4-氧基-n-[1,3,4]-噻二唑-2-基-苯磺醯胺、它們的製備方法及它們作為藥物的用途的製作方法

2023-05-13 20:36:51

專利名稱：：4-氧基-n-[1,3,4]-噻二唑-2-基-苯磺醯胺、它們的製備方法及它們作為藥物的用途的製作方法4-氧基-N-[l，3，4-^二唑-2-基-苯磺醯胺、它們的製備方法及它們作為藥物的用途本發明涉及顯示出PPARS和PPARy激動劑活性的4-氧基-N-[l，3，41-噻二唑-2-基-苯磺醯胺及其生理學上可接受的鹽和生理學功能衍生物。與PPAR結合的苯磺醯氨基化合物在WO2005/005421中有描迷。根據WO97/40017，具有與雜環連接的苯基的化合物已知是具有磷酸酪氨酸識別單位的分子的調節劑。作為葡糖激酶激活劑的芳基羰基衍生物在WO2004/002481中有描述。本發明基於如下目的提供一種化合物，其允許可用於治療的對脂類和/或碳水化合物代謝的調節並因此適用於預防和/或治療疾病如2型糖尿病和動脈粥樣硬化及其多種後遺症。本發明的另一目的是治療中樞和外周神經系統的脫髓鞘性疾病和其它神經變性紊亂。已經發現了一系列調節PPAR受體活性的化合物。這些化合物特別適於激活PPARa或PPARS及PPARy，但是有可能相對激活作用根據具體化合物而有所不同。本發明的化合物以式I表示formulaseeoriginaldocumentpage7式I其中Rl是(C廣C6)烷基、(Co-C6)亞烷基-(C:rC6)環烷基、(C。-C6)亞烷基畫0-(C，-C6)烷基、(Co陽C6)亞烷基-0-(C3國C6)環烷基、(Co-C6)亞烷基-(CVC")芳基、(Q)-C6)亞烷基-(C5-d5)雜芳基，其中烷基、亞烷基、芳基和環烷基是未取代的或者被如下基團單、二或三取代F、Cl、Br、(d-C6)烷基、0醫(d-C6)烷基、CF3、OCF3、CN、CO-(C廣C6)烷基、COO-(d-C6)烷基、CON((Co-C6)亞烷基-H)((Co-C6)亞烷基-H)、S(0)4d-C6)烷基；R2、R3獨立地是H、卣素、(C廣C6)烷基、(Co-C4)亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；R4、R5、R6、r7獨立地是h、(d-C6)烷基、(0)-<:4)亞烷基-(<:3-(:6)環烷基、(Co-C6)亞烷基-(C6-C")芳基、(Co-C6)亞烷基-(C5-d5)雜芳基、(Q-C6)亞烷基-(C3-ds)雜環烷基、(C。-C6)亞烷基-(C3-ds)雜環烯基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基和雜芳基是未取代的或者被如下基團單、二或三取代F、Cl、Br、CF3、(C廣Ci)烷基和(Co-C4)-亞烷基-0'(C(rC4)亞烷基-H;m是0、1;A是(CVC")芳基、(Cs-ds)雜芳基；B是(CVC")芳基、(CVd2)環烷基、(Cs-ds)雜芳基；Z是價鍵、O,或者環A和環B—起形成稠合的(C5-d5)雜環或(CVC")芳香環系；且Z不存在；R8、R9獨立地是H、卣素、(d-C6)烷基、(<:0-<:4)亞烷基-0-(<:0-<:4)亞烷基-H、SCF3、SF5、S(0)2CF3、0-(0:6-<:14)芳基、(CVC")芳基、N02，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代，且其中芳基是未取代的或者被如下基團單、二或三取代F、Cl、Br、CF3、(C廣C4)烷基和(Co-C4)-亞烷基畫0畫(Co-C4)亞烷基-H;p是0、1、2、3;q是0、1、2;為所有的立體異構形式、對映異構形式和任意比例的混合物以及其可藥用鹽和互變異構形式。本發明的另一項實施方案是如下定義的式i化合物，其中一個或多個取代基具有如下含義Rl是(C廣C6)烷基、(QrC6)亞烷基-0-(d-C6)烷基、(Q-C6)亞烷基-(<:6-<:14)芳基，其中烷基、亞烷基和芳基是未取代的或者被F單或二取代；R2、R3獨立地是H、卣素、(C廣C6)烷基、(Q-C4)亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基-H，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；R4、R5、R6、R7取代基中的一個為h、(c廣C6)烷基、(<:0-<:2)亞烷基-(<:3-<:6)環烷基、(Co-C2)亞烷基-(C6-do)芳基、(Q-C2)亞烷基-(C5-do)雜芳基、(Q-C2)亞烷基-(C3-dG)雜環烷基、(Co-C2)亞烷基-(C3-do)雜環烯基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基和雜芳基是未取代的或者被如下基團單、二或三取代F、Cl、CF3、(d-C4)烷基和(C0-C4)-亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基-H;且R4、R5、R6、R7取代基中的其它三個是H;m是0、1;A是(Q-d)芳基、(Cs-de)雜芳基；B是(CVd。)芳基、(CVQ)環烷基、(Cs-do)雜芳基；Z是價鍵或O;或者A和B—起形成稠合的(Cs-d。)雜環，且Z不存在；R8是H、(d-C"烷基；R9是H、(C廣C6)烷基、(QrC4)亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基-H、O-(C6-C10)芳基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；p是0、1、2;q是0、1。本發明的另一項實施方案是如下定義的式I化合物其中Rl是(d-C6)烷基、苯基、(Cs-C6)環烷基。本發明的另一項實施方案是如下定義的式I化合物其中Rl是異丙基。本發明的另一項實施方案是如下定義的式I化合物其中R2、R3是H。本發明的另一項實施方案是如下定義的式I化合物其中R4、R5、R6、R7是H。本發明的另一項實施方案是如下定義的式I化合物其中m是0。本發明的另一項實施方案是如下定義的式I化合物其中A是哺唑、噻唑、苯基、1，2，4-嗜、二唑。本發明的另一項實施方案是如下定義的式I化合物其中B是苯基、環己基。本發明的另一項實施方案是如下定義的式I化合物其中Z是價鍵。本發明的另一項實施方案是如下定義的式I化合物其中A和B—起形成苯並呋喃環，且Z不存在。本發明的另一項實施方案是如下定義的式I化合物其中R8是H、(d-Cj)烷基，且p是0或1。本發明的另一項實施方案是如下定義的式I化合物其中R9是H、CF3、0-(d-C4)烷基、苯氧基，且q是l。本發明的另一項實施方案是如下化合物N-(5-異丙基-[l,3，4噻二唑-:2-基)-4-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-S-基甲氧基-苯磺醯胺N-(5-異丙基-[l，3，41噻二唑-2-基)-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基-苯磺醯胺N-(5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-(6-曱氧基-苯並呋喃-3-基曱氧基)-苯磺跣胺N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄氧基-苯磺醯胺N-(5-異丙基-[l,3，4噻二唑-2-基)-4-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-苄氧基l-苯磺醯胺4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺醯胺N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-5-曱基-2-(4-苯氧基-苯基K惡唑-4-基曱氧基-苯磺醯胺4-(2-環己基-喁唑-4-基曱氧基)-N-(5-異丙基-l，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺醯胺N-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4嗜、二唑-3-基甲氧基卜苯磺醯胺N-(5-異丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-4-[2-(4-曱氧基-苯基)-5-甲基-哺唑-4-基甲氧基I-苯磺醯胺4-(2-聯苯-4-基-5-曱基-哺唑-4-基甲氧基)-]\-(5-異丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-苯磺醯胺N-(5-異丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-4-(5-甲氧基-苯並呋喃-2-基甲氧基)-苯磺醯胺N-(5-異丙基-[l，3，41噻二唑-2-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-哺唑-4-基甲氧基卜苯磺醯胺4-[5-乙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基曱氧基l-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺醯胺N-(5-異丙基-1，3，4噻二唑-2-基)-4-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基K惡唑-4-基曱氧基]-苯磺醯胺N-(5-異丙基-l，3，4]噻二唑-2-基)-4-[5-異丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嚅唑-4-基曱氧基卜苯磺醯胺4-[5-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基K惡唑-4-基曱氧基-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺醯胺4-(2-[5-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-基-乙氧基卜N-(5-三氟甲基-[1，3，4]瘞二唑-2-基)-苯磺醯胺N-(5-異丙基-1,3,4]噻二唑-2-基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基卜乙氧基}-苯磺醯胺。本發明還嚢括本文所述的發明的優選方面的所有組合。如本文所用的術語烷基在最寬的含義上應理解為飽和烴基，其可以是線性、即直鏈或者支鏈的。若無另外定義，則烷基具有1至8個碳原子。"-(d-Cs)-烷基"的實例有含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基及所有這些基團的n-異構體、異丙基、異丁基、l-曱基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。術語"-(C。-Cs)-烷基"是含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烴基，其中術語"-C。-烷基"是共價鍵。所有這些聲明還應用於術語亞烷基。如本文所用的術語鏈烯基在最寬的含義上應理解為具有1至4條雙鍵的烴基，其可以是線性、即直鏈或者支鏈的。若無另外定義，則鏈烯基具有2至8個碳原子。"-(C2-Cs)-鏈烯基"的實例有含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的鏈烯基，例如為乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-曱基-2-丁烯基、5-己烯基或1,3-戊二烯基。所有這些聲明還應用於術語亞烯基。如本文所用的術語炔基在最寬的含義上應理解為具有1至4條畚鍵的烴基，其可以是線性、即直鏈或者支鏈的。若無另外定義，則炔基具有2至8個碳原子。"-(C2-Cs)-炔基"的實例有含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的炔基，例如為乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或2-丁炔基。所有這些聲明還應用於術語亞炔基(alkylidene)。如果烷基作為其它基團的取代基出現，也應用所有這些聲明，例如在烷氧基、烷氧羰基或芳基烷基中。若無另外定義，則烷基、亞烷基、鏈烯基、亞烯基、炔基和亞炔基是未取代的或者相互獨立地被適宜基團單、二或三取代，所述的適宜基團例如有F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、COO-(Co-C4)亞烷基畫(C6-do)芳基、CO-O-(C廣C0烷基、CO-0-(C。-C4)亞烷基-(C3-C,3)環烷基、CO-0-(C(rC4)亞烷基-(C3-CM)雜環、CO-N((C。-C4)亞烷基-HHC。-C4)亞烷基畫(C6-do)芳基、CO-N((C(rC4)亞烷基-H)-(CVC4)亞烷基-H、CO-N((C(rC4)亞烷基-H)-(C。-C4)亞烷基-(C:rd3)環烷基、CO-N((CG-C4)亞烷基-H)-(C(rC4)亞烷基-(C3-ds)雜環、(Q)-C4)亞烷基-(C3-C6)環烷基、(Co-C4)亞烷基-(C6-do)芳基、(Co-C0亞烷基-(C3-d5)雜環、(CVC6)-鏈烯基、(CVC6)-炔基、0畫(C。-C6)-烷基、0-(C。-C4)亞烷基-(CVd。)芳基、0-(C。-C4)亞烷基-(C3-d2)環烷基、0-(Q-C4)亞烷基-(C3-d5)雜環、0-CO-0-(C。-C4)亞烷基-(C6-do)芳基、0-CO-0-(C廣C4)烷基、0-CO-0-(QrC4)亞烷基-(C3-d3)環烷基、0誦CO-0-(Q)-C4)亞烷基-(C3-d5)雜環、S-(C廣Q)烷基、S-(Co-C4)亞烷基-(CVd3)環烷基、S-(C(rC4)亞烷基-(C6-do)芳基、S-(Co-C4)亞烷基-(C3-d5)雜環、SO-(C廣Ct)烷基、SO-(C。-C4)亞烷基-(C3-d3)環烷基、SO-(Q-C4)亞烷基-(Od。)芳基、SO-(C。-Q)亞烷基-(C3-Q5)雜環、SOHC廣C4)烷基、SOHQ-C4)亞烷基-(C3-d3)環烷基、S02-(Co-C4)亞烷基-(C6-do)芳基、SOHCVC4)亞烷基-(C3-ds)雜環、S02-N((Co-C4)亞烷基-HHC。-C4)亞垸基-(CVd。)芳基、S02-N((C。-C4)亞烷基畫HHC。-C4)亞烷基陽H、S02-N((Q-C4)亞烷基-H)-(Q-C4)亞烷基-(<:3-<:13)環烷基、S02-N((C(rC4)亞烷基-印-(0)-<:4)亞烷基-((:3-<:15)雜環，其中芳基環或雜環未被取代或被如下基團單畫或二取代F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、CKd-C^-烷基、(C廣C6)畫烷基、N((Co畫C4)-亞烷基-H)國(Co畫C4)-亞烷基-H;N((C。-C4)-亞烷基-H)-(CVC4)-亞烷基-H、N((C。-C4)亞烷基-H)-(C。-C4)亞烷基-H)-(C廣C6)環烷基、N((C(rC4)亞烷基-H)-(Co-C4)亞烷基-(C6-d2)-芳基、N((Co-C4)亞垸基-H)-(C(rC4)亞烷基-(C3-ds)雜環、N((Co-C4)亞烷基-H)-CO-(Co-C4)亞烷基-(C6-C2)-芳基、N((Co-C4)亞烷基畫H)畫CO-(Co-C4)烷基、N((C。