C-糖苷衍生物的製造方法及其合成中間體的製作方法

2023-05-16 17:46:36

專利名稱：：C-糖苷衍生物的製造方法及其合成中間體的製作方法
技術領域：
：本發明涉及^+-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑，特別是涉及在胰島素依賴型糖尿病(l型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病及包括胰島素抗性疾病和肥胖的各種糖尿病相關疾病的治療以及這些疾病的預防中有用的c-糖苷衍生物的製造方法及其合成中間體。已知以式(1)表示的C-糖苷衍生物及其鹽(以下也稱"化合物(l)"或"式(l)的化合物")在胰島素依賴型糖尿病(l型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病及包括胰島素抗性疾病和肥胖的各種糖尿病相關疾病的治療以及這些疾病的預防中是有用的(專利文獻l)。參照專利文獻l中所記載的參考例和實施例可知，專利文獻l中所記載的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的製造方法是以反應式(1)表示的方法。概括地來說，是如下的方法使用按照所述文獻的參考例37合成的[1-苯並噻吩-2-基(5-溴-2-氯苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基矽烷，如所述文獻的實施例65所述地使其反應而獲得(1S)-1，5-脫水-1-[3-(l-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-0-苄基-D-葡糖醇，再按照所述文獻的實施例100使所得的化合物反應，從而合成作為目標的(lS)-l，5-脫水-l-C-[3-(1-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇。
背景技術：
：反應式(l)然而，如果要通過專利文獻i中所揭示的方法製造以式(i)表示的c-糖苷衍生物，則如本說明書中後述的參考例l所示，該方法在收率方面和成本方面在工業上都無法令人滿意。例如，如後所述，包含生成物的收率低的步驟，例如收率達到約50%左右或低於50%的步驟，作為最終產物的以式(l)表示的C-糖苷衍生物的自作為起始原料的化合物(8)的總收率甚至不到7%，所以作為醫藥品的製造中在收率方面、成本方面存在問題，工業上無法令人滿意。另外，不僅作為一部分的操作，需要採用柱色譜法的純化，而且作為該純化的溶劑的一部分，使用氯仿。這樣的溶劑的使用在環境保護方面存在問題，特別是要在工業上實施該操作時存在各種限制，不得不說該方法是在有效的醫藥品提供方面存在問題的方法。此外，己知將苄基糖轉化為三甲基矽垸基糖並加成後脫保護並乙醯基化的改良法，其所針對的化合物雖然結構與式(l)的化合物不同，但具有與式(1)的化合物共通的結構(專利文獻2)。並且，專利文獻2中記載，通過該方法，總收率從1.4%改善至6.2%。然而，改良後的製造方法也停留於工業生產上無法令人滿意的6.2%的低收率。專利文獻l:國際公開第2004/080990號文本專利文獻2:國際公開第2006/006496號文本7發明的揭示本發明的目的在於提供高收率且低成本，也符合環境保護的要求，在工業上有利的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的製造方法及以該衍生物的製造為目的的有用的合成中間體。為了實現目的，本發明人對於化合物(1)的工業化製造方法進行認真研究後發現，通過使用規定的合成中間體，完全不需要採用柱色譜法的純化，可以避免氯類溶劑的使用，而且能夠製造總收率提高了的高收率且低成本、也符合環境保護的要求的在工業上有利的c-糖苷衍生物，從而完成了本發明。即，通過本發明，可提供以下的c-糖苷衍生物的製造方法及其合成中間體。的化合物；式中，B'各自相同或不同，表示H或C(^0)R、式中的R'各自相同或不同，表示低級烷基；式中至少1個B'表示C(二0)R'。R'為甲基的[l]中記載的化合物。[3]式(Ia)式(2d)的化合物;[4]式(l)式中，R2表示H或滷素，Y表示Br或I。formulaseeoriginaldocumentpage9的化合物的製造方法，其特徵在於，將[i]中記載的化合物進行醯基的除去反應。中記載的化合物的製造方法，其特徵在於，使選自三乙基矽烷、三異丙基矽垸、叔丁基二甲基矽烷、硼氫化鈉和三乙醯氧基硼氫化鈉的化合物作用於式(2c)formulaseeoriginaldocumentpage9(2c)的化合物來進行還原；式中，B'各自相同或不同，表示H或C(K))R、式中的R'各自相同或不同，表示低級烷基；Me表示甲甚；式中至少l個B'表示C(二0)R1。[6]如[4]中記載的製造方法，其中，[1]中記載的化合物為通過[5]中記載的製造方法製成的[l]中記載的化合物。[7]式(l)formulaseeoriginaldocumentpage9(1)的化合物的製造方法，其特徵在於，將[2]中記載的化合物進行乙醯基的除去反應。