用於治療前列腺素d2介導的疾病的crth2受體活性調節劑的製作方法

2023-05-01 01:25:41

專利名稱：：用於治療前列腺素d2介導的疾病的crth2受體活性調節劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及取代的酸，它們是用於治療呼吸系統疾病的藥物化合物；含有它們的藥物組合物；和它們的製備方法。EPA1170594公開了鑑定可用於治療由前列腺素D2介導的疾病狀態的化合物，前列腺素D2是孤兒受體CRTH2的配體。GB1356834公開了一系列化合物，據說具備抗炎、止痛和退熱活性。已經發現，某些酸對於CRTH2受體是活性的，因此預期可用於治療各種呼吸疾病，包括哮喘和COPD。因此，在第一方面，本發明提供式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽或溶劑化物其中X為YCR1R2或CR3＝CR4，A為芳基或雜芳基，任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自氫、滷素、CN、OH、SH、硝基、S(O)nR5(其中n為0、1或2)、OR5、NR6R7或C1-6烷基，後一基團任選被一個或多個滷原子取代；B為芳基或雜芳基，任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自氫、滷素、CN、OH、SH、硝基、CO2R6、COR6、SO2R8、OR8、SR8、SOR8、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHSO2R8、NR8SO2R8、NR8CO2R8、NHCOR8、NR8COR8、NR6CONR6R7、NR6SO2NR6R7、芳基、雜芳基，C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基或C1-6烷基，後四個基團任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自滷素、C3-C7環烷基、OR6、NR6R7、S(O)nR5(其中n為0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R5；X和B相互鄰位連接至所述芳基環或雜芳基環上，Y為鍵、O、S(O)n(其中n為0、1或2)、NR3或CR1R2；R1和R2獨立表示氫原子、滷素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基或C1-6烷基，後四個基團任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自滷素、C3-C7環烷基、NR3R4、OR3、S(O)nR5(其中n為0、1或2)；或者R1和R2一起可形成3-8元環，所述環任選含有選自O、S、NR11中的一個或多個原子，並且其本身任選被一個或多個C1-C3烷基或滷素取代；R3和R4獨立表示氫或C1-6烷基；R5為C1-6烷基或C3-C7環烷基，所述烷基或環烷基任選被一個或多個滷原子取代，R6和R7獨立表示氫原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基，所述烷基或環烷基任選被一個或多個滷原子取代，R8表示芳基、雜芳基、C3-C7環烷基或C1-6烷基，後兩個基團可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自滷素、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR5(其中n為0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R5；R9和R10獨立表示芳基或雜芳基、氫、C3-C7環烷基或C1-6烷基，後兩個基團任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自滷素、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR5(其中n為0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；或者R9和R10與連接它們的氮原子一起可形成3-8元飽和雜環，所述雜環任選含有選自O、S(O)n(其中n為0、1或2)、NR11中的一個或多個原子，並且其本身任選被一個或多個C1-C3烷基或滷素取代；以及R11表示氫原子、C1-6烷基、C3-C7環烷基、SO2R5或COC1-C4烷基，條件是·當Y為O，A為苯基時，則B不為芳基或含有一個或多個氮原子的六元芳族雜環或者含有一個或多個O、N、S原子的6，6或6，5稠合雙環；以及·當Y為O，B為苯基或含有一個或多個O、N、S原子的6，6或6，5稠合雙環時，則A不是芳基。芳基的實例包括苯基和萘基。雜芳基被定義為5-7元芳族環，或者可以是6，6-或6，5-稠合的二環，其任選地含有一個或多個選自N、S、O的雜原子。二環可以通過碳或氮連接，並且可以通過5或6元環連接，並且可以是完全飽和或部分飽和的。實例包括吡啶、嘧啶、噻唑、唑、吡唑、咪唑、呋喃、異唑、吡咯、異噻唑和薁(azulene)、萘基、茚、喹啉、異喹啉、吲哚、吲嗪、苯並[b]呋喃、苯並[b]噻吩、1H-吲唑、苯並咪唑、苯並噻唑、苯並唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶和喹諾酮。芳基或雜芳基可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自氫、滷素、CN、OH、SH、硝基、CO2R6、SO2R8、OR8、SR8、SOR8、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHSO2R8、NR8SO2R8、NR8CO2R8、NHCOR8、NR8COR8、NR6CONR6R7、NR6SO2NR6R7、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基或C1-6烷基，後四種基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自滷素、C3-C7環烷基、OR6、NR6R7、S(O)nR5(其中n是0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R5。在本說明書的上下文中，除非另有指示，烷基或烯基或者取代基中的烷基或烯基部分(moiety)可以是直鏈或支鏈的。關於R1、R2、R9和R10所定義的雜環表示飽和的雜環，實例包括嗎啉、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。在優選的實施方式中，X為YCR1R2。優選地，X為CH2CH2、CH2S、CH2NH、CH2NMe、CH2O、CH2、CH＝CH或CHCH3O。在本發明的一個實施方式中，X為CH2CH2、CH2S、CH2NH、CH2NMe、CH2或CH＝CH。優選地，A為苯基或含有一個或多個氮原子的六元芳族雜環，具體地為吡啶基，它們在所述酸的對位被滷素、三氟甲基、氰基、氨基或C1-3烷基取代。優選地，B為異唑基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吲哚基，其任選地如上所述被取代。A和B的優選取代基如本發明實施例中的那些。優選地，R1和R2獨立地為氫或C1-3烷基。本發明優選的化合物包括(4-氯-2-異唑-5-基苯氧基)乙酸，N-(5-氯聯苯-2-基)甘氨酸，3-(5-氯聯苯-2-基)丙酸，(2E)-3-(5-氯聯苯-2-基)丙烯酸，N-(5-氯聯苯-2-基)-N-甲基甘氨酸，(5-氯聯苯-2-基)乙酸，{[5-氯-4′-(乙硫基)聯苯-2-基]硫基}乙酸，[5-氯-4′-(乙磺醯基)-2′-甲基聯苯-2-基]乙酸，N-[4′-(乙磺醯基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]甘氨酸，3-[4′-(乙磺醯基)-2′-甲基-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸，({2-[4-(乙磺醯基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸，[2-(2-氰基-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2-氯-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2，5-二氯-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(5-乙醯基-2-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[(5-氯-3′-氰基聯苯-2-基)硫基]乙酸，(2S)-2-[2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，(2S)-2-[4-(三氟甲基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]丙酸，(2S)-2-[2-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，(2S)-2-[2-{1-[(二甲氨基)磺醯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，N-[4-氯-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸，N-[4-氯-2-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸，({2-[2-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸，{[2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸，(2S)-2-({2-[2-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)丙酸，{[6-氨基-2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸，N-{4-氯-2-[5-(甲磺醯基)-1H-吲哚-1-基]苯基}甘氨酸，3-[4′-(甲磺醯基)-3′，5-雙(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸，3-(5-氯-3′-氰基聯苯-2-基)丙酸，3-[2′，5-二氯-4′-(甲磺醯基)聯苯-2-基]丙酸，3-[3′-氟-4′-(吡咯烷-1-基羰基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸，3-[2′-氯-4′-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸，3-[4′-(乙磺醯基)-3′，5-雙(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸，3-[3′-氰基-5′-氟-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸，3-[3′-氰基-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸，3-[5-氯-3′-氟-4′-(苯基磺醯基)聯苯-2-基]丙酸，3-[5-氯-4′-(吡啶-2-基磺醯基)聯苯-2-基]丙酸，及其藥學上可接受的鹽。