-C4)亞烷基-H)-CO-(C(rC4)亞烷基-(Qrd3)環烷基、N((C『C4)亞烷基-H)-CO-(Co-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環、N((Co-C4)亞烷基畫H)-CO-0-(Co-C4)亞烷基-(Cerd2)-芳基、N((Q-C4)亞烷基-11)畫€;0-0-(<:-<:4)烷基、]^(((:-<:4)亞烷基-11)-(:0-0-(€:。-<:4)亞烷基-(<:3-(:13)環烷基、N((Q-C4)亞烷基-H)-CO-0-(C。-C4)亞烷基-(C3-d5)雜環、N((C。-C4)亞烷基-H)-CO-N((Co-C4)-亞烷基-H)-(C(rC4)亞烷基-(C6-d2)-芳基、N((C。-C4)亞烷基-H)-CO-N((Co-C4)-亞烷基-HHC-C4)烷基、N((Co-Q)亞烷基-H)-CO-N((Co-C4)-亞烷基-H)-(C(rC4)亞烷基-(C3-d3)環烷基、N((C<rC4)亞烷基-H)-CO-N((C(rC4)-亞烷基-HHCo-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環，其中芳基環或雜環未被取代或被如下基團單-或二取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、N((Q-C4)-亞烷基HHQ-C4)-亞烷基畫H、S02-CH3、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、SF5、CONH2。術語環烷基應理解為單或雙環、稠環、橋環或螺環的包含3至13個碳原子的飽和烴環。(CVd3)-環烷基環狀烷基的實例有含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個碳原子的環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基或環十二烷基。術語環烷基還包括其中任意上述環烷基與苯環稠合的雙環基團，例如茚滿和1，2，3，4-四氫萘。術語環烯基應理解為單或雙環、稠環或橋環的包含3至8個碳原子的不飽和烴環，其中一條、兩條或三條雙鍵不以產生芳香系統的方式位於環狀烷基中。不飽和環烯基的實例有環戊烯基或環己烯基，它們可以通過任意碳原子鍵合。術語環烯基還包括雙環基團，其中任意上述環烯基與苯環稠合，例如1，2-二氫萘、1,4-二氫萘和1H畫茚。若無另外定義，則環烷基或環烯基是未取代的或者相互獨立地被適宜基團單、二或三取代，所述的適宜基團例如是F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CO-0-(Co畫C4)亞烷基曙(C6-C,o)芳基、CO畫0畫(C廣C4)烷基、CO-0-(Co-C4)亞烷基-(C3-d3)環烷基、CO-0-(Co-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環、CO-N((C0-C4)亞烷基畫H)-(C廣C6)亞烷基-H、CO-N((C0-C4)亞烷基畫H)-(C廣C6)環烷基、CON((Co-C4)亞烷基-H)-(C(rC4)亞烷基-(C6-d2)-芳基、(Q-C4)亞烷基-(C3-C6)環烷基、(C3-C6)烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(<:2--(:4)亞烷基-(<:6-(:12)-芳基、(Co-C4)亞烷基-(C3-C6)環烷基、(c3-c6)烷基、(CVC6)-鏈烯基、(CVC6)-炔基、(CVC4)亞烷基-(C6-do)芳基、(C。-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環、0-(Co-C6)-烷基、(Q-C4)亞烷基-0-(Co-C4)烷基、(Co畫C4)亞烷基國0-(Co畫C4)亞烷基畫(C3-d3)環烷基、(C。誦C4)亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基-(CVdo)芳基、(Cq-C4)亞烷基-0-(C。-C4)亞烷基-(CVds)雜環、o-co-o-(c。-c4)亞烷基-(C6-C10)芳基、OCOO-(C廣C4)烷基、0-CO-0-(Q-C4)亞烷基-(CVd3)環烷基、0-CO-0-(Q-C4)亞烷基-(CVC,5)雜環、0-CO-N((C-C4)亞烷基-H)-(C。-C4)亞烷基-(C6-C1)芳基、0調CO-N((C。-C4)亞烷基-H)-(C-C4)亞烷基-H、0-CO-N((C(rC4)亞烷基-H)-(C。-C4)亞烷基-(Od3)環烷基、0-CO-N((C『C4)亞烷基-H)-(Co-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環、S-(d-C4)烷基、S-(Q-C4)亞烷基-(C3-d3)環烷基、S畫(Co-C4)亞烷基-(C6-d。)芳基、S-(Q-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環、SO-(C廣C4)烷基、SO-(Q-C4)亞烷基-(C:rd3)環烷基、SO-(Co-C4)亞烷基-(CVdo)芳基、SO-(C。-C4)亞烷基-(C3-ds)雜環、SOHd-C4)烷基、S02-(C(rC4)亞烷基-(CVd3)環烷基、S02-(Q-C4)亞烷基-(C6-do)芳基、SOHCo-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環、S02-N((CVC4)亞烷基-HHCo-Q)亞烷基-(C6-C1)芳基，S02-N((C。-C4)亞烷基-H)-(C(rC4)亞烷基-H、S02-N((C-C4)亞烷基-HHC0-C4)亞烷基-(Cs-d;j)環烷基、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(Co-C4)亞烷基-(C3-Qs)雜環，其中芳基環或雜環未被取代或被如下基團單-或二取代F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(d-C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、N((Co-C4)-亞烷基-11)-(/octi".，2003，17，2477-2493;Lee，C.H.等人，5We""，2003，302，453-457)。除了作為脂類、葡萄糖和膽固醇代謝調控劑起作用外，PPAR5還已知在胚胎發育、移植和骨形成中起作用(Lim，H.和Dey，S.K.,7Ve"A￡>/octi"0/M^iA"2000，11(4)，137-42;Ding，N.Z.等人，Af(/及印r0rf"ev"2003，66(3)，218-24;Mano，H.等人，C^e肌，2000,275(11)，8126-32)。大量出版物證實，PPARS觸發角質化細胞的增殖和分化，其指向在皮膚疾病和創傷癒合中的作用(Di-Poi,N.等人，/5^w,W5ioc/^附Mo/祝o/"2003，85(2-5)，257-65;Tan，N.S.等人，爿附/C7i"Z)enmito/"2003,4(8)，523-30;Wahli，W.,SwissMedWkly.，2002，132(7-8)，83陽91)。PPAR8在CNS中有顯著表達；然而大多數功能仍然未淨iL良明。然而，特別令人感興趣的是如下發現PPARS在齧齒動物的少突神經膠質細胞中有表達，少突神經膠質細胞是CNS的產生脂類的主要細胞(J.Granneman，等人，/.A^ifYwd.i^s.，1998，51，563-573)。而且，還發現PPARS選擇性激動劑顯著增加小鼠培養物中的少突神經膠質髓磷脂基因表達和髓鞘直徑(I.Saluja等人，G7Za,2001，33，194-204)。因而，PPAR8激活劑可用於治療脫髓鞘性疾病和髓鞘形成疾病。過氧化物酶體增殖物激活受體8激動劑在治療MS和其它脫髓鞘性疾病的用途可以如WO2005/097098所述加以證明。脫髓鞘性疾病已顯示損失髓磷脂，髓磷脂是覆蓋許多神經纖維的脂質和蛋白質多層緻密層。這些層由中樞神經系統(CNS)中的少突神經膠質和外周神經細胞(PNS)中的施萬細胞提供。在脫髓鞘性疾病患者中。脫髓鞘可以是不可逆的；其通常伴有或跟隨有軸突變性，並且經常跟隨有細胞變性。脫髓鞘可以作為神經損傷或者髓磷脂自身損傷(無論是歸因於異常免疫反應、局部受損、缺血、代謝紊亂、毒性物質或病毒感染)的結果發生(Prineas和McDonald,"脫髓鞘性疾病"(DemyelinatingDiseases).Oeew/^似'sA^"n/7W/^togj;，第6期增刊，編者(EdwardArnold:紐約，1997)813-811;Beers和Berkow編輯，"診斷和治療默克手冊"(rAeAfercA:M朋"a/DZtfg朋s/s做iVto/，2001,12,245-254)。此類化合物特別適用於治療和/或預防1.-脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂-其中涉及抗胰島素性的紊亂2.-糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括與之有關的後遺症的預防。其中的具體方面是-高血糖，-抗胰島素性增加，-葡萄糖耐量增加，-胰腺|5細胞的保護-大-和微血管紊亂的預防3.血脂異常症及其後遺症，例如動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管疾病等，尤其是下述一個或多個因素所表徵的疾病(但不限於此)-高血漿甘油三酯濃度，高餐後血漿甘油三酯濃度-低HDL膽固醇濃度-低ApoA脂蛋白濃度-高LDL膽固醇濃度-低密度LDL膽固醇顆粒-高ApoB脂蛋白濃度4.可以與代謝症候群有關的多種其它病症，如-肥胖症(超重)，包括向心性肥胖-血栓形成、凝固性過高和血栓形成前狀態(動脈和靜脈)-高血壓畫心力衰竭，例如(但不限於)心肌梗塞、高血壓性心臟病或心肌病後的心力衰竭5.其中涉及例如炎性反應的疾病或病症-動脈粥樣硬化，例如(但不限於)冠狀動脈硬化，包括心絞痛或心肌梗塞、中風-血管再狹窄或再閉塞-慢性炎性腸病，例如節段性迴腸炎和潰瘍性結腸炎-哞喘-紅斑狼瘡(LE)或炎性風溼病如類風溼性關節炎-其它炎性狀態6.細胞周期或細胞分化過程的紊亂-脂肪細胞肺瘤-脂肪瘤樣癌，例如脂肉瘤-實體瘤和贅生物，例如(但不限於)胃腸道癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、內分泌腫瘤、肺癌、腎癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和'隄性骨髓增生性疾病和淋巴瘤-血管生成7.中樞和外周神經細胞的脫髓鞘性疾病和其它神經變性紊亂，包括-阿爾茨海默病-多發性硬化症-帕金森病-腎上腺腦白質營養不良(ALD)-腎上腺脊髓神經病-AIDS-空泡性脊髓病-HTLV-相關性脊髓病-萊伯(Leber)遺傳性視神經萎縮-進行性多灶性白質腦病(PML)-亞急性硬化性全腦炎-吉-巴症候群-熱帶痙攣性輕截癱-急性播散性腦脊髓炎(ADEM)-急性病毒性腦炎-急性橫貫性脊髓炎-脊髓受損和腦外傷-沙-馬-圖病8.皮膚疾病和/或與創傷癒合過程的紊亂-紅斑鱗屑性皮膚病，例如銀屑病-尋常痤瘡-由PPAR調節的其它皮膚疾病和皮膚病學病症-溼滲和神經性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光誘導性角化病或毛嚢角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤預防-祝，包括溼祝或尖銳溼祝-人乳頭瘤病毒(HPV)感染，例如性病祝、病毒性疣，例如傳染性軟疣、黏膜白斑病-丘滲皮膚病，例如扁平苔癬-皮膚癌，例如基底細胞癌、黑素瘤或皮膚T-細胞淋巴瘤-局限性良性表皮瘤，例如角皮病、表皮痣-凍瘡-創傷癒合9.其它紊亂-高血壓-胰腺炎-X症候群-多嚢性卵巢症候群(PCOS)-哮喘-骨關節炎-紅斑狼瘡(LE)或炎性風溼病，例如類風溼性關節炎-脈管炎-消瘦(惡病質)-痛風-缺血/再灌注症候群-急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。製劑為了達到所需生物學作用而需要的式I化合物的量取決於多種因素，例如所選擇的具體化合物、預期用途、施用方式和患者的臨床狀況。日劑量一般為O.OOlmg至100mg(通常O.Olmg至50mg)/天/千克體重，例如0.1-10mg/kg/天。靜脈內劑量可以是例如O.OOlmg至l.Omg/kg,可以合適地以lOng至100ng/千克/分鐘輸注施用。適於這些目的的輸液可以含有例如O.lng至10mg、通常lng至10mg/毫升。單個劑量可以含有例如lmg至10g活性成分。因此，注射用安瓿劑可以含有例如lmg至100mg，可以口服施用的單劑量製劑、例如膠嚢劑或片劑可以含有例如0.05至1000mg，通常0.5至600mg。對於上述病症的治療，式I化合物可以以化合物本身的形式使用，不過它們優選是含可接受載體的藥物組合物形式。當然載體必須是可接受的，這意味著它與組合物的其它成分是相容的，並且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或者是固體和液體，優選與化合物配製成單劑量，例如片劑，所述的單劑量可以含有0.05至95重量％的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在內的其它藥學活性物質。本發明的藥物組合物可以用已知的製藥方法之一製備，所述方法主要包括將活性成分與藥理學上可接受的載體和/或賦形劑混合。本發明的藥物組合物是適於口服、直腸、局部、經口(例如舌下)和胃腸道外(例如皮下、肌內、皮內或靜脈內)施用的那些，但是在每種情況下最適宜的施用方式取決於所治療病症的性質和嚴重程度以及在每種情況下所用的式I化合物的性質。包衣製劑和包衣緩釋製劑也屬於本發明的範圍。優選耐酸的和耐胃液的製劑。適宜的耐胃液的包衣包括醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二曱酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和曱基丙烯酸與曱基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。適於口服施用的藥物製劑可以是獨立的單位形式，例如膠嚢劑、扁嚢劑、可吮吸片劑(suckabletablet)或片劑，其中每個單位形式含有確定量的式I化合物；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或者水包油型或油包水型乳劑。如已經提及的那樣，這些組合物可以通過任何適宜的藥學方法製備，所述方法包括使活性成分與載體(其可以含有一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。一般而言，組合物可以通過以下方法製備將活性成分與液體和/或微細粉碎的固體載體均勻且均質地混合，如果必要，之後使產品成形。因此，例如，片劑可以通過將化合物、酌情與一種或多種另外的成分一起的粉末或顆粒進行壓制或模製來製備。壓製片可以通過在適宜的機器中將酌情與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑混合的自由流動形式、例如粉末或顆粒形式的化合物進行壓片來製備。模製片可以通過在適宜的機器中將被惰性液體稀釋劑潤溼的粉狀化合物模製來製備。適於經口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式I化合物以及矯味劑、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的可吮吸片劑，和含有在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的錠劑。適於胃腸道外施用的藥物組合物優選包括式I化合物的無菌水性製劑，其優選與預期接受者的血液等張。