生產2－苯甲酸基乙醛衍生物的方法
2023-05-15 17:31:21 2
專利名稱：生產2－苯甲酸基乙醛衍生物的方法
背景技術：
1.發明領域本發明涉及生產2-苯甲酸基乙醛衍生物的方法，這些衍生物用作精細化學品如藥物製劑及農業化學品以及作為其中間體。
2.對相關技術的描述生產α-苯甲酸基乙醛衍生物的方法已報導在J.Org.Chem.1977，42，2900-2902之中。這一方法包括把氯代乙醛縮二乙醇在高溫和壓力下(在載荷下)用氫氧化鉀水溶液處理，轉變為2-羥基乙醛縮二乙醇的步驟；以及通過將所得化合物用苯甲醯氯處理，轉變為2-苯甲酸基乙醛縮二乙醇的步驟。但是，這一方法不能說是工業上有用的方法，因為將氯取代基轉變為羥基的第一步需要加壓，且將所得2-羥基乙醛縮二乙醇高產率分離又需要複雜的方法，而且從原料氯代乙醛縮二乙醇製備目標化合物又需要包括將氯取代基轉變為羥基以及與苯甲醯氯縮合這兩個步驟。
Bioorg.Med.Chem.，1996，2071-2080及PCT國際公開WO 03/051298號公開了一種製備2-苯甲酸基乙醛衍生物的方法，此方法是將滷代乙醛縮二甲醇在二氯己基-18-冠-6-醚存在下與苯甲酸鉀反應。這一方法能夠在常壓下一步生成目標化合物，該方法比上述方法是更有利的，但是它仍不是工業上有利的，因為用於反應的二氯己基-18-冠-6-醚難於得到。此外，根據此方法，苯甲酸鹽與氯代乙醛縮醇衍生物之間的縮合僅以低產率生成目標化合物，雖然苯甲酸鹽與溴代乙醛縮醇衍生物的反應相當平緩。
本發明概要因此，本發明的目的是提供一種採用工業上易於得到的原料有效地生產2-苯甲酸基乙醛衍生物的方法。
經過深入研究以便達到上述目的之後，本發明的發明人業已發現，2-苯甲酸基乙醛衍生物能有效地生產，方法是將鹼金屬滷化物加至滷代乙醛縮醇衍生物與苯甲酸鹽之間的反應之中；而且還發現，具有含硫-氧雜環的2-苯甲酸基乙醛衍生物能有效製備，方法是將上述產物在酸性催化劑存在下與羥基硫醇化合物反應，由此使縮醛轉移反應平穩進行。基於上述發現，本發明已經完成。
具體地說，在一個方面本發明提供了一種生產由下式(3)表示的2-苯甲酸基乙醛衍生物的方法， 式中R1和R2可以彼此相同或不同，而且每個是烴基，式中R1和R2可以結合在一起形成帶有相鄰的氧-碳-氧鍵的環，而且式中的苯環可以被取代，該方法包括下列步驟在鹼金屬滷化物存在下使下式(1)表示的滷代乙醛縮醇衍生物 式中R1和R2如上面所定義，X表示滷原子，與下面式(2)表示的苯甲酸鹽反應， 式中M表示鹼金屬原子，而且式中的苯環可以被取代。
在這一方法中，優選的是式(1)中的X是氯原子，鹼金屬滷化物是碘化鉀。式(1)所表示的滷代乙醛縮醇衍生物優選是氯代乙醛縮二甲醇或氯代乙醛縮二乙醇。苯甲酸鉀被優選用作式(2)的苯甲酸鹽。
在另一方面，本發明提供了一種生產由下式(5)表示的2-苯甲酸基乙醛衍生物的方法 式中R3和R4可以彼此相同或不同，而且每個是氫原子或烴基；而n表示2或3，nR3s和nR4s各自可以彼此相同或不同，其中R3與R4、R3s被連到不同碳原子上，和/或R4s被連到不同碳原子上，它們可以和相鄰碳原子或碳-碳結合在一起形成環，而且式中的苯環可以被取代，該方法包括下列步驟
用上述方法製備下式(3)表示的化合物 式中R1和R2可以彼此相同或不同，而且每個是烴基，其中R1和R2可以結合在一起形成帶有相鄰氧-碳-氧鍵的環，而且式中的苯環可以被取代；在酸催化劑存在下使式(3)表示的化合物與下式(4)表示的羥基硫醇化合物反應 式中R3、R4和n如上面所定義。
本發明使用易於得到的原料能工業上有效地生產2-苯甲酸基乙醛衍生物。
