏈脂質、陽離子性單鏈脂質或非離子/陽離子性單鏈脂質，單鏈脂質在小囊泡中的存在量，以小囊泡雙層物的總重量為基準，從約1％至約50％，且較宜從約2％至約30％。
合適的非離子性單鏈脂質是由極性頭基及一個脂肪酸鏈組成也稱為″次級壁物質″或″次級脂質″，合適的非離子性單鏈脂質實施例包括但不限於甘油單酯類、聚氧化乙烯脂肪醚類其中聚氧化乙烯頭基含從約2至約100個基且脂肪酸尾基含從約10個碳原子至約26個碳原子、烷氧基化的醇類其中烷氧基含從約1個碳原子至約200個碳原子且脂肪烷基含從約8個碳原子至約30個碳原子且較宜含從約10個碳原子至約24個碳原子、烷氧基化的烷基酚類其中烷氧基含從約1個碳原子至約200個碳原子且脂肪烷基含從約8個碳原子至約30個碳原子且較宜含從約10個碳原子至約24個碳原子、多元醇酯類的聚氧化乙烯衍生物、烷氧基化的酸類其中烷氧基含從約1個碳原子至約200個碳原子且脂肪烷基含從約8個碳原子至約30個碳原子且較宜含從約10個碳原子至約24個碳原子、及其混合物。
合適的甘油單酯非離子性單鏈脂質實施例較宜包括彼等含從約10個碳原子至約30個碳原子且更宜含從約12個碳原子至約20個碳原子的甘油單酯及其混合物，更佳的甘油單酯包括癸酸甘油酯、辛酸甘油酯、可可酸甘油酯、芥酸甘油酯、羥基硬脂酸甘油酯、異硬脂酸甘油酯、羊毛脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、亞麻酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、油酸甘油酯、甘油PAPB、棕櫚酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、絲谷酸甘油酯(glyceryl thiglycolate)及其混合物，以月桂酸甘油酯及肉豆蔻酸甘油酯最佳。
合適的聚氧化乙烯脂肪醚非離子性單鏈脂質實施例包括聚氧化乙烯鯨蠟基醚、聚氧化乙烯硬脂基醚、聚氧化乙烯膽固醇醚、聚氧化乙烯月桂酸酯、聚氧化乙烯二月桂酸酯、聚氧化乙烯硬脂酸酯、聚氧化乙烯二硬脂酸酯、聚氧化乙烯月桂基醚、聚氧化乙烯硬脂基醚及其混合物，較佳的聚氧化乙烯脂肪醚類包括聚氧化乙烯硬脂基醚、聚氧化乙烯肉豆蔻基醚、聚氧化乙烯月桂基醚及其混合物，各醚含從約3至約10個氧化乙烯單元。
烷氧基化醇非離子性單鏈脂質的合適實施例包括可作為非離子性表面活性劑使用且具有下式Ⅱ結構的那些R5-(OCH2CH2)y-OHⅡ其中R5為含從約10個碳原子至約24個碳原子的直鏈烷基且y為介於約4及約100的整數，且較宜介於約10及約100，較佳的烷氧基化醇為其中R5為月桂基且y的平均值為23，其CTFA名稱為″laureth 23″且可以在商標名稱″BRIJ35″得自Uniqema，Inc.of Wilmington，Delaware。
烷氧基化烷基酚非離子性單鏈脂質的合適實施例包括大致符合下式Ⅲ結構的那些 其中R6為含從約10個碳原子至約24個碳原子的直鏈烷基且z為介於約7及120的整數，且較宜介於約10及約100，特別較佳者為其中R6為壬基且z的平均值為14，其CTFA名稱為″nonoxynol-14″且可以在商標名稱″MAKON 14″得自StepanCompany of Northfield，Illinois。
合適的多元醇酯的聚氧化乙烯衍生物單鏈非離子性脂質為彼等其中多元醇酯的聚氧化乙烯衍生物(1)是衍生自(a)含從約8至約22且較宜從約10至約14個碳原子的脂肪酸及(b)選自山梨糖醇、山梨糖醇酐、葡萄糖、α-甲基葡糖苷、每分子平均含約1至約3個葡萄糖殘基的多元葡萄糖、甘油、季戊四醇及其混合物，(2)平均含從約10至約120且較宜從約20至約80個氧化乙烯單元，且(3)每摩爾多元醇酯的聚氧化乙烯衍生物平均含約1至約3個脂肪酸殘基。
較佳的多元醇酯的聚氧化乙烯衍生物實施例包括但不限於PEG-80月桂酸山梨糖醇酐酯及Polysorbate 20，PEG-80月桂酸山梨糖醇酐酯是平均用約80摩爾環氧乙烷乙氧基化的月桂酸的山梨糖醇酐單酯，其可以在商標名稱″Atlas G-4280″得自ICI Surfactants of Wilmington，Delaware，Polysorbate 20是山梨糖醇與山梨糖醇酐的混合物與約20摩爾環氧乙烷縮合的月桂酸酯單酯，其可以在商標名稱″Tween 20″得自ICI Surfactants of Wilmington，Delaware，另一個多元醇酯實施例是硬脂酸山梨糖醇酐酯，其可以在商標名稱″SPAN 60″得自Uniqema，Inc.。
烷氧基化酸單鏈非離子性脂質的合適實施例包括酸且最常是脂肪酸與聚烷二醇的酯類，此種物質的一個實施例是CTFA名稱為″PEG-8月桂酸酯″且具有下式Ⅳ結構 最佳的單鏈非離子性脂質包括聚氧化乙烯脂肪醚類、甘油單酯類及其混合物，以聚氧化乙烯硬脂醯基醚、聚氧化乙烯肉豆蔻醯基醚、聚氧化乙烯月桂醯基醚、月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、硬脂酸甘油酯及其混合物，其中各醚從約5至約10個氧化乙烯單元更佳。
合適的陽離子性單鏈脂質實施例包括但不限於四級三甲基單醯基胺類，其中醯基含從約8個碳原子至約30個碳原子，且較宜從約10個碳原子至約24個碳原子，及其衍生物及混合物例如銨衍生物，例如硬脂醯基丙基二甲基(醋酸肉豆蔻醯基酯)氯化銨(Quaternium 70)、三乙基氫化的脂氯化銨(Quaternium 16)、氯化苯甲羥銨及其衍生物及混合物。
其他單鏈脂質也視為包含在本發明的範圍內，只要其可與雙鏈脂質在其他試劑例如抗氧化劑、防腐劑、緩衝劑、螯合劑、UV穩定劑及其混合物存在下，形成非離子性脂質小囊泡、陽離子性脂質小囊泡或非離子/陽離子性脂質小囊泡。
非離子性單鏈脂質在小囊泡雙層物中的含量範圍，以小囊泡雙層物中單鏈脂質的總重量為基準，從約0％至約70％，且較宜從約1％至約30％，陽離子性單鏈脂質在小囊泡雙層物中的含量範圍，以小囊泡雙層物中單鏈脂質的總重量為基準，從約0％至約70％，且較宜從約1％至約30％，在其中小囊泡雙層物同時含陽離子性單鏈脂質及非離子性單鏈脂質的具體實施例中，陽離子性單鏈脂質及非離子性單鏈脂質的存在量，以陽離子性單鏈脂質及非離子性單鏈脂質的總重量為基準，從約1％至約50％，且較宜從約5％至約20％的陽離子性單鏈脂質，及從1％至約50％，且較宜從約5％至約20％的非離子性單鏈脂質，包含在小囊泡輸送系統中的視需要選用的第二種雙量脂質及/或視需要選用的第二種單量脂質的選擇決定於視需要選用的各脂質與頭髮及皮膚表面複合的能力及其與脂質小囊泡本身的相容性，通常當使用任何上述脂質時，較宜只使用不會降解非離子性小囊泡輸送系統且當與非離子性脂質小囊泡結合時可複合形成整體帶負電荷的此種脂質。
小囊泡的第三種成份是電荷產生劑，其包括但不限於固醇類，合適的固醇類實施例包括膽固醇及其鹽類與酯類、植物膽固醇、氫皮質酮、α-生育酚、β-谷固醇、紅沒藥醇及其混合物，以膽固醇最佳。
小囊泡的第四種成份是親水性成份例如水、極性溶劑或其混合物，極性溶劑的實施例包括但不限於甘醇類例如甘油、醇類且較宜彼等含從約2個碳原子至約6個碳原子、丙二醇、山梨糖醇、氧化乙烯聚合物例如PEG4及其混合物。
不同組合及比例的第一種單鏈脂質、第一種雙鏈脂質、視需要選用的第二種單鏈脂質、視需要選用的雙鏈脂質、固醇類、親水性成份及其他視需要選用的添加劑，可用於製備本發明的小囊泡輸送系統，雖然其中小囊泡輸送系統的成份及其各重量比例含量可決定於例如所要的小囊泡系統的最終特性、系統中不同成份的性質、小囊泡輸送系統所要的用途、及/或與小囊泡輸送系統一起使用的非小囊泡成份的種類，各成份的較佳含量以總小囊泡輸送系統為基準是從約40％至約95％，且更宜從約40％至約60％的第一種雙鏈脂質；從約0％至約50％，且更宜從約1％至約20％的視需要選用的第二種雙鏈脂質；從約1％至約55％，且更宜從約1％至約35％的第一種單鏈脂質；從約0％至約50％，且更宜從約1％至約20％的視需要選用的第二種單鏈脂質；從約1％至約50％，且更宜從約1％至約25％的固醇；及從約50％至約99％，且更宜從約60％至約90％的親水性成份。
本發明的特別較佳的非離子性小囊泡以小囊泡雙層物的總重量為基準含從約40％至約60％，且更宜從約40％至約50％的二硬脂酸甘油酯雙鏈脂質；含從約10％至約45％，且更宜從約10％至約20％的氧化乙烯-10-硬脂醯基醚單鏈脂質；及從約5％至約45％，且更宜從約5％至約25％的膽固醇，類似的非離子性小囊泡揭示在美國專利4，911，928號、美國專利5，032，457號、美國專利5，147，723號及美國專利5，260，065號，這些揭示整份都並於本文供參考。
