非侵入性葡萄糖傳感器的製作方法

2023-11-30 03:37:41 5

專利名稱：非侵入性葡萄糖傳感器的製作方法
非侵入性葡萄糖傳感器
本發明涉及用於測定血液中分析物水平的儀器和方法，並且更具體地 涉及用於非侵入性測定血液葡萄糖水平的儀器和方法。
糖尿病是涉及調節糖血(即血液中葡萄糖濃度)的生物學機制失效的疾 病。為了在日間輔助調節血糖，並且為了減少可能對糖尿病患者發生的眾 多生理問題-其中包括尤其在眼中作為視網膜病、眼色素層代謝性病變或白 內障的並發性變性病變，必須儘可能經常監測血液葡萄糖水平。這種監測 對於輔助確定何時需要並且以什麼量注射胰島素是必不可少的。因而迫切 需要非侵入性葡萄糖傳感器以增加正確監測患者的頻率，患者將不需要一 曰數次使用手指刺針，因為這種操作造成痛苦並且是潛在的感染源。
已經提出非侵入性監測血液葡萄糖的不同系統。所述系統通常依賴於 光譜技術，通常基於葡萄糖在紅外/中紅外區域中的吸收，使用一個或多個 波長來照射採樣組織(通常是存在大量血管並且沒有太多皮膚層的身體部 分如指尖或耳垂)。收集並分析反射光強度和/或透射光強度，並且基於吸光 度數據和所收集的光譜計算葡萄糖水平。這種基於近紅外光譜學的傳感器
在美國專利號4,655,225中描述，其中血液葡萄糖測定通過分析透射經過手 指的紅外光而進行。光源的範圍是1000-2500 nm，並且血液葡萄糖水平使 用兩種優選的波長測定。
然而，眾多的其它物質在用於感知葡萄糖的波長上具有強烈的光譜學 特性。這些分子如水、鹽或脂肪因而可能干擾葡萄糖水平的測量，因全部 物質的重疊光譜帶而造成選擇性差。高度重疊的光譜需要使用多變量校正 數學和數據眾多的校正光譜，以相關的葡萄糖值來開發能夠提取淹沒於其 它信息中的相關性葡萄糖信息的模型。
此外，當前非侵入性葡萄糖傳感器的精確度一般在1.6 mmol/L左右， 而優選的精確度是lmmol/L級別。因此，需要改善的選擇性和敏感度用於 非侵入性葡萄糖測量。
本發明的目的因而是提供用於以可靠和精確的方式非侵入性地測定血液葡萄糖水平的儀器和方法。
本發明公開了用於測定血紅素加氧酶活性和/或血液葡萄糖水平的儀 器，該儀器包含用於測定血液產生的CO水平的血液產生的CO測定裝
置和用於根據所述的血液產生的CO水平而推斷所述HO活性和/或所述血 液葡萄糖水平的第一推斷裝置。
本發明提出通過血液CO測定而測定HO活性和/或血液葡萄糖水平。 正確的推斷可以產生HO活性的值和血液葡萄糖水平的值。
碳氧血紅蛋白是因一氧化碳(CO)與血紅蛋白相互作用而產生的穩定化 合物。血紅蛋白對一氧化碳的親和力比其對氧的親和力高約240倍，這意 味CO競爭性地與攜帶氧的血紅蛋白結合，使氧解離並剝奪組織的氧供應。 因此，CO是有毒氣體，其大量吸入引起昏迷、頭痛、隨後衰弱(嚴重虛弱) 並最終窒息致死。
Hb-CO可以在肺中解離，釋放CO分子至呼氣中。
另外，CO也在人體中內源性產生。CO的主要來源是酶促血紅素崩解 成膽綠素，這由血紅素加氧酶-l(HO-l)引起。該反應有三種產物膽紅素、 CO及鐵蛋白，並且在血紅素崩解中產生的CO與血紅蛋白結合，形成碳氧 血紅蛋白。給定時間範圍內在身體中內源性產生的CO的量將稱作血液產 生的CO。
因此，呼氣中的co可以包括在血紅素崩解中產生的co，以及來自肺
內Hb-CO解離的CO。
因而，在呼吸中測量到的CO量與血液Hb-CO水平直接關聯，其中血 液Hb-CO水平則是對吸收至血流內的CO量的度量。因為血液CO包含血 液產生的CO，並且由於血紅素崩解因血紅素加氧酶引起，故血液CO的量 可以與血液Hb-CO並且與HO活性關聯。
除此之外，已經研究糖尿病對呼出的CO水平的影響(Paredi P， Biemacki W， Invernizzi G， Kharitonov SA， Barnes P， "￡x/2a/ai ca/-6ow
Z"6/ooJ"， Chest 116(4)， 1007-1011(1999))。發現呼吸中呼出的CO水平在 糖尿病患者中較高，並且可能在呼出的CO與血液葡萄糖水平之間產生關
6聯性。在口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中，血液葡萄糖水平的增加(從3.9至 5.5 mmol/L)與呼出的CO的增加(從3.0至6.3 ppm)相關。
