含水2,6－二異丙基苯酚藥物組合物的製作方法

2023-05-14 03:57:21 4

專利名稱：含水2,6－二異丙基苯酚藥物組合物的製作方法
背景技術：
化合物2，6-二異丙基苯酚(異丙酚)是公知的麻醉劑。該麻醉劑的起效主要由藥物穿過血腦屏障的擴散速率來控制。異丙酚是親脂的，這幫助該化合物提供快速麻醉作用。然而，這一親脂性使得在室溫是液體的異丙酚在水中是相對不能溶解的。因此，異丙酚通常作為包含脂質組分的水包油乳液給藥(通過輸注或單次快速靜脈注射直接注入血流)。然而，脂質是細菌生長的良好底物，並且其也可能與至少稍微水可溶的防腐劑例如苯甲醇不相容。此外，脂質乳劑的大量腸胃外給藥或經長時間的脂質乳劑的給藥會導致高脂血症。
儘管水包油乳液有這些缺點，異丙酚還是已經成為成功的麻醉劑，並且是在市場上可買到的，如用於人類給藥的Diprivan注射用乳劑(AstraZeneca；Diprivan是Imperial Chemical Industries PLC的商標)。異丙酚也被銷售用於獸醫應用，如RapinovetTM麻醉注射劑(Schering-Plough Animal Heath Corp.；RapinovetTM是Schering-Plough Veterinary Corp.的商標)以及如PropoFloTM麻醉注射劑(Abbott Laboratories；PropoFloTM是Abbott Laboratories的商標)。
Diprivan注射用乳劑是一種白色、水包油乳劑，除了每毫升乳劑10毫克異丙酚之外，它還包含每毫升100mg大豆油、每毫升22.5mg甘油、每毫升12mg卵磷脂、0.005％的乙二胺四乙酸二鈉、以及氫氧化鈉。Diprivan注射用乳劑被標明為單次-使用胃腸外產品。Diprivan包含乙二胺四乙酸二鈉以阻止在偶然的外部汙染事件中微生物的生長。然而，Diprivan仍然能支持微生物的生長。如在產品插頁中承認的，已有報告其中當處理乳劑時應用麻醉技術的失敗與微生物汙染有關且與醫療併發症有關。由於微生物生長的潛在性，Diprivan的輸液管和未使用的部分應該在12小時後被丟棄。Diprivan必須儲存在4-22℃的狹窄溫度範圍。(Diprivan注射用乳劑產品插頁，AstraZeneca(2001))。
PropoFloTM麻醉注射劑是一種水包油乳劑，除了每毫升乳劑10毫克異丙酚外，它還包含每毫升100mg大豆油、每毫升22.5mg甘油、每毫升12mg卵磷脂和氫氧化鈉。如同Diprivan，PropoFloTM能夠支持微生物的生長。不遵循無菌操作會導致微生物汙染和相關的醫療併發症。藥水瓶被刺入的RapinovetTM的未使用的部分應該在6小時內被處置。(RapinovetTM麻醉注射劑產品插頁，Abbott Laboratories(1998))。
RapinovetTM麻醉注射劑是一種白色、水包油乳劑，除了每毫升乳劑10毫克異丙酚外，它還包含每毫升100mg大豆油、每毫升22.5mg甘油、每毫升12mg卵磷脂、每毫升0.25mg偏亞硫酸氫鹽和氫氧化鈉。如同Diprivan和PropoFloTM，RapinovetTM能夠支持微生物的生長。(RapinovetTM麻醉注射劑產品插頁，Schering-Plough Animal Health(2000))。
發明概述本發明涉及包含2，6-二異丙基苯酚(即異丙酚)的含水藥物組合物。本發明的組合物包含異丙酚和一種或多種賦形劑，為含水混合物。該包含異丙酚的組合物優選是無菌的並且是腸胃外地給予任何動物包括人。在廣泛的環境條件下該組合物是化學和物理穩定的。
本發明的組合物可以包含任何GRAS賦形劑或純化的泊洛沙姆、醋酸銨、苯扎氯銨、苄索氯銨、苯甲醇、布裡傑35、布裡傑97、葡庚糖酸鈣、三氯叔丁醇、聚氧乙烯蓖麻油、脫氧膽酸鹽、二乙醇胺、乙醇、γ環糊精、甘油、乳糖酸、賴氨酸、氯化鎂、對羥基苯甲酸甲酯、PEG 1000、PEG 300、PEG 3350、PEG 400、PEG 600、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚維酮、丙二醇、醋酸鈉、維生素E TPGS、苯甲酸鈉和酒石酸鈉。
此外，在一些實施方案中，本發明的組合物可以包含抗微生物劑、張力調節劑、表面活性劑、pH調節劑、酸、鹼或第二麻醉劑。
在另一方面，本發明部分地涉及包含2，6-二異丙基苯酚和一種或多種賦形劑的含水藥物組合物，其中該組合物基本上不含介質或長鏈脂肪酸的甘油酯。
此外，在一個實施方案中，公開了包含2，6-二異丙基苯酚和一種或多種賦形劑的無菌含水藥物組合物，其中該組合物的異丙酚紅細胞-血漿分配係數-Kp-至少大約是在相同給藥條件下給藥常規異丙酚乳劑時獲得的Kp的兩倍。
本發明也涉及對於需要麻醉的患者給藥2，6-二異丙基苯酚的方法，包括包括向患者靜脈給藥上述無菌含水藥物組合物中的一種。有利地，在一個實施方案中，本發明也涉及對需要麻醉的患者給藥異丙酚的方法，該方法包括給予人或獸醫的患者無菌含水藥物組合物，該組合物包含(a)2，6-二異丙基苯酚和(b)一種或多種賦形劑，其中該組合物的異丙酚紅細胞-血漿分配係數-Kp-至少大約是在相同給藥條件下給藥常規異丙酚乳劑時獲得的Kp的兩倍。
需要用於腸胃外給藥的異丙酚藥物組合物，其不包含容易地支持微生物生長的物質，例如脂質。需要尤其最小化細菌生長的改善的異丙酚組合物。此外，理想的是這種組合物在廣泛的環境條件下顯示物理和化學穩定性。此外，該組合物也包含低濃度的賦形劑或添加劑，這樣減少不合需要的與賦形劑相關的副作用。此外，存在對於異丙酚組合物的需求，該組合物具有提高的生理和/或化學穩定性或在延長的時間段顯示穩定性。也存在對於需要麻醉的患者給藥異丙酚的方法的需求，該方法最小化並且優選地消除必須採用以確保常規的異丙酚組合物的無菌性的昂貴的措施。此外，理想的是製造出具有抗氧化活性以減少外科手術或其它操作期間的局部缺血事件的影響的麻醉組合物，從而促進康復。
附圖簡述

圖1是在單次靜脈內推注給予斯普拉-道來雄性大鼠兩種新的異丙酚組合物(C和D)和Diprivan注射用乳劑對照(劑量為10mg/kg)後，異丙酚的平均血漿和血藥濃度(ng/mL)對時間(分鐘)的半對數圖。
圖2是在單次靜脈內給藥(10mg/kg)雄性斯普拉-道來大鼠新的異丙酚組合物—製劑C(-●-)和市場上可買到的異丙酚乳劑一Diprivan注射用乳劑(-○-)後，紅細胞(RBC)中平均預計的異丙酚濃度(ng/mL)對時間(分鐘)的圖。
發明詳述本發明涉及包含2，6-二異丙基苯酚(異丙酚)的含水藥物組合物。本發明組合物包含異丙酚和一種、兩種、三種、四種或多種賦形劑，為含水混合物。包含異丙酚的組合物優選是澄清、透明和無菌的並且是腸胃外地給予任何動物包括人。該組合物在廣泛的環境條件下是化學和物理穩定的。在優選的實施方案中，當與在常規包含脂質的組合物尤其是乳劑(例如包含三醯基甘油和/或磷脂的乳劑)中的這種生長比較時，微生物生長顯著較慢。
本文採用的術語「組合物」指包含異丙酚作為活性成分和至少一種賦形劑的混合物。本發明的組合物例如能夠以它們的大規模均勻性為特徵。大規模均勻組合物的特徵是沒有可辨別的相分離。常規異丙酚乳劑外觀是乳白色的，指示著不同相的存在。在常規乳劑中輕微分散的油滴的大小大約是一微米。本發明的組合物是澄清的或有時是略微渾濁的但是仍舊是透明的。通過肉眼目檢可以評價大規模均勻性。不希望被任何特定的理論限制，這些組合物的澄清度和/或透明度很可能指出與在常規組合物尤其是水包油異丙酚乳劑中存在的那些相比，異丙酚以顯著較小的結構溶劑化。申請人的信念基於動態光散射測量的結果，其指出在本發明組合物中納米規模的顆粒的存在，這樣光散射最小化並且該系統呈現為均勻的組合物。
人們相信隨時間在目檢下維持澄清度的組合物與常規異丙酚乳劑相比具有更高程度的熱力學穩定性。通常，具有高程度熱力學穩定性的溶液或混合物傾向於在重要時間段和/或在不傾向於支持持續的溶劑化或混懸的條件下，維持溶液中的顆粒或顆粒團聚或保護它們在液體中的混懸。例如，組合物諸如不是熱力學有利的溶液或混懸液將最終顯示相分離例如溶質或混懸物質的沉澱。可以選擇環境條件來維持熱力學不利的條件較長時間。例如，冰箱經常被用於幫助維持顆粒在乳劑中的混懸。
本發明的組合物一般經長時間(例如至少與常規的水包油異丙酚乳劑一樣長)或在更不利於熱力學穩定性的條件下(例如在較高的溫度)維持它們的成分活性劑和賦形劑的溶劑化或混懸。例如，該組合物經延長的時間段在室溫顯示肉眼視覺澄清度。這些組合物被儲存在高至約40℃的溫度長至約8星期沒有明顯的相分離。通過光散射或比濁法或通過其它對於那些本領域普通技術人員公知的合適方法來用顯微鏡評價相分離。本發明的實施方案包括包含下述中的一種的含水異丙酚溶液a)至少1％，b)至少1.5％，或c)至少2％(w/v)異丙酚；其中溶液的異丙酚總降解維持在下述中的一種a)4℃，b)8℃，c)25℃，d)4 0℃，或e)60℃；在65％或75％的相對溼度；持續下述中的一個4星期、8星期、13星期、26星期或1年；其中異丙酚總降解是下述中的一個低於5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％、0.25％、0.1％、0.05％、0.01％異丙酚總降解或不可察覺的。1)異丙酚百分比，2)溫度，3)相對溼度百分比，4)時間和5)總降解百分比的前述組合中的每一個都被包括在本發明中作為個別的種類並將被這樣要求保護。
本文採用的「賦形劑」或「添加劑」那些術語指除基本活性成分(即異丙酚)或水外包含在組合物中的物質。賦形劑或添加劑可以是惰性的或可以化學地或物理地影響其它組合物組分。賦形劑或添加劑也可以具有它們自己的活性性質。賦形劑可以包括但不限於表面活性物質(例如表面活性劑、乳化劑、去汙劑、粘合劑和溼潤劑)、鹽、聚合物、溶劑、抗微生物劑、防腐劑、填充劑、診斷劑、糖、醇、酸、鹼和緩衝劑。該異丙酚組合物進一步包含除異丙酚之外的活性劑，例如麻醉劑和/或抗氧化劑。選擇性地，該異丙酚組合物與包含其它活性劑例如麻醉劑和/或抗氧化劑的組合物共同給藥。
優選地，該組合物與常規異丙酚乳劑相比降低了促進和/推進微生物生長的賦形劑的濃度，或是基本上不含促進微生物生長的賦形劑。在一些實施方案中，該組合物基本上不含脂質和/或油。在其它實施方案中，該組合物不含或基本上不含介質或長鏈脂肪酸(例如約C6至約C25脂肪酸)的酯，例如介質或長鏈脂肪酸的甘油酯(例如單-、二-、或三醯基甘油)。優選地，本發明的組合物基本上不含三醯基甘油，例如包含在植物油中的那些(例如大豆、蓖麻、向日葵和花生油)。在另一個實施方案中，該組合物不含或基本上不含磷脂(例如天然形成的磷脂或合成生產的或改良的磷脂)。
本文採用的術語「基本上不含」指組合物僅以較小的量包含指定的成分，例如是伴有另一種成分的混雜物或是由降解過程產生的混雜物。基本上不含某組分的組合物以最小的濃度包含該組分，例如低於約3％、低於約1％、優選低於約0.5％、更優選低於約0.1％或甚至更優選低於約0.05％(w/v)例如低於約0.01％(w/v)。
通常，賦形劑的濃度應該儘可能低以最小化不合需要的賦形劑影響的風險。在一些實施方案中，賦形劑濃度大約等於或低於約60％、低於50％、低於40％、低於30％、低於29％、低於28％、低於27％、低於26％、低於25％、低於24％、低於23％、低於22％、低於21％、低於20％、低於19％、低於18％、低於17％、低於16％、低於15％、低於14％、低於13％、低於12％、低於11％、低於10％、低於9％、低於8％、低於7％、低於6％、低於5％、低於4％或低於3％，(w/v)。低的總賦形劑濃度是優選的，例如總賦形劑濃度低於約10％、低於約15％或約20％(w/v)。
本發明的實踐提供超過常規異丙酚組合物尤其是乳劑製劑的若干顯著優點。在一個方面，本發明涉及包含異丙酚的組合物，和它們對需要麻醉的患者的給藥，其不包含三醯基甘油。在另一方面，該包含異丙酚的組合物不包含磷脂。這種組合物消除了那些脂類會提供供微生物生長的底物。相反，常規異丙酚製劑的水包油乳劑包含脂類例如大豆油和卵磷脂，它們能支持微生物的生長。常規異丙酚製劑由脂類、甘油和大量在等滲環境中為中性至鹼性pH的水構成，提供相當有助於許多微生物生長的介質。這樣，這些水包油乳劑需要嚴格的處理、給藥和儲存需求。通過減少或基本上消除三醯基甘油和支持其它微生物的脂質的存在並提供物理和化學穩定性，本發明的組合物允許更靈活地處理、給藥和儲存。不太受限制的處理和儲存條件允許改善的和擴展的給藥選擇，例如在偏遠的臨時的醫院建築中。此外，本發明的組合物，具有減少脂質含量的或無脂質含量，如果沒有消除，則最小化促成或引起高脂血症的潛在性。
本發明的含水異丙酚組合物提供超過其它含水製劑的一些優點。
本發明的含水異丙酚組合物最小化或甚至消除了對阻止微生物生長的抗微生物劑例如乙二胺四醋酸二鈉或防腐劑例如苯甲醇的需求。此外，這些組合物允許更靈活和有效的給藥和包裝。例如，與由於無菌關係必需的目前商品化的異丙酚乳劑的單劑量形式相反，本發明的組合物允許包裝以包含多劑量。有利地，本發明的實踐允許經一段時間從單個藥水瓶中抽取多劑量。本發明的實踐也有利地允許較長時間使用異丙酚組合物管內和打開的部分，與目前可能使用的常規異丙酚組合物例如Diprivan注射用乳劑相比，長於目前推薦的12小時。
在本發明的一些實施方案中，該含水異丙酚組合物確實包含抗微生物劑，例如乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽，或防腐劑例如苯甲醇，或抗氧化劑例如半胱氨酸或其鹽以阻止微生物的生長。在這一實施方案中，本發明的組合物以足以顯示抗那些最可能汙染該異丙酚組合物的抑制微生物的或殺微生物活性的濃度包含微生物抑制劑、殺微生物劑、防腐劑或抗氧化劑(例如半胱氨酸或其鹽)。另外的實施方案包括用於腸胃外給藥的無菌藥物組合物，其包含異丙酚的含水溶液，並且其此外任選地包含微生物抑制劑、殺微生物劑、防腐劑、或抗氧化劑例如半胱氨酸(或其鹽)、EDTA或偏亞硫酸氫鹽，並且其中所述含水異丙酚溶液在至少24小時足以阻止金黃色葡萄球菌ATCC6538、大腸桿菌ATCC8739、綠膿桿菌ATCC9027和白色念珠菌ATCC10231每一個的生長的不超過十倍的增加或將支持生長的不超過十倍的增加，通過一個試驗來測定，其中在20℃-25℃的溫度，每種所述微生物的洗滌混懸液以大約每毫升50個菌落形成單位被加入到所述組合物的單獨等分量中，隨後在20℃-25℃溫育所述等分量24小時並隨後檢驗所述微生物的活菌計數。另一實施方案包括在溫血動物中產生麻醉的方法，其包括胃腸外給予需要它的所述動物麻醉有效量的無菌藥物組合物，其包含異丙酚的含水溶液，並且此組合物進一步任選地包含微生物抑制劑、殺微生物劑、防腐劑或抗氧化劑例如半胱氨酸(或其鹽)、EDTA或偏亞硫酸氫鹽，並且其中所述含水所述含水異丙酚溶液足以在至少24小時阻止金黃色葡萄球菌ATCC6538、大腸桿菌ATCC8739、綠膿桿菌ATCC9027和白色念珠菌ATCC10231每一個的生長的不超過十倍的增加或將支持生長的不超過十倍的增加，通過一個試驗來測定，其中在20℃-25℃的溫度，每種所述微生物的洗滌混懸液以大約每毫升50個菌落形成單位被加入到所述組合物的單獨等分量中，隨後在20℃-25℃溫育所述等分量24小時並隨後檢驗所述微生物的活菌計數。
包括在本發明中的具體實施方案是其中半胱氨酸或其鹽以約0.01％-約2.0％、0.25％-約1.5％、0.5％-約1.25％、或0.7％-約1.0％(w/v)、或低於5％、低於4％、低於3％、低於2％、低於1.75％、低於1.5％、低於1.25％、低於1.1％、低於1.0％、低於0.9％、低於0.8％、低於0.7％、低於0.6％、低於0.5％、低於0.4％、低於0.3％或低於0.2％(w/v)的濃度存在於含水異丙酚溶液中。
在一些實施方案中，本發明的含水組合物包含異丙酚和至少一種、至少兩種、至少三種或至少四種賦形劑。在一個實施方案中，異丙酚以每毫升組合物約1-約25毫克、高於1mg/ml、高於2mg/ml、高於3mg/ml、高於4mg/ml、高於5mg/ml、高於6mg/ml、高於7mg/ml、高於8mg/ml、高於9mg/ml、高於10mg/ml、高於11mg/ml、高於12mg/ml、高於13mg/ml、高於14mg/ml、高於15mg/ml、高於16mg/ml、高於17mg/ml、高於18mg/ml、高於19mg/ml、高於20mg/ml、高於21mg/ml、高於22mg/ml、高於23mg/ml、高於24mg/ml、高於25mg/ml、高於26mg/ml、高於27mg/ml、高於28mg/ml、高於29mg/ml、高於30mg/ml、高於31mg/ml、高於31mg/ml、高於32mg/ml、高於33mg/ml、高於34mg/ml、高於35mg/ml、高於36mg/ml、高於37mg/ml、高於38mg/ml、高於39mg/ml、高於40mg/ml、高於41mg/ml、高於42mg/ml、高於43mg/ml、高於44mg/ml、高於45mg/ml、高於46mg/ml、高於47mg/ml、高於48mg/ml、高於49mg/ml、高於50mg/ml、高於60mg/ml、高於70mg/ml、高於80mg/ml、高於90mg/ml、或高於100mg/ml的濃度存在。可選擇地，每毫升組合物存在約5-約20、約5-約15、或約8和約12毫克異丙酚。優選地，異丙酚以每毫升組合物約9-約11毫克，例如約10mg/mL、或約15mg/ml、或約20mg/ml或約25mg/ml的量存在。可選擇地，異丙酚組合物可以以異丙酚重量百分比/體積(w/v)來表示。例如，本發明的組合物可以有至少0.5％、0.75％、1.0％、1.25％、1.5％、1.75％、2.0％、2.25％、2.5％、2.75％、3.0％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、或25％(w/v)或0.5％-約2.4％、約0.5％-約2％、約0.5％-約1.5％、約0.8％-1.2％或優選地約0.9％-約1.1％(w/v)的異丙酚組合物。