這些製劑優選靜脈內施用，但是也可以以注射劑形式皮下、肌內或皮內施用。這些製劑優選可通過將化合物與水混合以及使得到的溶液滅菌並與血液等張來製備。本發明的注射用組合物一般含有0.1至5重量％的活性化合物。適於直腸施用的藥物組合物優選為單劑量栓劑形式。這些組合物可以通過將式I化合物與一種或多種常規的固體載體例如可可脂混合併將所得混合物成形來製備。適於局部應用於皮膚的藥物組合物優選為軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油形式。可使用的載體有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或多種這些物質的組合。活性成分的濃度一般為組合物重量的0.1至15%，例如0.5至2%。透皮施用也是可能的。適於透皮應用的藥物組合物可以是適宜與患者表皮長期緊密接觸的單個硬膏劑形式。該類硬膏劑適宜地含有活性成分，所述活性成分處於酌情被緩衝的水溶液中、溶解於和/或分散於膠粘劑中或分散於聚合物中。適宜的活性成分濃度為約1%至35%,優選約3%至15%。特別有可能使活性成分通過電轉運或離子導入法來釋放，如例如PharmaceuticalResearch,2(6):318(1986)中所述。式I化合物通過有利地作用於代謝障礙而區別於其它化合物。它們對脂類和糖代謝具有有利的作用，特別是它們可降低甘油三酯水平，適於預防和治療II型糖尿病和動脈粥樣硬化及其多種後遺症。與其它藥物的組合本發明的化合物可以單獨施用或與一種或多種其它藥理學活性物質組合施用。具體而言，本發明的化合物可與具有類似的藥理學作用的活性成分組合施用。例如，它們可以與對代謝紊亂或常常與之有關的紊亂具有有利作用的活性物質組合施用。這類藥物的實例有1.降血糖藥、抗糖尿病藥，2.用於治療血脂異常症的活性成分，3.抗動脈粥辨，硬化藥，4.抗肥胖劑，5.抗炎活性成分，6.用於治療惡性肺瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.用於治療高血壓的活性成分，9.用於治療心力衰竭的活性成分，以及10.用於治療和/或預防由糖尿病引起的或與糖尿病有關的併發症的活性成分，11.用於治療神經變性疾病的活性成分，12.用於治療中樞神經系統疾病的活性成分，13.用於治療藥物、尼古丁和酒精成癮的活性成分，14.鎮痛藥。它們可以與本發明的式I化合物組合使用，特別是用於活性的協同增強。通過將活性成分分別施用於患者或以其中多種活性成分存在於一種藥物製劑中的組合產品的形式可以施用活性成分的組合。特別適於組合製劑的其它活性成分有RoteListe2006(笫12章)中所提及的所有抗糖尿病藥；RoteListe2006(第1章)中提及的所有減重物質/食慾抑制劑；RoteListe2006(第58章)中所提及的所有降脂類物質。它們可以與本發明的式I化合物組合，特別用於活性的協同增強。活性化合物組合可以通過分別將活性化合物施用於患者或者以其中多種活性化合物存在於藥物製劑中的組合製劑的形式來施用。下文所列活性化合物中的大多數在USAN的USP詞典和國際藥物名稱(InternationalDrugNames)、US藥典、Rockville2001中有z〉開。抗糖尿病藥包括胰島素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見www.lantus.com)或HMR1964或WO2005005477(諾和諾德(NovoNordisk)公司)中所述的那些、速效胰島素(參見US6,221,633)、可吸收胰島素，例如Exubera⑧或口服胰島素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(傑雷克斯(Generex)生物技術公司)，GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(Exenatide)、Liraglutide(利拉格魯肽)或下述文獻中所述的那些諾和諾德(NovoNordiskA/S)公司的WO98/08871或WO2005027978,西蘭(Zealand)公司的WO01/04156，博福-益普生(Beaufour-Ipsen)公司的WO00/34331，乙酸普蘭林肽(Symlin;安琳(Amylin)藥品公司)，以及還有口服有效的降血糖的活性成分。這類活性化合物優選包括磺脲類，雙胍類(biguanidines)，氯茴苯酸類，氧雜二氮雜環戊烷二酮類，瘞唑烷二酮類，糖普酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，、葡糖激酶激活劑，果糖-l，6-二磷酸酶抑制劑，葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)調節劑，穀氨醯胺:果糖-6-磷酸醯胺轉移酶(GFAT)抑制劑，GLP-1激動劑，鉀通道開》文劑，例如i若和諾德A/S(NovoNordiskA/S)^^司的WO97/26265和WO99/03861中7>開的那些，二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV)(DPP-IV)抑制劑，胰島素敏化劑，在葡糖異生和/或糖原分解的刺激中有牽連的肝酶的抑制劑，葡萄糖攝取、葡萄糖轉換和葡萄糖回吸(backresorption)的抑制劑，lip-HSDl抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTP1B)抑制劑，鈉/葡萄糖協同轉運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)調節劑，改變脂類代謝的化合物，例如具有抗高血脂活性的成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分，減少食物攝取或食物吸收的化合物，增加熱產生的化合物，PPAR和RXR調節劑，和作用於p細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑組合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿託伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀或L-659699。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑組合施用，例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氫谷固醇/菜油甾醇抗壞血酸基磷酸酯；富比士醫學科技(ForbesMedi-Tech)公司，WO2005042692)、MD-0727(微生物(Microbia)公司，WO2005021497)或在下述文獻中所述的化合物W02002066464(日本味之素林式會社(KotobukiPharmaceuticalCo.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck&Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康(AstraZenecaAB)公司)。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與PPARy激動劑組合施用，例如羅西格列酮、吡格列酮、JTT畫501、Gl262570、R-483或CS-011(利格歹'J嗣(rivoglitazone))。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與PPARa激動劑組合施用，例如GW9578、GW-590735、K-lll、LY-674、KRP-101或DRF誦10945。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與混合型PPARaAr激動劑組合施用，例如莫格他唑(muraglitazar)、替格他唑(tesaglitazar)、那威他喳(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030或下迷文獻中所述的那些WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115和WO2006018116或者J.P.Berger等人，TRENDSinPharmacologicalSciences28(5)，244-251，2005。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與PPAR6激動劑組合施用，例如GW-501516或如WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與metaglidasen(美他達先)或者與MBX-2044或其它部分PPARy激動劑/拮抗劑組合施用。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與貝特類(fibrate)組合施用，例如非諾貝特、氯貝特或苯扎貝特。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑組合施用，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或WO2005085226中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑組合施用，例如託徹普(torcetrapib)或JTT-705。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑(參見例如US6,245,744、US6,221,897或WO00/61568)組合施用，例如HMR1741或DE102005033099.1和DE102005033100.9中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與多聚膽汁酸吸收劑(polymericbileacidadsorber)組合施用，例如考來烯胺或考來維侖。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導劑(參見US6，342，512)組合施用，例如HMR1171、HMR1586或WO2005097738中所述的那些。在一項實施方案中，式I化合物與Omacor(co-3脂肪酸；高濃縮的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)組合施用。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑組合施用，例如阿伐麥布。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與抗氧化劑組合施用，例如OPC-14117、普羅布考、生育酚、抗壞血酸、p-胡蘿蔔素或硒。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與維生素組合施用，例如維生素B6或維生素B12。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶調節劑組合施用，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑組合施用，例如SB-2049卯。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與鯊烯合酶抑制劑組合施用，例如BMS-188494或如WO2005077907中所述。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合施用，例如gemcabene(吉卡濱)(CI-1027)。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與HM74A受體激動劑組合施用，例如煙酸。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑組合施用，例如奧利司他或西替利司他(Cetilistat)(ATL-962)。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與磺脲組合施用，例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱或格列美脲。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與雙胍類組合施用，例如二甲雙胍。在本發明的另一項實施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類(meglitinide)組合施用，例如瑞格列奈或那格列奈。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮類組合施用，例如曲格列酮、環格列酮、吡格列酮、羅西格列酮或瑞迪博士研究基金會(Dr.Reddy'sResearchFoundation)在WO97/41097中所述的化合物，特別是5-[[4-(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基l苯基甲基]-2，4-噻唑烷二酮。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與a-糖苷酶抑制劑組合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與作用於p細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分組合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡噪、格列美脲或瑞格列奈。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合施用，例如與磺脲和二甲雙胍、磺脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺脲。胰島素和二曱雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合施用。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與糖原磷酸化酶抑制劑組合施用，例如PSN-357或FR-258卯0或下述文獻中所述的那些WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與胰高血糖素受體拮抗劑組合施用，例如A-770077、NNC-25-2504或者例如WO2004100875或WO2005065680中的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與葡糖激酶激活劑組合施用，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-llO、GKA-50或者例如下述文獻中所述的那些浦希丁(Prosidion)公司的WO2004072031、WO2004072066、WO05103021或WO06016178，羅氏(Roche)公司的WO00058293、WO00183465、WO00183478、WO00185706、WO00185707、WO01044216、GB02385328、WO02008209、WO02014312、WO0246173、WO0248106、DE10259786、WO03095438、US04067939或WO04052869，i若和i若德(NovoNordiskK^司的EP1532980、WO03055482、WO04002481、WO0504卯19、WO05066145或WO05123132,默克萬有(Merck/Banyu)公司的WO03080585、WO03097824、WO04081001、WO05063738或WO050卯332，伊來利利(EliLilly)公司的WO04063194或者阿斯利康(AstraZeneca)公司的WO01020327、WO03000262、WO03000267、WO03015774、WO04045614、WO04046139、WO05044801、WO05054200、WO05054233、WO05056530、WO05080359、WO05080360或WO05121110。