這種聯繫可以由不同因素解釋，如血紅素加氧酶因葡萄糖而活化(R. Henningsson， P. Alm， P. Ekstroem， I. Lundquist， "i/ewe (^ygewose awd Car6oM Mowox/t/e:及e^M/ato7 Ao/es /s/ef i/oAvwowe 7 e/mse" ， Diabetes 48 ， 66-77(1999))和CO對胰島素分泌的正調節作用，因而急劇的CO水平增加 可能是應答葡萄糖水平改變而被活化的反調節機制的部分。它也可以是在 應答高血糖所誘導的氧化應激下HO酶活化的反映。因此，HO酶的活化導 致由血紅素崩解產生的CO增加，並且因此導致呼出的CO的增加。
總而言之，血紅素加氧酶與CO之間的聯繫可以由

圖1中所示(簡化) 的模型解釋。
例如，首先存在血液葡萄糖值的小的改變。這活化了將血紅素分解成 膽紅素、CO和鐵蛋白的血紅素加氧酶(HO)(在圖1中的箭頭1)。
因此所形成的CO分子會迅速與血紅蛋白(Hb)結合以形成Hb-CO(在圖 1中的箭頭2)。血紅蛋白對一氧化碳的親和力比其對氧的親和力高約240 倍，這使該過程極為迅速。預期全部CO會迅速與Hb-CO結合，此後當 Hb-CO於肺內解離時，CO被緩慢釋放並呼出(在圖1中的箭頭3)。
然而，可能部分CO可以在與Hb-CO結合之前從肺中逃逸(在圖1中的 箭頭4)。
因而，從CO中毒研究中獲知呼出的呼吸中血液Hb-CO水平與CO水 平之間的第一關聯性，而糖尿病研究已經證實第二關聯性在呼氣中的所述 CO水平與血液葡萄糖水平之間存在。本發明提出利用前面提及的這兩種聯 系，並且這種組合產生從所述的血液Hb-CO水平和呼吸CO水平中對HO 活性的新型推斷法。HO表現抗炎、抗凋亡和抗增殖功能，並且它的有益作 用現在已經在如動脈粥樣硬化和前-子癇的多種疾病中描述監測HO活性 是輔助理解該酶藉以產生保護作用的機制的一種途徑。
此外，這種組合還產生允許連續性監測的對血液葡萄糖水平的有利測 定。血液葡萄糖水平必須儘可能地經常進行監測，以便輔助調節日間的糖 血並且為了減少可能對糖尿病患者發生的眾多生理問題-其中包括尤其在 眼中作為視網膜病、眼色素層代謝性病變或白內障的並發性變性病變。這種監測對於輔助確定何時需要並且以什麼量注射胰島素是必不可少的。
在本發明的示例性實施方案中，可以從血液產生的CO水平中推斷HO 活性和/或血液葡萄糖水平，其中產生如此假設，即僅已經在身體內於給定 時間範圍內產生並且已經在肺內逃逸的CO可以與葡萄糖關聯，而來自 Hb-CO解離的CO代表了測量結果中的背景信號。
實際上，Hb-CO具有極緩慢的半壽期，這意味CO僅會緩慢地在呼氣 中釋放。Hb-CO可以代表其中環境CO水平相異因此血液CO水平相異的 一般環境如城市或鄉村，以及代表任何CO改變作用的平均值。
因此，通過提供血液產生的CO測定裝置和推斷裝置，可以測定HO 活性和葡萄糖水平。在這種方法中，假設全部或幾乎相同份額來自血紅素 崩解的CO在肺內直接釋放，不與血紅蛋白結合，並且可以與血紅素加氧 酶活性和葡萄糖關聯。
根據本發明的具體方面，所述的血液產生的CO測定裝置包含用於感 知呼吸中呼吸CO水平的呼吸CO感知裝置、用於感知血液碳氧血紅蛋白 (Hb-CO)水平的Hb-CO感知裝置和用於根據所述Hb-CO水平和所述呼出 CO水平而推斷所述血液產生的CO水平的血液產生的CO水平推斷裝置。
實際上，總呼吸CO包含所述的血液產生的CO和與血紅蛋白結合而 形成Hb-CO的所述CO。因此，通過提供呼吸CO感知裝置，可以測定呼 吸中的呼吸CO水平。類似地，通過提供Hb-CO感知裝置，可以測定血液 碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平。所述的血液產生的CO隨後可以推斷為Hb-CO 水平的函數和呼吸水平的函數。
因此，所述的血液產生的CO水平推斷裝置可以還包括用於根據所述 血液Hb-CO水平而計算出計算的CO水平的CO計算裝置。將呼氣測量的 CO的量轉化成血液Hb-CO水平("碳氧血紅蛋白水平"， http:〃www.indsci.com/docs/Gas Carboxy Intrinsic.pdf)的關係式是眾所周知 的，尤其當研究CO中毒時。通過提供適於計算CO水平的計算裝置，可 以從感知的血液Hb-CO水平中推導CO水平。從血液Hb-CO推斷的這種 CO水平將稱作計算的CO水平。