本發明另外的實施方案包括，包含至少約1％、1.5％、2％或2.5％溶解的異丙酚和選自醋酸銨、苯扎氯銨、苄索氯銨、苯甲醇、布裡傑35、布裡傑97、葡庚糖酸鈣、三氯叔丁醇、聚氧乙烯蓖麻油、脫氧膽酸鹽、二乙醇胺、乙醇、γ環糊精、甘油、乳糖酸、賴氨酸、氯化鎂、對羥基苯甲酸甲酯、PEG 1000、PEG 300、PEG 3350、PEG 400、PEG 600、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚維酮、丙二醇、醋酸鈉、維生素E TPGS、苯甲酸鈉和酒石酸鈉的賦形劑的含水異丙酚組合物。
上面提及的賦形劑指除基本活性成分或水之外包含在組合物中的那些物質。優選地，賦形劑適於注射入動物尤其是人。合適的賦形劑包括但不限於苯扎氯銨；苄索氯銨；聚氧乙烯蓖麻油；泊洛沙姆338；泊洛沙姆407；糖精鈉；聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯(即聚山梨酯80或吐溫80，吐溫是ICI Americas，Inc.的商標)；去氧膽酸鈉；D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(即維生素E TPGS，EastmanChemical Co.)；泊洛沙姆237；泊洛沙姆188；聚乙二醇40硬脂酸酯(即PEG-40硬脂酸酯)；丙二醇；和聚乙二醇400(即PEG-400)。
除了上述那些賦形劑，該組合物進一步包含檸檬酸或其鹽。不堅持任何特定的理論，申請人相信在本發明組合物中的檸檬酸或其鹽顯示抗氧化和/或螯合性質。申請人發現包含檸檬酸或其鹽的組合物具有出乎意料地高度的2，6-二異丙基苯酚穩定性。申請人也發現包含抗壞血酸和其鹽的組合物顯示顯著的2，6-二異丙基苯酚降解。因此，檸檬酸或其鹽被加入到本發明的組合物中為了它的良好的作用包括但不限於改變pH和/或提供或增強(a)抗氧化性質，(b)組合物的螯合作用，和/或(c)賦形劑或活性劑例如2，6-二異丙基苯酚化合物的穩定性。檸檬酸或其鹽優選地以足以最佳化和平衡預期的pH和/或預期的抗氧化或螯合性質的濃度存在。在一個方面，本發明涉及包含異丙酚的組合物，其中該組合物進一步以至少約0.05％(w/v)尤其是至少約0.1％(w/v)的濃度包含檸檬酸或檸檬酸的一種鹽或多種鹽。例如，檸檬酸以約0.05-約5％、約0.1-約3％、或約0.1-約2％(w/v)、或低於5％、低於4％、低於3％、低於2％、低於1.75％、低於1.5％、低於1.25％、低於1.1％、低於1.0％、低於0.9％、低於0.8％、低於0.7％、低於0.6％、低於0.5％、低於0.4％、低於0.3％、或低於0.2％、低於0.15％、低於0.10％、低於0.05％(w/v)的濃度存在於該組合物中。本發明也涉及組合物，其進一步以至少約0.05％(w/v)例如至少約0.1％(w/v)的濃度包含檸檬酸的一種鹽或多種鹽。例如，檸檬酸的一種鹽或多種鹽以約0.05％-約5％、約0.1％-約3％或約0.1％-約2％(w/v)的濃度存在於組合物中。
在一些實施方案中，賦形劑以支持穩定組合物的形成的最低濃度存在於包含異丙酚的組合物中(例如物理、熱力學和/或化學穩定的組合物)。保持賦形劑濃度儘可能低幫助最小化不合需要的賦形劑作用的風險。該包含異丙酚的組合物優選不含防腐劑和/或抗菌劑。優選地，該組合物也是無菌和無熱原的。
本發明的組合物優選具有生理上中性的pH，例如在約5-約9之間。該包含異丙酚的組合物的pH可以按需調節，例如通過添加它的鹼或鹽，例如鹼，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等。可選擇地，其酸或鹽，例如鹽酸、檸檬酸等可以被用來調節組合物的pH值。本文採用的術語「pH調節劑」指物質例如它的酸、鹼或鹽被用來調節組合物的pH值，並且這對於本領域技術人員來說是公知的。
在一些實施方案中，本發明組合物的穩定性是對pH敏感的。在一些組合物中，包含異丙酚的組合物在約5-6、在約4.5-6.5、在約4.5-5.5、在約5-7.5、在約6-7或在約6.5-7.5的pH值有較高的穩定性。該組合物的pH值可以用可藥用酸或鹼來調節以獲得理想的pH值。在一些實施方案中，特定的pH值可以影響組合物的穩定性或微生物生長。
預期應用於機體的精細膜的藥物組合物通常被調節至大約與體液相同的張力(即等張性)。等張的組合物是當被滴入機體組織時引起它們接觸的組織最小膨脹或收縮並幾乎不產生或無不適的那些。優選地，該異丙酚組合物基本上是等張的。該組合物另外可以包含一種或多種張力調節劑。張力調節劑的例子包括但不限於乳糖、葡萄糖、無水葡萄糖、甘露醇、氯化鈉、氯化鉀、丙二醇和甘油。
該包含異丙酚的組合物優選作為無菌藥物組合物被提供和給藥。例如，該包含異丙酚的組合物基本上無微生物地被給藥。無菌藥物組合物的製備對於本領域那些有經驗的人是公知的。無菌的包含異丙酚的組合物可以利用常規技術來製備例如最終產品的滅菌或無菌生產。在優選的實施方案中，本發明的無菌組合物與目前可買到的異丙酚組合物例如Diprivan注射用乳劑相比，在打開後持續較長時間基本上無微生物。
本發明的組合物可以以具有預期的異丙酚濃度和準備好直接給予患者的形式提供。可選擇地，組合物可以以給藥前需要稀釋例如用水或注射用溶液稀釋的濃縮形式給藥。在靜脈內給藥的情況下，該組合物可以與對於本領域有經驗的那些人公知的是用於靜脈內給藥的稀釋劑混合。這種稀釋劑包括水和可注射的含水氯化鈉和葡萄糖溶液。由於本發明組合物的澄清和均質的特性，如果進一步被稀釋，得到的稀釋的組合物一般也是均質和澄清的。
本發明涉及若干包含異丙酚的組合物。在一個實施方案中，該組合物是基本上不含微生物的藥物組合物，特別是無菌含水藥物組合物。本發明的組合物可以包含異丙酚、水和一種或兩種、三種、四種或多於四種賦形劑的組合，和水。例如，賦形劑可以選自醋酸銨、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆237或泊洛沙姆188)、聚氧乙烯(23)月桂基醚(例如布裡傑35；布裡傑是ICI Americas，Inc.的商標)、聚氧乙烯(10)油基醚(例如布裡傑97)、苯甲醇、聚山梨酯(例如聚山梨酯20，即聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯，吐溫20)；或聚山梨酯80，即聚乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯(吐溫80)、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(即維生素E TPGS)、三氯叔丁醇、聚氧乙烯蓖麻油(即聚乙二醇35蓖麻油；克列莫佛是BASF的商標)、聚氧乙烯硬脂酸酯、丙二醇、脫氧膽酸鹽(例如脫氧膽酸鈉)、二乙醇胺、乙醇、甘油、乳糖酸、賴氨酸、氯化鎂、聚乙二醇硬脂酸酯(例如聚乙二醇40硬脂酸酯，本文也稱作PEG-40硬脂酸酯)和聚乙二醇(例如聚乙二醇400、本文也稱作PEG-400)。任何已知的賦形劑都可以特別地被包括在本發明中，包括在Handbook of PharmaceuticalAdditives(由Michael和Irene Ash編譯，Gower Publishing，1995)中公開的賦形劑(在此全文引入作為參考)。
在一些實施方案中，賦形劑或兩種、三種、四種或多於四種賦形劑的組合以約1-約50％、約2-30％、約2-20％、約2-15％、或約2-10％(w/v)，例如約8％、低於40％、低於30％、低於29％、低於28％、低於27％、低於26％、低於25％、低於24％、低於23％、低於22％、低於21％、低於20％、低於19％、 低於18％、低於17％、低於16％、低於15％、低於14％、低於13％、低於12％、低於11％、低於10％、低於9％、低於8％、低於7％、低於6％、低於5％、低於4％、或低於3％(w/v)的總濃度存在於組合物中。
在一個方面，該組合物包含異丙酚、兩種賦形劑的組合和水。兩種賦形劑的組合例如可以選自醋酸銨和泊洛沙姆；醋酸銨和聚氧乙烯(23)月桂基醚；苯甲醇和泊洛沙姆；聚氧乙烯(23)月桂基醚或聚氧乙烯(10) 油基醚和泊洛沙姆；聚氧乙烯(23)月桂基醚或聚氧乙烯(10)油基醚和聚山梨酯20或80；聚氧乙烯(23)月桂基醚或聚氧乙烯(10)油基醚和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；聚氧乙烯(23)月桂基醚和聚氧乙烯(10)油基醚；三氯叔丁醇和泊洛沙姆；聚氧乙烯蓖麻油和泊洛沙姆；聚氧乙烯蓖麻油和聚山梨酯；聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯硬脂酸酯；聚氧乙烯蓖麻油和聚乙二醇；聚氧乙烯蓖麻油和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；脫氧膽酸鹽和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；脫氧膽酸鹽和泊洛沙姆；二乙醇胺和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；二乙醇胺和泊洛沙姆；乙醇和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；乙醇和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；甘油和泊洛沙姆；甘油和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；乳糖酸和泊洛沙姆；賴氨酸和泊洛沙姆；氯化鎂和泊洛沙姆；聚乙二醇和泊洛沙姆；聚乙二醇和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；聚乙二醇和聚山梨酯；聚氧乙烯硬脂酸酯和聚山梨酯；聚氧乙烯硬脂酸酯和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；聚山梨酯和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；聚山梨酯和聚乙二醇；和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和聚乙二醇。出乎意料地，上面列出的兩種賦形劑的組合能夠形成在大約10％總賦形劑裝填異丙酚濃度高至約2％(w/v)的澄清含水異丙酚組合物。在優選的實施方案中，這些組合物的總賦形劑濃度高於約1％(w/v)且低於約40％、30％、25％、20％、15％或約10％(w/v)。
在另一個方面，該組合物包含異丙酚加上泊洛沙姆。泊洛沙姆可以選自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。此外，也可以選擇在US5990241中描述的泊洛沙姆。在US5990241中描述的泊洛沙姆是純化的嵌段共聚物並被定義為「純化的泊洛沙姆」。本文引入在US5990241中描述的泊洛沙姆和純化方法。為本發明組合物可選擇具有較窄聚合物分子量範圍的純化的泊洛沙姆。純化的泊洛沙姆的較窄的範圍(例如與市場上可購買的泊洛沙姆188或泊洛沙姆237相比)可能具有的多分散性值例如是1.01、1.02、1.04、1.05、1.1、1.3、1.5、2、3或4。在一些實施方案中，純化的泊洛沙姆的多分散性值為5-1、4-1、3-1、2-1、1.5-1、1.3-1、1.2-1或1.1-1。在一些實施方案中，純化的泊洛沙姆包含至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量為2000-15000的聚合物。在一些實施方案中，純化的泊洛沙姆包含至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量為3000-14000的聚合物。在一些實施方案中，純化的泊洛沙姆包含至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量4000-13000的聚合物。在一些實施方案中，純化的泊洛沙姆包含至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量為5000-12000的聚合物。在一些實施方案中，純化的泊洛沙姆包含至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量為5000-11000的聚合物。在一些實施方案中，純化的泊洛沙姆包含至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量為6000-10000的聚合物。在一些實施方案中，純化的泊洛沙姆包含至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量為7000-9000的聚合物。在一些實施方案中，純化的泊洛沙姆包含至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量為7500-8500的聚合物。在一些實施方案中，純化的泊洛沙姆包含至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％分子量為8000-9500的聚合物。
被包括為本發明實施方案的是排除特定賦形劑的組合物或製劑。任何已知的賦形劑，包括本文公開的那些或在Handbook ofPharmaceutical Additives(Michael和Irene Ash編譯，GowerPublishing，1995)(在此全文引入作為參考)中公開的那些，可以被特別地從本發明排除。任何一種或多於一種的賦形劑可以從本發明排除。例如D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯可以從本發明排除。包含超過特定量的特定賦形劑的組合物或製劑也可以被排除。例如包含濃度為90％或更高、80％或更高、70％或更高、60％或更高、50％或更高、40％或更高、30％或更高、29％或更高、28％或更高、27％或更高、26％或更高、25％或更高、24％或更高、23％或更高、22％或更高、21％或更高、20％或更高、19％或更高、18％或更高、17％或更高、16％或更高、15％或更高、14％或更高、13％或更高、12％或更高、11％或更高、10％或更高、9％或更高、8％或更高、7％或更高、6％或更高、5％或更高、4％或更高、3％或更高、2％或更高、或1％或更高(w/v)的特定賦形劑的組合物或製劑可以特別地從本發明排除。例如，下述可以特別地從本發明排除8％或更高、或10％或更高的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(w/v)；10％或更高或20％或更高的2-羥丙基-β-環糊精(w/v)；5％或更高、或3％或更高的N-甲基吡略烷酮或2-吡咯烷酮、30％或更高的丙二醇(w/v)；N-甲基吡咯烷酮或2-吡咯烷酮和丙二醇的組合(或所有三者的組合)，其中組合的濃度是60％或更高(w/v)；2.5％或更高、或5％或更高的膽汁酸鹽(例如甘氨酸鈉或甘氨酸)，4％或更高、或7％或更高的卵磷脂(例如大豆或雞蛋)，或組合的濃度為5％或更高、或7.5％或更高、或10％或更高的膽鹽和卵磷脂(w/v)；0.5％或更高、或1％或更高的苯甲醇(w/v)；5％或更高、或15％或更高的聚乙氧基化的蓖麻油(w/v)；5％或更高、7.5％或更高、或10％或更高的環糊精，例如磺烷基醚環糊精或磺丁基醚環糊精。賦形劑的分類也可以特別地被包括或排除作為本發明組合物或製劑的成分，並任選地包括濃度。