中記載的化合物的製造方法，其特徵在於，使選自三乙基矽垸、三異丙基矽垸、叔丁基二甲基矽烷、硼氫化鈉和三乙醯氧基硼氫化鈉的化合物作用於式(2b)的化合物來進行還原；式中，B2各自相同或不同，表示H或C(二O)Me;Me表示甲基；式中至少l個B2表示C^0)Me。[9]如[7]中記載的製造方法，其中，[2]中記載的化合物為通過[8]中記載的製造方法製成的[2]中記載的化合物。[10]式(l)的化合物進行加成反應，除去三低級垸基矽烷基，醯基化後進行還原，將藉此得到的式(2d)的化合物進行醯基的除去反應；式(4)中，Y表示Br或I;式(3)中，A各自相同或不同，表示低級垸基；式(2d)中，B'各自相同或不同，表示H或CtO)R1，式中的R'各自相同或不同，表示低級院基，式中至少1個B'表示C(:0)R1。如[10]中記載的製造方法，其中，以式(4)表示的化合物為將式(5)A(5)formulaseeoriginaldocumentpage11的化合物進行還原反應而得的式(4)的化合物；式中，X表示滷素，Y表示Br或I。式(l)的化合物的製造方法，其特徵在於，將式(4)的化合物和式(3a)的化合物進行加成反應，在甲醇中除去三甲基矽烷基，乙醯基化後進行還原，將藉此得到的式(2a)的化合物進行乙醯基的除去反應；式(4)中，Y表示Br或I;式(3a)中，TMS表示三甲基矽烷基；式(2a)中，B2各自相同或不同，表示H或C(:0)Me，Me表示甲基，式中至少l個B2表示C(^)Me。[13]如[12]中記載的製造方法，其中，以式(4)表示的化合物為將式(5)A(5)的化合物進行還原反應而得的式(4)的化合物；式中，X表示滷素，Y表示Br或I。通過本發明，可提供高收率且低成本，也符合環境保護的要求，在工業上有利的以式(l)表示的C-糖苷衍生物的製造方法及在其製造步驟中有用的合成中間體。實施發明的最佳方式將本發明的C-糖苷衍生物的製造方法的一種形式(第1步驟第5步驟)示於反應式(II)，以下按第1步驟第5步驟的順序對各步驟進行具體說明。反應式(II)formulaseeoriginaldocumentpage13反應式(II)中所示的第l步驟是使式(7)的化合物(以下也稱"化合物(7)")在烷基鋰試劑的存在下於適當的溶劑中與式(8)的化合物(以下也稱"化合物(8)")加成而獲得式(6)的化合物(以下也稱"化合物(6)")的步驟；反應式(II)中，Y表示Br或I，作為一種形式表示Br，下同。加成反應中，作為烷基鋰試劑，可以例舉正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等，作為一種形式，使用正丁基鋰進行反應；作為溶劑，可以例舉乙醚、異丙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚等醚類和苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類，作為一種形式，使用四氫呋喃進行反應。反應可以如下進行於-80-10°C、作為一種形式的-35-l(TC向化合物(7)的四氫呋喃溶液加入大約l當量、例如O.951.20當量的正丁基鋰來進行反應，通常在30分鐘後於-80-10°C、作為一種形式的-35-IO'C向反應混合物中加入大約1當量、例如O.951.20當量的化合物(8)。反應在-2CTC通常13小時後結束。向反應液加入水、鹽酸進行萃取後，用水清洗有機層，將有機層在減壓下餾去，向殘渣中加入甲苯、正庚垸，濾取所析出的結晶，乾燥，從而可以獲得化合物(6)。第2步驟反應式(II)中所示的第2步驟是以化合物(6)為原料來製造式(5)的化合物(以下也稱"化合物(5)")的步驟。更具體來說，是將化合物(6)滷(滷表示F、Cl、Br或I，作為一種形式表示C1)化來製造化合物(5)的步驟。滷化通過適當的滷化劑、適當的溶劑進行。作為滷化劑，可以例舉亞硫醯氯、亞硫醯溴、甲磺醯氯、甲磺醯溴、溴、碘等，作為一種形態為亞硫醯氯。作為溶劑，可以例舉芳香烴類、醚類、乙腈等，作為一種形態為乙腈。此外，可以加入吡啶、二甲基吡啶等吡啶衍生物，三乙胺、二異丙胺等叔胺類。具體來說，可以如下進行在室溫回流溫度下、作為一種形式的室溫下向化合物(6)的乙腈溶液中滴加等量或過量、例如11.5當量的亞硫醯氯，通常攪拌12小時。第3步驟反應式(II)中所示的第3步驟是以化合物(5)為原料來製造式(4)的化合物(以下也稱"化合物(4)")的步驟。更具體來說，是將化合物(5)還原來製造化合物(4)的步驟。還原通過適當的還原劑、適當的溶劑在鹼的存在下進行。作為還原劑，可以例舉硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等，作為一種形式採用硼氫化鈉。作為鹼，可以例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物，作為一種形式採用氫氧化鈉。作為溶劑，可以例舉芳香烴類、醚類、乙腈、水或它們的混合物，作為一種形式採用由乙腈-水的混合物形成的溶劑。具體來說，反應可以如下進行在室溫回流溫度下、作為一種形式的5070。