例如，所述呼吸CO感知裝置適於測量吸入的CO水平和呼出的CO水 平。實際上，呼出的CO的量如前所述取決於Hb-CO的量並取決於血液產生的CO的量。另外，已經吸入的CO也可以至少部分地又呼出。因此， 通過提供適於測量吸入的CO水平和呼出的CO水平的CO感知裝置，可以
考慮對co呼出水平的全部貢獻因素，並且測量可以更精確。
在一個實施方案中，所述呼吸co感知裝置是光學氣體傳感器。該傳
感器可以使用例如直接吸收光譜學、光聲光譜學、光腔衰蕩光譜學或光腔
洩露光譜學(cavity leak-out spectroscopy)。
因此，所述的血液產生的CO水平是所述呼出的CO水平、所述吸入 的CO水平及所述計算的CO水平的函數。
本發明還公開用於測定血紅素加氧酶活性和/或血液葡萄糖水平的儀 器，該儀器包含用於感知血液碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平的Hb-CO感知裝 置和用於根據所述Hb-CO水平而推斷所述HO活性和/或所述血液葡萄糖水 平的第二推斷裝置。
對血液葡萄糖水平和/或HO活性的測定可以通過分析物水平測定而進 行，所述的分析物是碳氧血紅蛋白(Hb-CO)。正確的推斷可以產生血液葡萄 糖水平和/或HO活性的值。
再次參考圖1解釋血紅素加氧酶與一氧化碳之間的聯繫。血液葡萄糖 水平的小的改變活化血紅素加氧酶，因而引起血紅素崩解。所形成的CO 分子會部分地與血紅蛋白結合，形成Hb-CO，其中Hb-CO在肺內崩解而釋 放CO。從CO中毒研究中獲知呼氣中血液Hb-CO水平與CO水平之間的 關聯性，而糖尿病研究已經證實第二關聯性在呼氣中的所述CO水平與血 液葡萄糖水平之間存在。本發明的第二優選的實施方案提出利用這些聯繫， 並且這種組合以極為有利的方式產生從所述血液Hb-CO水平中對HO活性 和血液葡萄糖水平的新型推斷法。
因此，通過提供包含Hb-CO感知裝置和葡萄糖水平推斷裝置的儀器， 可以在第一步驟中感知血液Hb-CO水平，從而基於所述感知的血液Hb-CO 水平而測定血液葡萄糖水平和/或HO活性。
在一個實施方案中，所述的第二推斷裝置包含用於根據所述Hb-CO水 平而計算一氧化碳水平的CO水平計算裝置。此外，所述的第二推斷裝置 還包括用於根據所述計算的CO水平而計算所述血液葡萄糖水平的葡萄糖 水平計算裝置。
9通過提供在呼出的CO與Hb-CO之間的第一推斷法，CO水平可以通 過所述的CO水平計算裝置而計算，並且以相似的方式，葡萄糖水平計算 裝置可以使用呼出的CO與血液葡萄糖水平之間的推斷法而計算所述的血 液葡萄糖水平。
此外，本發明的儀器可以包含用於在根據所述CO水平而計算所述葡 萄糖水平中包括環境CO水平的CO水平校正裝置。
實際上，根據一般環境，環境CO水平可以不同，因此影響血液CO 水平。例如，血液CO水平可以在城市中比鄉村中更高，或可能取決於汙
染程度，並取決於其它外界因素。由於對血液葡萄糖水平的推斷依賴於從
Hb-CO水平中對CO水平的單一推斷，所述推斷的血液葡萄糖水平可以因 所述環境CO水平而漂移。因而，將必需考慮環境CO水平以確保血液葡
萄糖水平的推斷產生正確值。
在示例性實施方案中，所述的CO水平校正裝置可以包含用於感知環 境CO水平的CO感知裝置和用於對應答於所述環境CO水平的Hb-CO水 平進行建模的建模裝置。因此，通過提供用於計算因環境CO水平改變所 致的Hb-CO水平改變的建模裝置，並且可能取決於其它參數，如心率、呼
吸率和其它參數，可以改善葡萄糖水平測定的精確度，或可以增加校正之 間的時間。
最優選地，所述的Hb-CO感知裝置是非侵入性的。已經開發了眾多侵 入性和非侵入性血紅蛋白傳感器(包括血紅蛋白複合物如碳氧血紅蛋白、氧
血紅蛋白、脫氧血紅蛋白)，尤其旨在檢測co中毒。通過優選地使用非侵
入性Hb-CO感知裝置，有可能提供需要在白天極多次感知血液葡萄糖水平 的非侵入性血液葡萄糖感知儀器，不必忍受侵入性葡萄糖檢測器的不便性。
本發明的儀器可以還包含用於校正由推斷而獲得的所述HO活性和/或 所述血液葡萄糖水平的校正裝置。
實際上，當HO活性和/或血液葡萄糖水平根據對Hb-CO的直接測量而 測定時，該測量可以受不同參數影響，如血液Hb-CO水平可以受眾多參數 和生理功能(其中有哮喘、高血壓、膿毒症或前-子癇)影響(D. Morse， A.M.K. Choi， "//ewe 77ze ^Emerg/wg Afo/ecw/e " //as爿rn'vefiP，， Am. J.
