偕胺肟羧酸酯和n-羥胍羧酸酯用於製備前藥的用途的製作方法
2023-05-01 05:08:41 4
專利名稱：偕胺肟羧酸酯和n-羥胍羧酸酯用於製備前藥的用途的製作方法
偕胺肟羧酸酯和N-羥胍羧酸酯用於製備前藥的用途本發明涉及偕胺肟羧酸酯在用於改善藥物的生物利用率並使藥物的血腦屏障穿 透性成為可能的方法中的用途，所述藥物至少具有一個或多個脒_、胍_、N-羥脒_(偕胺 肟)或N-羥胍-官能的藥物和含有相應的經修飾的藥物的藥物製劑。N-羥基脒(偕胺肟)和N-羥胍是提高脒和胍的口服生物利用率的已知前藥原 3S [Clement, B. Methoden zur Behandlung undProphylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie(PCP)und anderenErkrankungen sowie Verbindungen und Formulierungen zumGebrauch bei besagten Methoden,P 432444. 4,1993]。含有具有一個或多個脒官能或胍官能的活性成分的藥物配製劑在口服應用時幾 乎不顯示藥理學效果。對於口服給藥後活性成分的療效的前提為其胃腸道的吸收。這種效 果最重要的機理是被動擴散。以被動擴散的途徑的吸收程度依賴於親脂性，並因此也依賴 於活性成分的酸性和鹼性。強鹼性化合物，如脒和胍，在胃(pH 1)和小腸(pH 6.4)近乎完全質子化地存在。 因此，需要穿越胃腸道膜的脂質雙層的口服給藥後的吸收僅以非常小的規模進行。在用藥治療許多疾病時的另一個問題是必須通過血腦屏障。血腦屏障是涉及物 質吸收入大腦內的有效屏障。其保障選擇性吸收和避免物質的侵入。此外，血腦屏障不僅 起物理屏障的作用，而且也起到酶屏障的作用。物質向大腦的滲透是由不同過程參與的。 相較於其它適應徵，商業上僅出現少量的在中樞神經系統(ZNS)發揮作用的藥物製劑。其 中大部分通過擴散到達中樞神經系統。以該途徑治療疾病如癲癇、慢性疼痛或抑鬱症。其 它嚴重的功能障礙例如腦腫瘤或肌萎縮側索硬化目前還不能以該途徑治療[PARDRIDGE， W. M. NeuroRx 2005，2，3_14]。為了可以通過被動擴散越過血腦屏障，物質必須是親脂的，具 有小於400-500Da的分子量，並且其必須是不帶電荷的。為了吸收特定的小分子，如葡萄 糖或胺基酸，不同的轉運體系統，例如核苷轉運體、對於有機陰離子的流入和流出轉運體、 葡萄糖轉運體、和胺基酸轉運體在血腦屏障表達[Tamai，I. ；Tsuji, A. J Pharm Sci 2000， 89，1371-1388 禾口 de Boer, Α. ；van der SANDT, I. Annu Rev PharmacolToxicol 2003，43， 629-656]。較大分子，如胰島素或含有鐵的轉鐵蛋白，通過受體介導的運輸吸收。其中， 胰島素受體和轉鐵蛋白受體尤其起到重要作用。[De Boer, Α. ；van der SANDT，I. Annu RevPharmacol Toxicol 2003,43,629-656 ；PARDARIDGE, W. Μ. MolInterv 2003，3，90—105]。 以胺基酸L-多巴為例，利用前藥-原理，經此水溶性的兒茶酚胺多巴胺可以越過血腦屏障。 所述轉運通過胺基酸轉運體LATl (大的中性胺基酸轉運體)實現。在通過之後發生去羧基 化形成多巴胺[Pardridge，W.M.Mol Interv 2003，3，90-105]。聯脒用作抗瘧疾、抗傑氏肺囊蟲(Pneumocystis jiroveci)(曾稱為卡氏肺囊蟲 (carinii))肺炎、抗錐蟲病(非洲睡眠病)和抗利什曼病的抗寄生蟲的藥物[TORB0VETZ， K. Curr Opin Investig Drugs2006，7，147-157]。尤其是在發展中國家，這些疾病是具有高 死亡率的嚴重問題。 在市場上有三種腸胃外施用的聯脒。噴他脈(Pentacarinat )已經自60年 代起用於非洲睡眠病的早期。在非洲睡眠病2期、腦膜炎期不再存在效果，因為不能成功通過血腦屏障。因此必須施用強毒性的砷化合物。