作為進一步的實施方案，本發明的組合物或製劑可以被限制為包含由如下賦形劑組成的賦形劑的組合物或製劑；a)經過檢驗為GRAS[一般被食品和藥品管理局(FDA)認為是安全的]，b)依據21 CFR 171被批准作為食品添加劑，或c)通過新藥申請被FDA批准用於特殊應用，並且任選地在批准的濃度或低於批准的濃度。本發明的組合物或製劑可以進一步被限制在包含由通過新藥申請被FDA批准用於腸胃外給藥(例如靜脈內)，一般地或作為特定藥物的藥物製劑的賦形劑，並任選地在批准的濃度或低於批准的濃度的賦形劑構成的賦形劑的組合物或製劑。
在一個實施方案中，該組合物包含2，6-二異丙基苯酚；聚山梨酯(聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯)；D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；和脫氧膽酸鹽(例如去氧膽酸鈉)。該組合物可以包含(a)上述異丙酚；(b)約1-約25％、約1-15％、約2-10％、約2-8％、或約2-約6％(w/v)聚氧乙烯2 0脫水山梨糖醇單油酸酯，例如約2-約4％或約2-約3％(w/v)聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯；(c)約0.5-約25％、約0.5-15％、約1-10％、約1-8％、或約1-約5％(w/v)D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，例如約1-約3％或約1-約2％(w/v)D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；(d)約0.5-約3％、約0.5-約2％、約0.5-約1.5％、約1-約25％、約1-約15％、約1-10％、約1-5％、約1-3％、約1-2％、約1.5-10％、約1.5-8％、或約1.5-約6％(w/v)脫氧膽酸鈉，例如約1. 5-約4％或約1.5-約3％(w/v)脫氧膽酸鹽；和(e)水。在其它實施方案中，該組合物基本上包含(1)水、2，6-二異丙基苯酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、脫氧膽酸鈉、任選地張力調節劑和任選地pH調節劑或穩定劑(例如抗氧化劑例如半胱氨酸，螯合劑例如EDTA，或其它例如檸檬酸)；(2)水、2，6-二異丙基苯酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、脫氧膽酸鈉、和任選地檸檬酸或其鹽；或(3)水、2，6-二異丙基苯酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、脫氧膽酸鈉、任選地檸檬酸或其鹽，和任選地張力調節劑。
在另一個實施方案中，該組合物包含2，6-異丙基苯酚、聚乙二醇400、泊洛沙姆188和丙二醇。這一組合物可以包含(a)上述異丙酚；(b)約1-約25％、約1-15％、約2-10％、約2-8％、或約2-約6％(w/v)聚乙二醇400，例如約3-約6％或約4-約6％(w/v)聚乙二醇400；(c)約0.5-約25％、約0.5-15％、約0.5-10％、約0.5-8％、或約0.5-約5％(w/v) 丙二醇，約0.5-約3％或約0.5-約2％(w/v)丙二醇；(d)約1-約25％、約1-15％、約4-12％、約5-10％、或約6-約8％(w/v)泊洛沙姆188，例如約5-約9％或約6-約7％(w/v) 泊洛沙姆188；和水。任選地，苯甲醇可以以高至5％、高至4％、高至3％、高至2％、高至1％或高至0.5％的濃度加入該組合物。
在其它實施方案中，該組合物基本上包含(1)水、2，6-二異丙基苯酚、泊洛沙姆188、聚乙二醇400、丙二醇、任選地張力調節劑和任選地pH調節劑或穩定劑(例如抗氧化劑例如半胱氨酸，螯合劑例如EDTA，或其它例如檸檬酸)；(2)水、2，6-二異丙基苯酚、泊洛沙姆188、聚乙二醇400、丙二醇、和任選地檸檬酸或其鹽；或
(3)水、2，6-二異丙基苯酚、泊洛沙姆188、聚乙二醇400、丙二醇、任選地檸檬酸或其鹽，和任選地張力調節劑。
(4)水、約1％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚、約8％(w/v)的泊洛沙姆188、約4％(w/v)的聚乙二醇400，和約1％(w/v)的丙二醇。
(5)水、約1％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚、約6％(w/v)的泊洛沙姆188、約6％(w/v)的聚乙二醇400，和約1％(w/v)的丙二醇。
(6)水、約1％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚、約6％(w/v)的泊洛沙姆188、約4％(w/v)的聚乙二醇400，和約2％(w/v)的丙二醇。
(7)水、約1％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚、約8％(w/v)的泊洛沙姆188、約3％(w/v)的聚乙二醇400，和約1％(w/v)的丙二醇。
(8)水、約1％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚、約7％(w/v)的泊洛沙姆188、約4％(w/v)的聚乙二醇400，和約1％(w/v)的丙二醇。
(9)水、約1％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚、約8％(w/v)的泊洛沙姆188、約3％(w/v)的聚乙二醇400，和約1％(w/v)的丙二醇。
(10)水、約1％(w/v)的2，6-二.異丙基苯酚、約6％(w/v)的泊洛沙姆188、約4％(w/v)的聚乙二醇400，和約1％(w/v)的丙二醇。
(11)水、約1％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚、約8％(w/v)的泊洛沙姆188、約2％(w/v)的聚乙二醇400，和約1％(w/v)的丙二醇。
在另一個實施方案中，該組合物包含2，6-二異丙基苯酚、聚乙二醇400、泊洛沙姆188、丙二醇和檸檬酸。這一組合物可以包含(a)上述異丙酚；(b)約1-約25％、約1-15％、約2-10％、約2-8％、或約2-約6％(w/v)聚乙二醇400，例如約3-約6％或約4-約6％(w/v)聚乙二醇400；(c)約0.5-約25％、約0.5-15％、約0.5-10％、約0.5-8％、或約0.5-約5％(w/v)丙二醇，例如約0.5-約3％或約0.5-約2％(w/v)丙二醇；(d)約1-約25％、約1-15％、約4-12％、約5-10％、或約6-約8％(w/v)泊洛沙姆188，例如約5-約9％或約6-約7％(w/v)泊洛沙姆188；(e)約0.5-1％檸檬酸、約0.5-4％檸檬酸、約1-3％檸檬酸、約2-5％檸檬酸、約1-2％檸檬酸，和(f)水。任選地，苯甲醇可以以高至5％、高至4％、高至3％、高至2％、高至1％或高至0.5％的濃度被加入該組合物。
在另一個實施方案中，該組合物包含2，6-二異丙基苯酚、聚乙二醇400和泊洛沙姆188。這一組合物可以包含(a)上述異丙酚；(b)約1-約25％、約1-15％、約2-10％、約2-8％、或約2-約6％(w/v)聚乙二醇400，例如約3-約6％或約4-約6％(w/v)聚乙二醇400；(c)約1-約25％、約1-15％、約4-12％、約5-10％、或約6-約8％(w/v)泊洛沙姆188，例如約5-約9％或約6-約7％(w/v)泊洛沙姆188；和(e)水。任選地，苯甲醇可以以高至5％、高至4％、高至3％、高至2％、高至1％或高至0.5％的濃度被加入該組合物。
在其它實施方案中，該組合物基本上包含(1)水、2，6-二異丙基苯酚、泊洛沙姆188、聚乙二醇400、任選地張力調節劑和任選地pH調節劑或穩定劑(例如抗氧化劑例如半胱氨酸，螯合劑例如EDTA，或其它例如檸檬酸)；(2)水、2，6-二異丙基苯酚、泊洛沙姆188、聚乙二醇400，和任選地檸檬酸或其鹽；或(3)水、2，6-二異丙基苯酚、泊洛沙姆188、聚乙二醇400、任選地檸檬酸或其鹽，和任選地張力調節劑。
(4)水、約1％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚、約8％(w/v)的泊洛沙姆188，和約4％(w/v)的聚乙二醇400。
(5)水、約1％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚、約8％(w/v)的泊洛沙姆188，和約3％(w/v)的聚乙二醇400。
(6)水、約1％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚、約7％(w/v)的泊洛沙姆188，和約4％(w/v)的聚乙二醇400。
(7)水、約1％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚、約7％(w/v)的泊洛沙姆188，和約3％(w/v)的聚乙二醇400。
(8)水、約1％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚、約6％(w/v)的泊洛沙姆188，和約6％(w/v)的聚乙二醇400。
(9)水、約1％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚、約9％(w/v)的泊洛沙姆188，和約2％(w/v)的聚乙二醇400。
另一組合物包含2，6-二異丙基苯酚、聚乙二醇400和平均分子量範圍在約7600-9500的純化的泊洛沙姆。這一組合物可以包含(a)上述異丙酚；(b)約1-約25％、約1-15％、約2-10％、約2-8％、或約2-約6％(w/v)聚乙二醇400，例如約3-約6％或約4-約6％(w/v)聚乙二醇400；(c)約1-約25％、約1-15％、約4-12％、約5-10％或約6-約8％(w/v)平均分子量範圍在約7600-9500的純化的泊洛沙姆，例如約5-約9％或約6-約7％(w/v)平均分子量範圍在約7600-9500的純化的泊洛沙姆；和(e)水。
另一組合物包含2，6-二異丙基苯酚、聚乙二醇400和平均分子量範圍在約7600-9000的純化的泊洛沙姆。另一組合物包含2，6-二異丙基苯酚、聚乙二醇400和平均分子量範圍在約8000-9000的純化的泊洛沙姆。另一組合物包含2，6-二異丙基苯酚、聚乙二醇400和平均分子量範圍在約8000-8500的純化的泊洛沙姆。
在另一實施方案中，該組合物包含2，6-二異丙基苯酚、聚乙二醇400和平均分子量範圍在約7600-9500的純化的泊洛沙姆和丙二醇。這一組合物可以包含(a)上述異丙酚；(b)約1-約25％、約1-15％、約2-10％、約2-8％、或約2-約6％(w/v)聚乙二醇400，例如約3-約6％或約4-約6％(w/v)聚乙二醇400；(c)約0.5-約25％、約0.5-15％、約0.5-10％、約0.5-8％、或約0.5-約5％(w/v)丙二醇，例如約0.5-約3％或約0.5-約2％(w/v)丙二醇；(d)約1-約25％、約1-15％、約4-12％、約5-10％或約6-約8％(w/v)純化的泊洛沙姆，例如約5-約9％或約6-約7％(w/v)純化的泊洛沙姆；和(e)水。
在另一實施方案中，該組合物包含2，6-二異丙基苯酚、聚乙二醇400和平均分子量範圍在約7600-9000的純化的泊洛沙姆和丙二醇。在另一實施方案中，該組合物包含2，6-二異丙基苯酚、聚乙二醇400和平均分子量範圍在約8000-9000的純化的泊洛沙姆和丙二醇。在另一實施方案中，該組合物包含2，6-二異丙基苯酚、聚乙二醇400和平均分子量範圍在約8000-8500的純化的泊洛沙姆和丙二醇。
另一組合物包含聚山梨酯(例如聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆237)和聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯(例如PEG-40硬脂酸酯)。這一組合物可以包含(a)上述異丙酚；(b)約1-約25％、約2-15％、約2-10％、約3-8％、或約3-約7％(w/v)聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯，例如約3-約5％或約3-約4％(w/v)聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯；(c)約0.5-約25％、約0.5-15％、約0.5-10％、約1-8％、或約1-約5％(w/v)泊洛沙姆237，例如約1-約3％或約1-約2％(w/v)泊洛沙姆237；(d)約1-約25％、約1-15％、約1-10％、約1.5-8％或約1.5-約6％(w/v)PEG-40硬脂酸酯，例如約1.5-約4％或約1.5-約3％(w/v)PEG-40硬脂酸酯；和(e)水。
該組合物基本上也可以包含(1)水、2，6-二異丙基苯酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、泊洛沙姆237、聚乙二醇40硬脂酸酯、任選地張力調節劑和任選地pH調節劑；(2)水、2，6-二異丙基苯酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、泊洛沙姆237、聚乙二醇40硬脂酸酯、任選地檸檬酸或其鹽；(3)水、2，6-二異丙基苯酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、泊洛沙姆237、聚乙二醇40硬脂酸酯、任選地檸檬酸或其鹽和任選地張力調節劑。
在另一個實施方案中，該組合物包含聚山梨酯(例如聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯)、聚乙二醇(PEG)(例如PEG-400)和聚乙二醇(PEG)硬脂酸酯(例如PEG-40硬脂酸酯)。這一組合物可以包含(a)上述異丙酚；(b)約1-約25％、約2-15％、約2-10％、約3-8％、或約3-約7％(w/v)聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯，例如約3-約5％或約3-約4％(w/v) 聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯；(c)約2-約30％、約2-約20％、約2-15％、約3-約10％，或約3-約8％(w/v)PEG-400，例如約3-約6％或約3-約5％(w/v)PEG-400；(d)約0.1-約25％、約0.1-15％、約0.2-10％、約0.2-6％或約0.2-約4％(w/v)PEG-40硬脂酸酯，例如約0.2-約1％或約0.2-約0.5％(w/v)PEG-40硬脂酸酯；和(e)水。
可選擇地，該組合物基本上包含(1)水、2，6-二異丙基苯酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯、任選地張力調節劑和任選地pH調節劑；(2)水、2，6-二異丙基苯酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯，和任選地檸檬酸或其鹽；或(3)水、2，6-二異丙基苯酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯、任選地檸檬酸或其鹽和任選地張力調節劑。
在另一實施方案中，該組合物包含聚乙二醇(例如PEG-400)和泊洛沙姆(例如泊洛沙姆237)。這一組合物可以包含(a)上述異丙酚；(b)約2-約30％、約3-約20％、約3-15％、約3-12％、或約3-約9％(w/v)PEG-400，例如約3-約7％或約5-約7％(w/v)PEG-400；(c)約1-約25％、約1-15％、約1-10％、 約1-約5％、或約1-約3％(w/v)泊洛沙姆237，例如約1-約2％、約1.1-約1.5％(w/v)泊洛沙姆237；和(d)水。
在選擇性的實施方案中，該組合物基本上也包含(1)水、2，6-二異丙基苯酚、聚乙二醇400、泊洛沙姆237、任選地張力調節劑和任選地pH調節劑；(2)水、2，6-二異丙基苯酚、聚乙二醇400、泊洛沙姆237，和任選地檸檬酸或其鹽；或(3)水、2，6-二異丙基苯酚、聚乙二醇400、泊洛沙姆237、任選地檸檬酸或其鹽和任選地張力調節劑。