Respir. Cell Mol. Biol. 27， 8-16(2002))。推斷的葡萄糖水平可以因當前Hb-CO水平而漂移。因而，本發明的儀器優選地包含葡萄糖水平校正裝置 以便校正Hb-CO與葡萄糖之間的聯繫和HO活性。
當根據血液產生的CO水平測定血液葡萄糖水平時，不同類型的一氧 化碳得以感知並計算，因此可能在推斷期間造成偏離真實血液葡萄糖水平。 因此，並且使用不同推斷法時往往如此，可能必需校正以改善血液葡萄糖 水平測量的精確度。因為HO活性可以與所述血液產生的CO的量直接關 聯，故校正的確可以是所需的。
所述的校正裝置可以包含至少一種用於感知參比葡萄糖水平的參比葡 萄糖感知裝置，和/或用於比較在不同測量時間上獲得的所述血液葡萄糖水 平和/或所述HO活性的值的比較裝置。
構思了不同類型的校正。 一種選擇是使用參比葡萄糖感知裝置以感知 參比葡萄糖水平。在這種情況下，校正裝置可以適於感知參比葡萄糖水平 並將所述推斷的葡萄糖水平調節至所述的參比葡萄糖水平。
另一種選則可能依賴比較裝置，所述比較裝置用於比較在不同測量時 間獲得的所述血液葡萄糖水平和/或所述HO活性的值。
取決於用戶需要並取決於檢測何種對象(血紅素加氧酶活性和/或血液 葡萄糖水平)，校正裝置可以包含前面所提及校正選項的兩者之一或兩者。
所述的葡萄糖水平校正裝置可以修改以便感知參比葡萄糖水平並且基 於規律吋間，可能基於每日而將所述推斷的葡萄糖水平調節至所述的參比 葡萄糖水平。
實際上，並且尤其當根據感知的血液Hb-CO而直接測定血液葡萄糖水 平時，不同參數可以影響這種測量，因為血液Hb-CO水平可能受眾多參數 和生理功能影響。這些影響血液Hb-CO水平的其它生理功能一般導致 Hb-CO水平隨時間緩慢改變。因而，在某個時間量後，考慮對葡萄糖測量 結果再校正。這種校正將優選地基於規律時間(例如每日一次)而進行。
另一方面，當根據血液產生的CO水平測定血液葡萄糖水平時，也可 能需要校正，因為作出這樣的假設，即總是相同份額的產生的CO會從肺 中直接逃逸。該份額可能例如根據一般環境而變化，其中環境CO影響血 液Hb-CO的水平，並隨後影響血紅蛋白的水平。然而，還應當指出在這種 情況下將血液Hb-CO視作對血液CO的背景測量結果。
ii在一個實施方案中，所述的參比葡萄糖感知裝置是手指針刺型葡萄糖 傳感器，其顯示參比所需要的明確的精確度和性能。
在一個實施方案中，將所述的比較裝置適於開展至少一種下列比較
所述HO活性的值、所述血液產生的CO與所述呼吸CO的比值、所述血液 產生的CO與所述計算的CO的比值、不同測量時間上獲得的所述值及比 值。
實際上，為了監測潛在疾病如糖尿病，比較裝置可以用作以參比測量 結果監測不同參數隨時間發展的裝置，其中所述的參比測量結果可以用另 一種傳感器或用相同傳感器在不同時間上產生。
所述的Hb-CO感知裝置可適於提供至少0.5 %Hb-CO的感知精確度。 實際上，對以上所提及的推斷數據的分析表明1.6mmol/L血液葡萄糖水平 的改變對應3.3 111呼出的CO的改變，這又與約0.53Q/QHb-CO對應。因 而，非侵入性Hb-CO檢測器將需要具有優於大約0.5%的精確度。優選的 葡萄糖精確度是1 mmol/L，這對應於0.3。/。的Hb-CO精確度。應當指出不 需要測量血液Hb-CO水平的精密絕對值，因為血液葡萄糖的測定得到校正， 不過測量的可重複性是很重要的。
基於吸收並基於Hb-CO的光譜學特性，可以使用眾多不同的非侵入性 碳氧血紅蛋白傳感器。
因此，在本發明的一個實施方案中，所述的Hb-CO感知裝置可以包含 用於以多個波長照射採樣組織的照射裝置、用於收集透射光和/或反射光的 收集裝置和用於計算與透射、發射和/或反射光強度相對應的Hb-CO水平的 Hb-CO計算裝置。
構思了與基於吸光度數據的血氧定量法相似的技術。血氧定量法是用 來測量血紅蛋白水平的技術，該技術測量在動脈床因收縮期容量增加而擴 張時的脈動流期間增加的吸光度。通常，血氧計測量在不同波長上經過採 樣組織的光透射。由於不同的血紅蛋白複合物(氧化血紅蛋白、還原血紅蛋 白和碳氧血紅蛋白)並不具有相同的吸收光譜，它們的濃度可以在不同波長 上從相對吸收中測定。
備選地，所述的Hb-CO感知裝置可以包含用於以多個波長照射採樣 組織的照射裝置、用於收集透射光和/或反射光的收集裝置、用於根據來自所述多個波長的光譜帶而分離透射光/反射光的分光裝置和用於根據分離
的透射光強度和/或反射光強度而計算所述Hb-CO水平的Hb-CO計算裝置。 因此，構思了光譜測量技術及幹涉測量技術，其中Hb-CO水平可以由 信號光強度測定。感知技術可以包括Raman光譜學、光聲光譜學、直接吸 收光譜學、螢光光譜學、光學相干層析技術、熱發射光譜學和漫反射光譜 學。當使用幹涉測量法(如在光學相干層析技術中)時，將光源分成至少2 束，即參比束和探測束，探測束通常在採樣組織上受到反射。在經過不同 路逕行進後，探測束和參比束再匯合，並且可以獲得具有依賴於採樣組織 特性及組成的特徵的幹涉。優選的儀器可以使用Michdson或Mach-Zender 幹涉儀來測量來自組織的光反射。
當使用不同的激發波長和/或信號波長時，獲得滿意的結果，改善了測 量精確度。