某些式(I)化合物能夠以立體異構形式存在。應當理解的是，本發明涵蓋式(I)化合物的所有幾何與旋光異構體及其混合物，包括外消旋物。互變體及其混合物也構成本發明的一個方面。上式(I)化合物可以轉化為其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，優選鹼加成鹽，例如鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、鎂、鋅、苄星青(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨丁三醇(tromethamine)或普魯卡因，或者酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽。本領域技術人員將理解的是，在本發明的方法中，起始試劑或中間體化合物中的某些官能團可能需要由受保護基團保護起來。因而，式(I)化合物的製備可包括在適當的階段脫除一個或多個保護基團。官能團的保護和去保護詳細描述在以下文獻中『ProtectiveGroupsinOrganicChemistry』，editedbyJ.W.F.McOmie，PlenumPress(1973)和『ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis』，3rdedition，T.W.GreeneP.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)。式(I)化合物可以如下製備使式(II)化合物與式(III)化合物反應，其中式(II)化合物為(II)其中Y＝O或NR3，A和B如式(I)所定義的或其受保護的衍生物，式(III)化合物為L-CR1R2CO2R12(III)其中R1和R2是如式(I)所定義的或其受保護的衍生物，R12是H或C1-C10烷基，L是離去基團，任選地之後以任意順序·除去任何保護基團·將酯基團R12水解為相應的酸·將硫化物氧化為亞碸或碸·生成藥學上可接受的鹽。反應可以在適合的溶劑(例如DMF)中，使用鹼(例如碳酸鉀等)來進行。適合的基團R12包括C1-6烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。適合的L是離去基團，例如滷素，特別是氯或溴。L也可以是羥基，以便可以使用例如三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯，與化合物(II)進行Mitsunobu反應。酯基團R12的水解可以利用常規操作進行，例如用氫氧化鈉水溶液處理甲基酯和乙基酯，以及用酸(例如三氟乙酸)處理叔丁基酯。式(I)化合物可如下製備使式(IV)化合物與式(V)化合物進行Suzuki反應，然後除去任何保護基團，E-B(IV)(V)(VI)其中A、B和X如式(I)中所定義或者是其受保護的衍生物，以及當E為滷素、甲磺酸酯(mesylate)或三氟甲磺酸酯(triflate)時，D為代硼酸(boronicacid)或酯，或者可供選擇地，當E為代硼酸或酯時，D為滷素、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。反應可在合適溶劑(例如，二烷)中使用鈀催化劑(例如，[1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀)和鹼(例如，氟化銫)進行，優選在高溫進行。類似地，式(II)化合物可通過suzuki反應，使用式(VI)化合物來製備，其中P為氫或保護基團。式(VII)化合物可通過方法A或B製備方法A首先使用例如草醯氯的DCM溶液，在室溫將酸轉換為醯氯，然後在鹼(例如三乙胺)的存在下與3-甲基-3-氧雜環丁烷甲醇反應，生成酯。然後，使用三氟化硼·乙醚絡合物的DCM溶液，在-78℃至室溫的溫度下使氧雜環丁烷酯重排為OBO酯。使用鹼(例如，仲丁基鋰)在低溫進行去質子化，然後用硼酸三甲酯猝滅，得到受保護的二酸，然後使用HCl，接著使用氫氧化鈉對受保護的二酸進行脫保護。方法B可將式(VIII)化合物和頻哪醇於室溫在合適溶劑(例如，乙醚)中攪拌，生成硼酸酯。可以使用鈀碳作為催化劑，在室溫通過氫化除去苄基，然後利用鹼或mitsunobu條件，用式(III)化合物進行烷基化。然後用酸(例如，HCl或三氟乙酸)進行處理，除去保護基團。Y為鍵的式(I)化合物可使用總路線A來製備路線A其中L為離去基團。然後，使用合適的還原劑(例如硼氫化鈉)，在乙醇中將甲醯基還原成醇。然後，可使用甲磺醯氯和三乙胺，將醇轉化為離去基團，例如甲磺醯酯，接著用氰化物進行置換。可在鹼性條件(例如氫氧化鉀)和高溫下將腈水解成酸。Y為CR1R2和X為CR3＝CR4的式(I)化合物可使用總路線B製備路線B可供選擇地，Y為CR1R2的式(I)化合物可使用總路線B(i)製備路線B(i)另一方面，本發明提供用於治療的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。式(I)化合物具有藥物活性，特別是CRTh2受體活性調節劑，可以用於人類和非人類動物由過量或失調的PGD2及其代謝產物產生所惡化或導致的病症/疾病的處置(治療或預防)。這類病症/疾病的實例包括1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發哮喘、藥物誘發哮喘(包括阿司匹林和NSAID-誘發的)和粉塵誘發哮喘，間歇性的和持續性的，所有都是嚴重度的；和其它原因的氣道高反應性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；結節病；農民肺和相關疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、並發抗腫瘤治療和慢性感染的纖維化，包括結核病和餵鴿者病和其它真菌感染；肺移植併發症；肺脈管系統血管炎和血栓形成疾病；和肺動脈高壓；鎮咳活性，包括治療與氣道炎症和分泌情況相關的久嗽和醫源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管舒縮性鼻炎；全年性鼻炎和季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；2.骨和關節與骨關節炎/骨關節病相關或包括它們的關節炎，既包括原發性的又包括繼發性的，例如先天性髖關節發育不良；頸和腰脊椎炎和腰背痛部和頸痛；類風溼性關節炎和斯蒂爾病(Still’sdisease)；血清陰性脊柱關節病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎和未分化脊柱關節病(undifferentiatedspondarthropathy)；膿毒性關節炎和其它感染相關的關節病(arthopathies)和骨疾病，諸如結核病，包括波特病(Potts』disease)和蓬塞症候群(Poncet’ssyndrome)；急性和慢性晶體誘發的滑膜炎，包括尿酸鹽貯積病、焦磷酸鈣沉積病與鈣磷灰石相關的腱、粘液囊和滑液炎症；貝切特病(Behcet’sdisease)；原發性和繼發性斯耶格倫症候群(Sjogren’ssyndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系統性紅斑狼瘡、混合型結締組織病和未分化結締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風溼性多肌病；幼年型關節炎(juvenilearthritis)，包括無論何種關節分布的原發性炎性關節炎和相關症候群以及風溼熱及其全身併發症；血管炎(vasculitide)，包括巨細胞性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu’sarteritis)、丘-施症候群(hurg-Strausssyndrome)、結節性多動脈炎、微觀多動脈炎，和與病毒感染、超敏反應、冷球蛋白和異蛋白相關的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋症候群(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(kikuchi)；藥物誘發的關節痛、腱炎(tendonititides)和肌病；3.由於損傷[例如運動創傷]或疾病引起的疼痛和結締組織再造的肌骨胳病症關節炎(例如類風溼性關節炎，骨關節炎，痛風或晶體關節病)，其它關節病(例如椎間盤退化或顳下頜的關節退化)，骨再造疾病(例如骨質疏鬆症，變形性骨炎或骨壞死)，多軟骨炎，硬皮病，混合結締組織病症，脊椎關節病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它溼疹性皮膚病和遲髮型超敏反應；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮症、皮膚結節病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮鬆解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、表皮嗜曙紅細胞增多、斑禿、男性型禿髮症、斯威特症候群(Sweet’ssyndrome)、韋-克症候群(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性的和非傳染性的；脂膜炎；皮膚淋巴瘤；非黑素瘤皮膚癌和其它發育不良性損害；藥物誘發的疾病，包括固定性藥疹；5.