從下面對優選實施方案的描述，本發明的其他目的、特徵和優點將變得清楚。
優選實施方案的描述在式(1)的滷代乙醛縮醇衍生物中，R1和R2中的烴基包括例如脂族烴基、脂環烴基、芳族烴基以及這樣一類基團，它們每個包含彼此結合在一起的兩個或更多個上述那些基團。脂族烴基的例子是直鏈的或支鏈的烷基，包括每個含1～6個碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基及己基；鏈烯基，這包括每個含2～6個碳原子的鏈烯基，如乙烯基及烯丙基；以及鏈炔基，包括每個含2～6個碳原子的鏈炔基，如丙炔基。脂環烴基的例子是環烷基，包括每個含3～8個碳原子的環烷基，如環丙基、環戊基及環己基。芳族烴基的例子是芳基，包括含6～14個碳原子的芳基，如苯基及萘基。而每一個都包含彼此連在一起的脂族烴基和芳族烴基的這些基團的例子是芳烷基如苄基及2-苯基乙基。這些烴基的每一個可具有一個或多個取代基，這些取代基不受特別限制，只要它們不有害地影響與式(2)化合物的反應即可。
R1和R2可以結合在一起形成帶有相鄰氧-碳-氧鍵的環。這種環的例子是1，3-二氧雜環丁烷、1，3-二氧雜環戊烷、1，3-二噁烷、1，3-二氧雜環庚烷及1，3-二氧雜環辛烷環。
R1和R2的每一個優選是含1～6個碳原子的烷基或芳基。其中甲基或乙基是更優選的。
滷原子X包括例如氯、溴和碘原子，其中氯原子對獲得更好結果來說是最優選的。
式(1)滷代乙醛縮醇衍生物的典型例子是其中X是氯原子的化合物，如氯代乙醛縮二甲醇、氯代乙醛縮二乙醇、氯代乙醛縮二丙醇及氯代乙醛縮二異丙醇；其中X是溴原子的化合物，如溴代乙醛縮二甲醇和溴代乙醛縮二乙醇；其中X原子是碘原子的化合物，如碘代乙醛縮二甲醇。它們之中，X是氯原子的化合物例如氯代乙醛縮二甲醇及氯代乙醛縮二乙醇是優選的。
式(2)苯甲酸鹽中M表示的鹼金屬原子的例子是鋰、鈉、鉀、和銫，它們之中鉀是特別優選的。
式(2)苯甲酸鹽中的苯環可以有1至5個取代基。這些取代基不受特別限制，只要它們不有害地影響與(1)化合物的反應即可，它們的典型例子是直鏈或支鏈烷基，包括每個含1～6個碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基及己基；鏈烯基，包括每個含2～6個碳原子的鏈烯基，如乙烯基及烯丙基；以及鏈炔基，包括每個含2～6個碳原子的鏈炔基，如丙炔基；環烷基，包括每個含3～8個碳原子的環烷基，如環丙基、環戊基及環己基；芳基，如苯基及萘基；芳烷基如苄基；滷代烷基，包括每個含1～6個碳原子的滷代烷基如三氟甲基；滷原子例如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子；烷氧基，包括每個含1～6個碳原子的烷氧基，如甲氧基和乙氧基；醯基，包括每個含1～10個碳原子的醯基如乙醯基；烷氧羰基，包括C1～C6烷氧羰基，例如甲氧羰基及乙氧羰基；氰基；硝基；及二烷氨基，包括二C1～C6烷氨基如二甲氨基。當兩個或多個取代基被連在苯環上時，它們可以結合在一起，形成一個帶有構成苯環的碳鍵的環。取代基的優選例子是每個含1～6個碳原子的烷基，以及滷原子。
式(2)的苯甲酸鹽可以在反應體系中製備，方法是讓苯甲酸或其衍生物與含鹼金屬的鹼在反應體系中反應。含鹼金屬的鹼的例子是鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀和碳酸鈉；鹼金屬的碳酸氫鹽如碳酸氫鈉；和鹼金屬的氫氧化物如氫氧化鈉。
式(2)苯甲酸鹽的典型例子是苯甲酸鋰、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉和苯甲酸銫，它們之中苯甲酸鉀是優選的。