所述的多個波長是在約450 nm-約1900 nm範圍內，在此範圍中碳氧血 紅蛋白具有最強烈的吸收。所述多個波長可以包含任何數目的波長，優選 至少3種或更多種波長以改善可靠性和精確度。
所述的照射裝置可以包含光源，其中有發光二極體、雷射、滷素光源 或任何其它光源。考慮了帶寬及相干性不同的光源，尤其白色光源、寬帶 或單色光源。在後一種情況下，多路復用裝置還可以進行連接以提供對組 織的單一照射光束。此外，所述的照射裝置還可以包含用於聚焦光線並引 導光線至採樣組織的成像光學儀器，包括一個或多個透鏡、導光裝置、反 射器或聚焦裝置。
合適的收集裝置和分光裝置可以包含具有在所述多個波長範圍內的檢 測窗的檢測器，如光電二極體或雪崩光電二極體、積分球、光度計，或任 何合適的光電子學部件、波長選擇儀器、光譜分析儀、分光計，其解析度 可以在所述多個波長所定義的整個範圍內是幾納米。優選地，檢測器在波 長範圍內具有均勻的敏感度。
此外，所述的收集裝置也可以包括用於去復用在不同波長上光線的去 復用裝置、用於放大已感知信號的放大裝置、在波長範圍內具有均勻或明 確應答的濾波裝置。
計算裝置包含本領域眾所周知的濾波、信號處理裝置和技術。此外，應當指出可以使用獨立光學器件(free optics)或集成光學器件 (integrated optics)，例如光纖。
一般地，採樣組織是血液豐富的組織，如手指或耳垂。
另一種特別關注的組織是視網膜，因為測量視網膜中的Hb-CO水平可 以給出因糖尿病所致視網膜損害的風險的提示或給出篩選糖尿病的提示。 本發明的視網膜葡萄糖傳感器可以使用反射光譜技術。當在眼中測量時， 必須考慮眼的透明度。然而，Hb-CO在人眼的透明度範圍內即400-900 nm 範圍內存在強烈的光譜學特徵。
因此，本發明還提出用於測定血紅素加氧酶活性和/或血液葡萄糖水平 的方法，包括測定血液產生的CO水平並根據所述的血液產生的CO水平 而推斷所述血紅素加氧酶活性和/或所述葡萄糖水平的步驟。
推斷所述血紅素加氧酶活性和/或所述葡萄糖水平的步驟包括下列步 驟感知呼吸中呼吸CO水平、感知血液碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平和根據 所述Hb-CO水平及所述呼吸CO水平而推斷所述的HO活性和/或所述的血 液產生的CO。
在一個實施方案中，在推斷所述血紅素加氧酶活性和/或所述葡萄糖水 平的步驟中，感知呼吸CO水平的步驟包含感知呼出的CO水平和吸入的 CO水平，推斷所述血液產生的CO水平的步驟包括根據所述Hb-CO水平 而計算一氧化碳(CO)水平的步驟，並且其中所述的血液產生的CO是所述 計算的CO水平、所述呼出的CO水平、所述吸入的CO水平的函數。
本發明還提供用於非侵入性地測定HO活性和/或血液葡萄糖水平的方 法，包括步驟感知血液碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平並根據所述Hb-CO水 平而推斷所述的HO活性和/或所述的葡萄糖水平。
推斷所述HO活性和/或所述葡萄糖水平的步驟包括步驟根據所述 Hb-CO水平而計算一氧化碳(CO)水平和根據所述計算的CO水平而計算所 述的葡萄糖水平。
本發明的方法可以還包括校正由推斷法獲得的所述葡萄糖水平和/或 所述HO活性的步驟。感知血液Hb-CO的步驟可以是非侵入性的。
最後，本發明提供用於根據權利要求22-24、 27-28任一項，使用權利 要求l-6、 12-21任一項所述的儀器，和/或根據權利要求25-28任一項，使用權利要求7-21任一項所述的儀器而非侵入性測定血紅素加氧酶活性和/ 或血液葡萄糖水平的方法。
本發明的其它特徵和優勢將從下文對僅作為舉例的優選實施方案的說
明中並參考附圖而變得顯而易見，其中
圖1是解釋對本發明有用的在血紅素加氧酶與一氧化碳之間聯繫的示 意圖。
圖2是根據本發明第一優選實施方案，用於測定HO活性和/或血液葡 萄糖水平的儀器的功能圖。
圖3是根據本發明第二優選實施方案，用於測定HO活性和/或血液葡 萄糖水平的儀器的功能圖。
圖4是根據本發明適合在用於測定HO活性和/或血液葡萄糖水平的儀 器中使用的碳氧血紅蛋白傳感器的示意圖。
圖5是在本發明備選實施方案中用於測定HO活性和/或血液葡萄糖水 平的儀器中的另一種碳氧血紅蛋白傳感器的視圖。
在圖中，相同的附圖標記指相似的部件。
圖2是根據本發明第一優選實施方案，用於測定HO活性和/或血液葡 萄糖水平的儀器的功能圖。
該儀器包含血液產生的CO測定裝置，由此測定血液產生的CO，所述 的血液產生的CO定義為在給定時間範圍(例如因患者體內的血紅素崩解) 所產生的CO的量，並且推斷裝置80用於根據所述的血液產生的CO而推 斷HO活性和/或血液葡萄糖水平。
所述的血液產生的CO測定裝置包含呼吸CO感知裝置50、 Hb-CO感 知裝置10、血液產生的CO推斷裝置60。
呼吸CO感知裝置50可適於測量患者的吸氣和呼氣。優選地，呼吸 CO感知裝置50裝有氣管52，其中患者的至少部分呼吸流經所述氣管。當 患者吸氣時，氣體遠離呼吸CO感知裝置50，並且當患者呼氣時，氣體向 呼吸CO感知裝置50行進。以這種方式，可以測量吸氣和呼氣中的CO濃 度。