C將化合物(5)的溶液與0.12.5當量的氫氧化鈉一起滴入過量、例如24當量的硼氫化鈉水溶液，通常攪拌15小時。第4步驟反應式(II)中所示的第4步驟是使化合物(4)在烷基鋰試劑的存在下於適當的溶劑中與式(3)的化合物(以下也稱"化合物(3)")加成，再在甲醇的存在下用酸處理，除去三低級烷基矽烷基後，用可引入以式R'C(^0)表示的基團的醯基化劑處理而醯基化，進行還原，從而獲得式(2)的化合物(以下也稱"化合物(2)")的步驟；式(3)中，A各自相同或不同，表示碳數16的可具有分支的低級垸基，作為一種形式表示甲基；式中的R'表示碳數16的可具有分支的低級垸基，作為一種形式表示甲基。還有，在這裡，碳數16的可具有分支的低級垸基是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基等。此外，該步驟中，除14了式(2)的化合物之外，可能會生成式(2)中所示的4個0C(,R'基中1個以上的OC(-0)W基為OH基的化合物，但從這些化合物，也可以通過進行第5步驟的處理來獲得化合物(l)。加成反應中，作為烷基鋰試劑，可以例舉正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等，作為一種形式，採用正丁基鋰；作為溶劑，可以例舉醚類、芳香烴類，作為一種形式，採用由異丙醚、甲苯的混合物形成的溶劑。反應可以如下進行於-80-10°C、作為一種形式的-35-20。C向化合物(4)的甲苯-異丙醚(1.3:1)溶液加入大約1當量、例如O.951.20當量的垸基鋰來進行反應，通常在O.15小時後於-80-l(TC、作為一種形式的-35-2(TC將反應混合物中加入大約l當量、例如O.951.20當量的化合物(3)的甲苯溶液中。反應在-80-5(TC通常224小時後結束。後續的在甲醇的存在下用酸處理的工序中，作為酸，可以例舉氯化氫、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等，作為一種形式採用氯化氫。反應可以如下進行用上述的酸處理，在-55'C通常使其反應148小時。後續的包括用乙醯化劑進行乙醯基化的工序的醯基化工序如下進行使用可引入以式R'C(二0)表示的基團的醯基化劑(式中，R'表示與上述相同的含義)，於適當的溶劑中在適當的鹼的存在下使其反應。作為溶劑，可以例舉丙酮、2-丁酮等酮類，芳香烴類，乙酸乙酯、乙酸異丙酯等乙酸酯類，二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等非質子性極性溶劑，二氯甲垸、氯仿、1,2-二氯乙烷等滷代烴類，吡啶，水等；作為一種形式，釆用甲苯。作為鹼，可以例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等金屬碳酸鹽，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等金屬醇鹽類，氫化鈉等金屬氫化物，三乙胺、二異丙基乙胺等叔胺類，吡啶、二甲基吡啶等吡啶衍生物等；作為一種形式，為吡啶。作為可引入以式RiC(K))表示的基團的醯基化劑(式中，R'表示與上述相同的含義)，可以例舉丙酸酐、丙醯氯、丁酸酑等烷酸酐和乙醯氯、乙醯溴等垸基滷。其中，優選採用R'為碳數1的甲基的醯基化劑，即乙醯基化劑。作為這些乙醯基化劑，可以例舉乙醯氯、乙醯溴、乙酸酐等，作為一種形式為乙酸酐。反應條件為於冷卻室溫的條件下，向所述的濃縮殘渣中加入甲苯，在過量、例如6當量的吡啶的存在下，與過量、例如5當量的乙酸酐進行反應，通常124小時後反應結束。此外，可以加入催化量的4-二甲基氨基吡啶來加速反應。後續的還原反應在適當的還原劑和酸催化劑的存在下於適當的溶劑中進行。作為還原劑，可以例舉三乙基矽烷、三異丙基矽垸、叔丁基二甲基矽垸、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉等，作為一種形式採用叔丁基二甲基矽烷。作為酸，可以例舉三氟化硼-乙醚配合物、三氟甲磺酸三甲基甲矽垸基酯等路易斯酸，乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等布朗斯臺德酸；作為一種形式，採用三氟甲磺酸。作為溶劑，可以例舉滷代烴類、醚類、乙腈等，作為一種形式採用乙腈。-具體來說，反應如下進行在冷卻室溫的條件下、例如-55'C，於適當的溶劑中與等量或過量、例如12當量的叔丁基二甲基矽烷在過量、例如2當量的三氟甲磺酸的存在下進行反應，通常15小時後反應結束。第5步驟反應式(II)中所示的第5步驟是以化合物(2)為原料來製造作為目標的式(l)的化合物的步驟。更具體來說，是將化合物(2)的醯基除去來製造化合物(l)的步驟。該反應在適當的鹼的存在下於適當的溶劑中進行。作為鹼，可以例舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物，甲醇鈉、乙醇鈉等金屬醇鹽類等；作為一種形式，採用氫氧化鈉。作為溶劑，可以例舉甲醇、乙醇、異丙醇等醇類，芳香烴類，醚類，水或由它們的混合物形成的溶劑；作為一種形式採用由甲醇和水的混合物形成的溶劑。