本發明另一個包含異丙酚的組合物包含脫氧膽酸鹽(例如脫氧膽酸鈉)和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。這一組合物可以包含(a)上述異丙酚；(b)約1-約25％、約1-約20％、約1-15％、約1-10％、或約1-約5％(w/v)脫氧膽酸鈉，例如約1-約3％(w/v)脫氧膽酸鈉；(c)約1-約25％、約2-15％、約2-10％、約3-約9％或約4-約8％(w/v)D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，例如，約4-約6％(w/v)D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，和(d)水。
其它實施方案基本上包含(1)水、2，6-二異丙基苯酚、脫氧膽酸鈉、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，和任選地張力調節劑和任選地pH調節劑；(2)水、2，6-二異丙基苯酚、脫氧膽酸鈉、D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，和任選地檸檬酸或其鹽；或(3)水、2，6-二異丙基苯酚、脫氧膽酸鈉、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，任選地檸檬酸或其鹽和任選地張力調節劑。
本發明的另一組合物包含聚山梨酯(例如聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯)、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG-400)和泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。這一組合物可以包含(a)上述異丙酚；(b)約0.5-約25％、約0.5-15％、約1-10％、或約1-約5％(w/v)聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯，例如，約1-約3％或約1-約2％(w/v)聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯；(c)約0.5-約25％、約0.5-15％、約0.5-10％、約0.5-約5％、約0.5-約3％、約0.5-約2％、約0.5-約1％、或約1-約3％(w/v)丙二醇，例如約1-約2％(w/v)丙二醇；(d)約1-約30％、約1-約20％、約2-15％、或約2-約8％(w/v)PEG-400，例如約3-約6％或約4-約5％(w/v)PEG-400；(e)約1-約25％、約1-15％、約2-10％、或約2-約8％(w/v)泊洛沙姆188，例如約3-約7％或約4.5-約5.5％(w/v)泊洛沙姆188；和(f)水。在一些實施方案中，該組合物進一步包含檸檬酸或其鹽。檸檬酸可以以至少約0.05％(w/v)例如約0.05-約5％、約0.1-約3％、約0.1-約1％(w/v)，例如約0.1-約0.5％或約0.1-約0.2％、或0.15％(w/v)的濃度存在於該組合物中。
這些組合物可選擇地基本上可以包含(1)水、2，6-二異丙基苯酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、丙二醇、聚乙二醇400、泊洛沙姆188、任選地張力調節劑和任選地pH調節劑；(2)水、2，6-二異丙基苯酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、丙二醇、聚乙二醇400、泊洛沙姆188、和任選地檸檬酸或其鹽；或(3)水、2，6-二異丙基苯酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、丙二醇、聚乙二醇400、泊洛沙姆188、任選地檸檬酸或其鹽和任選地張力調節劑。
在一些實施方案中，具有相似功能或化學性質的賦形劑可以互換。因此，在一些組合物中，一種或多種賦形劑的變換是可能的。在一些實施方案中，組合物的一種或多種賦形劑可以用一種或多種GRAS賦形劑—純化的泊洛沙姆、醋酸銨、苯扎氯銨、苄索氯銨、苯甲醇、布裡傑35、布裡傑97、葡庚糖酸鈣、三氯叔丁醇、聚氧乙烯蓖麻油、脫氧膽酸鹽、二乙醇胺、乙醇、γ環糊精、甘油、乳糖酸、賴氨酸、氯化鎂、對羥基苯甲酸甲酯、PEG 1000、PEG 300、PEG 3350、PEG 400、PEG 600、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚維酮、丙二醇、醋酸鈉、維生素E TPGS、苯甲酸鈉、或酒石酸鈉來代替。例如，在一些組合物中，泊洛沙姆237可以代替異丙酚組合物中的泊洛沙姆188，而仍舊保持相似的穩定性質。
在一些實施方案中，該組合物不含Solutol HS 15、雞蛋卵磷脂、labrasol、聚氧10油基醚、吐溫、乙醇或聚乙二醇。在其它實施方案中，該組合物基本上不包含大於75μm、大於60μm或大於50μm的顆粒。在另一實施方案中，該組合物基本上不包含小於50μm、40μm或30μm的顆粒。在其它實施方案中，該組合物僅包含一種類型的泊洛沙姆、兩種類型的泊洛沙姆或三種類型的泊洛沙姆。在其它實施方案中，pH或溫度影響微粒形成的速度或穩定性。
在一些實施方案中，該組合物包含苯甲醇。在一些組合物中，苯甲醇可以提供附加的抗微生物活性。苯甲醇濃度可以是低於5％w/v、低於4％w/v、低於3％w/v、低於2％w/v、低於1％w/v、低於0.5％w/v或在0.45％w/v。
在另一實施方案中，無菌含水藥物組合物包含2，6-二異丙基苯酚和一種或多種賦形劑，並且其中該組合物基本上不含三醯基甘油。可選擇地，該組合物也基本上不含本文描述的其它介質或長鏈脂肪酸的甘油酯或磷脂。優選地，該組合物的至少一種賦形劑是表面活性物質例如但不限於表面活性劑。本發明的異丙酚組合物進一步包含除異丙酚之外的活性物質。另外的活性物質是用於目的，例如減少或消除將該組合物給予患者時經歷的疼痛。該包含異丙酚的組合物包含一種或多種局部麻醉劑以減少或消除注射疼痛。如果存在，局部麻醉劑優選以足以減少或消除注射疼痛的濃度存在。利多卡因是適用於本發明組合物的局部麻醉劑的一個例子。
本發明的組合物可以通過混合2，6-二異丙基苯酚、一種或多種賦形劑和水來形成。考慮混合組合物組分的各種方法。賦形劑可以作為不摻水的賦形劑或在水中的賦形劑被混合入該組合物。異丙酚可以被混合入至少一種或多種不摻水的賦形劑或混合入至少一種或多種在水中的賦形劑。2，6-二異丙基苯酚可以與至少一種或多種在水中的賦形劑混合，然後與(1)至少一種或多種不摻水的賦形劑或(2)至少一種或多種在水中混合的賦形劑合併。在優選的實施方案中，一起混合賦形劑，邊混合邊加入水，然後邊混合邊加入異丙酚，最後，任選地加入另外的水以增加混合物體積。也優選的是一起混合水中的賦形劑，邊混合邊加入異丙酚，並且最終任選地加入另外的水以增加混合物體積。在最優選的實施方案中，最後加入異丙酚。
在本發明組合物中使用的水優選用於動物包括人注射。該水應該符合適當的政府和/或醫藥工業標準。優選地，該水符合製藥級別注射用水的美國藥典(USP)23標準。通常，該水應該不含添加物質。
混合可以通過本領域已知的任何方法來進行。混合裝置可以是一批或連續的。合適的混合裝置的例子包括噴射混合器、注射器、混合噴嘴、泵、搖動管線混合器(agitated line mixers)、填充管、氣體攪拌槽、和攪拌容器。混合可以在任何基本上不降解組合物組分的溫度進行。混合一般在室溫或接近室溫進行。實踐本發明的優點是與通常必須以形成異丙酚組合物例如常規異丙酚乳劑的方法例如微流化技術相比，本組合物易於製備。
本發明的組合物可以以存在於組合物中的顆粒的大小(平均粒徑)為特徵。不堅持任何特定的理論，人們相信在一些實施方案中，包含在本組合物中的顆粒採取各種大小微粒的形式。可選擇地，人們相信一些組合物，或組合物的部分，採取微米-或納米-顆粒的形式。該粒徑，在本文中也指顆粒幾何學大小或顆粒幾何學直徑，可以利用任何對於本領域技術人員已知的技術來測定。例如，MalvernInstruments Zetasizer可以被用於測定組合物中的粒徑。測量系統中的Zetasizer線使用光子相關光譜學(PCS)的技術來測量亞微米粒徑。分散在流體中的顆粒是在恆定無規運動中，通常稱作布朗運動。光子相關光譜學測量該運動的速度，計算顆粒的擴散速度，並利用沲-愛因斯坦公式使其與粒徑聯繫起來。本領域技術人員也可以使用其它適合的方法來測定粒徑。
除光子相關光譜學(PCS)之外，可以使用本領域技術人員已知的涉及粒徑分析的其它方法學，包括但不限於，顯微鏡檢查法(例如光學的和電子的)、電臭氧或photozone傳感和其它光散射技術(例如雷射衍射)。
在一些實施方案中，該組合物具有低於約100納米、約10-約100、約25-約90納米、或約30-約75納米的平均粒徑(平均直徑)。本發明的組合物包含幾何學直徑為低於約90、低於約75納米、低於約65納米、低於約55納米、低於約50納米、低於約4 5納米、低於約40納米、低於約35納米、低於約30納米、低於約25納米、低於約20納米、低於約15納米、低於約10納米、低於約5納米、或低於約1納米的顆粒。在一些實施方案中，該組合物具有約50-250納米、約50-150納米、約150-250納米和約100-200納米的平均粒徑。在一些組合物中，所有顆粒具有相對相似的粒徑。相對相似粒徑被定義為粒徑且與藥用產品的要求相一致以獲得美國食品與藥品管理局人用藥品許可。任選地，本發明的組合物被過濾以生產包含預期大小或平均大小的顆粒的組合物。過濾這些組合物的方法對於本領域技術人員來說是公知的。
在一些實施方案中，本發明的組合物與目前市售的異丙酚製劑或其它含水異丙酚製劑相比具有優良的臨床益處。優良的臨床益處可以包括但不限於降低的脂質水平、作用的較快開始、作用的較快抵消、對紅細胞減少的損傷和較少的副作用。
本發明的組合物可以以包含該顆粒的治療、預防或診斷劑的化學穩定性為特徵。組分麻醉劑的化學穩定性會影響藥物組合物的重要性質包括貯存期限、適當的貯存條件、可接受的給藥環境、生物相容性和藥劑的有效性。化學穩定性可以利用本領域公知的技術來評價。例如，分析以檢測從對於活性成分和賦形劑是眾多的應力研究(例如酸和鹼水解的產品、熱降解、光分解和氧化)獲得的降解信息。可以被用來評價化學穩定性的技術的一個例子是反相高效液相色譜法(HPLC)。
在室溫經給定的研究階段，本發明的組合物不顯示大量的異丙酚降解，例如異丙酚效力的減少不多於約5％或不多於約3％。可選擇地，通過測量異丙酚降解產物的濃度例如醌和二聚物的濃度可以評價異丙酚降解。在一些實施方案中，經給定的研究時間段，該組合物不顯示異丙酚降解產物的大量增加，例如異丙酚降解產物不多於約0.05％、不多於約0.1％、不多於約0.2％的增加。在優選的實施方案中，任何單個的降解產物不會超過International Conference onHarmonization(ICH)指導方針，除非執行該降解產物的特定的條件。(見ICH文獻Q3B)。
在一個實施方案中，當冷卻儲藏時，該組合物不經歷大量的異丙酚降解至少約6個月。優選地，當冷卻儲藏時，該組合物不經歷大量的異丙酚降解至少約一年。甚至更優選，當在或對於大約室溫儲藏時，該組合物不經歷大量的異丙酚降解至少約6個月，至少約一年，或者更優選地，至少大約兩年。
該組合物可以在任何適於維持無菌性的容器中被提供、製備和儲存。該容器可以結合用於配製含水組合物的工具，例如可穿過或可移動的蓋。該組合物例如可以通過用注射器抽取或直接倒入裝置(例如注射器、靜脈注射(IV)袋或機器)中配製來給予患者。提供、製備、貯存、運輸和配製無菌藥物組合物的其它方法對於本領域技術人員是已知的。
在一個實施方案中，本發明的組合物是在無氧氣氛下生產、包裝、貯存或給藥的，因為2，6-二異丙基苯酚易於氧化降解。無氧氣氛包括氮氣、氬氣或氪氣。優選地，該組合物是在氮氣氛下生產、包裝和貯存的。
本發明也涉及對於需要麻醉的患者給藥2，6-二異丙基苯酚的方法，該方法包括靜脈內給藥患者無菌藥物組合物。本文描述了用於給藥患者的可接受的無菌藥物組合物。在一個實施方案中，提供了對於需要麻醉的患者給藥2，6-二異丙基苯酚的方法，包括靜脈內給藥患者包含2，6-二異丙基苯酚和一種或多種賦形劑的無菌藥物組合物；其中該組合物基本上不含三醯基甘油。該組合物也可以基本上不含本文描述的其它介質或長鏈脂肪酸或磷脂的甘油酯。優選地，該組合物的至少一種賦形劑是表面活性物質例如但不限於表面活性劑。
本發明的組合物可以被給予患者用於誘導和/或維持麻醉。該組合物可以腸胃外地給予任何動物尤其是人。在一個實施方案中，包含異丙酚的組合物的給藥包括作為單獨的麻醉劑例如通過單次快速靜脈注射對患者給藥該組合物。在另一方面，包含異丙酚的組合物的給藥包括給藥患者該組合物以誘導麻醉，隨後用另一麻醉劑維持麻醉。可選擇地，包含異丙酚的組合物的給藥包括給予患者該組合物來誘導和維持較長時期的麻醉，例如經由連續輸注。此外，該組合物可以經由肌內(即IM)途徑給予患者，例如IM注射異丙酚和其它添加劑來誘導和/或維持麻醉，本文描述了組合物的理想的性質。
該異丙酚組合物包含除異丙酚之外的活性劑，或者任選地，該異丙酚組合物與包含另外的活性劑的組合物共同給藥。例如，該包含異丙酚的組合物包含或是與一種或多種局部麻醉劑共同給藥以減少或消除注射疼痛。如果給藥，局部麻醉劑優選以足以減少或消除注射疼痛的濃度給藥。本領域技術人員可以選擇和管理局部麻醉劑的濃度以獲得預期的效果而無需過度的實驗。
包含異丙酚的組合物可以利用本領域通常已知的技術給予患者。例如，該組合物可以經由單次快速靜脈注射或通過輸注靜脈內給予患者。包含異丙酚的組合物的輸注可以通過直接輸注組合物，或任選地將包含異丙酚的組合物加入合適的輸注溶液例如0.9％的氯化鈉注射液、5％的葡萄糖注射液或另一種相容的注射液來進行。
在一個實施方案中，本發明的組合物在給藥前以多劑量從單個容器例如藥水瓶或袋中抽出。例如，本發明的組合物能抵抗微生物生長，甚至例如在用注射器多次進入包含所述組合物的單個藥水瓶後。多劑量可以單獨地或離散地抽取例如通過注射器或持續地抽取例如通過持續地靜脈內輸注。例如，本發明的劑量是經治療過程從單個藥水瓶重複地抽取。可選擇地，單劑量可以經治療過程從容器抽取。
在一個實施方案中，本發明的組合物允許從多次使用容器的使用。例如，多次使用容器將允許在不同時間點或不同天從相同的容器中抽取單劑量。多次使用容器可以是本領域已知的多種容器或方法式樣的。多次使用容器尤其可以用於動物麻醉。
在給藥期間異丙酚的量和給予患者的方法可以按醫生監督給藥合適的決定來變化。
除了異丙酚的常規應用，例如它的麻醉應用，本發明組合物的給藥通過給予需要它的患者有效量的異丙酚被用作抗氧化劑。如果麻醉是不合需要的，低於麻醉的劑量可以以多種實例給予。本發明的異丙酚組合物可以被用於預防或減少或治療氧化損傷例如缺血-再灌注損傷。該異丙酚組合物可以被用於抑制由親水或親脂基團誘導的氧化損傷。該異丙酚組合物可以通過用有效量的異丙酚預治療個體被用於保護紅細胞、大腦、肝、腎、心臟、肺和骨骼肌器官、組織和細胞免受氧化應激和損傷。本發明的異丙酚組合物也通過給藥抑制血小板聚集有效量的異丙酚用於抑制血小板聚集。異丙酚抗氧化能力和抗血小板作用的增強，並且尤其是本發明的異丙酚組合物，使得它們在冠狀動脈旁路搭橋手術中是尤其有用的。在這一指示中，異丙酚例如可以以麻醉劑量應用(例如舒芬太尼0.3微克×kg(-1)，異丙酚1-2.5mg×kg(-1)推注然後100微克×kg(-1)min(-1)之前，和在CPB期間50微克×kg(-1)×min(-1)，或舒芬太尼0.3微克×kg(-1)，異丙酚2-2.5mg×kg(-1)推注然後200微克×kg(-1)×min(-1))。
小劑量異丙酚的鎮靜作用也可以被用於減少在脊柱麻醉下患者的止血帶誘導的缺血-再灌注損傷中的反應性氧物種的形成和因此的氧化應激。這種應用的例子是在膜內麻醉下進行選擇性全膝置換的患者。
異丙酚組合物可以進一步提供神經保護，例如通過在癌症治療中限制長春新鹼的副作用；通過減少乳酸鹽累積和病灶或整體腦缺血中的水腫形成來減少神經損傷；和減少與創傷和中風相關的氧集中自由基腦損傷。
本發明的異丙酚組合物也可以被用於鎮靜。例如較低劑量(例如與麻醉必需劑量相比較)的異丙酚可以對患者有鎮靜作用。在急診室操作中或在手術前患者經常被鎮靜以平靜患者。
給藥和分析本發明的異丙酚組合物的方法在本領域中是常規的。給藥和分析方法的實施例可以在Runzer等Anesth Analg 2002年1月94(1)89-93；Eur J Anaesthesiol 2000年1月17(1)18-22；De La Cruz JP等，Br J Pharmacol 1999年12月；128(7)1538-1544；Ansley DM等，Can J Anaesth 1999年7月46(7)641-648；MurphyPG等，Br J Anaesth 1996年4月76(4)536-543；DaskalopoulosR等Glia 2002年8月39(2)124-132；Cheng YJ等Anesth Analg2002年6月94(6)1617-1620；Wilson JX等J NeurosurgAnesthesiol 2002年1月14(1)66-79；Ergun R等Neurosurg Rev2002年3月25(1-2)95-98；Li CR等Cell Biol Toxicol 2002 18(1)63-70中找到。