眼瞼炎；結膜炎，包括多年性和春季變應性結膜炎；虹膜炎；前色素層炎和後色素層炎；脈絡膜炎；自身免疫性疾病；影響視網膜的變性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；結節病；感染，包括病毒、真菌和細菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞增多症、克羅恩病、結腸炎，包括潰瘍性結腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸易激症候群和可以具有遠離腸作用的食物相關變態反應(例如偏頭痛、鼻炎或溼疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和肝硬化；膽囊炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統腎炎，包括間質性腎炎和腎小球腎炎；腎病症候群；膀胱炎，包括急性和慢性(間質性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩羅尼病(Peyronie’sdisease)；勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥急性和慢性同種異體移植物排斥，例如在腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植後或輸血後的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；10.CNS阿爾茨海默病和其它痴呆疾病，包括CJD和nvCJD；澱粉樣變性病；多發性硬化和其它脫髓鞘症候群；腦動脈粥樣硬化和血管炎(vasculitis)；顳動脈炎；重症肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續性的，無論是來源於中樞的還是外周的)，包括內臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、不典型面痛、關節和骨痛、因癌症和腫瘤侵入引起的疼痛、神經性疼痛症候群，包括糖尿病、皰疹後和與HIV-相關的神經病變；神經類肉瘤病；惡性、感染性和自身免疫過程的中樞和外周神經系統併發症；11.其它自身免疫性疾病和變態反應性疾病，包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves』disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜酸細胞性筋膜炎、高-IgE症候群、抗磷脂症候群；12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)、麻風病、惡性皮膚網狀細胞增多症候群(ezarysyndrome)和瘤外症候群；13.心血管；動脈粥樣硬化、影響冠狀動脈和外周循環的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結節病；局部缺血性再灌注損傷；心內膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近靜脈和外周靜脈疾病，包括靜脈炎和血栓形成，包括深部靜脈血栓形成和靜脈曲張併發症；14.腫瘤治療常見癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結腸、胃、皮膚和腦腫瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴組織增生系統的惡性腫瘤，諸如霍傑金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)和非霍傑金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)；包括預防和治療轉移性疾病和腫瘤復發以及瘤外症候群；和15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細胞病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、過敏性腸疾病(irritableboweldisorder)、腸易激症候群(irritablebowelsyndrome)、非炎性腹瀉或具有遠離腸的效應的食物相關的過敏症，例如，偏頭痛、鼻炎以及溼疹；16.與PGD2或其代謝產物水平升高有關的疾病。因而，本發明提供用於治療的、如上所定義的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。優選地，本發明化合物用於治療其中趨化因子受體屬於CRTh2受體亞族的疾病。可以用本發明化合物治療的具體病症是哮喘、鼻炎和其他其中PGD2或其代謝產物水平升高的疾病。本發明的化合物優選地用於治療哮喘。另一方面，本發明提供如上所定義的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在製備用於治療的藥物中的用途。本發明進一步涉及聯合治療，其中將本發明化合物或其藥學上可接受的鹽或者包含本發明化合物的藥物組合物或製劑與另一種或多種治療劑同時或依序地或者作為組合製劑給藥，以用於治療一種或多種所列舉的病症。特別地，就炎性疾病的治療而言，例如(但不限於)類風溼性關節炎、骨關節炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癬和炎症性腸病，本發明化合物可以與下列成分組合非甾族抗炎劑(以下稱為NSAIDs)，包括非選擇性的環氧合酶COX-1/COX-2抑制劑，不論局部或全身應用(例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康，塞來考昔，羅非考昔，伐地考昔，魯馬考昔(lumarocoxib)，帕來考昔和依託考昔)；環氧合酶抑制一氧化氮供體(CINODs)；糖皮質類固醇(無論通過局部、口服、肌內、靜脈內或關節內的路徑給藥)；甲氨蝶呤，來氟米特；羥氯喹，d-青黴胺，金諾芬或其它腸胃外的或口服的黃金製劑；鎮痛藥；雙醋瑞因(diacerein)；關節內療法例如透明質酸衍生物；和營養增補劑例如葡糖胺。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與下列細胞因子或細胞因子功能激動劑或拮抗劑(包括作用於細胞因子信號傳導途徑例如SOCS系統調節劑的藥物)的組合包括α-、β-和γ-幹擾素；胰島素類生長因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗劑或抑制劑例如阿那白滯素；腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑例如抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)；阿達木單抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受體拮抗劑包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物例如己酮可可鹼(pentoxyfylline)。另外，本發明涉及本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與靶向B-淋巴細胞(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和T-淋巴細胞(CTLA4-Ig、HuMaxIl-15)的單克隆抗體的組合。本發明進一步涉及本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與下列趨化因子受體功能調節劑的組合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與下列抑制劑的組合基質金屬蛋白酶抑制劑，即溶基質蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制劑；特別是膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，溶基質蛋白酶-1(MMP-3)，溶基質蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西環素等。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與下列藥物組合白細胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑例如棄留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺醯胺；2，6--二-叔丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃例如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和BAYx1005。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥學可接受的鹽與選自下列的白細胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受體拮抗劑的組合吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯並胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL284/260；化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與下列藥物的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑例如甲基黃嘌呤(methylxanthanines)包括茶鹼和氨茶鹼；和選擇性的PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑和同工型PDE4D的抑制劑，和PDE5的抑制劑。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與下列藥物的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，撲爾敏，普魯米近，賽克力嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀；口服、局部或胃腸外施用。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與質子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護組胺II型受體拮抗劑的組合。本發明進一步涉及本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與組胺4型受體拮抗劑的組合。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與下列藥物的組合α-1/α-2腎上腺素受體激動劑，血管收縮劑，擬交感神經藥物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧腎上腺素，苯丙醇胺，麻黃鹼，假麻黃鹼，鹽酸萘甲唑啉，鹽酸羥甲唑啉，鹽酸四氫唑啉，鹽酸木甲唑啉，鹽酸曲馬唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素。