在另一個特別較佳的具體實施例中，非離子性小囊泡以小囊泡雙層物的總重量為基準含從約45％至約55％的二硬脂酸甘油酯；從約1％至約50％，且更宜從約5％至約25％的膽固醇，及從約18％至約28％的氧化乙烯-10-硬脂醯基醚。
較佳的非離子/陽離子性小囊泡以小囊泡雙層物的總重量為基準含從約25％至約95％，且更宜從約30％至約65％的二硬脂酸甘油酯雙鏈脂質；從約1％至約45％，且更宜從約5％至約35％的氧化乙烯-10-硬脂醯基醚單鏈脂質；從約1％至約40％，且更宜從約5％至約25％的膽固醇；及從約1％至約45％，且更宜從約2％至約25％的二(大豆醯基乙基)羥基乙基銨甲基硫酸酯(DSHM)陽離子性雙鏈脂質。
在另一個較佳的具體實施例中，非離子/陽離子性小囊泡以小囊泡雙層物的總重量為基準含從約25％至約60％，且更宜從約23％至約27％的非離子性雙鏈脂質例如二月桂酸甘油酯(″GDL″)；從約5％至約45％，且更宜從約23％至約27％的另一種非離子性雙鏈脂質例如二硬脂酸甘油酯(″GDS″)；從約1％至約40％，且更宜從約13％至約17％的固醇例如膽固醇；從約5％至約40％，且更宜從約20％至約25％的非離子性單鏈脂質例如氧化乙烯-10-硬脂醯基醚；及從約1％至約45％，且更宜從約10％至約15％的陽離子性雙鏈脂質例如二(大豆醯基乙基)羥基乙基銨甲基硫酸酯，不受限於理論，當GDL∶GDS的比例變化是使GDL的量超過GDS時，″穿透強化劑″效應是由過量的主要為GDL的製劑主導，在本文中所稱的″穿透強化劑效應″是將活性藥劑輸送穿過活的皮膚組織的角質層，相反地，當GDS的量超過GDL時，″貯器效應″是由過量的主要為GDS的製劑主導，在本文中所稱的″貯器效應″是將活性藥劑累積或保留在角質層一段時間，在小囊泡中較宜使用具有貯器效應的部份有益藥劑例如殺菌劑、殺昆蟲劑、潤溼劑及防曬劑以及表面活性劑，相反地，在小囊泡中更宜使用具有穿透效應性質的其他有益藥劑例如脫色劑、抗痤瘡劑、抗頭皮屑劑、抗牛皮癬劑、抗掉發劑。
製備非離子性小囊泡的較佳方法是在足以產生均勻混合物的情形下，混合適當量的單鏈脂質、雙鏈脂質及固醇類，雖然用於混合的溫度決定在例如佔優勢的脂質的熔點，通常非離子性小囊泡系統可在從約65℃至約80℃的溫度及環境壓力情形下製備，為了製造具有改進的一致性的小囊泡系統，更宜在高剪切力中混合單鏈脂質、雙鏈脂質及固醇類，例如揭示在美國專利5，013，497的裝置，其並於本文供參考。
製備非離子/陽離子性小囊泡可經由先製備上述的非離子性脂質小囊泡，隨後在室溫或在非離子性脂質的相轉移溫度下，在混合機例如Caframo混合機中與陽離子性脂質混合，在一個較佳的替代具體實施例中，雙鏈脂質、單鏈脂質、固醇類及陽離子性脂質可使用揭示在美國專利5，013，497的裝置同時混合。
其他視需要選用的藥劑，例如其他脂質、有益藥劑及/或化學試劑例如緩衝劑，可在其製備的任何時間內加入小囊泡中，通常這些視需要選用的藥劑可駐留在1)小囊泡的內部親水性成份；2)在小囊泡雙層物內；或3)小囊泡外部，當使用疏水性有益藥劑例如伊露醇(elubiol)、酮康唑、視黃醇、過氧化苯醯、視黃酸等時，其較宜結合此有益藥劑與小囊泡成份使有益藥劑在小囊泡雙層物內，當使用親水性有益藥劑例如α羥基酸、β羥基酸例如水楊酸、吡硫鋅(顆粒)、抗壞血酸時，其也較宜結合此有益藥劑與小囊泡成份，使有益藥劑將成為小囊泡的親水性成份。
在一個替代的具體實施例中，其中需要使有益藥劑在小囊泡外部，例如存在於外部表面活性劑內而不同於實際的小囊泡本身，較宜先結合有益藥劑與清潔劑混合物，然後結合所得的混合物與其他小囊泡成份，此種方法較宜用於有益藥劑例如吡硫鋅，我們意外地發現有益藥劑存在於外部表面活性劑內的此種小囊泡系統即使是有益藥劑不是包含在小囊泡內，其顯示可將有益藥劑強化輸送至毛囊皮脂腺單元內，因此，不論有益藥劑是否包含在小囊泡內、小囊泡外部或小囊泡雙層物內，都可以達成增強沉積有益藥劑。
本發明的另一個具體實施例是關於含上述小囊泡輸送系統及有益藥劑的組合物，其中小囊泡輸送系統可有效地強化將有益藥劑局部輸送至皮膚及/或毛囊皮脂腺單元內或表面，″有益藥劑″是指在所要的位置輸送至皮膚內或表面的任何活性成份，例如化妝劑或藥劑，″化妝劑″是指合適經由局部使用而用於化妝處理、提供營養物及/或調適頭髮及/或皮膚的任何成份，″藥劑″是指本質為疏水性或親水性且合適供局部使用的任何藥物，在本文中所稱的″醫藥劑″包括可促進從傷害或疾病恢復的藥劑。
合適的有益藥劑實施例包括但不限於殺微生物劑、過敏抑制劑、抗痤瘡劑、抗老化劑、抗休克劑、止痛劑、止咳劑、止癢劑、局部麻醉劑、抗掉發劑、抗組織胺劑、抗感染劑、發炎抑制劑、止吐劑、抗膽鹼能劑、血管收縮劑、血管擴張劑、傷口癒合促進劑、肽、多肽及蛋白質、除臭劑及抗汗劑、醫藥劑、皮膚潤滑劑及皮膚溼潤劑、頭髮潤發劑、頭髮柔軟劑、頭髮溼潤劑、維生素、曬斑劑、皮膚美白劑、抗真菌劑例如腳製劑的抗真菌劑、頭發生長抑制劑、抗頭皮屑劑、抗脂溢性皮膚炎劑、脫毛劑、刮鬍須製劑、外用止痛劑、香水、抗刺激劑、痔瘡劑、殺蟲劑、毒長春藤產物、毒橡樹產物、燒傷產物、抗尿布疹劑、痱子劑、化妝製劑、維生素、胺基酸及其衍生物、本草萃取物、視黃醛類、黃醛類、感覺劑、抗氧化劑、皮膚調適劑、頭髮淺色劑、螯合劑、細胞轉換促進劑、染料、顏料、防曬劑等及其混合物。
合適的維生素實施例包括但不限於維生素B複合物；包括硫胺素、煙酸、生物素、泛酸、膽鹼、核黃素、維生素B6、維生素B12、吡哆醇、肌醇、肉鹼、維生素A、C、D、E、K及其衍生物例如維生素原及其混合物。
合適的殺菌劑實施例包括但不限於桿菌肽、紅黴素、新黴素、四環素、氯四環素、氯化苯齊松、酚及其混合物。
合適的皮膚潤滑劑及皮膚溼潤劑實施例包括但不限於礦物油、羊毛脂、植物油、異硬脂酸異硬脂醯酯、月桂酸甘油酯、methyl gluceth 10、methyl gluceth 20、聚胺基葡糖及其混合物。
合適的頭髮潤發劑實施例包括但不限於四級化的化合物例如二十二烷醯基丙基PG-氯化二銨、三鯨蠟基氯化銨、二氫化的脂醯基乙基羥基乙基甲硫酸酯及其混合物以及親脂性化合物例如鯨蠟醇、硬脂醇、氫化的聚十一碳烯及其混合物。
合適的頭髮柔軟劑實施例包括但不限於矽酮化合物例如彼等非揮發性或揮發性者及彼等水溶性或非水溶性者。
合適的頭髮溼潤劑實施例包括但不限於泛醇、泛烯基(panthenyl)乙基醚、必賽醇(pythantriol)及其混合物。
防曬劑實施例包括但不限於丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷、甲氧基肉桂酸辛酯、羥甲氧苯酮、八克烯(octocrylene)、水楊酸辛酯、苯基苯並咪唑磺酸、羥基丙基胺基苯甲酸乙酯、鄰胺基苯甲酸薄荷酯及其混合物。
合適的曬斑劑實施例包括但不限於二羥基丙酮。
皮膚美白劑實施例包括但不限於氫醌、兒茶酚及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、及其混合物。
合適的殺蟲劑(包括昆蟲驅除劑、抗疥劑及抗蝨處理劑)實施例包括但不限於二氯苯醚菊酯、除蟲菊素、胡椒基釘醚、密達可(imidacloprid)、N，N-二乙基甲苯醯胺，其是指主要含間異構物的物質，也就是N，N-二乙基-間-甲苯醯胺，其也稱為DEET；式Ⅴ的化合物 其中R1為含約1至約6個碳原子的支鏈或直鏈烷基；R2為H、甲基或乙基；R3為含約1至約8個碳原子的支鏈或直鏈烷基或烷氧基；且X為-CN或-COOR4基，其中R4為含約1至約6個碳原子的支鏈或直鏈烷基；天然或合成的擬除蟲菊酯，其中天然的擬除蟲菊酯包含在除蟲菊屬中，Chrysanthemum cinerariaefolium或C coccineum地下花的萃取物；及其混合物，在式Ⅴ結構中，3-(N-丁基乙醯胺基)丙酸乙酯，其中R3為CH3基，R1為正丁基，R2為H，X為COOR4且R4為乙基，可在名稱為″Insect Repellent 3535″下商業化得自Merck KGaA of Darmstadt，Germany。
腳製劑的抗真菌劑實施例包括但不限於髮癬退。
合適的脫毛劑實施例包括但不限於硫代葡萄糖酸鈣、硫代葡萄糖酸鎂、硫代葡萄糖酸鉀、硫代葡萄糖酸鍶及其混合物。
合適的外用止痛劑及局部麻醉劑實施例包括但不限於苯佐卡因、狄布卡因、苄醇、樟腦、辣椒素、幹辣椒、辣焦油樹脂劑、杜松焦油、薄荷醇、煙酸薄荷酯、水楊酸甲酯、酚、間苯二酚、松脂油及其混合物。