在一個方面，本發明涉及異丙酚組合物，其在血細胞的溶解上具有有益的作用。與乳劑異丙酚組合物包括但不限於Diprivan相比較，本發明的組合物可以提供較低的紅細胞溶解。與鹽水溶液相比，本發明的組合物也可以提供較低的紅細胞溶解。在本發明的另一方面，本發明的組合物可以穩定紅細胞膜。
在一個方面，本發明涉及包含2，6-二異丙基苯酚和一種或多種賦形劑的無菌含水藥物組合物；其中異丙酚紅細胞-血漿分配係數(Kp)是約3、是約4、是約5、是約6、是約7、是約8、是大於3、是大於4、是大於5、是大於6、是大於7、是大於8、是大於9或是大於10。另外，本發明涉及包含2，6-二異丙基苯酚和一種或多種賦形劑的無菌含水藥物組合物；其中該組合物的異丙酚紅細胞-血漿分配係數(Kp)是至少約兩倍、是至少約三倍、是至少約四倍、或是至少約五倍在相同給藥條件下給藥常規異丙酚乳劑(例如Diprivan或PropoFloTM或RapinovetTM)時獲得的Kp。此外，本發明包括對於需要麻醉的患者給藥異丙酚的方法，該方法包括給予人或獸醫的患者上述無菌含水藥物組合物。優選地，該組合物包含兩種或多種賦形劑，例如兩種或多種表面活性物質(例如兩種或多種表面活性劑)。優選地，該組合物基本上不含三醯基甘油。該組合物可以進一步不含其它介質或長鏈脂肪酸或磷脂的甘油酯。在一個實施方案中，該組合物的異丙酚紅細胞-血漿分配係數Kp至少是當給藥常規異丙酚乳劑時獲得的Kp的約3倍。在其它實施方案中，本發明組合物的異丙酚紅細胞-血漿分配係數是至少約3、至少約4或至少約5。
在另一方面，本發明涉及處理從給予或給藥藥物例如藥物或治療劑、診斷劑或預防劑得到的血漿-紅細胞分配係數的方法。該血漿-紅細胞分配係數可以低於或高於從給予或給藥患者常規藥物組合物得到的血漿-血細胞分配係數。可選擇地，與利用其它方法製備的組合物相比，利用本發明的方法製備的組合物產生較高或較低的血漿-紅細胞分配係數。例如，本發明的特定配方似乎能增加從給予或給藥本發明異丙酚組合物得到的血漿-紅細胞分配係數，超過從給予或給藥Diprivan注射用乳劑獲得的血漿-紅細胞分配係數。該血漿-紅細胞分配係數例如是2或3倍高於從給予或給藥常規藥物組合物得到的血漿-紅細胞分配係數。
該方法包括製備藥物組合物，其包含藥物和一種或多種賦形劑，並且其中藥物組合物具有的脂質賦形劑濃度低於可選擇的包含一種或多種脂質的組合物的脂質濃度，並且其中該可選擇的組合物當給予或給藥患者時產生較低的血漿-血細胞分配係數。在一個實施方案中，該藥物是親脂性的(即該藥物具有傾向於與脂質結合或能夠溶解在脂質中)。在優選的實施方案中，該藥物組合物包含兩種或多種賦形劑。優選地，該組合物的至少一種賦形劑是表面活性物質例如但不限於表面活性劑。在優選的實施方案中，製備的該組合物基本上不含三醯基甘油。在一個實施方案中，該組合物基本上不含上述其它介質或長鏈脂肪酸或磷脂的甘油酯。在一個實施方案中，該組合物基本上不含脂質賦形劑。
該方法包括處理脂質賦形劑的濃度以影響藥物在血漿和紅細胞之間的分配。例如，減少脂質賦形劑的濃度以增加進入紅細胞的藥物的量，從而增加血漿-紅細胞分配係數。
可選擇地，可以處理本發明的賦形劑和賦形劑濃度以產生組合物，其產生與通過常規藥物製劑例如Diprivan注射用乳劑相似的血漿-紅細胞分配係數。也可以處理賦形劑和賦形劑濃度以生產組合物，其產生低於通過常規藥物製劑獲得的血漿-紅細胞分配係數。
測定給藥的藥物的血漿-紅細胞分配係數的方法對於本領域技術人員是公知的。優選地，出於比較的目的，當給藥常規異丙酚乳劑例如Diprivan注射用乳劑時獲得異丙酚紅細胞-血漿分配係數。Diprivan注射用乳劑是廣泛可獲得的、商業上銷售的藥物產品。本文也陳述了Diprivan注射用乳劑的組合物。優選地，在相同條件下給藥常規異丙酚乳劑和本發明的組合物。本領域技術人員可以選擇合適的實驗條件和無需過度的實驗來決定異丙酚紅細胞-血漿分配係數(Kp)。
通過下面的非限制性實施例來進一步說明本發明。貫穿本申請引用的所有參考文獻的內容在此特別地引入作為參考。
範例在製備下述範例的包含異丙酚的組合物中採用的物質包括異丙酚(2，6-二異丙基苯酚)(ICN Pharmaceuticals，Inc.，Aurora，OH)；聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯(聚山梨酯80)(Croda，Inc.，Parsippany，NJ)；脫氧膽酸鈉(Spectrum Quality Products，Inc.，Gardena，CA)；D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素ETPGS)(Eastman Chemical Co.，Kingsport，TN)；泊洛沙姆237(Spectrum Quality Products，Inc.，Gardena，CA)；泊洛沙姆188(Spectrum Quality Products，Inc.，Gardena，CA)；聚乙二醇40硬脂酸酯(PEG-40硬脂酸酯)(Spectrum Quality Products，Inc.，Gardena，CA)；丙二醇(J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)；和聚乙二醇400(PEG-400)(Dow Chemical Co.，Midland，MI)。
實施例1如下製備包含異丙酚的組合物(製劑A)。將大約140mg脫氧膽酸鈉、200mg聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯，和100mg D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯加入到玻璃容器中。加入純水後加入100mg異丙酚。按需加入水以使總容積達到10毫升。經24小時，利用磁性攪拌棒在室溫攪拌該混合物至少4小時。用肉眼看得到的組合物是澄清的，沒有可見的固體存在。
實施例2如下製備包含異丙酚的組合物(製劑B)。將大約80mg泊洛沙姆237、80mg PEG-40硬脂酸酯，和100mg聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯加入到玻璃容器中。加入純水後加入100mg異丙酚。按需加入水以使總容積達到10毫升。經24小時，利用磁性攪拌棒在室溫攪拌該混合物至少4小時。用肉眼看得到的組合物是澄清的，沒有可見的固體存在。
實施例3如下製備包含異丙酚的組合物(製劑C)。將大約500mg PEG-400、350mg PEG-40硬脂酸酯，和35mg聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯加入到玻璃容器中。加入純水後加入100mg異丙酚。按需加入水以使總容積達到10毫升。經24小時，利用磁性攪拌棒在室溫攪拌該混合物至少4小時。用肉眼看得到的組合物基本上是透明的但是有輕微的混濁。
利用Zetasizer 3000HS(Malvern Instruments Inc.，Southborough，MA)進行雷射散射(LLS)粒徑分析。測定的粒徑大約低於100納米。
實施例4如下製備包含異丙酚的組合物(製劑D)。將大約300mg泊洛沙姆237和600mg PEG-400加入到玻璃容器中。加入純水後加入100mg異丙酚。按需加入水以使總容積達到10毫升。經24小時，利用磁性攪拌棒在室溫攪拌該混合物至少4小時。用肉眼看得到的組合物是澄清的，沒有可見的固體存在。
實施例5如下製備包含異丙酚的組合物(製劑E)。將大約200mg脫氧膽酸鈉和500mg D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯加入到玻璃容器中。加入純水後加入100mg異丙酚。按需加入水以使總容積達到10毫升。經24小時，利用磁性攪拌棒在室溫攪拌該混合物至少4小時。用肉眼看得到的組合物是澄清的，沒有可見的固體存在。
實施例6如下製備包含異丙酚的組合物(製劑F)。將3.0g聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、2.9g丙二醇、8.0g PEG-400、10.0g泊洛沙姆188和0.4g檸檬酸加入到250mL的容量瓶中。加入去離子水至150mL標記處並搖動該容量瓶的內容物3小時。加入另外的去離子水以使總容積達到197.8mL並搖動該溶液一小時。將2.2mL100％的純異丙酚加入到該容量瓶中並搖動容量瓶的內容物至少8小時(即直到所有的異丙酚小滴溶解)。使該混合物濾過具有0.2微米孔徑的PVDF濾器。肉眼看得到的組合物是澄清的。HPLC分析表明低於1％的異丙酚通過過濾被阻留。因為HPLC分析有1-2％的偏差，這一低於1％的減少被認為是不重要的。利用Zetasizer 3000HS(Malvern InstrumentsInc.，Southborough，MA)進行雷射散射(LLS)粒度分析。測定的粒度大約為20-100納米。經4星期的研究過程通過測量平均粒徑來監測製劑F的物理穩定性。最初測量的平均粒徑為89±6納米。製劑F的樣本被放在60℃4個星期。在該時間段的最後，製劑F的平均粒徑是84±6納米。
實施例7分別如實施例3、4和6製備包含異丙酚的製劑C、D和F。將這些組合物獨立地密封在玻璃瓶中。然後使這些組合物接受多種環境條件。使用反相HPLC作為異丙酚和賦形劑化學穩定性的指示。HPLC條件見下面表1。
表1.HPLC條件

在HPLC分析之前，使組合物處於指定的條件4星期。也用最初形成的組合物進行HPLC。4星期後，將異丙酚降解百分率的增加匯總在下面表2中。
表2.4星期後異丙酚總降解產物百分率的增加

降解產物分析是經短時間段測量相對穩定的物質例如本發明的異丙酚組合物的穩定性的最敏感的方法。溫度從25℃增加到40℃，後面的溫度代表加速條件，是在每種情況下增加氧化的量的原因。檢測的兩種降解產物似乎是醌和二聚物。基於這一數據，預測包含在製劑D和F中的異丙酚在室溫長於4星期的時間段具有的穩定性。製劑F的高溫穩定性(即在40℃)指出在冷藏條件下約1-2年的突出的異丙酚穩定性。
實施例8如實施例6製備包含異丙酚的製劑F。將組合物的樣本獨立地密封在玻璃瓶中，然後放在表3中指定的溫度持續指定的時間量。利用實施例7的方法進行樣本的HPLC分析。表3顯示作為時間和溫度的函數的在製劑F中通過HPLC測量的以峰面積百分比表示的總降解產物。
表3.作為時間和溫度函數的製劑F中的總降解產物(HPLC測定的峰面積百分比)

表3中的數據說明製劑F的組合物在至少三個月是穩定的。
實施例9如實施例3(製劑C)和4(製劑D)，通過相同的方法製備，製備具有相同組成的異丙酚製劑C和D。然後這些組合物和作為對照的Diprivan注射用乳劑一起在體內被評價藥代動力學類型。
從Charles River Canada獲得成年雄性斯普拉-道來大鼠。在應用的時候，每個動物的體重為約250-290克。動物研究的總體設計匯總於表4。
表4.體內藥代動力學研究設計

製劑通過靜脈內注射經由頸靜脈給予動物。在異氟烷麻醉下經由頸靜脈穿刺經大約1分鐘(慢推)以1mL/Kg的劑量給藥製劑。如表4所示，將每一製劑給予2組4隻動物。在可比較的體重的基礎上隨機選擇動物以填充研究組。
隨著給藥，在給藥前(即在剛完成給藥後)、給藥開始第2、3、5、7、10和15分鐘在麻醉下通過頸靜脈穿刺從每隻動物採集血樣(0.25-0.40mL)。在給藥和血樣採集期間使動物維持仰臥。
將採自組2、4和6的血樣貯存在標稱的-20℃，等待進一步分析。將採自組1、3和5的血液樣本在標稱的4℃以3200g離心10分鐘。收集得到的血液樣本並儲存在標稱的-20℃等待進一步分析。
在給藥和血液採集期間持續觀察動物。記錄動物恢復腹部朝下的時間作為麻醉持續的指示。表5顯示用於評價每一製劑的第一次動物運動的平均時間和恢復腹部朝下的平均時間以及標準差。
表5.觀察麻醉的作用

利用LC-MS/MS分析所有血漿和血液樣本的異丙酚濃度。利用PhAST軟體程序進行血漿和血液中的藥代動力學分析(版本2.3，PhoenixInternational Life Sciences，Inc，Saint-Laurent，Quebec，Canada)。
相對於乳劑對照，在給藥新的異丙酚組合物(即製劑C和D)後在血漿中0和15分鐘之間的濃度-時間曲線下面積(AUC0-15)較低。在給藥製劑C和D和對照後，異丙酚清除率(CL)是相對相似的。從血漿數據(表6)觀察到製劑C和D分布容量(Vss)的顯著增加，並反映了藥物從血漿分布入其它組織。在血漿分布量和製劑粒徑之間存在反相關；乳劑對照具有微米大小的小滴而新的異丙酚組合物的粒徑低於100納米。通過分析在藥物存在的每一時間點的全血獲得的血液數據顯示在製劑之間可比較的參數(表7)指出藥物在等效劑量的劑量平衡。表6和表7結合的數據強烈暗示了製劑的性質，尤其是粒徑和異丙酚對含水介質的可用性在決定這一高親脂性藥物的血漿-血液分配中起重要的作用。
表6.在單次靜脈內給予(10mg/kg)雄性斯普拉-道來大鼠新的異丙酚製劑(C或D)和市場上可買到的乳劑製劑後異丙酚在血漿中的平均值±標準差、藥代動力學參數。
參數 製劑C 製劑D 對照乳劑製劑AUC0-15(mcg.min/mL) 14.4±3.2+18.4±2.2 31.1±8.9CL(mL/min/Kg) 456±113+254±80242±31Vss(mL/Kg)5342±1145+7338±2748 2595±612+p＜0.05對對照乳劑製劑表7.在單次靜脈內給予(10mg/kg)雄性斯普拉-道來大鼠新的異丙酚製劑和市場上可買到的乳劑製劑後異丙酚在血液中的平均值±標準差、藥代動力學參數。
參數 製劑C 製劑D 對照乳劑製劑AUC0-15(mcg.min/mL)62.7±3.2+60.2±11 45.5±6.2
CL(mL/min/Kg) 112±20+88±27 192±30Vss(mL/Kg) 1516±596+1820±5501292±183+p＜0.05對對照乳劑製劑圖1顯示在給予雄性大鼠製劑C和D和異丙酚乳劑對照後的異丙酚的平均血漿和血藥濃度。
利用大鼠中紅細胞(RBC)計數的歷史值，進行計算以獲得製劑C和D的濃度-時間曲線下面積(AUC0-15)和血漿-RBC分配係數(Kp)，做為新的異丙酚組合物的例子，並與Diprivan注射用乳劑的計算值比較。對於製劑C和D在RBC中隔離的異丙酚的分數似乎顯著地高於乳劑製劑的(表8)。圖2顯示在單次靜脈內給藥(10mg/kg)雄性小鼠製劑C和Diprivan注射用乳劑後，相對時間在紅細胞(RBC)中平均預計的異丙酚濃度。在靜脈給藥後，似乎來自新的組合物的異丙酚在血液的富含脂質的區域中聚集，其參與攝取和轉移如它的活性位點並在麻醉過程中提供抗-血小板和抗氧化活性。由於異丙酚對全血的親和性且RBC在麻醉的開始、強度和持續時間上是重要的決定因素，結果支持了該假設，即異丙酚的新的組合物能提高或甚至優化藥物在體內的藥理活性。這些結果也指示了另外的益處例如在麻醉期間紅細胞對身體和血液動力應力的改善的抵抗，手術後紅細胞計數的較大的保存和手術中再灌注損傷的減少可能與本發明的新異丙酚組合物的應用有關。
表8.在單次靜脈內給予(10mg/kg)雄性斯普拉-道來大鼠新的異丙酚製劑(製劑C和D)和市場上可買到的乳劑製劑後異丙酚在RBC中計算的平均值±標準差AUC0-15和Kp。
參數製劑C製劑D Diprivan注射用乳劑AUC0-1559.0±20.6+59.7±22.3 17.6±3.0(mcg.min/mL)Kp(RBC血漿) 8.74±3.09+6.31±0.892.03±0.16+p＜0.05對Diprivan注射用乳劑實施例10如下製備包含異丙酚的組合物。將下面列出的賦形劑加入玻璃瓶中。加入純水後加入至少160mg異丙酚。按需加入水以使總容積達到10毫升。每個賦形劑的最終濃度用圓括號列在下面。經24小時，用磁力攪拌棒在室溫攪拌該混合物至少4小時。用肉眼看得到的混合物是澄清的無可見的固體存在。