本發明進一步涉及本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與下列藥物的組合抗膽鹼能藥物，包括毒蕈鹼性受體(M1，M2和M3)拮抗劑，例如阿託品，東莨菪鹼(hyoscine)，格隆銨(glycopyrrrolate)，異丙託溴胺，噻託溴銨，氧託溴銨，哌侖西平和替侖西平。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥學上可接受的鹽與下列藥物的組合β-腎上腺素受體激動劑(包括β受體亞型1-4)例如異丙腎上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特羅，沙美特羅，特布他林(terbutaline)，間羥異丙腎上腺素，甲磺酸比託特羅，和吡布特羅，包括其手性對映體。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與色酮包括色甘酸二鈉和奈多羅米鈉的組合。本發明更進一步涉及該本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與下列藥物的組合糖皮質激素，例如氟尼縮松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，環索奈德，和糠酸莫美松。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與調節核激素受體例如PPARs的藥物的組合。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與下列藥物的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig製劑或拮抗劑或抗體調節Ig功能例如抗IgE(例如奧馬珠單抗)。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與其它系統的或局部施用的抗炎劑包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、類視黃醇、地蒽酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)的組合。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與下列藥物的組合氨基水楊酸鹽和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，巴柳氮，和奧沙拉秦；和免疫調節藥物例如硫代嘌呤(thiopurines)，和皮質甾類例如布地奈德。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與下列藥物的組合抗菌劑，包括青黴素衍生物，四環素，大環內酯，β-內醯胺，氟喹諾酮，甲硝唑，和吸入用氨基糖苷類；和抗病毒藥，包括阿昔洛韋，泛昔洛韋，伐昔洛韋，更昔洛韋，西多福韋；金剛烷胺，金剛乙胺；病毒唑；扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋，奈非那韋，利託那韋，和沙奎那韋；核苷逆轉錄酶抑制劑，例如去羥肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他濱，齊多夫定；非核苷逆轉錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與下列藥物的組合心血管藥物，例如鈣通道阻斷劑，β-腎上腺素受體阻斷劑，血管緊張素-轉化酶(ACE)抑制劑，血管緊張素-2受體拮抗劑；脂類降低藥物，例如抑制素或貝特類(fibrates)；血細胞形態調節劑，例如配妥西菲林；溶栓劑，和抗凝血劑，包括血小板聚集抑制劑。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與下列藥物的組合CNS藥物，例如抗抑鬱藥(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的藥物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，羅匹尼羅，普拉克索，MAOB抑制劑例如司蘭吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭，comp抑制劑例如託卡朋(tasmar)，A-2抑制劑，多巴胺再攝取抑制劑，NMDA拮抗劑，菸鹼激動劑，多巴胺激動劑和神經元一氧化氮合酶的抑制劑(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase))，和抗阿爾茨海默藥物例如多奈哌齊(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶鹼或美曲膦酯。本發明更進一步涉及與治療急性和慢性疼痛的藥物的組合，包括中樞和外周作用止痛劑(例如阿片樣物質類似物或衍生物)，卡馬西平，苯妥英，丙戊酸鈉，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑鬱藥，撲熱息痛和非甾族抗炎劑。本發明更進一步涉及本發明的化合物與胃腸外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉劑例如利諾卡因(lignocaine)或類似物的組合。本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽也可以與抗骨質疏鬆症藥物包括激素藥物例如雷諾昔芬，或雙膦酸鹽(biphosphonate)例如阿倫膦酸鹽(alendronate)的組合中使用。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽與下列藥物的組合(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，包括酪氨酸激酶抑制劑(例如Btk，Itk，Jak3MAP，抑制劑的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，甲磺酸伊馬替尼)，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制劑)，和涉及細胞周期調節的激酶(例如，細胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗體；(x)抗痛風劑，例如，秋水仙鹼；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉化生長因子(TGF)；(xv)血小板衍生生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本成纖維細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1或NK3受體拮抗劑，例如選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα轉化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導的一氧化氮合成酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑；(Xxv)調節Toll類受體(TLR)功能的藥物，和(xxvi)調節嘌呤能受體活性的藥物，例如P2X7；或(xxvii)轉錄因子活化的抑制劑，例如NFkB、API和STATS。本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽還可以在與治療癌症的現有治療劑的組合中使用。在組合中使用的合適藥物包括(i)如用於醫學腫瘤學的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷基化劑(如順鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類抗生素，如阿黴素、博來黴素、多柔比星、柔紅黴素、表柔比星、伊達比星、絲裂黴素-C、更生黴素和光輝黴素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物鹼類，如長春新鹼、長春花鹼、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷類，如紫杉醇和多西他賽)；和拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依託泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓撲替康和喜樹鹼類)；(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、託瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體負調節劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納託唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑生長因子抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯醯基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生長因子家族的抑制劑和例如肝細胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內皮生長因子作用的藥物，(例如抗-血管內皮生長因子抗體貝伐單抗，例如在國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中公開的那些化合物)或者以其它機制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管生長抑素)；(vi)脈管損壞劑如考布他汀A4和國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療劑，例如定向於上面列出靶點的那些物質如ISIS2503、抗-ras反義物；(viii)基因治療方法中使用的藥劑，例如以下方法中使用的藥劑代替異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法和增加患者對化學治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；或者(ix)用在免疫治療方法中的藥物，包括例如在體外和體內增加患者腫瘤細胞免疫原性的方法，如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉染、減少T-細胞無反應性的方法、使用轉染的免疫細胞如轉染了細胞因子的樹突細胞的方法、使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。