在非洲睡眠病2期起作用的藥物是缺乏的。據估計，所有具有脒或者胍作為官能團的活性成分，當其僅可以通過被動擴散吸 收時，在口服應用的情況下顯示不足的吸收。含有羧酸的藥物非常廣泛地流行，並且也可以作為口服藥物形式應用。這裡特別 列舉所有來自醋酸衍生物、丙酸衍生物和水楊酸衍生物組的止痛藥。N-羥基化的衍生物，如偕胺肟和N-羥胍通過引入氧原子顯示微弱的鹼性。其 在生理條件下不顯示質子化。苄胺肟是對於很多含有醯胺肟官能的藥物的模型化合物 [Clement, B. Drug Met Rev 2002，34，565—579]。噴他脒和二脒那秦是聯脒，並且在口服後不被吸收。因此其被轉化為偕胺肟-前 藥。(DE 102006034256.9)。噴他脒實例顯示，轉化為戊肟酯(Pentoximester)也趨向降低溶解度。這可 能也是噴他脒在口服施用戊肟酯後沒有百分之百的生物利用率的原因。[Clement B.； Biirenheide A. ；Rieckert W, ；SchwarzJ. ChemMedChem, 2006,1,1260-7]。此外，溶解度的降低導致不再可能通過注射水溶液給予藥物的缺點。當口服給藥 不予考慮時，這一點特別是問題。因此本發明的任務是，提高轉化為偕胺肟或N-羥胍前藥的物質的溶解度和因此 提高口服生物利用率，和/或因此使其可能通過血腦屏障。所述任務將通過根據本發明的具有權利要求1的特徵用途來解決。從屬權利要求 說明本發明有利的實施方式。發明描述根據發明建議，式(I)的偕胺肟羧酸酯和式(II)的N-羥胍羧酸酯
(I)(II)
W0R1VVor1
Νζθ 0O
ΛI
產 NH2xN^NH2
H 2其中η適合為η = 0-12並且R1是氫、烷基和芳基，或其鹽類，作為在藥物製劑中 藥物的一個或多個脒_、N-羥脒_(偕胺肟)、胍-或N-羥胍-官能的替代，用於改善藥物 溶解度、生物利用率和血腦屏障穿透性。如果η選擇大於12，那麼不再提供溶解度、生物利用率和血腦屏障性的改善。N-羥基脒(偕胺肟)和N-羥胍是成功的前藥原理，用於提高脒的口服生物利用率 (DE 102006034256.9)。相對已知的前藥，根據本發明建議的用二羧酸和二羧酸的酯酯化偕胺肟或N-羥 胍改善溶解度，特別是顯著改善在水性介質中的溶解度和生物利用率。用二羧酸/ 二羧酸酯酯化偕胺肟或N-羥胍，基於由於經去質子化的酸作用導入的 負電荷，呈現與苄脒相比電荷換向，因此將引起在水介質中提高生物利用率和溶解度。根據本發明的化合物特別的優勢是，其在血液中呈去質子化，並且因此起對有機
4陰離子轉運體(OAT)的底物的作用，且通過這種途徑顯著地改善由胃腸道的吸收，並且因 此顯示提高生物利用率，通過這類對於有機陰離子的轉運體可以因此使越過血腦屏障成為 可能。也因為在非洲睡眠病的2期可以予以有效地治療，這一點將會是治療該疾病的重大進展。此外，該酯化應該使越過血腦屏障成為可能。所述化合物在血液中呈去質子化，從 而其可以成為在血腦屏障上對於有機陰離子轉運體(OAT)而言的底物。通過引入羧酸，也使可注射的藥物形式成為可能，因為如在脒的情況下重新產生 了溶解度。這一點尤其良好地適用於R1是氫的情況。根據本發明的用途，通過偕胺肟羧酸酯和N-羥胍羧酸酯代替至少一個或多個 脒_、N-羥基脒(偕胺肟)_、胍-或N-羥胍-官能達到提高有關藥品的溶解度。經此，藥 品可以在口服給藥後首先被有效地吸收，並隨即通過身體固有的酯酶和N-還原酶重新轉 化回脒或胍的本來有效形式(前藥原理)。所述經修飾的偕胺肟_或羥胍_官能在胃腸道 中出色的吸收性明顯地歸因於活性物質分子溶解度的提高。此外，新的前藥原理可以使越 過血腦屏障成為可能。當有效成分含有至少一個或多個有效的建議形式的脒_、N-羥脒_(偕胺肟)，胍 或N-羥胍官能，是足夠的。所述活性成分可以相應地含有例如多個偕胺肟官能(例如兩個 如在戊肟酯(Pentoximester)的情況下)或N-羥胍官能，那麼其中在前述類別的組中的至 少一個被修飾。同樣也可以使用有效成分的混合物，只要至少一種活性成分具有一個或多 個脒、N-羥脒(偕胺肟)_、胍-或N-羥胍官能。所述口服劑型可配製為液體、半固體或固 體，特別是片劑、錠劑、丸劑或微囊。