合適的抗汗劑及除臭劑實施例包括但不限於水合氯化鋁、水合氯化鋁鋯及其混合物。
合適的抗刺激劑實施例包括但不限於樟腦、薄荷醇、水楊酸甲酯、薄荷及丁香油、魚石脂及其混合物。
發炎抑制劑實施例包括但不限於氫化可的松。
合適的痔瘡劑產品實施例包括但不限於麻醉劑例如苯佐卡因、普拉莫星鹽酸鹽及其混合物；抗休克劑例如氯化苯齊松；收斂劑例如氧化鋅、次沒食子酸鉍、秘魯香脂及其混合物；皮膚保護劑例如鱈魚肝油、植物油及其混合物。
合適的化妝製劑實施例包括但不限於口紅、胭脂、腮紅、眼線、眼影粉、塗眉毛劑、麵粉的成份及其混合物。
較佳的有益藥劑包括但不限於伊露醇、6-(1-六氫吡啶基)-2，4-嘧啶二胺-3-氧化物、非那特(finasteride)、酮康唑、水楊酸、吡硫鋅、煤焦油、過氧化苯醯、硫化硒、氫化可的松、硫、薄荷、普拉莫星鹽酸鹽、三鯨蠟基氯化銨、polyquaternium10、泛醇、三醋酸泛醇酯、維生素A及其衍生物、維生素B及其衍生物、維生素C及其衍生物、維生素D及其衍生物、維生素E及其衍生物、維生素K及其衍生物、角蛋白、賴胺酸、精胺酸、水解的小麥蛋白質、水解的絲蛋白質、甲氧基肉桂酸辛酯、羥甲氧苯酮、長壓定、二氧化鈦、二氧化鋅、視黃醇、紅黴素、全反視黃酸及其混合物。
一種較佳類型的有益藥劑包括彼等可有效治療頭皮屑、脂溢性皮膚炎及牛皮癬的醫療成份，此種合適的有益藥劑實施例包括但不限於吡硫鋅、硫化硒、硫、水楊酸、煤焦油、聚烯吡酮碘、咪唑例如酮康唑、二氯苯基咪唑並二噁烷，其可在商標名稱″Elubiol″下商業化得自Janseen Pharmaceutica，N.V.、克黴唑、依特康唑(itraconazole)、黴康唑、克力巴唑(climbazole)、的康唑、氯苄硫咪唑、布多康唑(butoconazole)、福康唑(fiuconazole)、黴康唑亞硝酸鹽(miconazolenitrite)及其任何可能的立體異構物及衍生物例如蒽林、比洛酮(piroctone)乙醇胺(Octopirox)、硫化硒、環匹羅司乙醇胺、抗牛皮癬劑例如維生素D類似物例如鈣司普特醇(calcipotriol)、鈣司特醇(calcitriol)、大鈣樂特醇(tacaleitrol)；維生素A類似物例如維生素A的酯類例如維生素A棕櫚酸酯、視黃醛衍生物、視黃醇及視黃酸；腎上腺皮質類固醇例如氫化可的松、丙酸克倍特松酯(clobetasone butyrate)、丙酸克倍特醇酯(clobetasol propionate)及其混合物。
與小囊泡輸送系統結合的有益藥劑的量可根據例如所要的益處及使用者對有益藥劑的敏感性改變，但是通常有益藥劑/小囊泡輸送系統組合物以組合物總重量為基準含從約0.001％至約20％，且較宜從約0.01％至約5％的有益藥劑，及從約0.06％至約60％，且較宜從約0.6％至約30％的小囊泡輸送系統。
我們意外地發現上述小囊泡輸送系統，其本質可為非離子性或陽離子/非離子性，在局部使用後可有效地主導將不同的有益藥劑例如抗頭皮屑劑沉積及穿透至皮膚上及內部。
本發明的另一個具體實施例是關於一種含小囊泡輸送系統、有益藥劑及清潔劑的組合物，″清潔劑″是指任何已知的表面活性劑及/或肥皂，其可與小囊泡輸送系統相容且包括但不限於陰離子性表面活性劑、非離子性表面活性劑、陽離子性表面活性劑、兩性表面活性劑(包括甜菜鹼表面活性劑及兩性離子性表面活性劑)及其混合物。
合適的陰離子性表面活性劑實施例包括但不限於稱為硫酸烷酯、烷基苯氧基聚氧乙烯乙醇的硫酸酯、磺酸α烯烴酯、磺酸β烷氧基烷酯、芳基磺酸烷酯、碳酸烷酯、羧酸烷基醚酯、脂肪酸、磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酸烷基醚酯、肌胺酸酯、磷酸辛羥醇酯、磷酸壬羥醇酯、酒石酸酯、牛磺酸脂肪酯、硫酸單甘油酯、脂肪酸醯胺基聚氧化乙烯硫酸酯及羥乙基磺酸酯及其混合物的化合物，許多其他的表面活性劑揭示在WO 07/26860及McCUTCHEON′S DETERGENTS ANDEMULSIFIERS(1989)，其並於本文供參考，這些陰離子性表面活性劑通常存在為鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鋰鹽、烷基銨鹽或羥基烷基銨鹽的中性鹽形式的組合物，較佳的陰離子性表面活性劑為硫酸烷酯、硫酸烷基醚酯、磷酸烷酯、胺基酸鹽例如N-醯基-L-谷胺酸鹽、磺酸α-烯烴酯、肌胺酸烷酯、磺酸烷基苯酯、羥乙基磺酸醯基酯、磺基琥珀酸烷酯、牛磺酸醯基甲酯及其混合物，以磺酸C14-16烯烴酯鈉、硫酸月桂酯銨、硫酸十三碳酯鈉、硫酸月桂酯鈉、磺基琥珀酸月桂酯二鈉最佳。
合適的非離子性表面活性劑實施例包括但不限於陳述在WO 07/26860的化合物，以聚山梨酸酯20、具有含約8個碳原子至約22個碳原子的烷基的長鏈烷基苷、可可脂肪酸單乙醇醯胺例如椰油醯胺MEA、椰子脂肪酸二乙醇醯胺及其混合物最佳，在清潔劑鹼中使用的任何量的陽離子性表面活性劑或非離子性表面活性劑，分別附加至可包含在小囊泡雙層物中的非離子性表面活性劑或陽離子性表面活性劑的量。
合適的陽離子性表面活性劑實施例包括但不限於陳述在WO 07/26860的化合物，以及四級銨表面活性劑及季銨表面活性劑，其不僅在洗髮精組合物的pH下為正電荷，通常此pH為約10或更低，且可溶解在洗髮精組合物中，較佳的陽離子性表面活性劑包括但不限於正醯基胺基丙基二甲基胺氧化物例如可可醯胺基丙基胺氧化物，其是在商標名稱″Incromine Oxide C″下可商業化得自Croda Inc.Parsippany，New Jersey。
合適的兩性表面活性劑實施例包括但不限於陳述在WO 07/26860的化合物，例如兩性羧酸酯、烷基甜菜鹼、醯胺基烷基甜菜鹼、醯胺基烷基磺酸基甜菜鹼、兩性磷酸酯、磷酸甜菜鹼、焦磷酸甜菜鹼、羧基烷基烷基聚胺及其混合物，較佳的兩性表面活性劑包括醯胺基烷基甜菜鹼例如可在商標名稱″Tegobetaine E″下商業化得自Goldschmidt Chemical Corporation of Hopewell，Virginia的可可醯胺丙基甜菜鹼、在烷基含從約8個碳原子至約18個碳原子的烷基咪唑啉例如可在商標名稱″Monateric CA-35″下商業化得自Mona Industries Inc.of Paterson的可可兩性丙酸鈉。
合適的肥皂實施例包括脂肪酸與鉀、鈉、銨、鋰、三乙醇胺鹼反應而形成肥皂例如可可酸鈉或可可酸三乙醇胺。
在一個較佳具體實施例中，清潔劑含的混合物以清潔劑的總重量為基準，從約0.1％至約20％，且較宜從約5％至約15％的陰離子性表面活性劑，從約0％至約10％，且較宜從約1％至約7％的非離子性表面活性劑，從約0％至約5％，且較宜從約0％至約4％的陽離子性表面活性劑，及從約0.1％至約15％，且較宜從約1％至約10％的兩性表面活性劑。
在另一個較佳具體實施例中，清潔組合物以表面活性劑的總重量為基準，含從約50％至約99％，且較宜從約80％至約95％的陽離子性表面活性劑，較宜選自包括硫酸烷酯、硫酸烷基醚酯及其混合物，其中烷基含從約8個碳原子至約18個碳原子，及從約1％至約20％，且較宜從約5％至約15％的兩性表面活性劑，較宜為可可醯胺丙基甜菜鹼。
在另一個較佳具體實施例中，清潔組合物以表面活性劑的總重量為基準，含從約50％至約99％，且較宜從約70％至約90％的陰離子性表面活性劑，較宜選自包括PEG-7橄欖油羧酸鈉、硫酸烷基酯、硫酸烷基醚酯及其混合物，其中烷基含從約8個碳原子至約18個碳原子；從約1％至約30％，且較宜從約10％至約25％的兩性表面活性劑，較宜為可可醯胺丙基甜菜鹼及其混合物，且視需要選用從約0％至約15％，且較宜從約2％至約10％的陽離子性表面活性劑，例如可可胺基甲酸氯化銨。