另一方面，本發明提供如上所定義的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在製備用於治療其中CRTh2受體活性的調節是有益的人類疾病或病症的藥物中的用途。在本說明書的上下文中，術語「治療」也包括「預防」，另有相反具體指示除外。術語「治療性」或「治療上」也應作相應地解釋。本發明進一步提供治療由PGD2或其代謝產物介導的疾病的方法，其中類前列腺素與其受體(尤其CRTh2)結合，該方法包含對患者給藥治療有效量的如上所定義的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。本發明也提供在患有炎性疾病、尤其牛皮癬或者面臨所述疾病危險的患者中治療所述疾病的方法，包含對該患者給藥治療有效量的如上所定義的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。就上述治療應用而言，給藥劑量當然將因所採用的化合物、給藥方式、所需治療和所示病症而異。式(I)化合物、其前體藥物和藥學上可接受的鹽與溶劑化物可以單獨使用，但是一般將以藥物組合物的形式給藥，其中結合有式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)與藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體。依賴於給藥的方式，藥物組合物將優選地包含0.05至99％w(重量百分比)、更優選0.05至80％w、進而更優選0.10至70％w、進而更優選0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基於全體組合物而言。本發明也提供藥物組合物，包含如上所定義的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，結合有藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體。藥物組合物可以以溶液劑、混懸劑、七氟烷烴氣霧劑和乾粉製劑的形式局部給藥(例如至肺和/或氣道或者皮膚)，或者全身給藥，例如以片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或顆粒劑的形式口服給藥，或者以溶液劑或混懸劑的形式腸胃外給藥，或者皮下給藥，或者以栓劑的形式直腸給藥，或者透皮給藥。優選地，本發明化合物是口服給藥的。下面通過下述非限制性實施例對本發明進行示例性說明，另有規定除外(i)當給出時，引用1HNMR數據，並且以主要診斷質子的δ值形式，以相對於作為內標的四甲基矽烷(TMS)的百萬分之一(ppm)的形式表示；(ii)質譜(MS)一般僅報導指示母體質量的離子，除非另有規定，所引用的質量離子為帶正電的質量離子-(M+H)+；(iii)實施例和方法的標題化合物利用AdvancedChemicalDevelopmentInc，Canada的ACD/name(6.0版)來命名；(iv)除非另有規定，利用Symmetry、NovaPak或Ex-Terra反相二氧化矽柱進行反相HPLC；(v)溶劑用MgSO4或Na2SO4乾燥；(vi)使用下列縮寫EtOAc乙酸乙酯DCM二氯甲烷NMPN-甲基吡咯烷DMFN，N-二甲基甲醯胺THF四氫呋喃MCPBA3-氯過苯甲酸(Aldrich77％max)Pd(dppf)Cl2[1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷的配合物RT室溫RPHPLC反相HPLCWt重量實施例1(4-氯-2-異唑-5-基苯氧基)乙酸將4-氯-2-(5-異唑基)苯酚(0.43g)、碳酸鉀(0.304g)和溴乙酸叔丁基酯(0.43g)的DMF(8ml)溶液在室溫劇烈攪拌18小時。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間，有機層用水洗滌，乾燥，並且減壓蒸發溶劑。將殘餘物溶於DCM(5ml)和三氟乙酸(5ml)的混合物中，靜置2小時，然後減壓蒸發。用乙醚研磨殘餘物，並過濾。收率0.29g.1HNMRDMSO-d6δ13.27(1H，s)，8.73(1H，s)，7.87(1H，d)，7.55-7.52(1H，m)，7.29(1H，d)，7.21(1H，d)，4.91(2H，s).MSAPCI(-ve)252(M-1)實施例2N-(5-氯聯苯-2-基)甘氨酸(i)5-氯聯苯-2-胺將2-溴-4-氯苯胺(4g)、碳酸鈉(6.1g)、苯基代硼酸(phenylboronicacid)(2.93g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.5g)在二烷(30ml)中的混合物回流加熱48小時，然後冷卻。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間，有機層用水洗滌，乾燥，並且減壓蒸發溶劑。使用5-10％乙酸乙酯/異己烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物，收率0.99g。MSAPCI(+ve)204/6(ii)N-(5-氯聯苯-2-基)甘氨酸叔丁酯將步驟(i)產物(0.94g)、乙酸鈉(0.5g)和溴乙酸叔丁基酯(0.6ml)在乙醇(20ml)中的混合物回流加熱5小時。加入另一部分乙酸鈉(1g)和溴乙酸叔丁基酯(1.2ml)，將混合物回流加熱過夜。減壓蒸發溶劑，並將殘餘物分配在乙酸乙酯和水之間，有機層用水洗滌，乾燥，並且減壓蒸發溶劑。使用5％乙酸乙酯/異己烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物，收率0.775g。MSAPCI(-ve)260(M-1-tBu)(iii)N-(5-氯聯苯-2-基)甘氨酸將步驟(ii)產物(0.77g)在DCM(20ml)和三氟乙酸(10ml)中的溶液在室溫攪拌4小時，然後減壓蒸發。將殘餘物分配在2M氫氧化鈉溶液和乙醚之間，將水層酸化至pH為4，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水洗滌，乾燥，並減壓蒸發。殘餘物經RPHPLC純化，收率0.048g。1HNMRDMSO-d6δ12.70(1H，s)，7.52-7.39(5H，m)，7.19(1H，dd)，7.01(1H，d)，6.57(1H，d)，5.02(1H，brs)，3.83(2H，s).MSAPCI(+ve)262實施例33-(5-氯聯苯-2-基)丙酸(i)5-氯聯苯-2-甲醛使用4-氯-2-碘苯甲醛，通過實施例2步驟(i)的方法，製備副標題化合物。1HNMRCDCl3δ9.92(1H，s)，7.97(1H，d)，7.51-7.35(7H，m).(ii)(2E)-3-(5-氯聯苯-2-基)丙烯酸叔丁酯在0-5℃，將氫化鈉(60％wt.，油分散體，0.2g)加至P，P-二甲基膦醯乙酸叔丁基酯(tert-butyl-P，P-dimethylphosphonoacetate)(1.16g)的無水DMF(20ml)溶液中。30分鐘後，加入步驟(i)產物(0.93g)的DMF(5ml)溶液，將混合物升溫至室溫。3小時後，用水猝滅混合物，並乙醚萃取。有機相用水洗滌，乾燥，並且減壓蒸發溶劑。使用5％乙酸乙酯/異己烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物，收率1.22g。MSAPCI(+ve)259(M+1-tBu)(iii)3-(5-氯聯苯-2-基)丙酸將步驟(ii)產物(0.35g)和10％Pd/C(0.05g)的乙醇(10ml)和乙酸乙酯(10ml)溶液在2bar壓力氫化8小時，然後通過硅藻土過濾。減壓除去溶劑，將殘餘物溶於DCM(10ml)和三氟乙酸(3ml)的混合物中，在室溫攪拌5小時。減壓除去溶劑，用乙醚/異己烷研磨殘餘物，然後過濾，收率0.045g.1HNMRCDCl3δ7.45-7.20(8H，m)，2.88(2H，t)，2.41(2H，t).MSAPCI(-ve)259/261實施例4(2E)-3-(5-氯聯苯-2-基)丙烯酸將實施例3步驟(ii)產物(0.25g)溶於DCM(10ml)和三氟乙酸(3ml)中，在室溫攪拌4小時，然後減壓蒸發。用乙醚/異己烷研磨殘餘物，然後過濾，收率0.061g。1HNMRCDCl3δ7.72(1H，d)，7.65(1H，d)，7.48-7.28(7H，m)，6.36(1H，d).MSAPCI(-ve)257/9實施例5N-(5-氯聯苯-2-基)-N-甲基甘氨酸將實施例2步驟(ii)產物(1.2g)和碳酸氫鈉(0.77g)的硫酸二甲酯(5ml)的溶液在90℃加熱2小時。用2M鹽酸酸化混合物，用乙酸乙酯萃取，乾燥有機層，並減壓蒸發。殘餘物經RPHPLC純化。1HNMRDMSO-d6δ7.54-7.27(6H，m)，7.13-7.06(2H，m)，3.46(2H，s)，2.66(3H，s).MSESI(-ve)274實施例6(5-氯聯苯-2-基)乙酸(i)5-氯-2-(氯甲基)聯苯將硼氫化鈉(0.21g)加至實施例3步驟(i)產物(1.15g)的甲醇(20ml)溶液中，並在室溫攪拌2小時。用水猝滅混合物，用乙醚萃取，乾燥有機層，並減壓蒸發。將殘餘物溶於DCM(20ml)中，然後加入亞硫醯氯(0.45ml)並在室溫攪拌2小時。減壓除去溶劑，並將殘餘物分配至乙醚和水之間。乾燥有機相，並減壓蒸發，得到油狀物，收率1.5g.(ii)(5-氯聯苯-2-基)乙酸將步驟(i)產物(1.5g)、氰化鈉(0.32g)和18-冠-6醚(18-crown-6)(催化量)的乙腈(20ml)溶液加熱回流5小時。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間，乾燥有機層，並且減壓蒸發溶劑。將殘餘物溶於乙醇(5ml)中，然後加入氫氧化鉀(0.3g)和水(15ml)，將混合物加熱回流10小時。用2M鹽酸酸化混合物，用乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，並減壓蒸發。殘餘物經RPHPLC純化，收率0.08g。1HNMRDMSO-d6δ12.32(1H，bs)，7.48-7.26(8H，m)，3.32(2H，s).MSESI(-ve)245(M-1)實施例7{[5-氯-4′-(乙硫基)聯苯-2-基]硫基}乙酸(i)5-氯-4′-(乙硫基)聯苯-2-胺使用4-(乙硫基)苯代硼酸，通過實施例2步驟(i)的方法製備副標題化合物。