具體來說，該脫保護反應如下進行在室溫回流溫度下、例如405(TC將化合物(2)在適當的溶劑中、例如甲醇和水的混合溶劑中於5當量的氫氧化鈉的存在下進行反應，通常15小時後反應結束。.還有，將反應式(II)的第2步驟和第3步驟中得到的化合物(5)和化合物(4)統一以式(Ia)表示。16式中，R2表示H或滷素。下面，將反應式(I)中所示的以式(i)表示的c-糖苷衍生物的公知的製造方法作為參考例l進行具體說明。(參考例l)第l步驟1-苯並噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇的合成在氬氣氛下乎-78'C向苯並[b]噻吩(5.0g)的四氫呋喃(20mL)溶液中滴加正丁基鋰的正己烷溶液(1.58M,25raL)，在-78。C攪拌10分鐘。向該溶液中滴加5-溴-2-氟苯甲醛(8.0g)的四氫呋喃(80mL)溶液，在-78。C攪拌2.5小時。將反應液升溫至室溫，加水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水清洗。用無水硫酸鎂乾燥後，過濾，濃縮，將殘渣用矽膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯)純化，從而得到了1-苯並噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇(10.5g，收率83.6%)。工H—畫R(CDC1):S2.74(1H,d),6.35(1H，d)，6.93(1H,dd),7.143(1H，s),7.27—7.38(2H,m),7.39(1H，m),7.68(1H,dd)，7.74(2H,m).第2步驟[1-苯並噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基矽烷的合成向1-苯並噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇(5.0g)的二甲基甲醯胺(20mL)溶液加入咪唑(1.3g)、催化量的4-(二甲基氨基)吡啶、叔丁基二甲基氯矽烷(2.7g)，在室溫下攪拌7小時。向反應液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鎂乾燥後，過濾，濃縮。將殘渣用矽膠,色譜法(正己垸/乙酸乙酯)純化，從而得到了[1-苯並噻吩-2_基(5-溴-2-氟苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基矽烷(5.22g，收率78.0%)。MS:451(M+).丄H—NMR(CDC1):50.05(3H，s)，0.11(3H,s)，0.95(9H，s),6.34(171H，s),6.91(1H,t),7.08(1H，d),7.23—7.38(2H，m),7.64—7.68(1H，m),7.75—7.78(2H，m).第3步驟1-C-[3-(1-苯並噻吩-2-基{[叔丁基-(二甲基)矽烷基氧基)甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-0-苄基-D-吡喃葡萄糖的合成在氬氣氛下於-78'C向[1-苯並噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基矽烷(1.5g)的四氫呋喃(15mL)溶液中滴加正丁基鋰的正己垸溶液(1.58M，2.2mL),在-78。C攪拌30分鐘。向該溶液中滴加2，3，4，6_四-0-苄基-D-葡糖酸-1，5-內酯(1.9g)的四氫呋喃(20mL)溶液，在-78'C攪拌15分鐘，在(TC攪拌1.5小時。向反應液加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鎂乾燥後，過濾，濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(正己烷/氯仿/丙酮)純化，從而得到了1-C-[3-(l-苯並噻吩-2-基{[叔丁基-(二甲基)矽烷基氧基}甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-0-苄基-D-吡喃葡萄糖(l.52g，收率50.2%)。MS:933(M+Na).第4步驟1-C-{3-[1-苯並噻吩-2-基(羥基)甲基]-4-氟苯基}-2，3，4,6-四-0-苄基-D-吡喃葡萄糖的合成向1-C-[3-(1-苯並噻吩-2-基{[叔丁基-(二甲基)矽烷基氧基]甲基}-4-氟苯基)-2，3，4，6-四-0-苄基-D-吡喃葡萄糖(1.52g)的四氫呋喃(15mL)溶液中加入氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液(1.0M,2.0mL)，在室溫下攪拌l小時。將反應液直接濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯)純化，從而得到了1-C-(3-[1-苯並噻吩-2-基(羥基)甲基]-4-氟苯基}-2,3,4，6-四-0-苄基-D-吡喃葡萄糖(0.99g,收率74.7%)。