在一個較佳具體實施例中，表面活性劑是與懸浮劑一起使用，使懸浮小囊泡或活性粒子例如吡硫鋅，合適的懸浮劑實施例包括但不限於1)丙烯酸酯聚合物及其共聚合物例如可在商標名稱″Structure Plus″下商業化得自National Starch andChemical Corporation of Bridgewater，New Jersey的丙烯酸酯/胺基丙烯酸酯C10-30 Alkyl PEG-20衣康酸酯共聚物；2)脂肪酸衍生物，其中醯基具有結構Ⅵ 其中R10包括含從約7至約21個碳原子的碳鏈，其為飽和或不飽和且經例如羥基取代或未經取代；3)長鏈脂肪酸的酯類，其中脂肪酸具有結構Ⅶ 其中R11為含從8個碳原子至約30個碳原子的烷基，且R12為含從8個碳原子至約30個碳原子的烷基，例如硬脂酸硬脂醯酯；4)烷基二甲基胺氧化物其中烷基含從約8個碳原子至約18個碳原子，例如揭示在美國專利Re.34，584號，其整份並於本文供參考；5)甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物交聯1，9-十一碳二烯PolyVM/MA(PVM/MA十一碳二烯交聯聚合物)，其可在商標名稱″Stalileze 06QM″下得自International Specialty Products；6)纖維素衍生物例如甲基纖維素、羥基丁基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基乙基纖維素、羥基乙基纖維素及其混合物；7)可在商標名稱″Stepan SAB-2″下得自StepanCompany的酞酸二硬脂醯酯醯胺及可在商標名稱″Stepan TAB-2″下得自相同公司的二(氫化)脂酞酸醯胺；8)脂肪烷基含至少16個碳原子的一級胺類例如棕櫚酸酯胺及硬脂胺；9)聚丙烯酸例如卡布(carbomer)，其可在商標名稱″Carbopol″下得自B.F.Goodrich Company；10)聚糖膠例如西黃蓍膠；11)膠質黏土例如苄基二甲基氫化脂蒙脫土銨(Bentone 27)；12)膠質矽石及其混合物，合適的脂肪醯基衍生物實施例包括二硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸乙二醇酯、及烷醇醯胺例如可可醯胺MEA及其混合物。
較佳的懸浮劑包括卡布、羥基乙基纖維素、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物交聯1，9-十一碳二烯PolyVM/MA(PVM/MA十一碳二烯交聯聚合物)，及丙烯酸酯/胺基丙烯酸酯C10-30 Alkyl PEG-20衣康酸酯共聚物，以丙烯酸酯/胺基丙烯酸酯C10-30烷基1 PEG-20衣康酸酯共聚物最佳。
懸浮劑較宜使用的量是可有效地懸浮小囊泡或粒子活性藥劑，雖然此量可根據選用的有益藥劑種類、所要的製劑的黏性、製劑的穩定性而改變，通常懸浮劑的用量範圍以清潔劑的總重量為基準為從約0％至約1％，且較宜從約0.4％至約0.75％。
懸浮劑可同時混合清潔劑、脂質、固醇、有益藥劑、及親水性成份，較宜將懸浮劑預先混合清潔劑成份，且將所得的混合物混合小囊泡輸送系統成份。
我們意外地發現本發明的小囊泡輸送系統不只可將有益藥劑有效輸送至皮膚內部及表面，其也可在不同清潔劑存在下保持完整及穩定。
小囊泡輸送系統當與有益藥劑及清潔劑混合時，其存在量是能夠使足量的有益藥劑進入或在皮膚上，雖然小囊泡輸送系統的使用量將根據所要的有益藥劑種類及量、最終組合物的打算用途也就是醫療對維護療法、清潔劑的存在量及各使用者對組合物的敏感性而改變，通常小囊泡雙層物成份有益藥劑清潔劑的重量比例變化可從約1至約80組份且較宜從約5組份至約30組份的小囊泡雙層物成份及在小囊泡輸送系統中的固醇約0.001組份至約20組份且較宜從約0.1組份至約5組份的有益藥劑約1組份至約30組份且較宜從約5組份至約20組份的清潔劑。
本發明的另一個具體實施例是關於含小囊泡輸送系統及清潔劑的組合物，我們意外地發現本發明的小囊泡可在不同清潔劑存在下保持穩定及完整，與有益藥劑的存在無關。
小囊泡輸送系統當混合清潔劑時，其存在量是可以在清潔劑存在下足以保持穩定及完整，雖然小囊泡輸送系統的使用量將根據所要的清潔劑種類及量、最終組合物的打算用途也就是醫療對維護療法、清潔劑的存在量及各使用者對組合物的敏感性而改變，通常小囊泡雙層物成份及清潔劑的用量範圍以小囊泡雙層物成份及清潔劑的總重量為基準，約0.5％至約7％且較宜從約1％至約5％的小囊泡雙層物成份，及從約5％至約25％且較宜從約8％至約20％的清潔劑。
本發明的組合物可在多種劑量形式下調製供局部用途，其包括但不限於例如洗液、沐浴液、乳液、乳膏、軟膏、噴霧劑、氣溶膠、皮膚貼劑、肥皂、泡沫劑、滋補劑、膠質、固體(例如棒狀體)等，其是設計保持在皮膚上而不是使用後立即清洗，或者是，此組合物可在例如乳液、軟膏、膠質、肥皂、洗髮精等的形式下應用至所要的區域，其是設計在使用後經一段時間內清洗去除。
本發明的另一個具體實施例是關於強化局部應用有益藥劑的方法，其包括將上述視需要含清潔劑的組合物局部應用至人類或動物。
雖然小囊泡輸送系統使用的頻率及量將決定在例如有益藥劑的種類及含量、最終組合物的打算用途也就是醫療對維護療法、清潔劑的存在量及種類、及各使用者對組合物的敏感性而改變，通常本發明的組合物必須在規則間隔下局部應用至影響的身體部位，且較宜每周從約2至約14次，更宜在處理的最初階段更經常使用此組合物，例如每周從約5至約7次，直到達到所要的效應，然後當需要維持時可減少頻率，例如每周從約2至約5次。
在一個較佳具體實施例其中該組合物是摻混在洗髮精內，將洗髮精施加至溼的頭髮中，並根據已知的實務清洗頭髮，更宜將組合物保持在頭髮上大於約0至約10分鐘，且較宜從約4至約7分鐘後清洗。
本發明的另一個具體實施例是關於一種治療頭皮屑、脂溢性皮膚炎及/或牛皮癬的徵候群及/或疾病的方法，包括局部使用視需要含清潔劑的上述組合物至所要的區域，其中有益藥劑分別含足量頭皮屑治療劑、脂溢性皮膚炎治療劑、或牛皮癬治療劑，本文所稱的″頭皮屑治療劑″、″脂溢性皮膚炎治療劑″、或″牛皮癬治療劑″分別含可治療頭皮屑、脂溢性皮膚炎及/或牛皮癬的徵候群及/或疾病的藥劑，″有效量″是指用量可有效治療相關的疾病及/或徵候群，且其範圍以小囊泡輸送系統及視需要選用的清潔劑的總重量為基準較宜為從約0.001％至約20％且較宜從約0.01％至約10％，且更宜從約0.01％至約5％。
合適分別用於治療頭皮屑、脂溢性皮膚炎及/或牛皮癬的徵候群及/或疾病的有益藥劑實施例包括但不限於上述的化合物，以伊露醇、頁巖油及其衍生物、酮康唑、煤焦油、水楊酸、吡硫鋅、硫化鍶、氫化可的松、硫、薄荷醇、普拉莫星鹽酸鹽、及其混合物特別較佳。
本發明的另一個具體實施例是關於一種治療掉發例如禿髮造成的掉發的方法，包括局部使用視需要含清潔劑的上述組合物至所要的區域，其中有益藥劑含足量掉發治療劑例如長壓定或其混合物，本文所稱的″掉發治療劑″包括可生長頭髮的藥劑及/或可防止掉發的藥劑，″有效量″是指可有效治療掉發的用量，且其範圍以小囊泡輸送系統及視需要選用的清潔劑的總重量為基準較宜為從約0.001％至約20％且較宜從約1％至約5％。
合適用於治療掉發的實施例包括但不限於鉀通道開啟劑或末梢血管擴張劑例如長壓定、二氮嗪及化合物例如例如揭示在美國專利5，244，644號的N*-氰基-N-(叔戊基)-N′-3-吡啶基-胍(″P-1075″)，其並於本文供參考；維生素例如維生素E及維生素C，及其衍生物例如維生素E醋酸酯及維生素C棕櫚酯；荷爾蒙類例如紅血球生成素、前列腺素例如前列腺素E1及前列腺素F2-α；脂肪酸類例如油酸；利尿劑例如螺旋內酯；熱休克蛋白質(″HSP″)例如HSP 27及HSP 72；鈣通道阻斷劑例如維拉帕米HCL、硝苯吡啶及地爾硫_胺氯吡咪；免疫抑制劑例如環孢菌素及Fk-506；5α-還原酶抑制劑例如芬那特(finasterise)；生長因子例如EGF、IGF及FGF；變形生長因子β；腫瘤壞死因子；非類固醇抗發炎劑例如苯噁丙酸；視黃醛衍生物例如全反視黃酸；細胞活素例如IL-6、IL-1α及IL-1β；細胞吸附分子例如ICAM；糖皮質激素例如倍他米松；植物的萃取物例如蘆薈、丁香、人參、地黃、當藥、甜橘、花椒、Serenoa repens(saw palmetto)、Hypoxis rooperi、stingingnettle、南瓜子及裸麥花粉；其他植物的萃取物包括沉香、紅甜菜根、菊、迷迭香、牛蒡根及揭示在DE 4330597的其他頭發生長促進劑活化劑，其整份並於本文供參考；順勢醫療劑例如Kalium Phosphoricum D2、Azadirachta indica D2及JoborandiD1；細胞活素、生長因子及男性型禿髮的基因；抗真菌劑例如酮康唑及伊露醇；抗生素例如鏈黴素；蛋白質抑制劑例如環己醯亞胺；乙醯醋胺；苯噁丙；可體松；地爾硫_；六氯苯；內醯脲；硝苯吡啶；青黴胺；吩噻嗪；皮那定(pinadidil)；補骨脂素；維拉帕米；日多定(zidovudine)；含至少一個下列蘆丁的α-葡糖基化的蘆丁；槲皮素、異槲皮素、海思比丁(hespeddin)、納寧精(naringin)及甲基海思比丁、及類黃酮及其轉糖苷化的衍生物，其全都揭示在JP 7002677，其整份並於本文供參考及其混合物。