MSESI(+ve)264(ii){[5-氯-4′-(乙硫基)聯苯-2-基]硫基}乙酸在50℃，將亞硝酸鈉(0.735g)的水(5ml)溶液加至步驟(i)產物(2.8g)的濃鹽酸(12ml)和水(30ml)溶液中。將混合物攪拌15分鐘，然後加入巰基乙酸(0.74ml)，接著加入碳酸氫鈉(2.25g)的水(25ml)溶液。將混合物在100℃加熱1小時，用水稀釋，用乙醚萃取。水層用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，乾燥有機層，並減壓蒸發。殘餘物經RPHPLC純化，收率0.025g。1HNMRDMSO-d6δ7.45-7.26(7H，m)，3.74(2H，s)，3.07-3.00(2H，q)，1.30-1.27(3H，t).MSESI(-ve)337(M-1)實施例8{[5-氯-4′-(乙硫基)聯苯-2-基]硫基}乙酸(i)4-溴-3-甲基苯基乙基硫醚在0℃，將溴(2.2ml)加至1-(乙硫基)-3-甲基苯(6.6g)的乙酸(30ml)溶液。將混合物在室溫攪拌2小時，然後減壓蒸發。使用二氯甲烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物，收率6.6g。1HNMRCDCl3δ7.43-6.97(3H，m)，2.97-2.87(2H，q)，2.36(3H，s)，1.40-1.27(3H，t).(ii)2-[4-(乙硫基)-2-甲基苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷於85℃，將步驟(i)產物(1g)、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷(4，4，5，5-tetramethyl-1，3，2-dioxaborolane)(1.94ml)、三乙胺(2.4ml)和[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)與DCM(0.16g)的1∶1絡合物在二烷(20ml)中攪拌10小時。用氯化銨水溶液猝滅混合物，用乙醚萃取。乾燥有機相，減壓蒸發，並使用50％二氯甲烷/異己烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物，收率0.7g。1HNMRCDCl3δ7.67-7.65(1H，d)，7.08-7.05(2H，m)，2.94-2.92(2H，q)，2.50(3H，s)，1.43-1.27(15H，m).(iii)(4-氯-2-碘苯基)乙腈將4-氯-2-碘苄基氯(4g)、氰化鈉(0.672g)和18-冠-6醚(催化量)的乙腈(40ml)溶液加熱回流20小時。將混合物分配至乙醚和水之間，乾燥有機層，並且減壓蒸發溶劑。使用乙醚/異己烷(1∶5)洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物，收率2g。1HNMRCDCl3δ7.88-7.33(3H，m)，3.79(2H，s).(iv)[5-氯-4′-(乙硫基)-2′-甲基聯苯-2-基]乙腈於90℃，將步驟(ii)產物(0.6g)、步驟(iii)產物(0.59g)、氟化銫(0.69g)、[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)與DCM(0.08g)的1∶1絡合物在二烷(20ml)中加熱20小時。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間，乾燥有機層，並且減壓蒸發溶劑。使用25％乙醚/異己烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物，收率0.6g。MSESI(-ve)300(M-1)(v){[5-氯-4′-(乙硫基)聯苯-2-基]硫基}乙酸將步驟(iv)產物(0.6g)和氫氧化鉀(0.135g)在乙醇(10ml)和水(10ml)中加熱回流72小時。混合物用2M鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，並且減壓蒸發。將殘餘物溶於DCM(10ml)，加入MCPBA(0.215g)，並將混合物在室溫攪拌1小時，然後減壓蒸發。殘餘物經RPHPLC純化，收率0.03g。1HNMRDMSO-d6δ7.84-7.25(6H，m)，3.53-3.16(4H，m)，2.10(3H，s)，1.15-1.09(3H，t).MSESI(-ve)351(M-1)實施例9N-[4′-(乙磺醯基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]甘氨酸(i)4′-(乙硫基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-胺使用4-(乙硫基)苯代硼酸和2-碘-4-三氟甲基苯胺，通過實施例8步驟(ii)的方法，製備副標題化合物。MSESI(-ve)272(M-1)(ii)4′-(乙磺醯基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-胺將MCPBA(18.8g)加至步驟(i)產物(13g)的DCM(100mi)溶液中，並在室溫攪拌過夜。將混合物分配在DCM/焦亞硫酸鈉水溶液之間。有機相用碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，乾燥並減壓蒸發。收率9.0g1HNMRCDCl3δ8.03-7.35(6H，m)，6.83-6.80(1H，d)，4.15-4.04(2H，bs)，3.21-3.14(2H，q)，1.36-1.31(3H，t).(iii)N-[4′-(乙磺醯基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]甘氨酸乙酯將四氯化鈦溶液(1MDCM溶液)(1.51ml)加至步驟(ii)產物(0.5g)、乙醛酸乙酯(ethylglyoxalate)溶液(0.3ml)和三乙胺(0.21ml)在DCM(10ml)的混合物中，並在室溫攪拌1小時。混合物用水洗滌，乾燥，並減壓蒸發。使用80％乙醚/異己烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物，收率0.35g。1HNMRCDCl3δ8.04-6.60(7H，m)，4.77-4.73(1H，t)，4.25-4.18(2H，q)，3.93-3.91(2H，d)，3.22-3.14(2H，q)，1.37-1.23(6H，2xt).(iv)N-[4′-(乙磺醯基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]甘氨酸將氫氧化鈉(0.033g)的水(10ml)溶液加至步驟(iii)產物(0.35g)的甲醇(10ml)溶液中，並在室溫攪拌過夜。混合物用2M鹽酸酸化，並用乙酸乙酯萃取。乾燥有機相，減壓蒸發，殘餘物經RPHPLC純化，收率0.13g。1HNMRDMSO-d6δ7.99-7.29(6H，m)，6.69-6.67(1H，d)，5.78(1H，t)，3.69(2H，m)，3.41-3.32(2H，q)，1.17-1.14(3H，t).MSESI(-ve)386(M-1)實施例103-[4′-(乙磺醯基)-2′-甲基-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸(i)3-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯將3-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]丙酸(2.04g)加至乙醯氯(0.48ml)的甲醇(30ml)預製溶液中，並在室溫攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，收率1.8g。1HNMRCDCl3δ7.80-7.26(3H，m)，3.69-3.68(3H，s)，3.15-3.10(2H，t)，2.70-2.65(2H，t).(ii)3-[4′-(乙硫基)-2′-甲基-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸甲酯使用步驟(i)產物，通過實施例8步驟(ii)的方法，製備副標題化合物。1HNMRCDCl3δ7.81-7.01(6H，m)，3.60(3H，s)，3.02-2.96(2H，q)，2.85-2.65(2H，t)，2.42-2.38(2H，t)，2.01(3H，s)，1.38-1.20(3H，t).(iii)3-[4′-(乙磺醯基)-2′-甲基-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸使用步驟(ii)產物，通過實施例9步驟(ii)和(iv)的方法，製備標題化合物。收率0.186g1HNMRDMSO-d6δ7.87-7.37(6H，m)，3.38-3.31(2H，q)，2.63-2.46(1H，m)，2.09(3H，s)，2.04-1.96(2H，t)，1.54-1.24(1H，m)，1.21-1.05(3H，t).MSESI(-ve)399(M-1)實施例11({2-[4-(乙磺醯基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸(i)[(2-碘-6-甲基吡啶-3-基)氧基]乙酸叔丁酯在室溫，將6-碘-2-甲基吡啶-5-醇(0.25g)、碳酸鉀(0.15g)和溴乙酸叔丁基酯(0.17ml)在DMF(2ml)中攪拌過夜。用水猝滅反應，用乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，並減壓蒸發，收率0.28g。(ii)({2-[4-(乙磺醯基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸使用步驟(i)產物，通過實施例8步驟(iv)、實施例9步驟(ii)和實施例4的方法，製備標題化合物，收率0.175g。1HNMRCDCl3δ7.80-7.73(2H，m)，7.53(1H，d)，7.42(1H，d)，7.28(1H，d)，4.73(2H，s)，3.32(2H，q)，2.48(3H，s)，2.13(3H，s)，1.17(3H，s).MSAPCI(+ve)350.實施例12[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸(iii)[4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸在-78℃，將氫化鈉(2.96g，60％油分散體)加至攪拌著的4-羥基三氟甲苯(10g)的四氫呋喃溶液(150ml)。移去冷卻浴，將混合物攪拌1小時，然後加入溴乙酸甲酯(7ml)。1小時後，加入水，減壓蒸發掉四氫呋喃，將殘餘物分配在乙酸乙酯/2M鹽酸之間。