MS:819(M+Na)，779(M+H—HO).2第5步驟(1S)-1,5-脫水-1-[3-(1-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3,4，6-四-0-苄基-D-葡糖醇的合成在氬氣氛下於-20'C向l-O{3-[1-苯並噻吩-2-基(羥基)甲基]-4-氟苯基)-2，3,4，6-四-0-節基-D-口比喃葡萄糖(500mg)的乙腈(5.0mL)溶液中加入三乙基矽烷(175mg)、三氟化硼-乙醚配合物(196mg)，在-20。C攪拌5小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗，用無水硫酸鎂乾燥後，過濾，濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(正己烷/乙酸乙酯)純化，從而得到了(lS)-l,5-脫水-1-[3-(1-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-0-苄基-D-葡糖醇(150mg，收率30.2%)。MS:787(M+Na).LH—NMR(CDC1):S3.42—3.48(1H，m)，3.55—3.58(1H，m),3.723—3.78(4H，m),3.83(1H,d)，4.14—4.30(3H，m)，4.39(1H，d)，4.51—4.67(4H，m)，4.83—4.94(2H，m)，6.86—6.90(1H，m),6.98(1H,brs)，7.06—7.37(24H，m)，7.57—7.60(1H，m)，7.66—7.69(1H，m)第6步驟(1S)-1,5-脫水-1-C-[3-(1-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的合成在氬氣氛下於-78。C向(lS)-1,5-脫水-1-[3-(1-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2，3，4，6-四-0-苄基-D-葡糖醇(137rag)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入五甲基苯(382mg)、三氟化硼的正庚烷溶液(1.0M，0.75mL)，在-78'C攪拌3小時。向反應液加入甲醇，升溫至室溫，直接濃縮。將殘渣用矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇)純化，從而得到了(1S)-1,5-脫水-1-C-[3-(l-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(63mg，收率87.8%)。丄H—NMR(CDOD):S3.29—3.48(4H,m),3.68(1H，dd)，3.87(1H,3dd)，4.11(1H，d),4.20-4.29(2H，m)，7.03(1H，s)，7.08(1H，dd)，7.19—7.29(2H，m)，7.35(1H，m),7.42(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.72(1H,d).(參考例2)2-(5-溴-2-氟苄基)-1-苯並噻吩(化合物(4))的合成在本發明的製造方法的第3步驟中，使化合物(4)的結晶析出時，可以接種2-(5-溴-2-氟苄基)-1-苯並噻吩的晶種。這時使用的晶種通過以下的方法製造。在6066。C向硼氫化鈉(410g)和氫氧化鈉(31g)的二嗯烷(3.3L)-水(1.6L)溶液中加入2-[(5-溴-2-氟苯基)(氯)甲基]-1-苯並噻吩(551g)的二噁烷(1.1L)溶液，在5260'C攪拌39小時。向反應液中加入甲苯(5.5L)、水(3.8L)和36^鹽酸(620mL)，進行萃取。對於有機層在減壓下餾出溶劑，減壓乾燥。加入2-丙醇(1L)和甲醇(1L)使所得的結晶加熱溶解，在(TC攪拌20.5小時。對析出的結晶進行過濾，用甲醇(500mL)清洗後，減壓乾燥，從而獲得了呈白色結晶的2-(5-溴-2-氟苄基)-卜苯並噻吩(373g，收率75.0%,純度99X(HPLC))。還有，2_[(5-溴-2-氟苯基)(氯)甲基]-1-苯並噻吩與本發明的製造方法的第2步驟中所得的化合物(5)相同。接著，例舉實施例對本發明的反應式(II)中所示的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的製造方法進行說明，但本發明並不局限於這些實施例，而且如果是本領域的技術人員，可以容易地實現不超出本發明的技術內容的範圍內的修飾、變更，當然這些方法也包含在本發明的範圍內。實施例(實施例)第l步驟1-苯並噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇的合成在氬氣氛下於-24.2-13.5°C向苯並[b]噻吩(17.4kg)的四氫呋喃(100L)溶液中滴加正丁基鋰的正己烷溶液(15.08X，56.2kg)，在-22.l-13.5。