較佳的掉發治療劑包括6-(1-六氫吡啶基)-2，4-嘧啶二胺-3-氧化物、N＇-氰基-N-(叔戊基)-N′-3-吡啶基-胍、芬那特、視黃醛及其衍生物、酮康唑、伊露醇或其混合物。
本發明的另一個具體實施例是關於一種去脫毛的方法，包括局部使用視需要含清潔劑的上述組合物至所要的區域以脫毛，其中有益藥劑含足量脫毛劑，在一個較佳具體實施例中，組合物以組合物的總重量為基準含從約0.001％至約20％且較宜從約0.01％至約5％的脫毛劑。
合適用於脫毛的有益藥劑實施例包括但不限於硫代葡萄糖酸鈣、硫代葡萄糖酸鎂、硫代葡萄糖酸鉀、硫代葡萄糖酸鍶及其混合物。
本發明的另一個具體實施例是關於一種抑制頭發生長的方法，包括局部使用視需要含清潔劑的上述組合物至所要的區域以抑制頭發生長，其中有益藥劑含足量頭發生長抑制劑，在一個較佳具體實施例中，組合物以組合物的總重量為基準含從約0.001％至約20％且較宜從約0.01％至約5％的頭發生長抑制劑。
合適用於抑制頭發生長的有益藥劑實施例包括絲胺酸蛋白酶例如胰蛋白酶；維生素例如α-生育酚(維生素E)及其衍生物例如醋酸生育酚酯及棕櫚酸生育酚酯；抗腫瘤劑例如阿黴素、環磷醯胺、氯滅新(chlormethine)、甲胺喋呤、氟尿嘧啶、長春新鹼、紅比黴素、博萊黴素、羥基脲；抗凝血劑例如肝素、類肝素、香豆素、地川(detran)及茚滿二酮；抗甲狀腺劑例如碘、硫脲嘧啶及卡比馬唑；鋰及碳酸鋰；幹擾素例如幹擾素α、幹擾素α-2a及幹擾素α-2b；視黃醛衍生物例如視黃醇(維生素A)、異維生素A酸；糖皮質激素例如倍他米松及地塞米松；抗高脂血劑例如三苯乙醇及心血安；鉈；汞；丙硫咪唑；別嘌呤醇；乙胺碘呋酮；安非他命；雄激素；溴麥角環肽；丁醯苯；胺甲醯苯_；降膽敏；西咪替丁；心血安；炔羥雄烯異噁唑；去鬱散；烴乙氧拉嗪；乙胺丁醇；乙硫異煙胺；氟苯氧丙胺；慶大黴素；金鹽；乙內醯脲；異丁苯丙酸；丙咪嗪；免疫球蛋白；茚滿二酮；消炎痛；內康納唑(intraconazole)；裡凡多巴(levadopa)；麥肯替林；甲基菠菜茜素；甲氧乙心安；甲雙吡丙酮；萘肪心安；煙酸；硫代氰酸鉀；萘心安；吡啶斯地明；水楊酸酯；柳氮磺酸吡啶；丁苯哌丁醇；甲碸氯黴素；硫尿嘧啶；三甲雙酮；特巴蘭醇(troparanol)；丙戊酸；及其混合物。
較佳的頭發生長抑制劑包括絲胺酸蛋白酶、視黃醇、異維生素A酸、倍他米松、α-生育酚及其衍生物、或其混合物。
本發明另一個較佳具體實施例是關於一種治療痤瘡及減少老化現象例如皺紋、細紋及光傷害的其他現象的方法，包括局部使用含或不含清潔劑的上述組合物至所要的皮膚區域，其中有益藥劑分別含足量抗痤瘡劑或抗老化劑。
合適的抗老化劑實施例包括但不限於無機防曬劑例如二氧化鈦及氧化鋅；有機防曬劑例如肉桂酸辛基甲酯及其衍生物；視黃醛衍生物；維生素例如維生素E、維生素A、維生素C、維生素B及其衍生物例如維生素E醋酸酯、維生素C棕櫚酸酯等；抗氧化劑包括β胡蘿蔔素、α羥基酸例如羥乙酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、抗壞血酸、α-羥基丁酸、α-羥基異丁酸、α-羥基異己酸、阿卓乳酸、α-羥基異戊酸、丙酮酸乙酯、半乳糖醛酸、葡糖戊酸、葡糖戊酸-1，4-內酯、葡萄糖酸、葡萄糖酸內酯、尿甘酸、尿甘酸內酯、乙醇酸、丙酮酸異丙酯、丙酮酸甲酯、半乳糖二酸、丙酮酸、葡萄糖二酸、葡萄糖二酸-1，4-內酯、酒石酸及羥基丙二酸；β羥基酸例如β-羥基丁酸、β-苯基乳酸、β-苯基丙酮酸；植物的萃取物例如綠茶、大豆、奶薊、海藻、蘆薈、獨活屬植物、苦橘、咖啡、黃蓮屬、葡萄柚、hoellen、忍冬、菩提子、紫草屬、桑椹、勺藥、葛屬、nice、紅花及其混合物。
較佳的抗老化劑包括視黃醛衍生物、抗氧化劑、α羥基酸及β羥基酸，以視黃醇及全反視黃酸最佳。
抗老化劑的合適量以小囊泡輸送系統及視需要選用的清潔劑的總重量為基準為從約0.01％至約10％，且較宜從約0.04％至約5％。
合適的抗痤瘡劑實施例包括但不限於視黃醛衍生物(全反視黃酸、異維生素A酸、莫特丁(motretinide)、阿大巴林(adapalene)、大羅丁(tazarotene)、壬二酸、視黃醇)；水楊酸；過氧化苯醯；間苯二酚；抗生素例如四環素及其異構物、紅黴素、及抗發炎劑例如異丁苯丙酸、萘普生、亥普吩(hetprofen)；植物的萃取物例如赤楊屬、山金車花、茵陳嵩、asiasaurm root、birth、金盞花、甘菊、蛇床屬、紫草、茴香、galla rhois、山楂、蕺菜屬、金斯桃屬、棗、奇異果、甘草、木蘭、橄欖、薄荷、philodendron、鼠尾草、有白邊緣的白山竹；咪唑例如酮康唑及伊露醇，及彼等揭示在Gollnick，H et al.，196(1)Dermatology Sebaceous Glands，Acne andRelated Disorders，119-157(1998)，其並於本文供參考，及其混合物。
較佳的抗痤瘡劑包括視黃醇、伊露醇、抗生素及水楊酸，以視黃醇及全反視黃酸最佳。
適量的抗痤瘡劑以小囊泡輸送系統及視需要選用的清潔劑的總重量為基準為從約0.01％至約10％，且較宜從約0.04％至約5％。
本發明的另一個具體實施例是關於一種使皮膚脫色的方法，包括局部使用含有效量脫色劑及視需要選用的清潔劑的上述小囊泡輸送系統至所要的皮膚區域，適量的脫色劑以小囊泡輸送系統及視需要選用的清潔劑的總重量為基準為從約0.01％至約10％，且較宜從約0.04％至約5％。
合適的脫色劑實施例包括但不限於視黃醛衍生物例如視黃醇；曲酸及其衍生物例如二棕櫚酸曲酸酯、氫醌及其衍生物例如熊果苷；轉性胺酸(transexamicacid)；維生素例如煙酸、維生素C及其衍生物；壬二酸；免疫球蛋白；甘草；萃取物例如甘菊及綠茶，及其混合物，以視黃醇、曲酸及氫醌較佳。
本發明範圍還包括由小囊泡輸送系統、視需要選用的有益藥劑、及視需要選用的清潔劑以及其用途說明書組成的藥盒，在一個具體實施例中，此藥盒是由分開包裝或在預先混合的組合中的部份或全部形成小囊泡輸送系統的材料以及說明製備輸送系統的說明書組成，此種藥盒還可含有益藥劑及/或清潔劑，其中清潔劑是預先混合，也就是與小囊泡輸送系統成份或清潔劑，或在分開的容器內提供。
在小囊泡輸送系統中的脂質體小囊泡(不包括有益藥劑)的較佳大小範圍可從約50毫微米至約5000毫微米，以從約100毫微米至約3000毫微米較佳，熟諳此藝者可在沒有實驗例如經由超音波還原而修改脂質體小囊泡的大小，超音波法熟知於此項技藝且揭示在例如Betageri，G.V.，et al.，″Preparation of Liposomes，″Liposome Drug Delivery Systems，11(1993)，其並於本文供參考，或者是，脂質體的大小可經由在高壓下例如約250 psi用一系列不同孔洞直徑的直鏈聚碳酸酯基擠壓脂質體而改變及/或使更均勻，例如揭示在Martin，F.J.，″PharmaceuticalManufacturing of Liposomes，″Specialized Drug Delivery SystemManufacturing andProduction Techbology，267-316(1990)，其並於本文供參考。
當小囊泡輸送系統含膠封的有益藥劑並與清潔劑混合時，是暴露在溫度為4℃、30℃、40℃及50％的加速穩定性情形下歷時約1個月，然後經由揭示在例如Betageri，Q.V.，et al.，1993″Preparation of Liposomes，″in Liposome Drug DeliverySystems，Lanncaster PATechnomic Publishinh Co.，Inc.pp.33-34的粒子大小分析及冷凍-破碎電子顯微鏡評定老化小囊泡雙層物的整體性，我們意外地發現清潔劑的特性經改良至不會破壞小囊泡或其雙層物，不像其在此項技藝中已知的其他含小囊泡的製劑，因此，我們意外地發現含小囊泡輸送系統、有益藥劑及清潔劑的本發明組合物不但可在此加速老化情形下保持穩定，而且可在其中組合清潔劑下保持多層結構。