對有機層進行減壓蒸發，將殘餘物溶於四氫呋喃(120ml)中。加入甲醇(30ml)、水(30ml)和氫氧化鈉濃溶液(6ml)，並在室溫攪拌混合物過夜。對有機相進行減壓蒸餾，並將殘餘物分配在乙酸乙酯和2M鹽酸之間。分離有機相，乾燥，並減壓蒸發，收率12.42g。1HNMRDMSO-d6δ13.13(1H，s)，7.65(2H，d)，7.10(2H，d)，4.80(2H，s).MSAPCI(-ve)219(M-1)(i)[4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸，(3-甲基-3-氧雜環丁基)甲酯將草醯氯(14ml)加至步驟(i)產物(12.42g)和N，N-二甲基甲醯胺(2滴)在二氯甲烷(100ml)的溶液中，在室溫攪拌72小時。對混合物進行減壓蒸發，將殘餘物溶於二氯甲烷(100ml)中，然後加入三乙胺(20ml)和3-甲基-3-氧雜環丁烷甲醇(17ml)。2小時後，混合物用水洗滌，減壓蒸發，並使用二氯甲烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物，收率14.2g。1HNMRDMSO-d6δ7.66(2H，d)；7.14(2H，d)；4.98(2H，s)，4.34(2H，d)；4.24(2H，s)；4.19(2H，d)，1.21(3H，s).(ii)4-甲基-1-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]-2，6，7-三氧雜雙環[2.2.2]辛烷在-78℃，將三氟化硼·乙醚絡合物(1.48ml)加至步驟(ii)產物(14.2g)在二氯甲烷的溶液中。移去冷卻浴，將混合物攪拌3小時，然後加入三乙胺(6.2ml)。將混合物減壓濃縮至一半體積，然後過濾。對濾出液進行減壓蒸發，然後使用二氯甲烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物(用一柱體積的淨三乙胺預洗脫)，收率11.1g。1HNMRDMSO-d6δ7.62(2H，d)；7.14(2H，d)；4.04(2H，s)；3.91(6H，s)；0.77(3H，s).MSAPCI(+ve)305(M+1)(ii)[2-二羥硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-乙酸在-78℃，將仲丁基鋰溶液(66ml，1.4M的環己烷溶液)滴加至攪拌著的步驟(iii)產物(9.44g)的THF(100ml)溶液中，歷時10分鐘。3小時後，將混合物升溫至-40℃，持續5分鐘，然後冷卻至-78℃。加入硼酸三甲酯(14.1ml)，10分鐘後，用2M鹽酸猝滅反應。將混合物升溫至室溫，分離有機相。水層用乙酸乙酯萃取，並對合併的有機相進行減壓蒸發。將殘餘物溶於甲醇(500ml)，然後加入bondelut-NH2樹脂(180g)，將混合物渦旋0.5小時，然後過濾。樹脂用10％乙酸/甲醇洗滌，並對洗滌物進行減壓蒸發，真空乾燥。將殘餘物溶於甲醇(50ml)、四氫呋喃(50ml)和飽和氫氧化鈉水溶液(2ml)中，靜置30分鐘，然後加入2M鹽酸(50ml)，對有機相進行減壓蒸發。殘餘水層用乙酸乙酯萃取，分離有機相，乾燥並減壓蒸發，收率5.05g。1HNMRDMSO-d6δ8.07(1H，s)；7.89(2H，d)；7.75(2H，dd)；7.14(1H，d)；4.85(2H，s).MSAPCI(-ve)263(M-1)(ii)[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸將步驟(iv)產物(0.1g)、2-溴噻吩(0.12g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.046g)和碳酸鈉(0.12g)在甲醇(2ml)中的混合物，在CEM微波爐(高至150W的可變瓦數)於100℃加熱10分鐘。將混合物裝載在SCX樹脂(磺酸樹脂)上，用甲醇衝洗，並用甲醇/氨洗脫產物。對甲醇/氨濾出液進行減壓蒸發，然後裝載在bondelut-NH2樹脂上。用甲醇衝洗該樹脂，然後用甲醇/乙酸洗脫產物。對甲醇/乙酸濾出液進行蒸發，殘餘物經RPHPLC純化。收率0.039g。1HNMRDMSO-d6δ7.96(1H，d)，7.83(1H，d)，7.64(1H，d)，7.64(1H，s)，7.23(1H，d)，7.16(1H，dd)，4.97(2H，s)MSAPCI(-ve)301(M-1)實施例13-18以與類似於實施例12的方法，合成下述標題化合物。實施例13[2-(2-氰基-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸1HNMRDMSO-d6δ8.08(1H，d)，7.60(1H，d)，7.47(1H，s)，7.65(1H，d)，7.19(1H，d)，4.59，(2H，s)實施例14[2-(2-氯-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸1HNMRDMSO-d6δ7.77(1H，d)，7.65(1H，s)，7.49(1H，d)，7.31(1H，d)，7.11(1H，d)，4.52(2H，s)MSAPCI(+ve)335(M+1)實施例15乙酸1HNMRDMSO-d6δ7.70(1H，d)，7.64(1H，s)，7.41(1H，s)，7.16(1H，d)，4.62(2H，s)實施例16[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸1HNMRDMSO-d6δ8.13(1H，s)，7.87(1H，s)，7.63(2H，d)，7.61(1H，d)，7.19(1H，d)，4.86(2H，s)MSAPCI(-ve)301(M-1)實施例17[2-(5-乙醯基-2-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸1HNMRDMSO-d6δ8.33(1H，d)，7.92(1H，d)，7.57(1H，s)，7.59(1H，d)，7.28(1H，d)，4.72(2H，s)，2.50(3H，s)(在DMSO中)MSAPCI(-ve)343(M-1)實施例18[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸1HNMRDMSO-d6δ8.92(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，4.42(s，2H)MSAPCI(-ve)285(M-1)實施例19(2S)-2-[4-(三氟甲基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]丙酸(i)苄基2-溴-4-(三氟甲基)苯基醚將苄基溴(7.44ml)加至2-溴-4-三氟甲基苯酚(16.75g)和碳酸鉀(9.6g)的乙腈(250ml)混合物中。在室溫攪拌過夜後，減壓除去溶劑，並將殘餘物分配在異己烷/水之間。分離有機層，用1M氫氧化鈉溶液、鹽水洗滌，乾燥，並減壓蒸發，得到油狀物。將哌啶(2ml)加至該油狀物中，然後將混合物分配在乙醚/2M鹽酸之間，分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥，減壓蒸發，收率15.6g。1HNMRCDCl3δ7.83(1H，d)；7.53-7.30(6H，m)；6.98(1H，d)；5.22(2H，s)(ii)[2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)苯基]代硼酸將步驟(i)產物的溶液(10g產物的15mlTHF溶液，5ml)加至鎂屑在THF(10ml)中的混合物中。當反應開始時，並以將溫度保持在50℃的速率添加剩餘的溶液。1小時後，在0℃，將該溶液添加至硼酸三甲酯(6.8ml)的THF(15ml)溶液中。將混合物升溫至室溫，攪拌2小時，然後傾倒至水中。過濾出沉澱物，使用20％乙酸乙酯/異己烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜法純化，收率4.5g。1HNMRDMSO-d6δ8.02(2H，s)，7.76(1H，d)，7.70(1H，m)，7.50(2H，d)，7.41(2H，m)，7.34(1H，m)，7.21(1H，d)，5.25(2H，S)(iii)4，4，5，5-四甲基-2-[2-(苯基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，3，2-二氧雜環戊硼烷將頻哪醇(1.82g)加至步驟(ii)產物(4.54g)的乙醚(40ml)溶液中，並在室溫攪拌20小時。用乙醚稀釋反應物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並減壓蒸發。收率5.7g。1HNMRDMSO-d6δ7.82(d，1H)，7.79(d，1H)，7.6(d，2H)，7.4(t，2H)，7.32(d，1H)，7.27(d，1H)，5.24(s，2H)，1.32(s，12H)(iv)2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯酚將10％Pd/C(0.5g)加至步驟(iii)產物的EtOAc(80ml)溶液中，在室溫和1bar壓力氫化1小時，接著在3bar壓力氫化3小時。過濾除去催化劑，對濾出液進行蒸發，得到固體產物。收率4.2g。1HNMRDMSO-d6δ9.99(d，1H)，7.72(s，1H)，7.63(d，1H)，6.99(d，1H)，1.3(d，12H)(v)2-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-(2S)-丙酸，1，1-二甲基乙基酯在0℃，將偶氮二羧酸二乙酯(1.97ml)加至攪拌著的步驟(iv)產物(2.86g)、R-乳酸叔丁基酯(1.46g)和三苯基膦(2.62g)在THF(50ml)的溶液中。將混合物升溫至室溫，在室溫攪拌過夜，然後減壓蒸發溶劑。使用乙酸乙酯/異己烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜法純化殘餘物。收率4.0g。(vi)2-[2-二羥硼基-4-(三氟甲基)苯氧基]-(2S)-丙酸將TFA(10ml)加至步驟(v)產物(4.0g)的DCM(100ml)溶液中，並攪拌30分鐘。蒸發溶劑，並將殘餘物溶於1M鹽酸(30ml)和乙腈(30ml)的混合物中。1小時後，將混合物蒸發至幹，溶於1M氫氧化鈉中，用乙醚洗滌，並用濃鹽酸將pH值調節為2。然後用乙醚萃取水相，乙醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，並減壓蒸發。收率2.0g。將粗產物用於步驟(vii)中。