C攪拌40分鐘。在-22.1-1L8。C向該溶液中滴加5-溴-2-氟苯甲酵(25.5kg)的四氫呋喃(18L)溶液，在_23.5-16.rC攪拌2小時。向反應液中加入水(100L)、甲苯(130L)、38X鹽酸(12.3kg)，進行萃取。將有機層用水(130L)清洗後，對於有機層將溶劑餾去至常壓下殘渣達到100L。向殘渣中加入甲苯(130L)，再將溶劑餾去至常壓下殘渣達到100L。重複2次該向殘渣中加入甲苯並在減壓下餾去的操作後，向殘渣中加入正庚烷(310L)加熱而使其溶解，在42.4'C接種約26g通過與參考例l的第l步驟所示的方法同樣的方法製成的l-苯並噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇，在1.25.(TC攪拌13小時。對析出的結晶進行過濾，將所得的結晶用甲苯-正庚烷(1:6)的混合溶劑(26L)清洗2次後，減壓乾燥，從而得到了呈白色結晶的1-苯並噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇(35.91kg，收率84.8%，純度99%(HP1X))。丄H—醒R(CDC1):S2.74(1H,d)，6.35(1H，d)，6.93(1H,dd)，7.143(1H,s)，7.27—7.38(2H,m)，7.39(1H,m),7.68(1H,dd),7.74(2H,m).第2步驟2_[(5-溴-2-氟苯基)(氯)甲基]-卜苯並噻吩的合成20在5。C以下向l-苯並噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇(1.0g)的乙腈(10mL)溶液滴加亞硫醯氯(706rag)，在5.025.0'C攪拌3.5小時。對於反應液在減壓下餾去溶劑，減壓乾燥，從而得到了2-[(5-溴-2-氟苯基)(氯)甲基]-卜苯並噻吩(1.05g，收率100%，純度99X(HPLC))。丄H—NMR(CDC1):56.62(1H,s)、6.98(1H，dd)、7.22(1H，s)、7.303—7.37(2H，m)、7.45(1H，m)、7.71(1H，dd)，7.77(1H'm)，7.81(1H，dd).第3步驟2-(5-溴-2-氟苄基)-1-苯並噻吩的合成向2-[(5-溴-2-氟苯基)(氯)甲基]-1-苯並噻吩(265.69g)中加入乙腈(1260mL)，加溫至4(TC。在59.067.9'C將該溶液加入硼氫化鈉(113.Og)、氫氧化鈉(14.9g)、水(1260mL)溶液中，在24.167.5'C攪拌17.5小時。向反應液中加入36%鹽酸(340.5g)、水(1260mL)、甲苯(126(kL)，進行萃取。將有機層用5X碳酸氫鈉水溶液(1260mL)清洗，減壓下餾去溶劑。向所得的殘渣中加入2-丙醇(378mL)、甲醇(756mL)使其加熱溶解，在39.7接種2.7g通過參考例2的方法製成的2-(5-溴-2-氟苄基)-l-苯並噻吩，在O.75.(TC攪拌13小時。對析出的結晶進行過濾，將所得的結晶用甲醇(251mL)清洗後，減壓乾燥，從而得到了呈白色結晶的2-(5-溴-2-氟苄基)-1-苯並噻吩(194.05g，收率80.9%，純度99%(HPLC))。^—NMR(CDC1):S4.18(2H,s),6.90—6.97(1H，dd)，7.17(1H's)3'7.22—7.40(4H，m)'7.67(1H，d)，7.74(1H，d).第4步驟(1S)-2，3,4，6-四-0-乙醯基-1，5-脫水-1-[3-(1-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]葡糖醇的合成在-43.5-33.3°C向2-(5-溴-2-氟苄基)-1-苯並噻吩(5.Og)的甲苯(32.5mL)-異丙醚(25mL)溶液中滴加正丁基鋰的正己烷溶液(1.6M，10mL)，攪拌10分鐘。在-72.6-65.(TC向該反應液中加入2，3，4，6-四-0-(三甲基矽垸基)-D-葡糖酸-1，5-內酯(8.0g)的甲苯(17.5mL)溶液，攪拌6小時。在(TC以下將該反應液加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(4M，7.8mL)的甲醇(25mL)溶液中，在(TC攪拌17小時。將該反應液加入碳酸鉀(l，29g)的水(35niL)溶液中，加入乙酸乙酯萃取。將水層用甲苯(20mL)-乙酸乙酯(10mL)再次進行萃取。將萃取得21到的有機層合併，在減壓下餾去溶劑至殘渣達到40mL。向殘渣中加入甲苯(25mL)，再在減壓下餾去溶劑至殘渣達到40mL。重複2次該向殘渣中加入甲苯並在減壓下餾去的操作，從而作為甲苯溶液得到了甲基1-C-[3-(l-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-a-吡喃葡糖苷。