1.苯扎氯銨(160mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)；2.苯扎氯銨(160mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)；3.苯扎氯銨(80mg/ml)，苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)；4.苯扎氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；5.苯扎氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；6.苯扎氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)；7.苯扎氯銨(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)；8.苯扎氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)；9.苯扎氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)；10.苯扎氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；11.苯扎氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；12.苯扎氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；13.苯扎氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；14.苯扎氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，糖精鈉(80mg/ml)；15.苯扎氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆338(160mg/ml)；
16.苯扎氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)；17.苯扎氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；18.苯扎氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；19.苯扎氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；20.苯扎氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；21.苄索氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(160mg/ml)；22.苄索氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)；23.苄索氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)；24.苄索氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)；25.苄索氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；26.苄索氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；27.苄索氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；28.苄索氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；29.苄索氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)；30.苄索氯銨(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)；31.苄索氯銨(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)；32.苄索氯銨(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)；33.苄索氯銨(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；
34.苄索氯銨(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；35.苄索氯銨(80mg/ml)，PEG 400(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；36.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆188(160mg/ml)；37.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)；38.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)；39.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；40.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；41.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；42.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；43.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；44.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆188(80mg/ml)；45.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆237(160mg/ml)；46.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)；47.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；48.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；49.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；50.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；51.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；52.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)；53.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆338(160mg/ml)；54.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；55.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；56.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；57.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；58.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)；59.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；60.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；61.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；62.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；63.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；64.苄索氯銨(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；65.苄索氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；66.苄索氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；67.苄索氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；68.苄索氯銨(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；69.苄索氯銨(80mg/ml)，聚山梨酯80(160mg/ml)，(80mg/ml)；70.苄索氯銨(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；
71.苄索氯銨(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；72.苄索氯銨(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；73.苄索氯銨(80mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)，維生素ETPGS(80mg/ml)；74.苄索氯銨(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；75.聚氧乙烯蓖麻油(240mg/ml)；76.聚氧乙烯蓖麻油(160mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；77.聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，脫氧膽酸鹽(飽和的)，泊洛沙姆237(80mg/ml)；78.聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，脫氧膽酸鹽(飽和的)，維生素ETPGS(80mg/ml)；79.聚氧乙烯蓖麻油(80mg/ml)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；80.脫氧膽酸鹽(飽和的)，泊洛沙姆237(160mg/ml)；81.脫氧膽酸鹽(飽和的)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)；82.脫氧膽酸鹽(飽和的)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；83.脫氧膽酸鹽飽和的)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；84.脫氧膽酸鹽(飽和的)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；85.脫氧膽酸鹽(飽和的)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；86.脫氧膽酸鹽(飽和的)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；87.脫氧膽酸鹽(飽和的)，聚山梨酯80(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；88.脫氧膽酸鹽(飽和的)，維生素E TPGS(160mg/ml)；89.PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆237(160mg/ml)；90.PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)；91.PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；
92.PEG 400(80mg/ml)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；93.泊洛沙姆188(160mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)；94.泊洛沙姆188(160mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；95.泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆237(160mg/ml)；96.泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)；97.泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；98.泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆338(160mg/ml)；99.泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；100.泊洛沙姆188(80mg/ml)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；101.泊洛沙姆237(240mg/ml)；102.泊洛沙姆237(160mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)；103.泊洛沙姆237(160mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；104.泊洛沙姆237(160mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；105.泊洛沙姆237(160mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；106.泊洛沙姆237(160mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；107.泊洛沙姆237(160mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；108.泊洛沙姆237(160mg/ml)，糖精鈉(80mg/ml)；109.泊洛沙姆237(160mg/ml)；110.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆338(160mg/ml)；111.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；112.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆338(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；113.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；114.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；115.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；116.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；117.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，糖精鈉(80mg/ml)；118.泊洛沙姆237(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；119.泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯聚山梨酯80(80mg/ml)；120.泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；121.泊洛沙姆237(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；122.泊洛沙姆338(240mg/ml)；123.泊洛沙姆338(160mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；124.泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(160mg/ml)；125.泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；126.泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；127.泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；128.泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，維生素ETPGS(80mg/ml)；129.泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)，糖精鈉(80mg/ml)；130.泊洛沙姆338(80mg/ml)，泊洛沙姆407(80mg/ml)；131.泊洛沙姆338(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；132.泊洛沙姆338(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；133.泊洛沙姆407(240mg/ml)；134.泊洛沙姆407(160mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)；135.泊洛沙姆407(160mg/ml)，聚山梨酯80(80mg/ml)；136.泊洛沙姆407(160mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；137.泊洛沙姆407(160mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；