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與葡糖異生抑制劑、例如FR-225654組合施用。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與果糖-l，6-二磷酸酶(FBP酶)抑制劑、例如CS-917組合施用。在本發明的一項實施方案中，式I化合^與葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)調節劑、例如KST-48(D,O.Lee等人j/z""'肌證/^rac/^54(12)，835(2004))組合施用。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與穀氨醯胺:果糖-6-磷酸醯胺轉移酶(GFAT)抑制劑、例如WO2004101528中所述的那些組合施用。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV)(DPP-IV)抑制劑組合施用，例如維達列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、沙可列汀(saxagliptin)((BMS-477118)、GSK畫823093、PSN畫9301、SYR畫322、SYR-619、TA畫6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或下述文獻中所述的那些WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058卯l、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283,DE102005012874.2或DE102005012873.4。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與ll-P-羥類固醇脫氫酶-l(lip-HSDl)抑制劑組合施用，例如BVT-2733或者例如下述文獻中所述的那些WO2001卯090畫94、WO200343999、WO2004112782、WO2003440(M)、WO200344009、W02004112779、W02004113310、W02004103980、W02004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、W02004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470畫71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些WO200119830-31、W0200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE102004060542.4。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與鈉/葡萄糖協同轉運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)調節劑組合施用，例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或例如下述文獻中所述的那些WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon，(2005)15(11),1531-1540。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與激素敏感性脂肪酶(HSL)抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些W0199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制劑組合施用，例如WO2004074288中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與糖原合酶激酶-3p(GSK-3p)抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些US2005222220、WO2004046117、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058卯8、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046U7。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與蛋白激酶C|5(PKCP)抑制劑糹且合施用，例:i口魯伯斯塔(ruboxistaurin)。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與內皮素-A受體拮抗劑組合施用，例如avosentan(阿沃西坦)(SPP-301)。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與"I-kappaB激酶"抑制劑(IKK抑制劑)組合施用，例如下述文獻中所述的那些WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與糖皮質激素受體調節劑組合施用，例如WO20050卯336中所述的那些。在本發明的另一項實施方案中，式I化合物與如下物質組合施用CART調節劑(參見"古柯鹼笨丙胺調節轉錄肽影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空，，(Cocaine隱amphetamine-regulatedtranscriptinfluencesenergymetabolism,anxietyandgastricempiyinginmice),Asakawa,A.等人/Tor卿"etf"</AfetoAf//cie^wTA(2001)，33(9)，554-558》NPY拮抗劑，例如{4-(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基環己基甲基}萘-1-磺醯胺鹽酸鹽(CGP71683A);肽YY3-36(PYY3-36)或類似的化合物，例如CJC-1682(經Cys34與人血清白蛋白結合的PYY3-36)、CJC-1643(PYY3-36衍生物，其在體內與血清白蛋白結合)或者WO2005080424中所述的那些；大麻素受體l拮抗劑，例如利莫那班、SR147778或者例如下述文獻中所述的那些EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6，509，367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO20050071U、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897;MC4激動劑(例如[2-(33-爺基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c吡啶-5-基)-l-(4-氯苯基)-2-氧代乙基l-l-氨基-l，2，3，4-四氫-萘-2-甲醯胺；(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或下述文獻中所述的那些WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO200$030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077或WO2006024390;增食慾素(orexin)受體拮抗劑(例如l-(2-曱基苯並喝唑4-基)J-[l，5萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或例如下述文獻中所述的那些WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458);組胺H3受體激動劑(例如3-環己基-l-(4，4-二甲基-l，4，6，7-四氫咪唑並4，5-c吡啶-5-基)-丙烷-l-酮草酸鹽(WO00/63208)或者WO200064884、WO2005082893中所述的那些)；0^拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-911-1，3，9-三氮雜芴-4-基二丙基胺(WO00/66585));CRFBP拮抗劑(例如尿皮質素(urocortin));尿皮質素(urocortin)激動劑；卩3激動劑(例如l-(4-氯-3-甲磺醯基甲基苯基)-2-[2-(2,3-二曱基-lH-吲味-6-基氧基)乙基氨基]乙醇鹽酸鹽(WO01/83451));MSH(促黑素細胞激素)激動劑；MCH(黑色素聚集激素)受體拮抗劑(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC曙0175、T-226296、T畫71、GW-803430或者下述文獻中所述的那些化合物WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2006018280、WO2006018279、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780);CCK-A激動劑(例如{2-4-(4_氯-2，5-二曱氧基苯基)-5-(2-環己基乙基)-噻唑-2-基氨甲醯基l-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR-146131(WO0244150)或SSR曙125180);血清素重攝取抑制劑(例如右芬氟拉明)；混合型血清素-和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549);5-HT受體激動劑，例如l-(3-乙基苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111);5-HT2C受體激動劑(例如APD-356、BVT-933或下述文獻中所述的那些WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859);5-HT6受體拮抗劑，例如WO2005058858中所述的那些；鈴蟾肽受體激動劑(BRS-3激動劑)；甘丙肽(galanin)受體拮抗劑；生長激素(例如人生長激素或AOD-9604);生長激素釋放化合物(6-千氧基-1-(2-二異丙基氨基-乙基氨甲醯基)-3，4-二氫-lH-異會啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695));生長激素促分泌素受體拮抗劑(生長素釋放肽拮抗劑)例如A-778193或WO2005030734中所述的那些；TRH激動劑(參見例如EP0462884);解偶聯蛋白2或3調節劑；瘦蛋白(leptin)激動劑(參見例如Lee，DanielW.;Leinung，MatthewC.;Rozhavskaya畫Arena，Marina;Grasso,Patricia."用作治療月巴胖的潛在途徑的瘦蛋白、激動劑"(Leptinagonistsasapotentialapproachtothetreatmentofobesity).(2001)，26(9)，873-881);DA激動劑(溴隱亭或Doprexin(都樸瑞新))；脂肪酶/澱粉酶抑制劑(例如WO00/40569中所述的那些)；二醯甘油O-醯基轉移酶(DGAT)抑制劑，例如下述文獻中所述的那些US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013卯7;脂肪酸合酶(FAS)抑制劑，例如C75或WO2004005277中所述的那些；泌酸調節素；油醯基-雌酮；或者甲狀腺激素受體激動劑，例如KB-2115或下述文獻中所述的那些WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316,在本發明的一項實施方案中，另外的活性成分是瘦蛋白；參見例如"瘦蛋白治療用途展望"(Perspectivesinthetherapeuticuseofleptin)，Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi，Javier;Fruhbeck，Gema，五jc/C0/7/",Vm卵泡簡歸齡卿(2001),2(10)，1615-1622。在本發明的一項實施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。在本發明的一項實施方案中，另外的活性成分是氟苯丙胺或右芬氟拉明。在本發明的另一項實施方案中，另外的活性成分是西布曲明。在本發明的一項實施方案中，另外的活性成分是嗎吲哚或芬特明。在一個實施方案中，式I化合物與溼脹劑、優選不溶性溼脹劑(參見例如角豆/€3101113義@(21111HJ;等，用於治療高膽固醇血症的角豆果肉製品，^DK/47VCES/iV7T/五JL4i^(2001年9月-10月)，18(5)，230-6);Caromax是一種由諾維營養劑和食品添加劑有限公司(Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH),Industiepark股chst，65926Frankfur/Main提供的含角豆的產品)組合施用。可能在一個製劑中或通過分別施用式I化合物和Caromax⑧來實現與Caromax⑧組合。Caromax⑧在本文中也可以以食物產品形式施用，例如以焙烤產品或穆茲利棒形式施用。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與PDE(磷酸二酯酶)抑制劑組合施用，例如WO2003/077949或WO2005012485中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與NAR-1(煙酸受體)激動劑組合施用，例如WO2004094429中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與CB2(大麻素受體)激動劑組合施用，例如US2005/143448中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與組胺1激動劑組合施用，例如WO2005101979中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與安非他酮組合施用，例如WO2006017504中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與阿片樣物質拮抗劑組合施用，例如WO2005107806或WO2004094429中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與中性肽鏈內切酶抑制劑組合施用，例如下述文獻中所述的那些WO200202513、WO2002/06492、WO2002040008、WO2002040022或WO2002047670。