丄H—畫R(CDOD):S3.08(3H,s)，3.IO(IH，m),3.42(1H，dd),3.538(1H，m),3.75(1H，dd)，3.82(1H，m)，3.92(1H,dd)，4.23(1H,d)，4.32(1H，d)，7.05(1H，s)，7.09(1H，dd),7.22(1H,m),7.27(1H，m)，7.54(1H，m)，7.64—7.65(2H，m)，7.72(1H,d).向所得的甲基1-C-[3-(1-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-a-吡喃葡糖苷的甲苯溶液中加入吡啶(7.39g)、4-二甲基氨基吡啶(19mg)，在1.73.3。C加入乙酸酐(7.94g)，在室溫下攪拌12小時。向該反應液中加入鹽酸(2M，50mU，進行萃取。將有機層先後用5X碳酸氫鈉水溶液(75rnL)、氯化鈉水溶液(25%，50mL)清洗後，對於有機層在減壓下餾去溶劑至殘渣達到15mL，從而作為甲苯溶液得到了甲基2，3，4，6-四-0-乙醯基-l-C-[3-(1-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-a-吡喃葡糖苷。丄H—畫R(CDOD):S1.67(3H，s)，1.90(3H，s)'2.02(3H，s),2.033(3H，s)，3.13(3H,s),4.07(1H，m),4.25—4.32(2H，m),4.37—4.40(2H,m)，4.86(1H，m)、5.15(1H,dd)，5.51(1H，dd)，7.OO(IH,s),7.15(1H，dd)7.24(1H，dd),7.29(1H,dd)，7.42(2H，m),7.66(1H，d),7.72(1H，d).向所得的殘渣中加入乙腈(lOraL)，在-9.21.(TC將該溶液加入三氟甲磺酸(4.67g)、叔丁基二甲基矽烷(3.62g)的乙腈(20mL)溶液中，在O'C攪拌3小時。向反應液中加入四氫呋喃(70mL)、甲苯(25mL)，在5.09.(TC將該溶液加入碳酸鉀(2.8g)、氯化鈉(1.5g)、水(30mL)溶液中，在3040。C進行萃取。將有機層用25X食鹽水(25mL)清洗，對於有機層在常壓下餾去溶劑至殘渣達到55mL，慢慢冷卻，在(TC攪拌50小時。對析出的結晶進行過濾，將所得的結晶用甲苯(5mL)清洗2次後，減壓乾燥，從而得到了呈白色結晶的(1S)-2,3，4,6-四-0-乙醯基-1,5-脫水-1-[3-(1-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]葡糖醇(6.66g，收率74.7%，純度99X(HPLC))。H—畫R(CDC1):S1.70(3H，s)，1.98(3H,s)，2.04(3H，s)，2.05(33H，s),3.78(1H,m),4.12-4.38(5H，m)，5.07(1H,m),5.18—5.31(2H，m),6.99(1H，s)，7.07(1H,dd)，7.20—7.32(4H，m)，7.66(1H，d),7.73(1H，d).第5步驟(lS)-l，5-脫水-l-C-[3-(1-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇的合成在25。C以下向(lS)-2，3，4,6-四-0-乙醯基-1，5-脫水-1-[3-(l-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]葡糖醇(76.9kg)的甲醇(427.4kg)溶液中加入氫氧化鈉(26.9kg)的水(230L)溶液，在40.049.rC攪拌4小時。在25匸以下向該反應液中先後加入水(850L)和12.9kg38%鹽酸，加熱至60。C後，在20.225.0攪拌9.5小時。對析出的結晶進行過濾，將所得的結晶用自來水(80L)清洗後，減壓乾燥，從而得到了呈白色結晶的(1S)-1,5-脫水-1-C-[3-(l-苯並噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-D-葡糖醇(52.7kg，收率97.0%，純度99%(HPLC))。丄H—NMR(CDOD):S3.29—3.48(4H，m),3.68(1H,dd),3.87(1H,3dd)，4.11(1H，d)，4.20—4.29(2H，m)，7.03(1H，s)，7.08(1H,dd),7.19—7.29(2H，m),7.35(1H,m)，7.42(1H,dd)，7.64(1H,d)，7.72(1H,d).實施例中的本發明製造方法的收率如以下的表l所示。收率第l步驟84.8%第2步驟100%第3步驟80.9%第4步驟74.7%第5步驟97,0%總收率49.7%另一方面，參考例1中的以式(1)表示的C-糖苷衍生物的公知的製造方法的收率如以下的表2所示。23[表2]tableseeoriginaldocumentpage24由表1和2可知，本發明方法與公知的方法相比，由於不具有收率在50%以下的步驟，可以維持總收率較高，成本方面也是有利的。另外，本發明方法不需要使用色譜柱，且不需要氯仿。從這些情況可知，本發明方法在工業上比公知的方法優秀許多。尤其，通過本發明製造方法，可以實現49.7%的高總收率，藉此可以確立能在工業上使用的製造方法。