經使用例如揭示在Dowton，S.M.，et al.1993″Influence of liposomalcomposition on topical delivery of encapsulated cyclosporin A I.An in vitro studyusing hairless mouse skin，″STP Pharma Sci.，3，404-407的大小排除層析法測定混合清潔劑前後包含在小囊泡輸送系統內的有益藥劑量，我們還意外地發現當有益藥劑插入親水性成份或小囊泡的雙層物結構時，即使在另外混合清潔劑主要成份下，小囊泡在加速老化下更能保留有益藥劑，優於有益藥劑在小囊泡外部的組合物。
我們也意外地發現由有益藥劑、清潔劑、及小囊泡輸送系統組成的組合物在將有益藥劑沉積及輸送至皮膚、頭髮及毛囊皮脂腺單元內及表面時，比不含小囊泡的類似組合物更有效率，我們還意外地發現此種新穎的小囊泡清潔製劑當將有益藥劑輸送至皮膚、頭髮及毛囊皮脂腺單元時，實質上的標的是頭髮及毛囊，而不是標的角質層脂質區。
在本文中說明的發明可以在沒有在本文中特定說明的任何組份、成份、或步驟下進行，以下陳述數個實施例進一步說明本發明的本質及進行方法，但是本發明不能視為限制在此細節內。
實施例實施例1製備小囊泡輸送系統表1說明在下列實施例中使用的八種小囊泡輸送系統，表2提供各小囊泡輸送系統的簡要說明。
表1.小囊泡輸送系統製劑
*二(大豆醯基乙基)羥基乙基銨甲基硫酸酯(DSHM)**二氯苯基咪唑並二噁烷表2.從表A的小囊泡輸送系統的簡要說明
製備各上述系統是經由在75℃下的燒杯內混合適當量的脂質直到脂質熔化，然後將所得的熔化物吸入至在水浴中預先加熱至75℃的注射針，含適當量的親水性成份的第二個注射針在水浴中預先加熱至70℃，然後將兩個注射針經由3向金屬接頭連接，水相對脂質相的比例為約70∶30或7毫升水相對3毫升脂質相，將親水性成份注射至脂質相注射針後，將所得的混合物迅速在兩個注射針之間來回混合數次直到內含物冷卻至約25-30℃。實施例2製備脂質體-陰離子/兩性洗髮精組合物製備含表3陳述的下列成份的洗髮精表3.陰離子/兩性洗髮精預混合物
製備洗髮精預混合物在容器中加入3/4量的去離子水(成份14)，混合成份1-4並混合約5分鐘或直到澄清後，將所得的混合物加熱至70℃並在500 rpm下混合約20分鐘，依序加入成份5至8並在固定情形下混合，將混合物冷卻至45℃後，依序加入剩餘的成份9-12並在500 rpm下混合約20分鐘，用檸檬酸(成份13)將混合物調整成pH為6.5±0.5後，將混合物連續在500 rpm下混合至混合物約25-30℃，將剩餘量的去離子水添加至最終體積並在500 rpm下混合至均勻。
製備小囊泡輸送系統預混合物根據實施例1敘述的步驟製備實施例1，F#2的小囊泡輸送系統。
製備含小囊泡輸送系統的洗髮精將2毫升從實施例1，F#2的小囊泡輸送系統預混合物添加至10毫升洗髮精預混合物並在30℃的Caframo混合機內溫和至中度攪拌20-30分鐘或直到均勻。表4.在含小囊泡輸送系統的新穎的陰離子/兩性洗髮精中的預混合物的最終％
實施例3製備脂質體-陰離子/兩性/非離子性洗髮精組合物製備含表5陳述的下列成份的洗髮精表5.兩性洗髮精預混合物製劑
製備洗髮精預混合物在容器中加入去離子水(成份12)，依序加入成份1及2並在Caframo混合機內在約500 rpm下混合，然後將混合物加熱至70℃，加入水楊酸(成份3)並在定溫下在500 rpm下混合20分鐘，全部的水楊酸溶解後，加入檸檬酸並在固定情形下混合，依序加入成份4至9並在固定情形下混合20分鐘，將混合物冷卻至45℃後，加入香水(成份10)，加入額外量的檸檬酸將pH調整成4.0±0.4，將所得的混合物連續在500 rpm下混合至最終批次物溫度為約25-30℃。
製備小囊泡輸送系統根據實施例1敘述的步驟製備實施例1，F#2的脂質體。
製備含小囊泡輸送系統的洗髮精將2毫升從實施例1，F#2的脂質體預混合物添加至10毫升洗髮精預混合物並在30℃的Caframo混合機內混合20-30分鐘或直到均勻。
表6.在含小囊泡輸送系統的新穎的陰離子/兩性/非離子性洗髮精中的預混合物的最終％
實施例4製備脂質體-陰離子/兩性洗髮精組合物製備含表7陳述的下列成份的洗髮精表7.兩性離子/兩性洗髮精預混合物製劑
製備洗髮精預混合物在容器中加入去離子水(成份10)，依序加入成份2、3及4並在Caframo混合機內在約500 rpm下混合，然後在固定攪拌下將混合物加熱至70℃，在固定情形下加入水楊酸(成份6)，水楊酸溶解後，使混合物冷卻，然後依序加入成份7至10並500 rpm下混合20分鐘，用檸檬酸(成份11)將混合物的pH調整成4.0±0.2後，將所得的混合物在固定情形下混合後冷卻至25-30℃。
製備小囊泡輸送系統預混合物根據實施例1敘述的步驟製備實施例1，F#2的小囊泡輸送系統。
製備含小囊泡輸送系統的洗髮精將2毫升從實施例1，F#2的小囊泡輸送系統預混合物添加至10毫升洗髮精預混合物並在30℃的Caframo混合機內混合20-30分鐘或直到均勻。
表8.在新穎的陰離子/兩性脂質體-洗髮精中的預混合物的最終％
實施例5測定皮膚穿透性進行實驗以測定活性物質從不同洗髮精組合物及脂質體-洗髮精組合物沉積進入皮膚，為了測定活性物質的穿透性，使用非閉塞的Franz擴散腔進行試管內皮膚穿透研究。
將切片成400微米的人類屍體皮膚掛在含由檸檬酸磷酸酯緩衝液組成的受體介質的Franz擴散槽上，受體容量為5毫升且槽面積為0.636平方公分，受體間隔在實驗期間保持在37℃。
在試管中，將50微升在表9及11所列的各製劑用50微升37℃的水稀釋，然後將此溶液擦拭在架上皮膚的表皮面上15秒，保持5分鐘，然後用37℃的水將溶液從表面清洗去除3次，然後用幹棉球擦拭兩次，在局部使用製劑經24小時後，用吸有甲醇的棉球清洗皮膚表面三次，然後用三個棉球擦拭三次，將皮膚從擴散槽取出後，將表皮及真皮分開，切碎並放入含甲醇萃取溶液的不同的瓿內並在超音波機內施加超音波30分鐘，分別將表皮、真皮及棉球施加超音波後，使用Walters HPLC測定各超音波化後的樣品，以施加的劑量及活性物質(在此情形下為伊露醇)輸送至每表面積的表皮或真皮的量的百分比為基準，計算活性物質進入皮膚的穿透性，結果列在下表9中表9.局部使用後在表皮及真皮內的伊露醇量
表10.用經由學生t-測試*測定的p-值代表的伊露醇穿透至表皮內的統計重要性
*p-值＞0.05是沒有明顯的不同根據表9及10的結果，此實施例顯示只有含清潔劑鹼的對照組製劑(製劑A)輸送0.0963％施加劑量的伊露醇至表皮內，但是訝異地，當含標的非離子性小囊泡輸送系統摻混清潔用的洗髮精鹼的製劑(製劑B)，輸送至表皮的伊露醇百分比增加至0.3213％，輸送增加3.3倍，當陽離子/非離子性小囊泡輸送系統摻混至清潔用的鹼(製劑C)，穿透至表皮的伊露醇訝異地再增加至0.5908％，比對照組製劑A增加6.1倍，在真皮內發現的伊露醇量在三種製劑之間沒有明顯的不同。
此實施例還顯示伊露醇與清潔用的洗髮精鹼及非離子性小囊泡輸送系統或陽離子/非離子性小囊泡輸送系統混合後，將伊露醇輸送至標的部位表皮的能力相對優於伊露醇與鹼的組合，因此，本發明的組合物提供一種有效的方法可調節將疏水性活性物質輸送進入皮膚，與清潔劑的存在無關。
表11.局部應用不同的兩性洗髮精製劑後，在表皮內的伊露醇量
表12.用經由學生t-測試*測定的p-值代表的伊露醇穿透性的統計重要性
*p-值＞0.05是沒有明顯的不同根據表11及12的結果，此實施例還顯示只有含清潔劑鹼的對照組製劑(製劑D)只輸送0.0042％施加劑量的伊露醇至表皮內，但是訝異地，當含標的非離子性小囊泡輸送系統摻混清潔用的洗髮精鹼的製劑(製劑E)，輸送至表皮的伊露醇百分比增加至0.3471％，輸送幾乎增加83倍，當陽離子/非離子性小囊泡輸送系統摻混至清潔用的鹼(製劑F)，穿透至表皮的伊露醇訝異地增加至0.1571％，比對照組製劑D增加37倍，任何上述製劑在真皮內沒有發現伊露醇量。
根據表11及12的顯示，此實施例說明伊露醇、非離子及陽離子/非離子性小囊泡輸送系統及由三種不同種類的表面活性劑組成的清潔用的洗髮精鹼混合後，將伊露醇輸送至標的部位表皮的能力相對優於伊露醇與鹼的組合，因此，本發明的組合物提供一種有效的方法可調節將疏水性活性物質輸送進入皮膚。實施例6測定藥劑的包覆伊露醇包覆在小囊泡中的程度是使用大小排除層析法以Sephadex G-75管柱測定，此步驟的細節陳述在Dowton，S.M.，et al.，1993″Influence of liposomalcomposition on topical delivery of encapsulated cyclosporin A I.An in vitro studyusing hairless mouse skin，″STP Pharma Sci.，3，404-407，其並於本文供參考。