這裡，對於這些使用液體配製劑的實施方式，所述有效 成分或有效成分混合物納入適宜的、非毒性的溶劑，像例如水、一元醇、特別是乙醇、多元醇 特別是甘油和/或丙二醇、聚二醇、特別是聚乙二醇和/或Miglyol、甘油縮甲醛、二甲基異 山梨醇酯、天然的或合成的油。對於製備半固體或固體配製劑應用礦物(Grimdmasse)例如 膨潤土、矽酸鎂鋁，瓜爾粉和/或纖維素衍生物，特別是甲基纖維素和/或羧甲基纖維素，以 及由乙烯基醇和/或乙烯基吡咯烷酮組成的聚合物、藻酸鹽、果膠、聚丙烯酸酯、固體的和/ 或液體的聚乙二醇、石蠟、脂肪醇、凡士林和/或蠟、脂肪酸和/或脂肪酸酯。此外，在固體配製中可以含有本身已知的增容劑，像例如膠體矽酸、滑石粉、乳糖、 澱粉、糖、明膠、金屬氧化物和/或金屬鹽。作為另外的附加成分提供穩定劑、乳化劑、分散 劑以及防腐劑。所述根據本發明用途經修飾的藥物在口服施用具有出色的吸收性和因此出色的 生物利用率，經此，明顯地提高脒或胍的藥理學效果。因此，現在可以製備用於口服應用的 脒的最佳藥物形式。根據本發明的用途實現的特別意義在於，官能團脒和胍是對於不同應用領域的不 同重要活性成分的主要組成部分。其尤其是以下有效成分分類或有效成分的組成部分蛋 白酶抑制劑(凝血酶抑制劑如美拉加群，因子Xa、因子VII或凝血級聯的所有蛋白酶的抑 製劑；Matriptase抑制劑、抗凝血藥、血栓溶解劑、抗纖維蛋白溶解劑、DNA和RNA插入性化 合物(如噴他脒、二脒那秦、氮氨菲啶)、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑和病毒酶抑制劑 (像例如神經氨酸酶抑制劑)。含有有效的脒官能或胍官能的活性成分，可以尤其是用於抑制凝血，用於預防和治療內臟和皮膚利什曼病、錐蟲病(非洲睡眠病)、由卡氏肺囊蟲引起的肺炎(PCP)、用於惡 性腫瘤的生長抑制、降血壓、神經保護以及對抗病毒感染，如流感和HIV感染。上述列舉僅僅是示例性的，並且本發明原則上包括所有具有至少一個脒官能或胍 官能的有效成分，其根據本發明轉化為改善的前藥。根據本發明的方法因此是可應用於非 常廣泛的活性成分類別和適應徵的，並且可以明顯提高許多活性形式含有脒或胍的藥物的 生物利用率。作為用於根據本發明的方法經修飾的化合物的實例提及0-丁二酸苄胺肟、噴他 脒琥珀酸酯和二脒那秦琥珀酸酯。根據本發明的配製劑將藉助實施例更詳細地闡述。根據本發明的配製劑將藉助實施例在材料和方法章節在更詳細地闡述材料和方法1)實施例 1 0-璁珀醯苄胺肟
權利要求
式(I)的偕胺肟羧酸酯或式(II)的N 羥胍羧酸酯或其鹽的用途，其中n＝0，......，12，並且R1選自由氫、烷基和芳基組成的組，其作為在藥物製劑中藥物的一個或多個脒 、N 羥脒(偕胺肟) 胍 或N 羥胍 官能的替代，用於改善藥物的溶解度、生物利用率和/或血腦屏障穿透性，其特徵在於，所述藥物選自蛋白酶抑制劑，其中所述蛋白酶抑制劑是凝血酶抑制劑，因子Xa、因子VII或所有凝血級聯蛋白酶的抑制劑或者Matriptase抑制劑，DNA和RNA插入性化合物，病毒酶抑制劑和N 甲基 D 天冬氨酸受體拮抗劑。FPA00001187011100011.tif
1.式⑴的偕胺肟羧酸酯或式(II)的N-羥胍羧酸酯或其鹽的用途，
2.根據權利要求1的用途，其特徵在於，所述DNA和RNA插入性化合物是噴他脒、二脒那秦或氮氨菲啶。
3.根據權利要求1的用途，其特徵在於，所述病毒酶抑制劑是神經氨酸酶抑制劑。
4.根據上述權利要求之一的用途，其特徵在於，所述藥物適用於預防和治療內臟和皮 膚利什曼病、錐蟲病、錐蟲病2期或者由卡氏肺囊蟲引起的肺炎，用於惡性腫瘤的生長抑 制、用於凝血抑制、用於降血壓、用於神經保護或用於對抗病毒感染，包括流感和HIV感染。
全文摘要
本發明涉及改善藥物的生物利用率並使藥物的血腦屏障穿透性成為可能的方法，所述藥物至少具有一個或多個脒-、胍-、N-羥脒-(偕胺肟)或N-羥胍-官能和含有相應的經修飾的藥物的藥物製劑。
文檔編號A61P9/12GK101951897SQ200980103401
公開日2011年1月19日 申請日期2009年2月2日 優先權日2008年2月1日
發明者B·克萊蒙特, C·裡赫, H·胡恩格林 申請人:第三專利投資有限兩合公司