還有，實施例中的第l步驟和參考例l中的第l步驟雖然進行同樣的反應，但其收率出現些許差異。然而，即使是將實施例的第l步驟的收率代替參考例l的第l步驟的收率來計算總收率的情況下，參考例1的總收率也僅為6.58%，實施例的總收率具有壓倒性的優勢，對於通過本發明的製造方法確立以式(l)表示的c-糖苷衍生物的能在工業上使用的製造方法這一點沒有任何影響。產業上利用的可能性通過本發明，可提供高收率且低成本，也符合環境保護的要求，在工業上有利的C-糖苷衍生物的製造方法及在其製造步驟中有用的合成中間體。權利要求1.式(2d)的化合物；式中，B1各自相同或不同，表示H或C(＝O)R1；式中的R1各自相同或不同，表示低級烷基；式中至少1個B1表示C(＝O)R1。2.如權利要求l所述的化合物，其特徵在於，Ri為甲基。3.式(Ia)formulaseeoriginaldocumentpage24.formulaseeoriginaldocumentpage2的化合物的製造方法，其特徵在於，將權利要求l所述的化合物進行醯基的除去反應。5.權利要求l所述的化合物的製造方法，其特徵在於，使選自三乙基矽垸、三異丙基矽烷、叔丁基二甲基矽烷、硼氫化鈉和三乙醯氧基硼氫化鈉的化合物作用於式(2c)的化合物；式中，R2表示H或滷素，Y表示Br或I。4.式(l)formulaseeoriginaldocumentpage3的化合物來進行還原；式中，6'各自相同或不同，表示H或C(二0)R';式中的R'各自相同或不同，表示低級垸基；Me表示甲基；式中至少l個B'表示C(^)R1。6.如權利要求4所述的製造方法，其特徵在於，權利要求l所述的化合物為通過權利要求5所述的製造方法製成的權利要求1所述的化合物。7.權利要求2所述的的化合物的製造方法，其特徵在於，將權利要求2所述的化合物進行乙醯基的除去反應。8.權利要求2所述的化合物的製造方法，其特徵在於，使選自三乙基矽烷、三異丙基矽烷、叔丁基二甲基矽垸、硼氫化鈉和三乙醯氧基硼氫化鈉的化合物作用於式(2b)的化合物來進行還原；式中，B2各自相同或不同，表示H或C(二O)Me;Me表示甲基；式中至少l個B2表示C(0)Me。9.如權利要求7所述的製造方法，其特徵在於，權利要求2所述的化合物為通過權利要求8所述的製造方法製成的權利要求2所述的化合物。formulaseeoriginaldocumentpage4.式(l)(2b)10.式(l)formulaseeoriginaldocumentpage4的化合物的製造方法，其特徵在於，將式(4)formulaseeoriginaldocumentpage4的化合物和式(3)formulaseeoriginaldocumentpage4的化合物進行加成反應，除去三低級烷基矽烷基，醯基化後進行還原，將藉此得到的式formulaseeoriginaldocumentpage4的化合物進行醯基的除去反應；式(4)中，Y表示Br或I;式(3)中，A各自相同或不同，表示低級烷基；式(2d)中，B'各自相同或不同，表示H或C^0)R'，式中的R'各自相同或不同，表示低級烷基，式中至少1個B'表示C(二0)R1。11.如權利要求10所述的製造方法，其中，以式(4)表示的化合物為將式(5)formulaseeoriginaldocumentpage4的化合物進行還原反應而得的式(4)的化合物；式中，X表示滷素，Y表示Br或I。12.式(l)formulaseeoriginaldocumentpage5(1)的化合物的製造方法，其特徵在於，將式(4)formulaseeoriginaldocumentpage5(4)的化合物和式(3a)TMSOTMSOformulaseeoriginaldocumentpage5(3a)的化合物進行加成反應，在甲醇中除去三甲基矽烷基，乙醯基化後進行還原，將藉此得到的式(2a)formulaseeoriginaldocumentpage5(2a)的化合物進行乙醯基的除去反應；式(4)中，Y表示Br或I;式(3a)中，TMS表示三甲基矽烷基；式(2a)中，B2各自相同或不同，表示H或C(^)Me，Me表示甲基，式中至少l個B2表示C(-0)Me。13.如權利要求12所述的製造方法，其中，以式(4)表示的化合物為將式(5)formulaseeoriginaldocumentpage5(5)的化合物進行還原反應而得的式(4)的化合物；式中，X表示滷素，Y表示Br或I。全文摘要本發明提供在胰島素依賴型糖尿病(1型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病及包括胰島素抗性疾病和肥胖的各種糖尿病相關疾病的治療以及這些疾病的預防中有用的C-糖苷衍生物的高收率且低成本、也符合環境保護的要求的能在工業上使用的製造方法。文檔編號A61K31/381GK101568537SQ200780047570公開日2009年10月28日申請日期2007年12月20日優先權日2006年12月21日發明者中村純,中西慶太,今村雅一,白木良太,笠井良,米乃井孝輔申請人:安斯泰來製藥有限公司;壽製藥株式會社