從實施例1、2及3的脂質體製劑在加速穩定情形下測試對伊露醇的包覆性，下列製劑是根據先前實施例製備，然後放在50℃的穩定腔經2或4周，下列表13及14列出各製劑測試包覆活性物質的結果。
表13.不同的洗髮精製劑在穩定後的包覆研究(從實施例1及2的組合物)
表14.不同的脂質體-兩性製劑在穩定後的包覆研究(從實施例1及3的組合物)
在加速穩定情形下經4周釋出超過10％的伊露醇表示小囊泡被破壞且釋出伊露醇，此實施例顯示含伊露醇的小囊泡可以穩定，與小囊泡組合物及清潔用系統組合物無關。實施例7粒子大小分析根據實施例1-3製備組合物後，分析所得製劑的粒子大小是經由1毫升10倍稀釋的各製劑插入NICOMP 370-次微米粒子分析儀使用動態雷射光掃描，結果列在下表15，其以組合物中小囊泡的數量平均直徑為基準顯示，此分析儀無法精確地偵測低於30毫微米的粒子(偵測極限為20毫微米)及大於30微米(30，000毫微米)的小囊泡。
粒子大小數據的結果還列在下表15至21。
表15.不同的脂質體製劑的粒子大小分布(最初)
表16.非離子性脂質體-陰離子/兩性洗髮精製劑在加速情形下的粒子大小分布(實施例2，脂質體表1，F#2)
表17.低陽離子/非離子性脂質體-陰離子/兩性洗髮精製劑在加速情形下的粒子大小分布(實施例2，脂質體表1，F#3)
表18.高陽離子/非離子性脂質體-陰離子/兩性洗髮精製劑在加速情形下的粒子大小分布(實施例2，脂質體表1，F#5)
表19.高陽離子/非離子性脂質體-陰離子/兩性/非離子洗髮精製劑在加速情形下的粒子大小分布(實施例3，脂質體表1，F#4)
表20.低陽離子/非離子性脂質體-陰離子/兩性/非離子洗髮精製劑在加速情形下的粒子大小分布(實施例3，脂質體表1，F#7)
根據上表的顯示，小囊泡的粒子大小範圍為從0.1至1微米，對於大小如果多於90％的粒子大小介於0.1至1微米，小囊泡在加速老化下視為穩定。
上表還顯示用於不同脂質體及脂質體-清潔系統的不同粒子大小範圍，從表20明白地顯示小囊泡相對地穩定，即使某些小囊泡的大小在從50℃經2周至50℃經4周後大小倍增，但是此變化可能歸因於從容器的小囊泡取樣或二至三個小囊泡因為Van der Waals力引起的聚集效應，另外也顯示小囊泡的完整性，但是雷射無法分辨彼此非常靠近的兩個小囊泡，當粒子大小增加3倍或更大時，或如果大小變化至少約10倍例如從100毫微米至1000毫微米時，小囊泡的不穩定性及破壞也很明顯。
此實施例說明小囊泡輸送系統的粒子大小，在結合清潔劑基質後，在加速儲存情形下可長期保持相對性的穩定。實施例8冷凍破碎顯微鏡根據先前實施例製備實施例1至3的組合物後，使用冷凍-破碎穿透式電子顯微鏡(FF-TEM)檢視，各製劑的FF-TEM樣品是根據Patrick Echlin(1992)在″LowTemperature Microscopy and Analysis″第5章揭示的技術製備，其並於本文供參考，在低溫下使樣品破碎並在-150℃蝕刻，目的是去除表層的水。
從實施例1至3的組合物製備的樣品的冷凍-破碎顯微照片分別顯示在圖1、2、3及4。
圖1的顯微照片是從只含非離子性脂質體的實施例1的組合物製備的樣品取得，此顯微照片顯示大小範圍在從100毫微米至400毫微米的大型雙層化結構，其在產品儲存在50℃經4周後仍然穩定。
圖2的顯微照片是從在清潔基質中含非離子性脂質體的實施例2的組合物製備的樣品取得，此顯微照片顯示存在含許多雙層物的完整小囊泡。
圖3的顯微照片是從在清潔用的鹼中含陽離子/非離子性脂質體的實施例2的組合物製備的樣品取得，從圖3很明顯地看出添加陽離子性成份至小囊泡雙層物後不會破壞小囊泡。
表21.冷凍破碎顯微鏡的觀察結果
此實施例顯示小囊泡在加速老化儲存情形下保持完整，此結果非常意外，因為根據已知的先前技藝說明，鹹信小囊泡與清潔用的鹼的作用將導致破壞小囊泡。實施例9頭髮髮辮的掃描式電子顯微術使用掃描式電子顯微術(SEM)檢視頭髮髮辮以便比較用含實施例2陳述的小囊泡輸送系統(小囊泡，表1，F#5)及可得自ProcterGamble Company的″HeadShoulders″Shampoo(U.S.formula，(L)FW8050)的不同的清潔系統洗頭後，在各頭髮纖維上沉積的固體，全部這些清潔系統含次微米至微米大小的晶體的吡硫鋅。
未使用過的頭髮髮辮段(～6-7克總重量)經使用0.1克各洗髮精後進行清洗；對各洗髮精重複此步驟共10次，每次清洗循環包括一個清洗步驟，然後在清洗後吹乾，使用Zeiss SEM在1寸長取自各髮辮中間及末端部份評定頭髮。
圖5至7說明清洗後的頭髮髮辮的SEM顯微照片，從這些SEM顯微照片明顯地看出洗髮精的固體沉積能力由大至小排列為脂質體-洗髮精(實施例2，脂質體實施例1，表1，F#5)(圖6)＞＞只有洗髮精鹼(實施例2)(圖5)＞HeadShoulders(圖7)。
根據圖7所示，用HeadShoulders製劑在頭髮髮辮上沉積的大部分固體包括次微米至2微米大小的粒子且顯示均勻分布在表皮上，雖然不希望限制在此理論，鹹信只用洗髮精鹼(實施例2)及小囊泡輸送系統洗髮精(實施例2，小囊泡實施例1，表1，F#5)洗髮後在髮辮上發現的固體包括以伊露醇及Polyquaternium-7為基質的粒子，且在小囊泡輸送系統洗髮精的情形下，還包括小囊泡成份，因此，後者配方顯示比HeadShoulders配方更均勻地連接在表皮上，此是相關連的，因為鹹信連接至表皮的成份，由於有益藥劑良好的沉積，更有益於治療與頭髮及頭皮相關的疾病。實施例10頭髮髮辮治療的測試法在上述實施例9經處理用於掃描式電子顯微鏡研究的頭髮法辮用甲醇萃取，然後測定留在頭髮纖維上及內部的伊露醇量，將各組的頭髮髮辮在中間及末端部份切成1.5公分長度，從髮辮切下的頭髮秤重並用甲醇萃取，然後用實施例4陳述的HPLC技術測試，以每重量頭髮的活性物質量及測試頭髮每總面積沉積的活性物質量為基準，計算在頭髮纖維上及內部的活性物質沉積，頭髮直徑假定為50微米。
表22.經清洗步驟後在頭髮纖維上留下的伊露醇量
從表22陳述的結果，很明顯地實施例2含小囊泡輸送系統的非離子-陽離子性清潔系統沉積在頭髮纖維內及表面上的伊露醇，是實施例2隻有清潔系統沉積量的10至16倍，此實施例也顯示頭髮經脂質體-洗髮精(實施例2，脂質體實施例1，表1，F#5)處理後，在頭髮髮辮末端比中間沉積更大量的伊露醇。
此實施例顯示將含包覆的伊露醇的小囊泡輸送系統加入清潔用的鹼組合物後，導致明顯地改進伊露醇沉積在頭髮纖維上，相對於只含伊露醇及清潔用的鹼的組合物所達成的沉積量。實施例11大頰鼠耳模式毛囊皮脂腺沉積研究Plewig and Luderschmidt，J.Invest.Dermatol.68171-176，(1977)及Matias andOrentreich，J.Invest.Dermatol.8143-46，(1983)揭示大頰鼠耳毛囊皮脂腺單元在解剖及生理上類似於人類的皮脂腺，因此提供適當的模式用於檢視臨床上可能的皮脂還原活性物質例如伊露醇沉積至毛囊皮脂腺結構的量及速率。
得自Charles River Breeding Laboratories的雄性金Syrian大頰鼠(12周大)養在14小時光亮及10小時黑暗的籠子內兩周，使其與雄激素相關的皮脂腺活性最大且因此控制其腺大小，各測試的製劑使用4隻大頰鼠，劑量方式包括用10微升在下表23陳述的製劑處理各耳，擦拭製劑30秒，然後用5毫升37℃的水將製劑從耳清洗去除，重複此步驟共兩次，此劑量處理每天進行一次共三天，且實驗在最後劑量後24小時結束，在劑量期間用氯胺酮/甲苯噻嗪(腹膜內注射)麻醉各動物共1.5小時。
下表23列出在此研究中使用的製劑。
表23.在沉積研究中使用的製劑及活性物質
*只有伊露醇包覆在脂質體內，ZPT是自由狀態存在於清潔劑鹼內，ZPT是得自Olin，水相根據配方中ZPT的加入量稀釋。
**在F#4的一半濃度下加入伊露醇。
在底部將各大頰鼠的耳切下，然後用手術剪刀修剪過多的毛，然後用幹棉球擦拭耳的下面數次，用Scotch膠帶(#810，3M公司，St，Paul，MN)將皮膚表面膠帶剝離30-50次，目的是去除角質層，發亮有光澤的外觀表示角質層去除完成，將角質層去除後，解剖各耳使下側耳與背側耳分開，小心進行解剖步驟，使耳的下側及背側部份之間的軟骨與背側耳連接，然後將下側耳部份放入玻璃載玻片並用刮刀取出毛囊皮脂腺單元，然後經由在步驟前後在Nikon Daphot反轉光學顯微鏡下檢視耳而確認去除皮脂腺，經由在下面組織存在的洞證實沒有毛囊皮脂腺單元，收集毛囊皮脂腺單元並測定伊露醇及吡硫鋅含量。