138.泊洛沙姆407(160mg/ml)，糖精鈉(80mg/ml)；139.泊洛沙姆407(160mg/ml)；140.泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯(160mg/ml)；141.泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚氧乙烯40硬脂酸酯聚山梨酯80(80mg/ml)；142.泊洛沙姆407(80mg/ml)，聚山梨酯80(160mg/ml)；143.聚氧乙烯40硬脂酸酯(80mg/ml)，聚山梨酯80(160mg/ml)；144.聚山梨酯80(160mg/ml)，維生素E TPGS(80mg/ml)；145.聚山梨酯80(160mg/ml)；146.聚山梨酯80(80mg/ml)，丙二醇(160mg/ml)；147.聚山梨酯80(80mg/ml)，丙二醇(80mg/ml)；148.聚山梨酯80(80mg/ml)；下面的上述賦形劑的組合溶解至少24mg/ml的異丙酚a)苯扎氯銨，泊洛沙姆237；b)苯扎氯銨，泊洛沙姆237，丙二醇；c)苯扎氯銨，泊洛沙姆237，糖精鈉；d)苄索氯銨，泊洛沙姆237；e)苄索氯銨，泊洛沙姆407；f)泊洛沙姆237，泊洛沙姆237；泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；和泊洛沙姆407。
實施例11如下製備包含異丙酚的組合物。將下面列出的賦形劑加入玻璃瓶中。加入純水後加入100mg異丙酚和20mg檸檬酸。按需加入水以使總容積達到10毫升。每個賦形劑的最終濃度百分比(w/v)用圓括號列在下面。經24小時，用磁力攪拌棒在室溫攪拌該混合物至少4小時。用肉眼看得到的混合物是澄清的無可見的固體存在。
1.泊洛沙姆188(8％)，聚乙二醇400(4％)，丙二醇(1％)2.泊洛沙姆188(8％)，聚乙二醇400(3％)，丙二醇(1％)3.泊洛沙姆188(8％)，聚乙二醇400(2％)，丙二醇(1％)4.泊洛沙姆188(8％)，聚乙二醇400(3％)5.泊洛沙姆188(8％)，聚乙二醇400(2％)
6.泊洛沙姆188(8％)，聚乙二醇400(4％)7.泊洛沙姆188(7％)，聚乙二醇400(3％)，丙二醇(1％)8.泊洛沙姆188(7％)，聚乙二醇400(3％)9.泊洛沙姆188(7％)，聚乙二醇400(2％)，丙二醇(1％)10.泊洛沙姆188(7％)，聚乙二醇400(2％)11.泊洛沙姆188(6％)，聚乙二醇400(4％)，丙二醇(1％)12.泊洛沙姆188(6％)，聚乙二醇400(4％)，丙二醇(2％)13.泊洛沙姆188(9％)，聚乙二醇400(2％)實施例11的包含異丙酚的組合物也可以包含0.45％w/v的苯甲醇。
實施例12利用新鮮的人全血評價TPI-213F(1％w/w異丙酚、5％w/w泊洛沙姆188、4％w/w PEG 400、1.5％w/w聚山梨酯80、1％w/w丙二醇和2mg/ml檸檬酸)的體外溶血。在MDS Pharma Services(Montreal，Canada)進行該研究。血液來自兩名性別不同和具有可相容的血型的人類志願者。混合血液樣本並向血漿中刺入Diprivan或TPI-213F的貯存液至終濃度為10μg/mL。試驗鹽水對照以確立紅細胞的自溶血。在37℃溫育所有的樣本。在溫育開始後15、45分鐘和1、1.5和2小時，從每個樣本移去等量的全血(重複三次)，並在3200g離心10分鐘以獲得血漿。通過測量在415nm的吸光度分析血漿樣本的血紅蛋白。
在血紅蛋白含量測定前的溶血視覺評價指出，有證據表明在溫育開始2小時在所有Diprivan樣本中有溶血。與此相反，在任何時間點對於TPI-213F沒有觀察到視覺證明的溶血。
測量溫育增加量的Diprivan和TPI-213F後血漿中血紅蛋白的平均濃度。與Diprivan相比在所有時間點TPI-213F顯示較低的血紅蛋白(p＜0.05，學生t檢驗)濃度。這表明與Diprivan相比TPI-213F對於紅細胞是較溫和的。
用溫育鹽水對照後的血漿中的血紅蛋白濃度建立紅細胞隨時間的自溶血基線。與這一基線相比，TPI-213F相關的樣品顯示較低的溶血(p＜0.025，學生t檢驗)，表明TPI-213F中的成分對於紅細胞膜有穩定作用。相反，在較後的時間點，所有Diprivan樣本顯示比鹽水多的溶血(在1小時溫育後，p＜0.05)。
實施例13在MDS Pharma Services在比格爾犬上進行藥代動力學研究以比較TPI-213M(1％異丙酚w/v、8％泊洛沙姆188w/v、3％PEG-400w/v、1％丙二醇w/v、20mg/ml檸檬酸、0.45％苯甲醇w/v)和RAPINOVET(目前市售的基於脂質的乳劑)。按照建立的指導方針和原則處理所有的動物。通過內在導管經大約1分鐘時間經由緩慢推注完成所有製劑的給藥。如下在交叉設計中所有狗接受相同的給藥方案。
表9

給藥後，在不同的時間點採集血樣。為了分析移去等量的血液並將餘下的血液在3200g在4℃離心10分鐘。收集得到的血漿樣本並貯存在-20℃用以分析異丙酚。
計算的TPI-213M和Rapinovet的藥代動力學參數列在表10中。TPI-213M與Rapinovet顯示相似的血漿濃度，暗示在TPI-213M與Rapinovet是生物等價的。兩種製劑也顯示相似的異丙酚濃度和在血液和血漿中的AUC值，暗示沒有來自兩種製劑的藥物進入狗紅細胞的優先的分配。這與在大鼠中觀察到的不同，指出在紅細胞分配中與物種相關的差異。
表10.在單詞靜脈給予比格爾犬Rapinovet或TPI-213M後異丙酚在血漿和血液中的平均藥代動力學參數。所示值是平均值±標準差。

AUC0-∞濃度對時間曲線下面積，時間是從零到無限大T1/2末期半衰期Vdss表觀分布容積CL血漿或血液清除率在藥代動力學研究期間，也觀察狗的來自兩種製劑的藥理學效應，睡覺的時刻和完全清醒的時刻。數據暗示TPI-213M與Rapinovet具有相同的藥理學效應。
雖然本發明是特別地用它的優選的實施方案來顯示和描述的，但是本領域技術人員應該理解在不偏離由附加的權利要求包含的本發明的範圍時，可以做出形式和細節的各種改變。
權利要求
1.包含異丙酚和一種或多種賦形劑的含水藥物組合物。
2.權利要求1的組合物，其中所述一種或多種賦形劑選自基本上由GRAS賦形劑、純化的泊洛沙姆、醋酸銨、苯扎氯銨、苄索氯銨、苯甲醇、布裡傑35、布裡傑97、葡庚糖酸鈣、三氯叔丁醇、檸檬酸、聚氧乙烯蓖麻油、脫氧膽酸鹽、二乙醇胺、乙醇、γ環糊精、甘油、乳糖酸、賴氨酸、氯化鎂、對羥基苯甲酸甲酯、PEG 1000、PEG300、PEG 3350、PEG 400、PEG 600、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚維酮、丙二醇、醋酸鈉、維生素E TPGS、苯甲酸鈉和酒石酸鈉組成的組。
3.權利要求1的組合物，其中所述一種或多種賦形劑選自由如下組成的組a)苯扎氯銨，聚氧乙烯蓖麻油；b)苯扎氯銨，泊洛沙姆237；c)苯扎氯銨，苄索氯銨，泊洛沙姆237；d)苯扎氯銨，聚氧乙烯蓖麻油，聚山梨酯80；e)苯扎氯銨，聚氧乙烯蓖麻油，丙二醇；f)苯扎氯銨，聚氧乙烯蓖麻油；g)苯扎氯銨，PEG 400，泊洛沙姆237；h)苯扎氯銨，泊洛沙姆188，泊洛沙姆338；i)苯扎氯銨，泊洛沙姆188；j)苯扎氯銨，泊洛沙姆237，聚氧乙烯40硬脂酸酯；k)苯扎氯銨，泊洛沙姆237，聚山梨酯80；l)扎氯銨，泊洛沙姆237，丙二醇；m)苯扎氯銨，泊洛沙姆237，維生素E TPGS；n)苯扎氯銨，泊洛沙姆237，糖精鈉；o)苯扎氯銨，泊洛沙姆338；p)苯扎氯銨，泊洛沙姆338；q)苯扎氯銨，泊洛沙姆407；r)苯扎氯銨，泊洛沙姆407，聚氧乙烯40硬脂酸酯；s)苯扎氯銨，泊洛沙姆407，聚山梨酯80；t)苯扎氯銨，泊洛沙姆407，維生素E TPGS；u)苄索氯銨，聚氧乙烯蓖麻油；v)苄索氯銨，聚氧乙烯蓖麻油，PEG 400；w)苄索氯銨，聚氧乙烯蓖麻油，泊洛沙姆237；x)苄索氯銨，聚氧乙烯蓖麻油，泊洛沙姆338；y)苄索氯銨，聚氧乙烯蓖麻油，泊洛沙姆407；z)苄索氯銨，聚氧乙烯蓖麻油，聚山梨酯80；aa)苄索氯銨，聚氧乙烯蓖麻油，丙二醇；bb)苄索氯銨，聚氧乙烯蓖麻油，維生素E TPGS；cc)苄索氯銨，聚氧乙烯蓖麻油；dd)苄索氯銨，PEG 400，泊洛沙姆188；ee)苄索氯銨，PEG 400，泊洛沙姆237；ff)苄索氯銨，PEG 400，泊洛沙姆338；gg)苄索氯銨，PEG 400，泊洛沙姆407；hh)苄索氯銨，PEG 400，聚氧乙烯40硬脂酸酯；ii)苄索氯銨，PEG 400，聚山梨酯80；jj)苄索氯銨，泊洛沙姆188；kk)苄索氯銨，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237；ll)苄索氯銨，泊洛沙姆188，泊洛沙姆338；mm)苄索氯銨，泊洛沙姆188，泊洛沙姆407；nn)苄索氯銨，泊洛沙姆188，聚氧乙烯40硬脂酸酯；oo)苄索氯銨，泊洛沙姆188，聚山梨酯80；pp)苄索氯銨，泊洛沙姆188，丙二醇；qq)苄索氯銨，泊洛沙姆188，維生素E TPGS；rr)苄索氯銨，泊洛沙姆188；ss)苄索氯銨，泊洛沙姆237；tt)苄索氯銨，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338；uu)苄索氯銨，泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；vv)苄索氯銨，泊洛沙姆237，聚氧乙烯40硬脂酸酯；ww)苄索氯銨，泊洛沙姆237，聚山梨酯80；xx)苄索氯銨，泊洛沙姆237，丙二醇；yy)苄索氯銨，泊洛沙姆237，維生素E TPGS；zz)苄索氯銨，泊洛沙姆237；aaa)苄索氯銨，泊洛沙姆338；bbb)苄索氯銨，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407；ccc)苄索氯銨，泊洛沙姆338，聚氧乙烯40硬脂酸酯；ddd)苄索氯銨，泊洛沙姆338，聚山梨酯80；eee)苄索氯銨，泊洛沙姆338，維生素E TPGS；fff)苄索氯銨，泊洛沙姆338；ggg)苄索氯銨，泊洛沙姆407；hhh)苄索氯銨，泊洛沙姆407，聚氧乙烯40硬脂酸酯；iii)苄索氯銨，泊洛沙姆407，聚山梨酯80；jjj)苄索氯銨，泊洛沙姆407，丙二醇；kkk)苄索氯銨，泊洛沙姆407，維生素E TPGS；lll)苄索氯銨，泊洛沙姆407；mmm)苄索氯銨，聚氧乙烯40硬脂酸酯聚山梨酯80；nnn)苄索氯銨，聚氧乙烯40硬脂酸酯丙二醇；ooo)苄索氯銨，聚氧乙烯40硬脂酸酯維生素E TPGS；ppp)苄索氯銨，聚氧乙烯40硬脂酸酯；qqq)苄索氯銨，聚山梨酯80；rrr)苄索氯銨，聚山梨酯80，丙二醇；sss)苄索氯銨，維生素E TPGS；ttt)苄索氯銨，聚山梨酯80；uuu)苄索氯銨，丙二醇，維生素E TPGS；vvv)苄索氯銨，維生素E TPGS；www)聚氧乙烯蓖麻油；xxx)聚氧乙烯蓖麻油，聚山梨酯80；yyy)聚氧乙烯蓖麻油，脫氧膽酸鹽，泊洛沙姆237；zzz)聚氧乙烯蓖麻油，脫氧膽酸鹽，維生素E TPGS；aaaa)聚氧乙烯蓖麻油，泊洛沙姆407；bbbb)脫氧膽酸鹽，泊洛沙姆237；cccc)脫氧膽酸鹽，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338；dddd)脫氧膽酸鹽，泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；eeee)脫氧膽酸鹽，泊洛沙姆237，聚山梨酯80；ffff)脫氧膽酸鹽，泊洛沙姆237，維生素E TPGS；gggg)脫氧膽酸鹽，泊洛沙姆407；hhhh)脫氧膽酸鹽，泊洛沙姆407，聚山梨酯80；iiii)脫氧膽酸鹽，聚山梨酯80，維生素E TPGS；jjjj)脫氧膽酸鹽，維生素E TPGS；kkkk)PEG 400，泊洛沙姆237；llll)PEG 400，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338；mmmm)PEG 400，泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；nnnn)PEG 400，泊洛沙姆407；oooo)泊洛沙姆188，泊洛沙姆237；pppp)泊洛沙姆188，泊洛沙姆407；qqqq)泊洛沙姆188，泊洛沙姆237；rrrr)泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338；ssss)泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；tttt)泊洛沙姆188，泊洛沙姆338；uuuu)泊洛沙姆188，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407；vvvv)泊洛沙姆188，泊洛沙姆407；wwww)泊洛沙姆237；xxxx)泊洛沙姆237，泊洛沙姆338；yyyy)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；zzzz)泊洛沙姆237，聚氧乙烯40硬脂酸酯；aaaaa)泊洛沙姆237，聚山梨酯80；bbbbb)泊洛沙姆237，丙二醇；ccccc)泊洛沙姆237，維生素E TPGS；ddddd)泊洛沙姆237，糖精鈉；eeeee)泊洛沙姆237；fffff)泊洛沙姆237，泊洛沙姆338；ggggg)泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，泊洛沙姆407；hhhhh)泊洛沙姆237，泊洛沙姆338，維生素E TPGS；iiiii)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；jjjjj)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407，聚氧乙烯40硬脂酸酯；kkkkk)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407，聚山梨酯80；lllll)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407，丙二醇；mmmmm)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407，糖精鈉；nnnnn)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；ooooo)泊洛沙姆237，聚氧乙烯40硬脂酸酯聚山梨酯80；ppppp)泊洛沙姆237，聚氧乙烯40硬脂酸酯維生素E