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與NPY(神經肽Y)抑制劑組合施用，例如WO2002047670中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與鈉/氫交換抑制劑組合施用，例如WO2003092694中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與糖皮質激素受體調節劑組合施用，例如WO2005090336中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與菸鹼受體激動劑組合施用，例如WO2004094429中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與NRI(去甲腎上腺素重才聶取抑制劑)組合施用，例如WO2002053140中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與MOA(E-P-甲氧基丙烯酸酯)組合施用，例如segeline(施格琳)或者例如WO2002053140中所述的那些。在本發明的一項實施方案中，式I化合物與具有抗凝血活性的成分組合施用，例如clopidrogel(氯他格雷)。可以理解，本發明化合物與一種或多種上述化合物和任選的一種或多種其它藥理學活性物質的每一種適宜組合也被包括在本發明的範圍內。下文給出了在上文中提及的一些研發代碼的結構式formulaseeoriginaldocumentpage42formulaseeoriginaldocumentpage43formulaseeoriginaldocumentpage44formulaseeoriginaldocumentpage45formulaseeoriginaldocumentpage46KB-2115化合物的活性如下進行測試在細胞PPARa試驗中PPAR激動劑的EC50值的測定原理採用穩定轉染的HEK細胞系(HEK-人胚腎)(在本文稱為"PPARa報導細胞系")分析與人PPARa結合併以激動方式激活它的物質的功效。所述細胞包含兩個基因元件，即螢光素酶報導元件(p3M-GAL4-Luc-Zeo)和PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)，PPARa融合蛋白依賴PPARa配體介導螢光素酶報導元件的表達。穩定和組成型表達的融合蛋白GR-GAL4-人PPARa-LBD在PPARa報導細胞系的細胞核中通過GAL4蛋白部分結合到穩定整合進此細胞系基因組中的螢光素酶淨艮道元件的5，-上遊GAL4DNA結合基序。如果在試驗中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS),則在沒有PPARa配體加入時，只有極弱的螢光素酶報導基因表達。PPARa配體結合併激活PPARa融合蛋白，因而刺激螢光素酶報導基因的表達。形成的螢光素酶可以通過藉助合適底物的化學發光法檢測。PPARa報導細胞系的構建分兩個步驟製備PPARa報導細胞系。首先，構建螢光素酶^Jl元件並且將其穩定地轉染進HEK細胞。為此目的，將酵母轉錄因子GAL4(登錄號AF264724)的五個結合位點克隆進68bp長的最小MMTV啟動子(登錄號V01175)的5，-上遊。最小MMTV啟動子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通過RNA聚合酶II的有效轉錄成為可能。GAL4-MMTV構建體的克隆和測序可類似於SambrookJ.等人的描述(分子克隆(Molecularcloning)7〉司，冷泉港實驗室出版牙土(ColdSpringHarborLaboratoryPress),1989)進行。然後將完整的螢火蟲螢光素酶基因(登錄號M15077)克隆進GAL4-MMTV元件的3，-下遊。測序後，將由五個GAL4結合位點、MMTV啟動子和螢光素酶基因組成的螢光素酶報導元件再次克隆進提供Zeocin抗性的質粒中以便獲得質粒p8M-GAL4-Luc-Zeo。根據Ausubel，F.M.等人的描述("分子生物學的現行方案，，(C"/rewf/;toco/s,wWo/ogy)，第l國3巻，約翰.威利公司(JohnWiley&Sons,Inc.),1995)將載體轉染進HEK細胞中。然後用含有Zeocin的培養基(0.5mg/ml)來選擇適宜的穩定的細胞克隆，它表現出十分低的螢光素酶基因的基本表達量。第二步，將PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)導入所述穩定細胞克隆中。為此目的，表初，將編碼糖皮質激素受體N-末端76個胺基酸的cDNA(登錄號P04150)連接到編碼酵母轉錄因子GAL4的胺基酸1-147的cDNA部分(登錄號P04386)上。將人PPARa受體的配體結合結構域(胺基酸S167-Y486;登錄號S74349)的cDNA克隆進此GR-GAL4構建體的3，端。將用此方法製備的融合構建體(GR-GAL4-人PPARa-LBD)再克隆it^"粒pcDNA3(英傑(Invitrogen)公司)以便使通過巨細胞病毒啟動子進行的組成型表達成為可能。將該質粒用限制性核酸內切酶線性化並穩定地轉染進前述含有螢光素酶^^艮道元件的細胞克隆中。所得到的包含螢光素酶報導元件並組成型表達PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)的PPARa報導細胞系通過用Zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)選擇進行分離。試驗方法PPARa激動劑活性在3天的試驗中得以測定，該試驗描述如下#一夭將PPARa報導細胞系在混合有如下添加物的DMEM培養基(#41965-039，英傑公司)中培養至80%匯合10%cs畫FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，海克隆(Hyclone)公司)、0.5mg/mlZeocin(#R250-01，英傑公司)、0.5mg/mlG418(#10131-027，英傑公司)、1%青黴素鏈黴素溶液(#15140-122，英傑公司)和2mML-穀氨醯胺(弁25030-024，英傑公司)。培養在存在5%10^\1範圍內的PPARaEC50值。本發明的式I化合物激活PPARa受體。在細胞PPAR5試驗中PPAR激動劑的EC50值的測定原理採用穩定轉染的HEK細胞系(HEK^人胚腎)(在本文稱為"PPAR5報導細胞系")分析與人PPAR3結合併以激動方式激活它的物質的功效。類似於對PPARa所述的試驗，PPAR6報導細胞系也包含兩個基因元件，即螢光素酶報導元件(p6M-GAL4-Luc-Zeo)和PPARS融合蛋白(GR-GAL4-人PPAR8-LBD)，PPAR8融合蛋白依賴PPAR3配體介導螢光素酶報導元件的表達。穩定和組成型表達的融合蛋白GR-GAL4-人PPAR8-LBD在PPARS報導細胞系的細胞核中通過GAL4蛋白部分結合到穩定整合進此細胞系基因組中的螢光素酶報導元件的5，-上遊GAL4DNA結合基序。如果在試驗中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，則在沒有PPARS配體加入時，只有極少量螢光素酶才艮道基因表達。PPAR&配體結合併激活PPAR8融合蛋白，因而刺激螢光素酶報導基因的表達。形成的螢光素酶可以通過藉助合適底物的化學發光法檢測。PPAR5才艮道細胞系的構建穩定PPAR8報導細胞系的生成基於穩定HEK-細胞克隆，其用螢光素酶報導元件穩定轉染。該步驟已經在上文"PPARa報導細胞系的構建"部分述及。在第二步，PPAR3融合蛋白(GR-GAL4-人PPARS-LBD)被穩定引入該細胞克隆中。對於該目的，將編碼糖皮質激素受體(登錄號P04150)的N-末端76個胺基酸的cDNA連接至編碼酵母轉錄因子GAL4(登陸號P04386)的胺基酸1-147的cDNA部分連接。將人PPARS受體(胺基酸S139-Y441;登錄號L07592)的配體結合結構域的cDNA克隆進該GR-GAL4構建體的3，-端。將以該方法製得的融合構建體(GR-GAL4-人PPAR6-LBD)再次克隆入質粒pcDNA3(英傑公司)中以使得巨細胞病毒啟動子的組成型表達成為可能。將該質粒用限制性核酸內切酶線性化並穩定地轉染進前述含有螢光素酶報導元件的細胞克隆中。所得到的包含螢光素酶報導元件並組成型表達PPARS融合蛋白(GR-GAL4-人PPAR8-LBD)的PPARS報導細胞系通過用Zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)選擇進行分離。試驗方法和評價類似於已經對PPARa報導細胞系所述的方法，不同的是使用PPARS報導細胞系和特異性PPAR8激動劑作為對照試驗功效的標準，在3-天試驗中測定了PPARS激動劑的活性。對本申請中所描述的實施例1至19的PPAR激動劑而言，測定到200nM至>10|^]\1範圍內的PPAR8EC50值。本發明的式I化合物激活PPAR5受體。在細胞PPARy試驗中PPAR激動劑的EC50值的測定原理採用瞬時轉染體系來測定PPAR激動劑的細胞PPAR/活性。這基於螢光素酶報告質粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARy表達質粒(pcDNA3-GAL4-人PPARy-LBD)的使用。將這兩種質粒瞬時轉染入人胚腎細胞(HEK細胞)中。然後在與報告質粒的GAL4結合位點結合的融合蛋白GAL4-人PPARyLBD的這些細胞中有表達。在存在PPAR，活性配體時，激活的融合蛋白GAL4-人PPARyLBD誘導螢光素酶報告基因的表達，這可以在加入荄光素酶底物後以化學發光信號的形式,皮檢測到。與穩定轉染的PPARa報告細胞系不同，在細胞PPARy試驗中兩種組分(螢光素酶報告質粒和PPARy表達質粒)被瞬時轉染進HEK細胞中，這是因為PPARy融合蛋白穩定和持久的表達是具有細胞毒作用的。質粒的構建螢光素酶報告質粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基於來自普洛麥格公司的載體pGL3basic。才艮告質粒通過將酵母轉錄因子GAL4的五個結合位點(每個結合位點具有序列5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3，)和160bp-長的胸苷激酶啟動子部分(Genbank登錄號AF027128)5，-上遊一起克隆進pGL3basic而被製備。胸苷激酶啟動子3，-下遊是來自螢火蟲(Photinuspyralis)的全長螢光素酶基因(Genbank登錄號M15077)，此螢光素酶基因已經是所用質粒pGL3basic的一個組分。報告質粒GL3basic-5xGAL4-TK的克隆和測序類似於SambrookJ.等人(分子克隆(Molecularclogging)公司，冷泉港實驗室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress),1989)的描述進行。PPARy表達質粒pcDNA3-GAL4-人PPARyLBD通過以下方法製備首先將編碼酵母轉錄因子GAL4的胺基酸1-147的cDNA(Genbank登錄號P04386)克隆i^t粒pcDNA3(來自英傑公司)巨細胞病毒啟動子的3，-下遊。接著，將人PPARy受體的配體-結合結構域(LBD)的cDNA(胺基酸1152-Y475;登錄號弁gl480099)GAL4DNA結合結構域的3，-下遊克隆。PPARy表達質粒pcDNA3-GAL4-人PPAR，LBD的克隆和測序同樣類似於SambrookJ.等人(分子克隆(Molecularclogging)公司，冷泉港實驗室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress),1989)的描述進行。除了螢光素酶報告質粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARy表達質粒pcDNA3-GAL4-人PPARy-LBD夕卜，還用於細胞PPARy試驗的是參考質粒pRL-CMV(來自普洛麥格公司)和來自斯塔基(Stratagene)公司的質粒pBluescriptSK(+)。所有四種質粒均用來自齊根(Qiagen)公司的質粒製備試劑盒製備，所述試劑盒可以確保質粒在轉染進入HEK細胞之前具有最小內毒素含量的質量。試驗方法PPARY激動劑的活性在如下描述的4天的試驗中得以測定。在轉染之前，HEK細胞在混合有以下添加物的DMEM(#41965-039，英傑公司)中培養10%FCS(#16000-044，英傑公司)、1%的青黴素鏈黴素溶液(#15140-122，英傑公司)和2mM的L-穀氨醯胺(弁25030-024，英傑公司)。#一天首先製備溶液A，它是一種包含所有四種上述質粒以及DMEM的轉染混合液。下列量用於製備3ml溶液A，在試驗中其用於96孔微量滴定板的每個孔2622jil無抗生素和無血清的DMEM(#41965-039，英傑公司)、IOO[U參考質粒pRL-CMV(lng/nl)、lOOjil螢光素酶報告質粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/fU)、lOOfilPPARy表達質粒pcDNA3-GAL4-人PPARy-LBD(100ng/nl)以及78jil質粒pBluescriptSK(+)(500ng/nl)。然後通過混合1.9mlDMEM(#41965-039，英傑^^司)與lOOfilPolyFect轉染試劑(來自齊根(Qiagen)公司)為每個96孔微量滴定板製備2ml溶液B。接著，將3ml溶液A和2ml溶液B混合產生5ml溶液C，通過多次抽吸將其充分混合併在室溫下孵育10分鐘。將175cm2容量的細胞培養瓶中80%匯合的HEK細胞用15ml的PBS(#14190-094，Invitogen)洗滌一次並用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，英傑公司)在37。C下處理2分鐘。然後將細胞置於15ml混合有10%FCS(#16000-044,英傑公司)、1%青黴素鏈黴素溶液(#15140-122，英傑公司)和2mM的L-穀氨醯胺(弁25030-024，英傑公司)的DMEM(#41965-039，英傑公司)中。將細胞混懸液在細胞計數器中計數後，將混懸液稀釋至250000個細胞/ml。將15ml該細胞混懸液與5ml溶液C混合以用於一塊微量滴定板。將200jtl此混懸液接種到具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，康寧卡西達(CorningCostar)公司)的每個孔中。將此板於37。C和5%C02下在細胞培養箱中孵育24小時。#二天將待檢測的PPAR激動劑以lOmM的濃度溶解於DMSO中。將該儲備溶液用混合有2%Ultroser(#12039-012，拜希浦(Biosepra)公司)、1%青黴素鏈黴素溶液(#15140-122，英傑公司)和2mML-穀氨醯胺(弁25030-024，英傑公司)的DMEM(#41965-039，英傑公司)稀釋。將供試物質在總共11種從10jiM到100pM範圍內的不同濃度下進行試驗。效力較強的化合物在1HM到10pM範圍內的濃度下進行試驗。將在第一天轉染和接種的HEK細胞的培養基通過抽吸完全除去，並將用培養基稀釋的供試物質立刻加入細胞中。