用於本發明的鹼金屬滷化物可以是任何鹼金屬滷化物，而且包括例如碘化物如碘化鉀、碘化鈉和碘化銫；溴化物如溴化鉀、溴化鈉和溴化銫；以及氯化物如氯化鉀。它們之中，碘化物是優選的，其中碘化鉀是特別優選的。
式(1)的滷代乙醛縮醇衍生物與式(2)的苯甲酸鹽之間的反應(縮合反應)通常在有機溶劑中進行。此有機溶劑可以是任何適用的有機溶劑，並包括例如芳烴類如苯、甲苯和二甲苯；醚類如二噁烷和四氫呋喃；脂族或脂環族烴類如辛烷、環己烷及環辛烷；以及質子惰性極性溶劑類如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺及二甲基亞碸。
式(2)化合物的數量能自由地設定，只要此反應不被有害地影響即可，它通常為每一摩爾式(1)化合物使用約0.7～1.3摩爾，優選為約0.85～1.2摩爾。
鹼金屬滷化物的數量，相對於式(1)化合物，通常為約1％重量或更大(例如約1～40％重量)，優選為約5％重量或更大(例如約5～30％重量)，更優選為約10～20％重量。
在本發明中的縮合反應採用在80℃或更高之下例如約80℃～250℃，優選在130℃或更高例如約130℃～250℃之下有效進行。此反應還能通過在壓力下(在載荷下)進行而進一步促進。但是反應溫度及壓力不受特別限制。
縮合反應時間典型地取決於苯甲酸鹽的類型及數量，鹼金屬滷化物的類型及數量及反應溫度，而且不受特別限制。反應通常在幾小時至幾十小時內完成。
式(3)的2-苯甲酸基乙醛衍生物可以通過在反應完成後，從反應混合物中萃取產物，並將產物進行通常的分離和提純，例如蒸餾和/或柱色譜法而獲得。
所得的式(3)的2-苯甲酸基乙醛衍生物在酸催化劑存在下，與式(4)的羥基巰醇化合物反應，能轉變為作為縮醛轉移反應產物的具有硫-氧雜環的式(5)化合物。
式(4)中R3和R4的烴基例子是列於R1和R2中的烴基。被連到不同碳原子上的R3與R4、R3s，和/或分別被連到不同碳原子上的R4s，可以結合起來，形成帶有相鄰碳原子或碳-碳鍵的環。這裡的環的例子是包括環烷環(例如每個具有三至六元的環烷環)的脂環碳環，例如環丙烷、環丁烷、環戊烷及環己烷；芳烴環如苯環；以及包括每個具有三至六元雜環的芳族或非芳族雜環，如四氫呋喃環、吡咯環及吡啶環。這些環中的每一個可具有一個或多個取代基。
R3和R4每個優選是氫原子或具有1～6個碳原子的烷基。這些烷基之中，每個具有1～6個碳原子，甲基或乙基是典型優選的。
式(4)化合物的典型例子是2-巰基乙醇、3-巰基丙醇、3-巰基-2-丙醇、鄰-巰基苯酚和2-巰基-1-環己醇。
此酸催化劑可以是任何一種合適的酸，選自例如通常用於縮醛轉移反應的那些，這包括無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸；磺酸如甲磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及萘磺酸；羰酸，例如三氟乙酸；強酸性陽離子交換樹脂；以及固態酸催化劑。
式(3)化合物與式(4)化合物之間的反應通常在有機溶劑中進行。此有機溶劑不受特別限制而可以包括例如芳烴類如苯、甲苯和二甲苯；醚類如二烷和四氫呋喃；脂族或脂環族烴類如辛烷、環己烷及環辛烷；以及質子惰性極性溶劑如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺及二甲基亞碸。
式(4)化合物的數量可以在不使反應變壞的範圍內自由設定，此數量相對於每1摩爾的式(3)化合物，通常為約0.7～1.3摩爾，優選為約0.85～1.2摩爾。