TPGS；qqqqq)泊洛沙姆237，聚山梨酯80；rrrrr)泊洛沙姆338；sssss)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407；ttttt)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407；uuuuu)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407，聚氧乙烯40硬脂酸酯；vvvvv)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407，聚山梨酯80；wwwww)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407，丙二醇；xxxxx)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407，維生素E TPGS；yyyyy)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407，糖精鈉；zzzzz)泊洛沙姆338，泊洛沙姆407；aaaaaa)泊洛沙姆338，聚氧乙烯40硬脂酸酯聚山梨酯80；bbbbbb)泊洛沙姆338，聚氧乙烯40硬脂酸酯維生素E TPGS；cccccc)泊洛沙姆407；dddddd)泊洛沙姆407，聚氧乙烯40硬脂酸酯；eeeeee)泊洛沙姆407，聚山梨酯80；ffffff)泊洛沙姆407，丙二醇；gggggg)泊洛沙姆407，維生素E TPGS；hhhhhh)泊洛沙姆407，糖精鈉；iiiiii)泊洛沙姆407；jjjjjj)泊洛沙姆407，聚氧乙烯40硬脂酸酯；kkkkkk)泊洛沙姆407，聚氧乙烯40硬脂酸酯聚山梨酯80；llllll)泊洛沙姆407，聚山梨酯80；mmmmmm)聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚山梨酯80；nnnnnn)聚山梨酯80，維生素E TPGS；oooooo)聚山梨酯80；pppppp)聚山梨酯80，丙二醇12；qqqqqq)聚山梨酯80，丙二醇；rrrrrr)聚山梨酯80；ssssss)苯扎氯銨，泊洛沙姆237；tttttt)苯扎氯銨，泊洛沙姆237，丙二醇；uuuuuu)苯扎氯銨，泊洛沙姆237，糖精鈉；vvvvvv)苄索氯銨，泊洛沙姆237；wwwwww)苄索氯銨，泊洛沙姆407；xxxxxx)泊洛沙姆237，泊洛沙姆237；yyyyyy)泊洛沙姆237，泊洛沙姆407；zzzzzz)泊洛沙姆407；aaaaaaa)脫氧膽酸鈉，聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯，D-α-生育酚聚乙二醇100琥珀酸酯；bbbbbbb)泊洛沙姆237，PEG-40硬脂酸酯，聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯；ccccccc)PEG-400，PEG-40硬脂酸酯，聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯；ddddddd)泊洛沙姆237，PEG-400；eeeeeee)Sodium deoxcholate，D-alpha-tocopheryl聚乙二醇100succinate；fffffff)聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯，丙二醇，PEG-400，泊洛沙姆188，檸檬酸；ggggggg)泊洛沙姆188，PEG 400；hhhhhhh)泊洛沙姆188，PEG 400丙二醇；或iiiiiii)泊洛沙姆188，PEG 400，丙二醇，吐溫。
4.權利要求1的組合物，其中a)所述異丙酚以約0.5-10％(w/v)的濃度存在；b)所述異丙酚以約0.5-5％(w/v)的濃度存在；c)所述異丙酚以約1-3％(w/v)的濃度存在；d)所述異丙酚以約1％(w/v)的濃度存在。
5.權利要求1的組合物，其中a)所述賦形劑以約0.1-25％(w/v)的濃度存在；b)所述賦形劑以約0.5-10％(w/v)的濃度存在；或c)所述賦形劑以約1-5％(w/v)的濃度存在。
6.權利要求1的組合物，其中a)所述組合物包含泊洛沙姆188、聚乙二醇400和丙二醇(i)其中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物；b)所述組合物包含泊洛沙姆188和聚乙二醇400(i)其中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物；c)所述組合物包含泊洛沙姆188(8％w/v)、聚乙二醇400(4％w/v)和丙二醇(1％w/v)(i)其中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物；d)所述組合物包含泊洛沙姆188(8％w/v)、聚乙二醇400(3％w/v)和丙二醇(1％w/v)(i)其中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物；e)所述組合物包含泊洛沙姆188(8％w/v)、聚乙二醇400(2％w/v)和丙二醇(1％w/v)(i)其中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物；f)所述組合物包含泊洛沙姆188(8％w/v)和聚乙二醇400(3％w/v)(i)其中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物；g)所述組合物包含泊洛沙姆188(8％w/v)和聚乙二醇400(2％w/v)(i)其中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物；h)所述組合物包含泊洛沙姆188(8％w/v)和聚乙二醇400(4％w/v)(i)其中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物；i)所述組合物包含泊洛沙姆188(7％w/v)、聚乙二醇400(3％w/v)和丙二醇(1％w/v)(i)其中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物；j)所述組合物包含泊洛沙姆188(7％w/v)和聚乙二醇400(3％w/v)(i)其中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物；i)所述組合物包含泊洛沙姆188(7％w/v)、聚乙二醇400(2％w/v)和丙二醇(1％w/v)(i)中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物；j)所述組合物包含泊洛沙姆188(7％w/v)和聚乙二醇400(2％w/v)(i)其中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物；k)所述組合物包含泊洛沙姆188(6％w/v)、聚乙二醇400(4％w/v)和丙二醇(1％w/v)(i)其中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物；l)所述組合物包含泊洛沙姆188(6％w/v)、聚乙二醇400(4％w/v)和丙二醇(2％w/v)(i)其中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物；或m)所述組合物包含泊洛沙姆188(9％w/v)和聚乙二醇400(2％w/v)(i)其中所述組合物進一步包含一種或多種選自檸檬酸、乙二胺四醋酸二鈉、偏亞硫酸氫鹽、苯甲醇、抗氧化劑、防腐劑、抗微生物劑或殺微生物劑的化合物。
7.權利要求1的組合物，其中a)所述組合物在25、40或60攝氏度4星期是穩定的；b)所述組合物在25、40或60攝氏度8星期是穩定的；或c)所述組合物在25、40或60攝氏度12星期是穩定的。
8.權利要求1的組合物，其中a)所述組合物的粒徑直徑為25-200nm；b)所述組合物的粒徑直徑為50-100nm；或c)所述組合物形成具有相似粒徑的顆粒。
9.權利要求1的組合物，其中a)所述組合物不支持微生物生長；b)所述組合物是殺微生物的；c)所述組合物足以使金黃色葡萄球菌ATCC6538、大腸桿菌ATCC8739、綠膿桿菌ATCC 9027和白色念珠菌ATCC 10231的生長持續至少24小時不超過十倍增長。
10.權利要求1的組合物，其中a)所述組合物與商業上基於脂質的麻醉產品在功能上是生物等價的(i)其中所述生物等價用狗證明；(ii)其中所述生物等價用人證明；b)所述組合物具有高於商業上基於脂質的麻醉產品的紅細胞血液血漿分配係數(i)其中所述組合物的所述分配係數為約2-4。
11.權利要求1的組合物，進一步包含a)酸；b)鹼；c)局部麻醉劑；d)第二全身麻醉劑；e)抗微生物劑；f)表面活性劑；g)張力調節劑；(i)其中所述張力調節劑是甘油；h)pH調節劑；或i)第二、第三、第四、第五或第六賦形劑。
12.權利要求1的組合物，其中所述組合物基本上不含a.脂質、長鏈脂肪酸、三醯基甘油、或甘油酯；b.抗微生物劑；或c.防腐劑。
13.權利要求1的組合物，其中所述賦形劑是純化的泊洛沙姆a)其中所述純化的泊洛沙姆的多分散性值為約5-1、約4-1、約3-1、約2-1或約1.1和1。
14.權利要求1的組合物，其中a)所述異丙酚以約0.5-約1.5％(w/v)的濃度存在；b)所述異丙酚以約0.9-約1.1％(w/v)的濃度存在；c)所述組合物以約1-約5％(w/v)的濃度包含D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；d)所述組合物以約1.5-約6％(w/v)的濃度包含脫氧膽酸鈉；e)所述組合物以約15％或更少(w/v)的總濃度包含聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和脫氧膽酸鈉；f)所述組合物以至少約0.1％(w/v)的濃度包含檸檬酸或其鹽；g)所述組合物包含水、2，6-二異丙基苯酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、脫氧膽酸鈉，任選地張力調節劑和任選地pH調節劑；h)所述組合物包含水、2，6-二異丙基苯酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、脫氧膽酸鈉，和任選地檸檬酸或其鹽；i)所述組合物包含約0.5-約2.4％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚；約1-約15％(w/v)的聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯；約0.5-約15％(w/v)的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；和約1-約15％(w/v)的脫氧膽酸鈉；j)所述組合物包含約0.5-約2.4％(w/v)的2，6-二異丙基苯酚；約2-約15％(w/v)的聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯；約0.5-約15％(w/v)的泊洛沙姆237；和約1-約15％(w/v)的聚乙二醇40硬脂酸酯；k)所述賦形劑是濃度為約3-約7％(w/v)的聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯；l)所述賦形劑是濃度為約1-約5％(w/v)的泊洛沙姆237；m)所述賦形劑是濃度為約1.5-約6％(w/v)的聚乙二醇40硬脂酸酯；n)所述組合物包含總濃度為約15％或更少(w/v)的聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、泊洛沙姆237和聚乙二醇40硬脂酸酯；o)所述組合物包含水、異丙酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、泊洛沙姆237、聚乙二醇40硬脂酸酯，任選地張力調節劑和任選地pH調節劑；p)所述組合物包含異丙酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、泊洛沙姆237、聚乙二醇40硬脂酸酯，和任選地檸檬酸或其鹽；q)所述組合物包含約0.5-約2.4％(w/v)的異丙酚；約2-約15％(w/v)的聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯；約0.5-約15％(w/v)的泊洛沙姆237；和約1-約15％(w/v)的聚乙二醇40；r)所述組合物包含約0.5-約2.4％(w/v)的異丙酚；約2-約15％(w/v)的聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯；約2-約20％(w/v)的聚乙二醇400；和約0.1-約15％(w/v)的聚乙二醇40硬脂酸酯；s)所述組合物包含水、異丙酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯，任選地張力調節劑和任選地pH調節劑；t)所述組合物包含水、異丙酚、聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯，和任選地檸檬酸或其鹽；u)所述組合物包含約0.5-約2.4％(w/v)的異丙酚；約2-約15％(w/v)的聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯；約2-約20％(w/v)的聚乙二醇400；和約0.1-約15％(w/v)的聚乙二醇40硬脂酸酯；v)所述組合物包含約0.5-約2.4％(w/v)的異丙酚；約3-約20％(w/v)的聚乙二醇400；和約1-約15％(w/v)的泊洛沙姆237；w)所述組合物包含約0.5-約2.4％(w/v)的異丙酚；約3-約20％(w/v)的聚乙二醇400；和約1-約15％(w/v)的泊洛沙姆237；x)所述組合物包含約0.5-約2.4％(w/v)的異丙酚；約1-約15％(w/v)的脫氧膽酸鈉；和約2-約15％(w/v)的D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；y)所述組合物包含約0.5-約2.4％(w/v)的異丙酚；約0.5-約15％(w/v)的聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯；約0.5-約15％(w/v)的丙二醇；約1約20％(w/v)的聚乙二醇400；和約2-約15％(w/v)的泊洛沙姆188；z)所述組合物包含約0.5-約2.4％(w/v)的異丙酚；約0.5-約15％(w/v)的聚氧乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯；約0.5-約15％(w/v)的丙二醇；約1-約20％(w/v)的聚乙二醇400；和約2-約15％(w/v)的泊洛沙姆188。
15.治療需要治療的患者的方法，包括給予該患者包含異丙酚和至少一種賦形劑的含水組合物。
16.包含異丙酚和至少一種賦形劑的含水組合物的多次使用容器a)其中所述容器是藥水瓶或袋；b)其中所述容器需要針刺入；c)其中所述組合物抵抗微生物生長；d)其中所述組合物被給予動物。
全文摘要
本發明涉及包含2，6－二異丙基苯酚(異丙酚)的含水藥物組合物。本發明的組合物可以包含異丙酚和兩種或多種賦形劑，為含水混合物。該包含異丙酚的組合物優選是無菌的並腸胃外地給予動物包括人。該組合物在廣泛的環境條件下也是化學和物理穩定的。
文檔編號A61K47/04GK1671367SQ03818075
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月29日 優先權日2002年7月29日
發明者張忠, O·阿爾馬森, 陳紅敏 申請人:變換藥品公司