這些物質的稀釋和添加通過機器手(貝克曼(Beckman)FX)進行。用培養基稀釋的供試物質的最終體積是96孔微量滴定板的每個孔100nl。將每個板裝載同樣被稀釋成11種不同濃度的標準PPARy激動劑，以便證明每個單獨板中的檢測功能。將試驗板在37。C和5。/。C02下於培養箱中孵育48小時。岸四乂通過抽吸將培養基除去後，將50jUDual-GloTM試劑(Dual-GloTM螢光素酶測試體系；普洛麥格(Promega)公司)按照生產商的使用說明加入每個孔中以便裂解細胞並且向細胞中形成的螢火蟲螢光素酶(Photinuspyralis)提供底物。在室溫下暗處孵育10分鐘後，在測量儀器中測量螢火蟲螢光素酶介導的化學發光(測量時間/孔為1秒；來自華萊士(Wallac)公司的Trilux)。然後將50nlDual-GloTMStop&Glo試劑(Dual-GloTM螢光素酶測試體系；普洛麥格(Promega)公司)加入每個孔中以便終止螢火蟲螢光素酶的活性並向通過參考質粒pRL-CMV表達的海腎(Renilla)螢光素酶提供底物。在室溫下暗處孵育另外10分鐘後，再次在測量儀器中以1秒/孔測量通過海腎螢光素酶介導的化學發光。評價將來自發光計的原始數據導入MicrosoftExcel文件中。對源自微量滴定板每個孔的每次檢測值確定螢火蟲/海腎螢光素酶活性比率。按照生產商(IDBS)的使用說明通過XL.Fit程序由該比率計算出PPAR激動劑的劑量-效應曲線和EC50值。對本申請中所描述的實施例1至19的PPAR激動劑而言，測定到InM至>10|^]\1範圍內的PPAR/EC50數值。本發明的式I化合物激活PPAR，r受體。表I中給出的實施例用於解釋但不限制本發明。表I其中R2、R3、R4、R5、R6、R7-H且p-1，且虛線表示連接點。在環B中虛線表示經由z與環A的連接點。在環A中左側的虛線表示經由z與環B的連接點，且右側的虛線表示與-C(R6R7)m-的連接點。tableseeoriginaldocumentpage55tableseeoriginaldocumentpage56下表顯示了一些所述實施例的效能:實tableseeoriginaldocumentpage56方法本發明的通式I化合物可如下述反應流程所概括的那樣獲得方法A該方法用於合成通式A-8化合物，其中A、B、m、p、q、Rl、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定義的那樣。將通式A-l的磺酸鈉鹽(其中R2和R3如所定義的那樣)用亞石克醯氯在極性疏質子溶劑二甲基甲醯胺中在回流下進行處理，得到通式A-3的苯磺醯氯。或者，將通式A-2的乙酸苯酯(其中R2和R3如所定義的那樣)用氯磺酸處理，獲得通式A-3的苯磺醯氯。用催化量的N,N-二甲基氨基吡咬使通式A-3的苯磺醯氯與通式A-4的l，3，4瘞二唑-2-基胺(其中Rl如所定義的那樣)在吡啶中偶聯，得到通式A-5的笨晴醯胺。通過用2-(三曱基甲矽烷基)乙氧基-曱基氯在鹼如N，N-二異丙基乙胺和催化量4-二甲基氨基吡啶的存在下在非極性溶劑如二氯曱烷中進行處理，使通式A-5化合物的磺醯胺部分的氫原子被例如2-(三甲基曱矽烷基)乙氧基-曱基保護基團(SEM)保護，得到通式A-5化合物。通過用碳酸鈉在極性溶劑如甲醇中進行處理，除去O-乙醯基，得到通式A-6的苯酚。使通式A-6的苯酚與通式BB的卣化物或曱磺酸酯或曱笨璜酸酯(其中FG=OMs、OTs或卣素且A、B、Z、m、p、q、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定義的那樣)在鹼如碳酸銫的存在下、在溶劑如二甲基甲醯胺中進行偶聯，或者與通式ABB的醇(其中FG-OH且A、B、Z、m、p、q、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定義的那樣)在光延(Mitsunobu)反應條件(例如三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯)下、在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中進行偶聯，得到通式A-7的化合物。通式A-7化合物的保護基團通過用四-N-丁基氟化銨在極性溶劑如四氫呋喃中處理來除去，得到通式A-8化合物。實施例1-12按照方法A荻得。其它化合物可相應地製得或通過已知方法製得。方法B:該方法用於合成通式B-5化合物，其中A、B、m、p、q、Rl、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定義的那樣。formulaseeoriginaldocumentpage58通式B-l的苯酚(其中R2和R3如所定義的那樣)與通式BB的卣化物或甲磺酸酯或曱苯磺酸酯(其中FG為卣素、曱磺酸酯基、曱^t酸酯基，且A、B、Z、m、p、q、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定義的那樣)在鹼如碳酸鉀或氫化鈉的存在下、在極性疏質子溶劑如二甲基曱醯胺中進行偶聯，或者與通式BB的醇(其中FG-OH且A、B、Z、m、p、q、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定義的那樣)在光延(Mitsunobu)反應條件(例如三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯)下、在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中進行偶聯，得到通式B-2的化合物。將通式B-2的化合物用氯磺酸在非極性溶劑如二氯曱烷中進行處理，得到通式B-3的苯磺醯氯。使通式B-3的苯磺醯氯與通式B-4的[l，3，41瘙二唑-2-基胺(其中Rl如所定義的那樣)在吡啶中用催化量的N，N-二甲基氨基吡啶進行偶聯，得到通式B-5的磺醯胺。實施例13-19按照方法B獲得。其它化合物可相應地製得或通過已知方法製得。方法BB:該方法用於合成通式BB-2的結構單元，其中R4和R5為H，且R6、R7、A、B、m、p、q、Z、R8和R9如所定義的那才羊；通式BB-3的結構單元，其中R4和R5為H,FG為卣素、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，且R6、R7、A、B、m、p、q、Z、R8和R9如所定義的那才羊。或formulaseeoriginaldocumentpage59使通式BB-1的羧酸酯或羧酸(其中R6、R7、R8、R9、A、Z、m、p、q和B如所定義的那樣)與還原劑如氫化鋁鋰在極性溶劑如四氫呋喃中進行還原，得到通式BB-2的醇。通過本領域已知的方法將通式BB-2化合物的羥基轉化為離去基團(LG)如氯、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。其它化合物可相應地製得或通過已知方法製得。縮略語列表Ac乙醯基AIBN2，2，-偶氮雙(2-甲基丙腈)Bn節基BOC叔丁氧羰基iBu異丁基tBu叔丁基BuU正丁基鋰Bz苯甲醯基Cy環己基DBU1，8-二氮雜雙環[5.4.0十一碳-7-烯DCI直接化學電離(MS)DCM二氯甲烷DEAD偶氮二曱酸二乙酯DMAPN，N-二甲基氨基吡啶DMFN,N-二甲基曱醯胺DMSO二甲基亞碸EE乙酸乙酯eq當量ESI電噴霧-電離(MS)FG離去基團GC氣相色i脊法Hal閨素tableseeoriginaldocumentpage61其它式I化合物可相應地製得或通過已知方法製得。下文描述了製備上述實施例的實驗部分按照方法BB合成結構單元4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基l-曱醇於-20。C,向2.0g市售4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸在180ml四氫呋喃中的溶液中滴加269mg氫化鋁鋰。將反應溫度維持在-5。C和-20。C之間。加入完成後，移去冷卻浴，使反應混合物溫熱至室溫。將反應混合物於室溫攪拌2小時。然後將反應混合物再次冷卻至-40。C，加入3ml水。移去冷卻浴，使反應混合物溫熱至室溫。將反應混合物於室溫攪拌4小時。然後將反應混合物經MgS04乾燥。真空除去溶劑，殘餘物經快速矽膠色譜法用洗脫劑正庚烷乙酸乙酯=9:1=>2:1進行純化，得到600mg[4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基l-曱醇。C"HnF302(268.24)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.41。1-氯曱基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯將5.37g1H-苯並三唑溶於10.9ml亞硫醯氯中。將溶液用二氯曱烷稀釋至總體積為100ml,得到亞硫醯氯和lH-苯並三唑的1.5M溶液。將600mg[4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基卜甲醇溶於50ml二氯甲烷中。加入1.86ml上述的亞硫醯氯和1H-苯並三唑的1.5M溶液。將反應混合物於室溫攪拌3小時。經Na2S04墊濾出沉澱物。將濾液真空蒸發，殘餘物經快速矽膠色譜法用洗脫劑正庚烷乙酸乙酯=1:2=>1:1純化，得到613mgl-氯甲基誦4畫(4-三氟甲基-苯氧基)-苯。C14H10ClF3O(286.68)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.67。1-氯甲基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯formulaseeoriginaldocumentpage63按照l-氯曱基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯中所述的方法，由市售4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸獲得l-氯曱基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯。C14H13CI02(248.71),Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.54。3-氯甲基-6-甲氧基-苯並呋喃formulaseeoriginaldocumentpage63按照l-氯甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯中所述的方法，由市售6-甲氧基-苯並呋喃-3-曱酸乙酯荻得3-氯曱基-6-甲氧基-苯並呋喃。C1H9C102(196.64)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.59。2-氯甲基-5-曱氣基-苯並呋喃formulaseeoriginaldocumentpage63按照l-氯甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-笨中所述的方法，由市售5-甲氧基-苯並呋喃-2-甲酸獲得2-氯曱基-5-甲氧基-苯並呋喃。dH9C102(196.64)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0,74。5-氯曱基-4-甲基-2-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑按照l-氯甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯中所述的方法，由市售4-甲基-2-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-甲酸獲得5-氯甲基-4-曱基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噢唑。Ci2H9ClF3NS(291.72)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.52。5-氯曱基-4-曱基-2-"-三氟甲基-苯基)-噻唑按照l-氯甲基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯中所述的方法，由市售4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-曱酸獲得5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-瘞哇。C12H9C1F3NS(291.72)，MS(ESI):292.0(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.54。下述實施例按照方法A製得實施例1N-(5-異丙基-『l，3，41噻二唑-2-基)-4-4-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基l-苯磺醯胺4-乙醯氧基-苯磺酸鈉鹽Oo將50.0g對苯酚磺酸鈉鹽一7jC合物混懸於180ml三乙胺中。向該攪拌的混懸液中加入72.3ml乙酸酐中。維持反應溫度低於60°C。將反應混合物於室溫攪拌過夜。真空蒸發反應混合物。將殘餘物用600ml曱苯共蒸發兩次。殘餘物混懸於600ml乙酸乙酯中，於80。C攪拌。將沉澱物趁熱過濾，用乙酸乙酯洗滌，然後真空乾燥，得到42.9g4-乙醯氧基-笨璜酸鈉鹽，為白色固體。C8H705S.Na(238.20)。乙酸4-氯磺醯基-苯基酯將42.9g4-乙醯氧基-苯磺酸鈉鹽混懸於135ml亞石克醯氯中。然後加入0.5ml二甲基甲醯胺。將反應混合物回流加熱1小時。將冷卻的反應混合物真空蒸發。殘餘物用600ml曱苯共蒸發兩次。將殘餘物混懸於500ml二氯曱烷中，於室溫攪拌30分鐘。將混懸液過濾，濾液真空蒸發至原體積的1/5。向該攪拌的溶液中滴加400ml正庚烷，沉澱出乙酸4-氯磺醯基-苯基酯，為白色固體。將沉澱物濾出，真空乾燥，得到40.4g乙酸4-氯磺醯基-苯基酯。C8H7C104S(234.66)。乙酸4-(5-異丙基-l,3,41噻二唑-2-基氨磺醯基)-苯基酯將4.1g乙酸4-氯磺醯基-苯基酯加入2.5g5-異丙基-[l，3，引噻二唑-2-基胺在35ml吡啶中的攪拌的溶液中。將反應混合物於室溫攪拌過夜。真空除去吡啶，將殘餘物溶於200ml二氯甲烷中，用60ml水洗滌。將有機層經MgS04乾燥。然後真空除去溶劑，將所得殘餘物通過快速矽膠色鐠法用洗脫劑正庚烷乙酸乙酯=1:1=>1:3進行純化，得到4.47g乙酸4-(5-異丙基-[l，3,4]噻二唑-2-基氨磺醯基)-苯基酯，含有40%副產物N-(5-異丙基-[1，3，41噻二唑-2-基)-乙醯胺雜質。該物質未經進一步純化進行使用。C13H15N304S2(341.41)，MS(ESI):342.1(M+H+)。乙酸4-(5-異丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-(2-三曱基曱矽烷基-乙氧基甲基)-氨磺醯基l-苯基酯人人,DMAP,DCM將3.3g乙酸4-(5-異丙基-[l，3，41噢二唑-2-基氨磺醯基)-苯基酯溶於12ml二氯甲烷中。加入2.69mlN，N-二異丙基乙胺、78mg4-二甲基氨基吡啶和2.1g2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯。將反應混合物於室溫攪拌1小時。真空除去溶劑，將殘餘物通過快速矽膠色譜法用正庚烷:乙酸乙酯=1:1=>1:3洗脫進行純化，得到2.7g乙酸4-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-(2-三甲基曱矽烷基-乙氧基曱基)-氨磺醯基l-苯基酯。