呼吸CO感知裝置50可以是使用例如直接吸收光譜學、光聲光譜學、 腔衰蕩光譜學或光腔洩露光譜學(CALOS)的光學氣體傳感器。
15該儀器還包含Hb-CO感知裝置10，其適於測量血液Hb-CO水平，並 且優選地是使用吸收和/或光譜技術的非侵入性傳感器。Hb-CO感知裝置的 優選實施方案將參考圖4和5而更詳細地描法。
來自呼吸CO感知裝置50和Hb-CO感知裝置10的數據由血液產生的 CO推斷裝置60處理。首先，CO計算裝置62根據所述Hb-CO水平，使用 在CO與Hb-CO水平之間眾所周知的推斷法而計算CO水平。隨後，所述 的血液產生的CO水平使用吸入的CO水平值、呼出的CO水平值和計算的 CO水平值加以測定。
由所述的血液產生的CO水平，可以計算HO活性和血液葡萄糖水平。
當然，所述的血液產生的CO測定裝置、CO計算裝置62和推斷裝置 60、 80也裝有全部必需的電子學、信號處理及計算工具。
對HO活性和/或葡萄糖的感知可以無損進行並且往往必需如此，因為 Hb-CO感知裝置10是非侵入性的。所述的推斷裝置80優選地包含顯示器 和用於存儲所述葡萄糖水平數據和HO活性數據的存儲器。這種特徵可以 用於監測疾病，例如觀察患者的狀況是否改善或惡化。
該儀器還包含校正裝置31。所述的校正裝置31包括參比葡萄糖感知 裝置35，如作為可靠且精確的葡萄糖傳感器的手指針刺傳感器。血液葡萄 糖水平用手指針剌傳感器35基於規律時間、尤其每日一次進行測量作為參 比葡萄糖水平。這個參比葡萄糖水平又與所述推斷的葡萄糖值比較。因此， 向所述的校正裝置31提供電子學、軟體和信號處理裝置，以至於實行前面 所提及的比較並且在推斷法中調節並賦予所述推斷的葡萄糖水平至所述的 參比葡萄糖水平。這種操作可以每日進行一次，並且所述的校正裝置31也 可以包括這樣的特徵，如與需要校正時閃光以警告用戶的LED在一起的報 警器。
此外，所述的校正裝置31可以裝有比較裝置32，旨在作為監測不同參 數隨時間發展的裝置，用參比測量結果在不同時間上獲得的不同參數值之 間進行比較，其中所述的參比測量結果可以用另一種傳感器或用相同傳感 器在不同時間上產生。優選地，所述的比較裝置適於開展至少一種下列比 較所述HO活性的值、所述血液產生的CO與所述呼吸CO的比值、所述 血液產生的CO與所述計算的CO的比值，不同測量時間上獲得的所述值及比值。
一種可能的比值是血液產生的CO與呼吸CO或計算的CO之間的比 值，因為該值產生了當前產生的CO與較長時間段內產生的CO之間的比 值。因此，這個比值可以指示CO產生的改變，因而指示HO活性的改變。
因此，圖2的儀器可以如下文使用。當用戶開始使用該儀器時，實行 第一葡萄糖校正，包括用所述的手指針刺傳感器測量參比葡萄糖水平並基 於血液產生的CO測量結果而測定第一推斷的葡萄糖水平值和/或HO活性 值。將這兩個值比較並且將所述推斷的葡萄糖值調節至所述的參考值。稍 後，當用戶需要進行新的葡萄糖水平測定時，該用戶不需要開展葡萄糖水 平校正。
此外，在給定時間段期間，例如白天，後續每個HO活性和/或葡萄糖 測定包含基於血液Hb-CO水平、呼出的CO水平和吸入的CO水平的感知 值的血液產生的CO水平測定，隨後推斷旨在採用全部必需計算步驟以及 任選還用校正而測定葡萄糖水平值和/或HO活性。
圖3是根據本發明第二優選實施方案，用於測定HO活性和/或血液葡 萄糖水平的儀器的功能圖。該儀器包含非侵入性Hb-CO感知裝置10、葡 萄糖推斷裝置20和葡萄糖水平校正裝置30。
Hb-CO感知裝置10適於測量血液Hb-CO水平，並且優選地是使用吸 收和/或光譜技術的非侵入性傳感器。Hb-CO感知裝置的優選實施方案將參 考圖4和5而更詳細地描述。
葡萄糖水平推斷裝置20包含CO水平計算裝置25和葡萄糖水平計算 裝置28。電子學、信號處理及計算裝置裝有CO水平計算裝置25，其適於 根據所述Hb-CO水平，使用血液Hb-CO與呼出的CO之間眾所周知的聯 系而計算CO水平值。類似地，所述的葡萄糖水平計算裝置28也裝有全部 必需的電子學、信號處理及計算裝置以使用前面所提及在呼出的CO與血 液葡萄糖水平之間的聯繫而計算所述的葡萄糖水平。
對葡萄糖的感知可以無損進行並且往往必需如此，因為Hb-CO感知裝 置是非侵入性的。所述的葡萄糖水平推斷裝置20優選地包含顯示器和用於 存儲所述葡萄糖水平數據的存儲器。這種特徵可以用於及時監測血液葡萄 糖值。該儀器還包含葡萄糖水平校正裝置30，需要校正的原因在於Hb-CO水 平也受其它生理因素(如哮喘)影響，其一般導致Hb-CO水平隨時間緩慢改 變。
所述的葡萄糖水平校正裝置30包括參比葡萄糖感知裝置35，如作為可 靠且精確的葡萄糖傳感器的手指針刺傳感器，和調節裝置38。血液葡萄糖 水平用手指針刺傳感器35基於規律時間、尤其每日一次加以測量作為參比 葡萄糖水平。這種參比葡萄糖水平又與經過Hb-CO測量隨後經推斷而獲得 的所述推斷的葡萄糖值比較。因此，所述的調節裝置38裝有電子學、軟體 和信號處理裝置，以至於實行前面所提及的比較並且在推斷法中調節並賦 予所述推斷的葡萄糖水平至所述的參比葡萄糖水平。這種操作可以每日進 行一次，並且所述的調節裝置38也可以包括這樣的特徵，如與需要校正時 閃光以警告用戶的LED在一起的報警器。還構思不感知Hb-CO是可能的， 只要沒有進行校正。