此酸催化劑的數量，相對於式(3)的化合物，通常為約0.01～20％重量，優選為約0.1～10％重量，更優選為約0.5～5％重量。
此反應溫度典型取決於反應組分的類型，通常在約10～250℃，優選在約50～200℃的範圍內。在反應進行的同時把副產的含有溶劑的羥基化合物如R1OH及R2OH蒸出，以加速反應。反應壓力和反應時間可以在典型地考慮了反應組分的類型，酸催化劑的類型和數量以及操作性之後而合適設定。
此反應以高產率生成作為縮醛轉移反應結果的式(5)化合物，例如，使用式中n是2的式(4)化合物如2-巰基乙醇，生成2-苯甲酸基甲基-1，3-氧硫雜茂烷(oxathiolane)化合物(五元雜環化合物)。使用式中n是3的式(4)化合物如3-巰基丙醇，生成2-苯甲酸基甲基-1，3-氧硫雜己環(oxathiane)化合物(六元雜環化合物)。
在反應完成之後，用通常的分離/提純方法例如萃取、蒸餾、結晶、重結晶和/或柱上色譜法，將反應產物分離出來。上述方法能夠由易於得到的原料，以簡短的過程，工業上有效地產生在2-位連有苯甲酸基甲基的1，3-氧硫雜茂烷化合物或1，3-氧硫雜己環化合物(一種2-苯甲酸基乙醛衍生物)。
式(3)或式(5)的2-苯甲酸基乙醛衍生物能用作精細化學品如藥物製劑及農業化學品，或用作它們的中間體。
將參考下面的若干實施例對本發明作更詳細的說明，這些實施例絕不用於限制本發明的範圍。用Bruker AVANCE(註冊商標)500譜儀測定NMR譜，以四甲基矽烷(TMS)作為內標。
實施例12-苯甲酸基乙醛縮二甲醇的製備將氯代乙醛縮二甲醇(50.0g)、苯甲酸鉀(70.7g)、碘化鉀(6.66g)及DMF(N，N-二甲基甲醯胺)(250ml)放進三頸燒瓶之中，隨後進行回流，20小時之後，把反應混合物冷至室溫，向其中加入水(250ml)及乙酸乙酯(250ml)，隨後攪拌。過濾以後，濾液用乙酸乙酯(500ml)萃取。將有機層進行真空濃縮，然後在132～135℃及5mmHg下真空蒸餾，由此得到目標化合物(61.0g)，產率72％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(m，2H)，7.56(m，1H)，7.44(m，2H)，4.72(t，1H)，4.36(d，2H)，3.44(s，6H)實施例22-苯甲酸基乙醛縮二乙醇的製備將氯代乙醛縮二乙醇(2.00g)、苯甲酸鉀(1.91g)、碘化鉀(0.41g)及DMF(20ml)放進三頸燒瓶之中，隨後進行回流，20小時之後，把反應混合物冷至室溫，向其中加入水(30ml)及乙酸乙酯(80ml)，隨後攪拌。過濾以後，將有機層分離，進行真空濃縮，然後在110～120℃及1mmHg下進行Kugelrohr蒸餾，由此產生目標化合物(2.41g)，產率77％。
實施例32-苯甲酸基乙醛縮二乙醇的製備將氯代乙醛縮二乙醇(2.00g)、苯甲酸鉀(1.91g)、碘化鉀(0.30g)及DMF(20ml)放進三頸燒瓶之中，隨後進行回流，20小時之後，把反應混合物冷至室溫，向其中加入水(30ml)及乙酸乙酯(80ml)，隨後攪拌。過濾以後，將有機層用水(30ml)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。隨後過濾和真空濃縮，由此得到目標化合物(0.97g)，產率31％。
實施例42-苯甲酸基乙醛縮二乙醇的製備將氯代乙醛縮二乙醇(2.00g)、苯甲酸(2.16g)、碘化鉀(0.27g)、碳酸鉀(1.11g)及DMF(20ml)放進三頸燒瓶之中，隨後進行回流，20小時之後，把反應混合物冷至室溫，向其中加入水(30ml)及乙酸乙酯(80ml)，隨後攪拌。過濾以後，將有機層分離，進行真空濃縮，由此得到目標化合物(1.74g)，產率56％。