C19H29N305S2Si(471.67)，MS(ESI):472.2(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.47。4-羥基-N-(5-異丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage67將2.7g4-(5-異丙基-l，3，4噻二唑-2-基)-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-氨磺醯基卜苯基酯溶於135ml曱醇中。加入637mg溶於3ml水中的碳酸鈉，將反應混合物於室溫攪拌15分鐘。真空除去溶劑，將殘餘物溶於100ml乙酸乙酯中，用100ml水洗滌。將水相用80ml乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經MgS04乾燥。真空除去溶劑，得到2.4g4-羥基-N-(5-異丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-1\-(2-三甲基曱矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺。C17H27N304S2Si(429.64)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.37。N-(5-異丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-4-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基卜N-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺Cs2C03,DMF,RT將360mg4-羥基-N-(5-異丙基-l，3，4I噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲珪烷基畫乙氧基甲基)-苯磺醯胺溶於2ml二曱基曱醯胺中。加入527mg碳酸銫和236mg在2ml二曱基甲醯胺中的溶液。將反應混合物於室溫攪拌2小時。然後真空除去溶劑，將殘餘物通過快速矽膠色鐠法用正庚烷乙酸乙酯==4:1=>1:1洗脫進行純化，得到180^]^-(5-異丙基-1，3，4瘞二唑-2-基)_4-[4-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基-N-(2-三甲基甲矽烷基畫乙氧基曱基)-苯磺醯胺。C29H35F3N404S3Si(684.卯)，MS(ESI):685.2(M+ET)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.48。N-(5-異丙基-1,3，41噻二唑-2-基)-4-〖4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基l-苯磺醯胺將160mgN-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-N-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺溶於3.8ml四氫呋喃中。加入977mg四-N-丁基氟化銨，將反應混合物於室溫攪拌2小時，並於40'C攪拌20分鐘。真空除去溶劑，將殘餘物通過RP-HPLC純化，得到32mgN-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-l4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基-苯磺醯胺，為無定形固體。C23H21F3N403S3(554.64)，MS(ESI):555.0(M+H+)。實施例2N-(5-異丙基-『l,3,41噻二唑-2-基)-4-『4-甲基-2-f3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基!-苯磺醯胺按照實施例1中所述的方法，由4-羥基-1^-(5-異丙基-[1，3,41噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基曱基)-苯磺醯胺和5-氯甲基-4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑獲得^(5-異丙基-1，3，4噻二唑-2-基)-4-4-曱基-2-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基I-苯磺醯胺。C23H21F3N403S3(554.64)，MS(ESI):555.1(M+H十)。實施例3N-(5-異丙基-11,3,41噻二唑-2-基)-4-(6-甲氧基-苯並呋喃-3-基曱氧基)-苯磺醯胺按照實施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺和3-氯甲基-6-甲氧基-苯並呋喃獲得N-(5-異丙基-[1，3，引噻二唑-2-基)-4-(6-曱氧基-苯並呋喃-3-基甲氧基)-苯磺醯胺。C21H21N305S2(459.55)，MS(ESI):460.2(M+H+)。實施例4N-(5-異丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-4-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄氧基卜苯磺醯按照實施例1中所述的方法，由4-羥基-]\-(5-異丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺和1-氯甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯獲得N-(5-異丙基-l，3，4噻二唑-2-基)-4-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄氧基-苯磺醯胺。C25H22F3N304S2(549.59),MS(ESI):550.2(M+H+)。N-(5-異丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-4-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苄氧基l-苯磺醯胺按照實施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-l，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺和1-氯甲基-4-(2-甲氧基-實施例5苯氧基)-苯獲得N-(5-異丙基-[l,3，4I噻二唑-2-基)-4-4-(2-甲氧基-苯氧基)-千氧基畫苯磺醯胺。C25H25N305S2(511.62)，MS(ESI):512.2(M+H+)。實施例64-『4-丁基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基l-N-(5-異丙基-『l,3,41噻二唑-2-基)-苯磺醯胺按照實施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺和4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑i獲得4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基-N-(5-異丙基-l，3,4噻二唑-2-基)-苯磺醯胺。C26H27F3N403S3(596.72)，MS(ESI):597.2(M+H+)。實施例7N-(5-異丙基-〖l,3,41噻二唑-2-基)-4-『5-曱基-2-(4-苯氧基-苯基V惡唑-4-基曱氧基l-苯磺醯胺按照實施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-l，3，41噻二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺和4-碘甲基-5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基K惡唑"獲得N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)J惡唑-4-基甲氧基-苯磺醯胺。C28H26N405S2(562.67)，MS(ESI):563.2(M+H+)。實施例84-G-環己基J惡唑-4-基曱氧基VN-(5-異丙基-l,3,41噻二唑-2-基V苯磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage71按照實施例1中所述的方法，由4-羥基-1\-(5-異丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基)-苯磺醯胺和2-環己基-4-碘甲基J惡唑3獲得4-(2-環己基-P惡唑-4-基甲氧基)-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺醯胺。C21H26N404S2(462.59)，MS(ESI):463.1(M+H+)。實施例9N-(5-異丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-4-5-(4-曱氧基-苯基V〖U,4lg二唑-3-基甲氧基l-苯磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage71按照實施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-[l，3，41噻二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲矽烷基-乙氧基甲基)-^璜醯胺和市售3-氯曱基-5-(4-甲氧基-苯基)-[l,2，4r惡二唑獲得N-(5-異丙基-[l，3，4]噻二唑-2-基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-l,2,4r惡二唑-3-基甲氧基l-苯磺醯胺。C21H21N505S2(487.56),MS(ESI):488.2(M+H+)。實施例10N-f5-異丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-4-〖2"4-甲氧基-苯基)-5-曱基-g唑-4-基甲氧基l-苯磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage71按照實施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-[l,3，4瘞二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲矽烷基-乙氧基曱基)-苯磺醯胺和4-碘甲基-2-(4-甲氧基-WO2004075815苯基)-5-甲基-嗜唑"獲得N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-2-(4-曱氧基-苯基)-5-曱基J惡唑-4-基甲氧基l-苯磺醯胺。C23H24N405S2(500.60)，MS(ESI):501.1(M+H+)。實施例114-(2-聯苯-4-基-5-曱基-喟唑-4-基曱氧基)-N-(5-異丙基-11,3,41噻二唑-2-基)-苯磺醯胺按照實施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-[l,3，41噻二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲矽烷基-乙氧基曱基)-苯磺醯胺和2-聯苯-4-基-4-硤曱基-5-曱基-喁唑5獲得4-(2-聯苯-4-基-5-曱基-哺唑-4-基甲氧基)-N-(5-異丙基國[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺醯胺。C28H26N404S2(546.67)，MS(ESI):547.2(M+H+)。實施例12N-(5-異丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-4-(5-曱氧基-苯並呋喃-2-基曱氧基V苯磺醯胺按照實施例1中所述的方法，由4-羥基-N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲矽烷基-乙氧基曱基)-苯磺醯胺和2-氯曱基-5-曱氧基-苯並呋喃獲得N-(5-異丙基-[l，3，4]噻二唑-2-基)-4-(5-甲氧基-苯並呋喃-2-基曱氧基)畫苯磺醯胺。C21H21N305S2(459.55)，MS(ESI):460.1(M+H+)。WO2004076428,WO200407642,7,WO2004076426,US2004122069,WO2003020269WO2004076428,WO2004076427下述實施例按照方法B製得實施例13N-f5-異丙基-〖l,3,41噻二唑-2-基)-4-2-(4-曱氧基-苯基V哺唑-4-基甲氧基l-苯磺醯胺2-"-甲氧基-苯基)-4-苯氧基甲基-g唑OH將373mg苯酚溶於10ml四氬呋喃中。加入92mg氬化鈉，將反應混合物於室溫攪拌20分鐘。於-10'C加入l.Og4-碘甲基-2-(4-曱氧基-苯基K惡唑6。將反應混合物於室溫攪拌6小時。將反應混合物倒入100ml水中，用120ml二氯甲烷部分萃取兩次。將合併的有機層經MgS04乾燥。然後真空除去溶劑，得到950mg2-(4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基曱基-"惡唑。C17H15N03(281.31)，MS(ESI):282.2(M+H)。甲氧基-苯基)-哺唑-4-基曱氧基l-苯磺醯氯將950mg2-(4-曱氧基-苯基)-4-苯氧基甲基-喝唑溶於9ml二氯甲烷中。於-20'C滴加0.90ml氯磺酸，移去冷卻浴，將反應混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物冷卻至O'C，然後加入20ml冰水，將反應混合物用50mlUS2004122069,WO2003020269.二氯甲烷部分萃取5次。將合併的有機層用水洗滌，然後經MgS04乾燥。然後真空除去溶劑，得到580mg4-[2-(4-曱氧基-苯基K惡唑-4-基曱氧基卜苯磺醯氯。C17H14C1N05S(379.82)，MS(ESI):380.1(M+H+)。N-(5-異丙基-U,3,41噻二唑-2-基V4-12-f4-甲氣基-苯基)-"惡唑-4-基曱氧基l-苯磺醯胺將580mg4-[2-(4-甲氧基-苯基K惡唑-4-基甲氧基-P黃醯氯加入275mg5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基胺在35ml吡啶中的攪拌的溶液中。加入18mg4-二甲基氨基吡啶。將反應混合物於室溫攪拌過夜。真空除去吡啶，殘餘物用15ml曱苯共蒸發。將殘餘物通過RP-HPLC純化，得到19mgN-(5-異丙基-1,3，4噻二唑-2-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基K惡唑-4-基曱氧基-苯磺醯胺。C22H22N405S2(486.57)，MS(ESI):487.1(M+H+)。