此外，因為環境CO水平可以影響血液CO水平，並且因此影響葡萄 糖水平測定，該儀器也可以裝有CO水平校正裝置40，用於在根據所述CO 水平而計算所述葡萄糖水平中包括環境CO水平。所述的CO水平校正裝 置40由CO感知裝置45(如本領域內通常已知的氣體檢測器)連同用於對應 答所述環境CO水平的Hb-CO水平進行建模的建模裝置48構成。建模裝 置可以包括模型以評估因環境CO水平改變所致的Hb-CO水平改變。可能 其它參數，如心率、呼吸率和其它也可以加以考慮。再次，所述的建模裝 置48裝有全部必需電子學和信號處理裝置。
因此，圖3的儀器可以如下文使用。當用戶開始使用該儀器時，實行 第一葡萄糖校正，包括用所述的手指針刺傳感器測量參比葡萄糖水平，並 基於Hb-CO水平測量結果而測定第一推斷的葡萄糖水平值。將這兩個值比 較，並且將所述推斷的葡萄糖值調節至所述的參考值。稍後，當用戶需要 進行新的葡萄糖水平測定時，該用戶在指定的時間段(例如一天)不需要開展 葡萄糖水平校正。另一種校正也可以包括通過簡單氣體檢測器測量並且在 用於測定對環境CO變化應答的Hb-CO水平變化中包括的環境CO水平。 可以在每個葡萄糖水平測定中包括這種校正。
此外，在給定時間段期間，例如一天，後續每個葡萄糖測定包含血液
18Hb-CO水平測定、隨後推斷旨在採用全部必需計算步驟以及任選還用校正 而測定葡萄糖水平值。當給定時間範圍期滿時，用戶可以受到警告以實行 新的葡萄糖校正。
在圖4中描述了用於測量組織樣品中血液Hb-CO並且因此測量血液葡 萄糖水平的優選Hb-CO感知裝置，所述的Hb-CO感知裝置依賴與脈衝血 氧定量法相同的原理，採用額外的波長。
Hb-CO感知裝置10包含指向組織床例如耳垂104的光源101。光源 101可以是範圍400-1900nm的寬帶光源，在所述的範圍內碳氧血紅蛋白具 有強烈的吸收特性，所述光源優選地在給定範圍內是均勻的。
優選地，使用一種或多種單色光源，如雷射二極體，優選地具有相同 的帶寬，具有它們的驅動電子學。可以實行和添加不同的測量。另一種選 擇是使用不同單色光源連同復用器並進行單一測量。
來自光源的光束穿過包含用於聚焦光線的一個或多個透鏡的成像光學 儀器103。光束隨後聚焦到耳垂104上。當穿過耳垂104時，光線被吸收， 並且在第一線性逼近中，吸光度由比爾-朗伯定律給出，其中在給定波長上 的吸光度由下式給出
Ay =S e卜Ci.li
其中ei是成分i在波長X上的吸收率，Ci是成分i的濃度並且1是光路 長度。
在動脈床因收縮期容量增加而擴張時的脈動流期間增加的吸光度是對 血紅蛋白成分吸收的度量，尤其可以從吸光度數據中獲得血液Hb-CO水平。
優選的波長對應於不同血紅蛋白成分的峰值吸收，例如530.6 nm和 583 nm。整體精確度可以通過使用幾個波長而改善。然而，應當指出波長 不需要處於峰值，與之相反，即當CO水平漂移時，信號之間的差異是最 重要的參數。在示例性實施方案中當僅使用三種波長時，波長可以是630 nm、 720證禾口 900 nm。
透射光指向檢測器106。檢測器106優選地在用於感知Hb-CO的波長 範圍即400-1900 nm內具有均勻的敏感度。在信號處理後，使用計算裝置 1008以本領域眾所周知的濾波器和信號處理工具從檢測的信號中測定 Hb-CO水平。在圖5中描述了用於測量採樣組織中血液Hb-CO並且因此測量血液葡萄糖水平的備選Hb-CO感知裝置，所述的Hb-CO感知裝置依賴 於反射光譜學。優選的目的區域是視網膜，因為測量視網膜中的Hb-CO水 平可以給出因糖尿病所致視網膜損害的風險的提示或可以用來篩選糖尿 病。
Hb-CO感知裝置10包含指向眼204的光源201 。
當在眼中測量時，必須考慮眼的透明度。然而，Hb-CO在人眼的透明 度範圍內即在400-900 nm範圍內存在強烈的光譜學特徵。因而，光源101 可以是寬帶光源，至少在範圍400-900nm內，優選地在給定的範圍內是均 勻的。來自光源的光束穿過包含用於聚焦光線的一個或多個透鏡的成像光 學儀器103。光束隨後指向眼204並聚焦到視網膜205上。當然，重要的 是光源201的強度低到足以確保不對視網膜205造成損傷。
從視網膜反射的光線再次指向光源201。然而，分光鏡202送出反射光 至檢測器206。檢測器206優選地在用於感知視網膜中Hb-CO的波長範圍 即400-900 nm內具有均勻的敏感度，並且包括用於測量反射光吸收光譜的 分光計或光學波長分析器。當需要時，可以添加光電子學或電學放大器以 放大檢測到的信號。
Hb-CO水平隨後通過使用包括濾波器和信號處理裝置的計算裝置208 而測定。
應當指出光源101、 201可以是寬帶光源或依賴於一組單色光源，如激 光二極體，優選地具有相同的帶寬，具有它們的驅動電子學。可以實行和 添加不同的測量。另一種選擇是使用不同單色光源連同復用器和進行單一 測量，如對寬帶光源是這樣。還可以使用可調節光源。當考慮寬帶光源時， 可以使用分光計裝置以便在幾個波長上測量光強度。