實施例52-苯甲酸基甲基-1，3-氧硫雜茂烷的製備將根據實施例1製得的部分2-苯甲酸基乙醛縮二甲醇(50.0g)、2-巰基乙醇(20.4g)、對甲苯磺酸單水合物(0.90g)及甲苯(250ml)放入三頸燒瓶中，隨後加熱。用溶劑將副產物甲醇蒸出。在蒸出約150ml之後，把反應混合物冷至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水進行洗滌，用無水碳酸鈉乾燥。過濾和在144～147℃及0.60mmHg下真空蒸餾，得目標化合物(54.9g)，產率100％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(m，2H)，7.55(m，1H)，7.44(m，2H)，5.47(dd，1H)，4.43(m，2H)，4.29(m，1H)，4.01(m，1H)，3.06(m，2H)比較實施例12-苯甲酸基乙醛縮二乙醇的製備將氯代乙醛縮二乙醇(1.9g)、苯甲酸鉀(2.0g)、及DMF(20ml)放進三頸燒瓶之中，隨後進行回流。20小時之後，把反應混合物冷至室溫，向其中加入水(60ml)及乙酸乙酯(80ml)，隨後攪拌。過濾和分離以後，將有機層進行濃縮，由此得到目標化合物(0.69g)，產率30％。
儘管本發明已參考被認為是優選的實施方案作了描述，但是應該明白，本發明並不受限於這些已公開的實施方案。與此相反，本發明意在覆蓋包括在所附權利要求的精神及範圍之內的各種改進及等同方案。下述權利要求的範圍是根據最寬的解釋，因而包括全部這類改進和等同的結構及功能。
權利要求
1.一種生產由下式(3)表示的2-苯甲酸基乙醛衍生物的方法， 式中R1和R2可以彼此相同或不同，而且每個是烴基，式中R1和R2可以結合在一起形成帶有相鄰的氧-碳-氧鍵的環，而且式中的苯環可以被取代，此方法是在鹼金屬滷化物存在下使下式(1)表示的滷代乙醛縮醇衍生物 式中R1和R2如上面所定義，X表示滷原子，與下面式(2)表示的苯甲酸鹽反應， 式中M表示鹼金屬原子，而且式中的苯環可以被取代。
2.根據權利要求1的方法，其中式(1)的X是氯原子，而且其中的鹼金屬滷化物是碘化鉀。
3.根據權利要求1和2中任一項的方法，式(1)表示的滷代乙醛縮醇衍生物是氯代乙醛縮二甲醇和氯代乙醛縮二乙醇中的一種。
4.根據權利要求1至3中任一項的方法，其中式(2)表示的苯甲酸鹽是苯甲酸鉀。
5.一種生產由下式(5)表示的α-苯甲酸基乙醛衍生物的方法 式中R3和R4可以彼此相同或不同，而且每個是氫原子或烴基；而n表示2或3，nR3s和nR4s各自可以彼此相同或不同，其中R3與R4、R3s被連到不同碳原子上，和/或R4s被連到不同碳原子上，它們可以和相鄰碳原子或碳-碳鍵結合在一起形成環，而且式中的苯環可以被取代，此方法包括下列步驟用權利要求1至4中任一項的方法製備下式(3)表示的化合物 式中R1和R2可以彼此相同或不同，而且每個可以是烴基，其中R1和R2可以結合在一起形成帶有相鄰氧-碳-氧鍵的環，而且式中的苯環可以被取代；在酸催化劑存在下使通式(3)表示的化合物與式(4)表示的羥基硫醇化合物反應 式中R3、R4和n如上面所定義。
全文摘要
一種生產由右式(3)表示的2－苯甲酸基乙醛衍生物的方法，式中R
文檔編號C07C67/10GK1690038SQ200510065930
公開日2005年11月2日 申請日期2005年4月15日 優先權日2004年4月19日
發明者西川和良 申請人:大賽璐化學工業株式會社