從下表明顯地看出含小囊泡輸送系統的洗髮精(製劑A及B)比洗髮精鹼(製劑C及D)明顯輸送更多的伊露醇至毛囊皮脂腺單元，實施例3含小囊泡輸送系統的清潔用鹼(System 1999(E))也比單獨用T-Gel 3輸送98倍更多的伊露醇至皮脂腺。
此實施例還顯示將伊露醇至毛囊皮脂腺單元最有效的組合物是實施例3的含小囊泡輸送系統的陰離子/兩性/非離子鹼，其次是實施例2的含小囊泡輸送系統的陰離子/兩性鹼，輸送的伊露醇量分別是0.5％及0.25％。
表24.經3天使用劑量後，在大頰鼠耳的毛囊皮脂腺單元及下側真皮的伊露醇量
此實施例還顯示觀察到輸送吡硫鋅(″ZPT″)至毛囊皮脂腺單元的類似趨勢，即使ZPT不是包覆在小囊泡內，訝異地在外相中摻混小囊泡及自由態的ZPT，可增進將ZPT輸送至皮脂腺。
此實施例還顯示全部的小囊泡輸送系統-洗髮精對於將ZPT輸送至毛囊皮脂腺單元的表現優於彼等不含小囊泡輸送系統的洗髮精，與Head and Shoulders鹼輸送的量比較，實施例2(脂質體表1，F4**)及實施例2(脂質體；表1，F4)(見表23)的含小囊泡輸送系統的洗髮精分別輸送1.6及3.8倍更多的ZPT至毛囊皮脂腺單元。
此實施例也顯示Head and Shoulders鹼輸送ZPT至下側真皮，此通常是不要的效應，因為長期輸送至真皮可導致刺激的問題。
表25.經3天使用劑量後，在毛囊皮脂腺單元及下側真皮的ZPT量
此實施例顯示當包覆伊露醇的小囊泡添加至清潔用的鹼後，輸送至毛囊皮脂腺單元(皮脂腺及導管)的伊露醇量大幅增加相對於只含伊露醇的清潔用的鹼輸送的量，此外，當ZPT加入此含包覆伊露醇的製劑時，輸送ZPT至毛囊皮脂腺單元增加，相對於含ZPT及伊露醇但不含小囊泡的組合物輸送的量。
權利要求
1．一種用於增強局部應用有益藥劑的組合物，以組合物的總重量為基準，其中含A．下列組成的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的有益藥劑。
2．根據權利要求1所述組合物，其中該小囊泡輸送系統還含至少一種第二種雙鏈脂質及/或至少一種第二種單鏈脂質。
3．根據權利要求1所述組合物，其中該第一種雙鏈脂質是選自包括陽離子性雙鏈脂質、非離子性雙鏈脂質或其混合物。
4．根據權利要求1所述組合物，其中該第一種雙鏈脂質是一種非離子性雙鏈脂質且選自包括甘油基二酯類、烷氧基化的醯胺類及其混合物。
5．根據權利要求1所述組合物，其中該第一種單鏈脂質是選自包括非離子性單鏈脂質、陽離子性單鏈脂質及非離子/陽離子性單鏈脂質。
6．根據權利要求1所述組合物，其中該第一種單鏈脂質是選自包括甘油單酯類、聚氧化乙烯脂肪醚類其中聚氧化乙烯頭基含從約2至約100個基且脂肪酸尾基含從約10個碳原子至約26個碳原子；烷氧基化的醇類其中烷氧基含從約1個碳原子至約200個碳原子且脂肪烷基含從約8個碳原子至約30個碳原子；烷氧基化的烷基酚類其中烷氧基含從約1個碳原子至約200個碳原子且脂肪烷基含從約8個碳原子至約30個碳原子；多元醇酯類的聚氧化乙烯衍生物；烷氧基化的酸類其中烷氧基含從約1個碳原子至約200個碳原子且脂肪烷基含從約8個碳原子至約30個碳原子；及其混合物。
7．根據權利要求1所述組合物，其中該固醇是選自包括植物膽固醇、氫皮質酮、α-生育酚、β-谷固醇、紅沒藥醇及其混合物。
8．根據權利要求1所述組合物，其中該有益藥劑是選自包括伊露醇(elubiol)、6-(1-六氫吡啶基)-2，4-嘧啶二胺-3-氧化物、非那特(finasteride)、酮康唑、水楊酸、吡硫鋅、煤焦油、過氧化苯醯、硫化硒、氫化可的松、硫、薄荷、普拉莫星鹽酸鹽、三鯨蠟基氯化銨、polyquaternium 10、泛醇、三醋酸泛醇酯、維生素A及其衍生物、維生素B及其衍生物、維生素C及其衍生物、維生素D及其衍生物、維生素E及其衍生物、維生素K及其衍生物、角蛋白、賴胺酸、精胺酸、水解的小麥蛋白質、水解的絲蛋白質、甲氧基肉桂酸辛酯、羥甲氧苯酮、長壓定、二氧化鈦、二氧化鋅、視黃醇、紅黴素、全反視黃酸及其混合物。
9．一種含根據權利要求1所述組合物的產品，其中該產品為乳液、乳膏、軟膏、噴霧劑、沐浴液、噴霧劑、氣溶膠、皮膚貼劑、膠質、肥皂、滋補劑、調色劑、洗髮精或其混合物。
10．一種清潔用的組合物，用於增強局部應用有益藥劑，以組合物的總重量為基準，含A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；B．有效量的有益藥劑；及C．一種清潔劑。
11．根據權利要求10所述清潔用的組合物，其中還含懸浮劑。
12．一種增強局部應用有效藥劑的方法，其包括將含下列成份的組合物局部應用至人類或動物A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的有益藥劑。
13．一種治療掉發的方法，包括將一種組合物局部應用至人類或動物需要治療掉發的區域，該組合物以組合物的總重量為基準，含A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的掉發治療劑。
14．根據權利要求12所述方法，其中該掉發治療劑是選自包括長壓定、N″-氰基-N-(叔戊基)-N′-3-吡啶基-胍(″P-1075″)、氯甲苯噻嗪、維生素E、維生素C、維生素E醋酸酯、維生素C棕櫚酯、紅血球生成素、前列腺素E1、前列腺素F2-α、油酸、熱休克蛋白質27(″HSP 27″)、熱休克蛋白質72(″HSP 72″)、維拉帕米HCL、硝苯吡啶、地爾硫_胺氯吡咪、環孢菌素、Fk-506、芬那特(finasterise)、17-β雌二醇、EGF、FGF、苯噁丙酸、視黃醛衍生物、IL-6、IL-1α及IL-1β、ICAM、倍他米松、蘆薈、丁香、人參、地黃屬、獐芽菜屬、甜橘、秦椒屬、伊露醇、酮康唑、吡硫鋅、鏈黴素、環己醯亞胺或其混合物。
15．一種抑制頭發生長的方法，包括將一種組合物局部應用至人類或動物需要掉發的區域，該組合物以組合物的總重量為基準，含A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的頭發生長抑制劑。
16．一種治療或最小化老化效應的方法，包括將一種組合物局部應用至人類或動物需要的區域，該組合物以組合物的總重量為基準，含A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的抗老化活性劑。
17．一種治療痤瘡的方法，包括將一種組合物局部應用至人類或動物需要的區域，該組合物以組合物的總重量為基準，含A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的抗痤瘡活性劑。
18．一種使皮膚脫色的方法，包括將一種組合物局部應用至人類或動物需要的區域，該組合物以組合物的總重量為基準，含A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的脫色活性劑。
19．一種治療頭皮屑、脂溢性皮膚炎及牛皮癬及/或與其相關的徵候群的方法，包括將一種組合物局部應用至人類或動物需要的區域，該組合物以組合物的總重量為基準，含A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量選自包括抗頭皮屑劑、抗脂溢性皮膚炎劑、抗牛皮癬劑及其混合物的有益藥劑。
20．一種去除毛髮的方法，包括將一種組合物局部應用至人類或動物需要的區域，該組合物以組合物的總重量為基準，含A．包括下列的小囊泡輸送系統ⅰ．包括下列的小囊泡雙層物a．至少一種第一種雙鏈脂質；b．視需要選用至少一種第一種單鏈脂質；c．至少一種固醇；及ⅱ．包含在小囊泡雙層物內的親水性載劑；及B．有效量的脫毛劑。
全文摘要
本發明是關於使用某種小囊泡輸送系統作為強化劑及視需要選用的清潔劑增強藥理活性物質跨膜及/或局部穿透的方法,以及其中使用的組合物,使用根據本發明的組合物可將多種活性劑例如頭發生長劑、頭髮抑制劑、抗痤瘡劑、脫毛劑、抗老化劑及脫色劑有效地輸送至皮膚、毛囊及皮脂腺。
文檔編號A61K8/00GK1285186SQ00117689
公開日2001年2月28日 申請日期2000年5月26日 優先權日1999年5月27日
發明者S·M·尼米埃, G·A·尼斯特安, J·C·T·王, K·L·胡 申請人:強生消費者公司