因此，公開了這樣的儀器和方法，其用於測定HO活性並基於測定血 液分析物水平連同推斷裝置而與血液葡萄糖水平關聯以便獲得實際HO活 性以及實際血液葡萄糖水平，其中還優選地包括校正裝置。在極為有利的 方式中，所述儀器可以以非侵入性方式實現，具有改善的精確度和可重複 性。
權利要求
1.用於測定血液葡萄糖水平的儀器，所述儀器包含用於測定血液產生的CO水平的血液產生的CO測定裝置，和用於根據所述的血液產生的CO水平而推斷所述血液葡萄糖水平的第一推斷裝置(80)。
2. 根據權利要求1所述的儀器，所述的血液產生的CO測定裝置包含 用於感知呼吸中呼出的CO水平的呼吸CO感知裝置(50)， 用於感知血液碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平的Hb-CO感知裝置(IO)，和 用於根據所述Hb-CO水平和所述呼出的CO水平而推斷所述血液產生的CO水平的血液產生的CO水平推斷裝置(60)。
3. 根據權利要求2所述的儀器，所述的血液產生的CO水平推斷裝置(60) 還包含用於由所述的血液Hb-CO水平計算出計算的CO水平的CO計算裝 置(62)。
4. 根據權利要求2所述的儀器，所述呼吸CO感知裝置(62)適於測量吸 入的CO水平和呼出的CO水平。
5. 根據權利要求4所述的儀器，所述的血液產生的CO水平是所述呼 出的CO水平、所述吸入的CO水平及所述計算的CO水平的函數。
6. 用於測定血液葡萄糖水平的儀器，所述儀器包含 用於感知血液碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平的Hb-CO感知裝置(IO)，和 用於基於所述Hb-CO水平而推斷所述的血液葡萄糖水平的第二推斷裝置(20)。
7. 根據權利要求6所述的儀器，所述的第二推斷裝置包含 用於根據所述Hb-CO水平而計算一氧化碳(CO)水平的CO水平計算裝置。
8. 根據權利要求7所述的儀器，所述的第二推斷裝置還包含用於根據 所述計算的CO水平而計算所述血液葡萄糖水平的葡萄糖水平計算裝置。
9. 根據權利要求8所述的儀器，還包含CO水平校正裝置，用於在根 據所述計算的CO水平而計算所述葡萄糖水平中包括環境CO水平。
10. 根據權利要求9所述的儀器，所述的CO水平校正裝置包含用於感知環境co水平的co感知裝置，和用於對應答於所述環境CO水平的Hb-CO水平進行建模的建模裝置。
11. 根據權利要求2所述的儀器，所述的Hb-CO感知裝置包含 用於以多個波長照射身體一部分的照射裝置， 用於收集透射光和/或反射光的收集裝置，和 用於計算應答於透射、發射和/或反射光強度的Hb-CO水平的Hb-CO計算裝置。
12. 根據權利要求11所述的儀器，用於感知所述Hb-CO水平的所述 Hb-CO感知裝置還包含用於以多個波長照射身體一部分的照射裝置， 用於收集透射光和/或反射光的收集裝置，用於根據來自所述多個波長中的光譜帶而分離透射光和/或反射光 的分光裝置，和用於根據分離的透射光強度/反射光強度而計算所述Hb-CO水平的 Hb-CO計算裝置。
13. 根據權利要求11所述的儀器，所述的多個波長在約450 nm-約950 nm範圍內。
14. 根據權利要求1所述的儀器，還包含用於校正由推斷獲得的所述血 液葡萄糖水平和/或所述HO活性的校正裝置，所述的校正裝置包含用於感 知參比葡萄糖水平的參比葡萄糖感知裝置，和用於比較在不同測量時間獲 得的所述血液葡萄糖水平值的比較裝置。
15. 根據權利要求14所述的儀器，所述的比較裝置適於進行至少一種下 列的比較所述血液產生的CO與所述呼出的CO的比值、所述血液產生 的CO與所述計算的CO的比值，所述的比值在不同測量時間獲得。
16. 用於非侵入性地測定血液葡萄糖水平的方法，包括步驟 測定血液產生的CO水平，和根據所述Hb-CO水平推斷所述葡萄糖水平。
17. 根據權利要求16所述的方法，推斷所述葡萄糖水平的步驟包括下列感知呼吸中的呼吸CO水平，感知血液碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平，禾口根據所述Hb-CO水平和所述呼吸CO水平而推斷所述HO活性和/ 或所述血液產生的CO。
18. 用於非侵入性地測定血液葡萄糖水平的方法，包括步驟 感知血液碳氧血紅蛋白(Hb-CO)水平，和根據所述Hb-CO水平推斷所述葡萄糖水平。
19. 根據權利要求18所述的方法，推斷所述葡萄糖水平的步驟包括下列 步驟根據所述Hb-CO水平計算一氧化碳(CO)水平，和 根據所述計算的CO水平計算所述葡萄糖水平。
全文摘要
基於分析物水平測定而感知HO活性、特別是感知血液葡萄糖水平的儀器和方法，所述分析物是碳氧血紅蛋白。在優選的實施方案中，通過測定中間CO水平而由Hb-CO水平推斷HO活性和/或血液葡萄糖水平。所述儀器和方法優選地是非侵入性的。
文檔編號A61B5/083GK101553160SQ200780014137
公開日2009年10月7日 申請日期2007年4月18日 優先權日2006年4月21日
發明者G·馮-巴蘇姆, M·范赫佩恩, O·祖赫 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司