實施例144-5-乙基-2-(3-三氟曱基-苯基P惡唑-4-基曱氧基l-N-(5-異丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-苯磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage74按照實施例13中所述的方法，由苯酚、5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基胺和5-乙基-4-碘甲基-2-(3-三氟甲基-苯基K惡唑"獲得4-[5-乙基-2-(3-三氟甲基-苯基K惡唑-4-基甲氧基卜N-(5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺醯胺。C24H23F3N404S2(552.60)，MS(ESI):553.2(M+H+)。WO2004076427,WO2004076426實施例15N"5-異丙基-『1,3,41噻二唑-2-基)-4-『5-甲基-2"4-三氟曱氧基-苯基)-哺唑-4-基甲氧基l-苯磺醯胺按照實施例13中所述的方法，由苯酚、5-異丙基-[l，3，4j噻二唑-2-基胺和4-碘曱基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基K惡唑s獲得N-(5-異丙基-[l，3，引噻二唑-2-基)-4-[5-曱基-2-(4-三氟甲氧基-苯基K惡唑-4-基甲氧基l-苯磺醯胺。C23H21F3N405S2(554.57)，MS(ESI):555.1(M+H+)。實施例16N-(5畫異丙基-『l,3,41噻二唑-2誦基)-4-5-異丙基畫2國"-三氟甲基-苯基)-1>惡唑-4畫基甲氧基l-苯磺醯胺按照實施例13中所述的方法，由苯酚、5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基胺和4-碘甲基-5-異丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嚅唑9獲得N-(5-異丙基-1，3，4]噻二唑-2-基)-4-[5-異丙基-2-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-4-基甲氧基-苯磺醯胺。C25H25F3N404S2(566.63)，MS(ESI):567.2(M+H+)。實施例174-5-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-，唑-4-基曱氧基l-N-(5-異丙基-l,3，41噻二唑-2-基)-苯磺醯胺按照實施例13中所述的方法，由苯酚、5-異丙基-[l,3，4噻二唑-2-基胺和5-乙基-4-碘甲基-2-(2-三氟甲基-苯基K惡唑w獲得4-[5-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-"惡唑-4-基曱氧基l-N-(5-異丙基-[l，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺醯胺。C24H23F3N404S2(552.60)，MS(ESI):553.1(M+H+)。實施例184-{2-5-甲基-2-f4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基1-乙氧基卜N-f5-三氟曱基-l,3,引漆二唑-2-基)-苯磺醯胺實施例"5-甲基-4-(2-苯氧基-乙基)-2"4-三氟曱基-苯基V遙唑將400mg2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇11、164mg苯酚和438mg三苯膦溶於10ml二氯曱烷中。向該冰冷的反應混合物中加入291ml偶氮二甲酸二乙酯。移去冷卻浴，將反應混合物於室溫攪拌l小時。1。WO2004076447,WO200407642811WO2005051945,WO2003059895,WO2002100403,WO2002092084,WO2000008002,WO9203425真空除去溶劑，將殘餘物通過矽膠色譜法用正庚烷乙酸乙酯=9:1洗脫進行純化，得到306mg5-曱基-4-(2-苯氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。C19H16F3NOS(363.40)，MS(ESI):364.1(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.52。4-{2-15-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-基1-乙氧基VN-(5-三氟甲基-1,3,41蓉二唑-2-基)-苯磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage77按照實施例13中所述的方法，由5-甲基-4-(2-苯氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和5-三氟甲基-[l，3，41噻二唑-2-基胺獲得4-{2-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基-乙氧基卜N-(5-三氟甲基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺醯胺。C22H16F6N403S3(594.58)，MS(ESI):595.0(M+H+)。實施例19^(5-異丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-4-。-5-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-喁唑-4-基l-乙氧基i-苯磺醯胺formulaseeoriginaldocumentpage77按照實施例13和18中所述的方法，由苯酚、5-異丙基-[l，3，4噻二唑-2-基胺和2-[5-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-4-基l-乙醇12獲得N-(5-異丙基-l，3,4〗噻二唑-2-基)-4-口-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-4-基l-乙氧基)畫苯磺醯胺。C24H23F3N404S2(552.60)，MS(ESI):553.1(M+H+)12WO2005051945,WO2003059895,WO2002100403,WO2002092084,WO20D0008002,WO920342權利要求1.式I化合物其中R1是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C6)環烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-O-(C3-C6)環烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亞烷基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基、亞烷基、芳基和環烷基是未取代的或者被如下基團單、二或三取代F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亞烷基-H)((C0-C6)亞烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基；R2、R3獨立地是H、滷素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；R4、R5、R6、R7獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C6)環烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亞烷基-(C5-C15)雜芳基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C15)雜環烷基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C15)雜環烯基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基和雜芳基是未取代的或者被如下基團單、二或三取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基和(C0-C4)-亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H；m是0、1；A是(C6-C14)芳基、(C5-C15)雜芳基；B是(C6-C14)芳基、(C3-C12)環烷基、(C5-C15)雜芳基；Z是價鍵、O，或者環A和環B一起形成稠合的(C5-C15)雜環或(C8-C14)芳香環系；且Z不存在；R8、R9獨立地是H、滷素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、SCF3、SF5、S(O)2CF3、O-(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基、NO2，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代，且其中芳基是未取代的或者被如下基團單、二或三取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基和(C0-C4)-亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H；p是0、1、2、3；q是0、1、2；為所有的立體異構形式、對映異構形式和任意比例的混合物以及其可藥用鹽和互變異構形式。2.如權利要求1所要求的式I化合物，其中Rl是(d-Q)烷基、(Q-C6)亞烷基-0-(d-C6)烷基、(C。-Q)亞烷基-(CVd4)芳基，其中烷基、亞烷基和芳基是未取代的或者被F單或二取代；R2、R3獨立地是H、卣素、(C廣C6)烷基、(Co-C4)亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基-H，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；R4、R5、R6、R7取代基中的一個為h、(c廣Q)烷基、(<:0-(:2)亞烷基-((:3-(:6)環烷基、(C(rC2)亞烷基-(Od)芳基、(Q-C2)亞烷基-(Cs-do)雜芳基、(Co-C2)亞烷基-(C3-d(0雜環烷基、(Q-C2)亞烷基-(C3-d。)雜環烯基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜環烯基和雜芳基是未取代的或者被如下基團單、二或三取代F、Cl、CF3、(d-C4)烷基和(Co-C4)-亞烷基-0-(C(rC4)亞烷基-H;且R4、R5、R6、R7取代基中的其它三個是H;m是0，1;A是(CVdo)芳基、(Cs-do)雜芳基；B是(C6-C一芳基、(C6-Cs)環烷基、(Cs-d。)雜芳基；Z是價鍵或O;或者A和B—起形成稠合的(C8-do)雜環，且Z不存在；R8是H、(C廣C6)烷基；R9是H、(d-C6)烷基、(C。-C4)亞烷基-0-(Co-C4)亞烷基-H、O-(C6-C10)芳基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單、二或三取代；p是0、1、2;q是0、1。3.如權利要求1或2所要求的式I化合物，其中Rl是(CVC6)烷基、苯基、(C3-Q)環烷基。4.如權利要求1或2所要求的式I化合物，其中Rl是異丙基。5.如權利要求1至4所要求的式I化合物，其中R2、R3是H。6.如權利要求1至5所要求的式I化合物，其中R4、R5、R6、R7是H。7.如權利要求1至6所要求的式I化合物，其中m是0。8.如權利要求1至7所要求的式I化合物，其中A是嚅唑、噢唑、苯基、1，2，4-嗜二唑。9.如權利要求1至8所要求的式I化合物，其中B是苯基、環己基。10.如權利要求1至9所要求的式I化合物，其中z是價鍵。11.如權利要求1至9所要求的式I化合物，其中A和B—起苯並吹喃環，且z不存在。12.如權利要求1至10所要求的式I化合物，其中R8是H、(CrQ)烷基，且p是0或1。13.如權利要求1至11所要求的式I化合物，其中R9是H、CF3、O-(CrQ)烷基、苯氧基，且q是l。14.藥物，包含一種或多種如權利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物。15.藥物，包含一種或多種如權利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物以及一種或多種對代謝紊亂或經常與之有關的紊亂具有有利作用的活性物質。16.藥物，包含一種或多種如權利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物以及一種或多種抗糖尿病藥。17.藥物，包含一種或多種如權利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物以及一種或多種脂類調節劑。18.如權利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物在治療和/或預防脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂中的用途。19.如權利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物在治療和/或預防其中涉及抗胰島素性的紊亂中的用途。20.如權利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物在治療和/或預防糖尿病、包括預防與之有關的後遺症中的用途。21.如權利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物在治療和/或預防血脂異常症及其後遺症中的用途。22.如權利要求1至12中一項或多項所要求的式I化合物在治療和/或預防可以與代謝症候群有關的病症中的用途。23.如權利要求1至12中一項或多項所要求的式1化合物在治療和/或預防中樞和外周神經系統的脫髓鞘性疾病和其它神經變性紊亂中的用途。24.與至少一種另外的活性化合物組合的如權利要求1至12中一項或多項所要求的化合物在治療脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂中的用途。25.與至少一種另外的活性化合物組合的如權利要求1至12中一項或多項所要求的化合物在治療其中涉及抗胰島素性的紊亂中的用途。26.製備包含一種或多種如權利要求1至12中一項或多項所要求的化合物的藥物的方法，該方法包括將活性化合物與可藥用載體混合併將該混合物轉化為適於施用的形式。全文摘要本發明涉及顯示出PPARα、PPARδ和PPARγ激動劑活性的4-氧基-N-[1，3，4]-噻二唑-2-基-苯磺醯胺及其生理學上可接受的鹽和生理學功能衍生物。所描述的為式(I)化合物及其生理學上可接受的鹽和它們的製備方法，其中各基團如所定義的那樣。這些化合物適於治療和/或預防脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖利用紊亂以及其中涉及抗胰島素性的紊亂、中樞和外周神經系統的脫髓鞘性疾病和其它神經變性紊亂。文檔編號A61K31/433GK101277940SQ200680036867公開日2008年10月1日申請日期2006年9月26日優先權日2005年10月6日發明者E·法爾克,H·馬特,H-L·舍費爾,K·舍納芬格,M·烏爾曼,M·格萊恩,S·凱爾,W·文德勒申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司