(vii)(2S)-2-[4-(三氟甲基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]丙酸將步驟(vi)產物(0.1g)、4-溴-1，3，5-三甲基-1H-吡唑(0.068g)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.05g)和碳酸鉀(0.2g)在二烷(2ml)中的混合物，在CEM微波爐(高至150W的可變瓦數)中於100℃加熱20分鐘。蒸發溶劑，殘餘物經RPHPLC純化。收率0.005g。1HNMRDMSO-d6δ7.52(1H，dd)，7.30(1H，d)，6.95(1H，d)，4.55(1H，q)，3.68(3H，s)，2.15(3H，s)，2.04(3H，s)，1.35(3H，d)MSAPCI(-ve)341(M-1)實施例20(2S)-2-[2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(i)1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基三氟甲磺酸酯在0℃，將三氟甲磺酸酐(1.15ml)滴加至攪拌著的1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-醇(1.14g)和三乙胺(0.50ml)的DCM(25ml)溶液中。2小時後，再加入一部分三氟甲磺酸酐(0.5ml)，DCM層用水洗滌，乾燥，並減壓蒸發。收率2g。1HNMRCDCl3δ6.43(1H，s)，3.90(3H，s)(ii)(2S)-2-[2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸使用步驟(i)產物，通過實施例19的方法製備標題化合物。收率0.015g1HNMRDMSO-d6δ7.78(1H，d)，7.64(1H，d)，7.11(1H，d)，6.86(1H，s)，4.77(1H，q)，3.88(3H，s)，1.39(3H，d)MSAPCI(-ve)381(M-1)實施例21(2S)-2-[2-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸通過實施例20的方法製備標題化合物，收率0.03g1HNMRDMSO-d6δ8.17(1H，d)，7.64(1H，dd)，7.53(1H，s)，7.16(1H，d)，4.99(1H，q)，4.05(3H，s)，1.54(3H，d)MSAPCI(-ve)381(M-1)實施例22(2S)-2-[2-{1-[(二甲氨基)磺醯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸(i)4-溴-N，N，3-三甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺將叔丁醇鉀溶液(1MTHF溶液，18ml)加至4-溴-3-甲基吡唑(2.91g)的THF(20ml)溶液中。將混合物在室溫攪拌20分鐘，然後加入二甲基氨磺醯氯(1.94ml)，並攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，使用20％乙酸乙酯/異己烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物。1HNMRDMSO-d6δ8.47(1H，s)，2.85(6H，s)，2.23(3H，s)(ii)(2S)-2-[2-{1-[(二甲氨基)磺醯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸使用步驟(i)產物，通過實施例19的方法製備標題化合物。收率0.05g1HNMRDMSO-d6δ8.40(1H，s)，7.64-7.60(2H，m)，7.07(1H，d)，4.83(1H，q)，2.87(6H)，2.31(3H，s)，1.42(3H，d)MSAPCI(-ve)420(M-1)實施例23{[2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸(i)[(2-溴吡啶-3-基)氧基]乙酸乙酯將2-溴-3-羥基吡啶(1g)、碳酸鉀(0.873g)和溴乙酸乙酯(0.64ml)在DMF(10ml)的混合物在室溫攪拌過夜，然後傾倒至水中。混合物用乙醚萃取，有機相用鹽水洗滌，乾燥，並減壓蒸發。收率1.4g1HNMRDMSO-d6δ8.00(1H，dd)，7.46(1H，dd)，7.38(1H，dd)，4.99(2H，s)，4.17(2H，q)，1.21(3H，t)(ii){[2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸將步驟(i)產物(0.7g)、3-氰基苯代硼酸(0.39g)、四(三苯基膦)鈀(0)、2M碳酸鈉溶液(8ml)在乙醇(8ml)和甲苯(16ml)中的混合物在80℃加熱24小時。將混合物分配在乙酸乙酯/鹽水之間，分離有機相，乾燥並減壓蒸發。殘餘物經RPHPLC純化。1HNMRDMSO-d6δ8.45(1H，dd)，8.36-8.31(2H，m)，7.87(1H，dt)，7.67(1H，dt)，7.59(1H，dd)，7.43(1H，dd)，4.90(2H，s)MSESI(-ve)253實施例24({2-[2-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸(i)[2-氯-4-(甲硫基)苯基]代硼酸在-70℃，將正丁基鋰溶液(2.5M的己烷溶液，390ml)滴加至4-溴-3-氯甲硫酚(232g)和硼酸三異丙基酯(224ml)在THF(750ml)和甲苯(1L)中的溶液中，歷時2.5小時。攪拌1小時後，使混合物升溫至-30℃，然後用2M鹽酸(1L)猝滅。將混合物攪拌68小時，分離有機層，水層用叔丁基甲基醚萃取。合併有機相，用水洗滌，乾燥並減壓蒸發，得到固體，用2％叔丁基甲基醚/異己烷研磨。收率149g。1HNMRCDCl3δ7.80(1H，d)；7.16(1H，s)；7.13(1H，d)；6.35(2H，s)；2.49(3H，s)(ii)2-[2-氯-4-(甲硫基)苯基]-6-甲基吡啶-3-醇使用步驟(i)產物和6-碘-2-甲基吡啶-5-醇，通過實施例23步驟(ii)的方法製備副標題化合物。收率0.4g1HNMRDMSO-d6δ9.64(1H，s)，7.34(1H，d)，7.26(2H，d)，7.18(1H，d)，7.09(1H，d)，2.37(3H，s)，2.54(3H，s)(iii)({2-[2-氯-4-(甲硫基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸乙酯使用步驟(ii)產物，通過實施例23步驟(i)的方法製備副標題化合物。收率0.25g(iv)({2-[2-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸將步驟(iii)產物(0.25g)和mcpba(0.28g)的DCM(5ml)溶液在室溫攪拌過夜，然後減壓除去溶劑。將殘餘物溶於1M氫氧化鈉水溶液(1ml)和THF中，並在室溫攪拌該混合物72小時。經RPHPLC純化混合物，收率0.03g。1HNMRDMSO-d6δ8.04(1H，d)，7.93(1H，dd)，7.75(1H，d)，7.33(1H，d)，7.25(1H，d)，4.45(2H，s)，3.34(3H，s)，2.42(3H，s)MSAPCI(-ve)354(M-1)實施例25(2S)-2-({2-[2-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)丙酸(i)2-[2-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-6-甲基吡啶-3-醇將三氟乙酸(0.26ml)加至實施例24步驟(ii)產物(0.447g)的DCM(20ml)溶液中。5分鐘後，加入mcpba(0.77g)，並將混合物在室溫攪拌過夜，然後用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，並減壓蒸發，收率0.3g。1HNMRDMSO-d6δ9.91(1H，s)，8.04(1H，d)，7.92(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.25(1H，d)，7.17(1H，d)，3.34(3H，s)，2.39(3H，s)(ii)(2S)-2-({2-[2-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)丙酸使用步驟(i)產物，通過實施例19步驟(v)-(vi)的方法製備標題化合物。收率0.26g1HNMRDMSO-d6δ8.07(1H，d)，7.96(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.41(1H，d)，7.33(1H，d)，4.92(1H，q)，3.35(3H，s)，2.44(3H，s)，1.38(3H，d)MSAPCI(-ve)368(M-1)實施例26{[6-氨基-2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸(i)3-(6-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基)苄腈使用6-溴-5-甲氧基-2-吡啶基胺和3-氰基苯基代硼酸，通過實施例23步驟(ii)的方法製備副標題化合物，收率0.3g。1HNMRDMSO-d6δ8.25(1H，m)，8.23(1H，ddt)，7.79(1H，dt)，7.62(1H，td)，7.41(1H，d)，6.53(1H，d)，5.68(2H，s)，3.74(3H，s)(ii)3-(6-氨基-3-羥基吡啶-2-基)苄腈在0℃，將三氟化硼(1MDCM溶液，4.6ml)加至步驟(i)產物(0.26g)在DCM(10ml)中的溶液中，升溫至室溫，攪拌5天，然後加熱回流3小時，冷卻，用冰猝滅。過濾出沉澱物，並乾燥，收率0.14g。1HNMRDMSO-d6δ9.25(1H，s)，8.42-8.37(2H，m)，7.74(1H，dt)，7.60(1H，td)，7.14(1H，d)，6.44(1H，d)，5.47(2H，s)(iii){[6-氨基-2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸使用步驟(ii)產物，通過實施例19步驟(v)-(vi)的方法製備標題化合物。1HNMRDMSO-d6δ8.36(1H，t)，8.24(1H，dt)，7.89(1H，dt)，7.72-7.60(2H，m)，6.73(1H，d)，4.72(2H，s)實施例27N-[4-氯-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸(i)1-(5-氯-2-；硝基苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚將4-氯-2-氟-硝基苯(1.19g)、5-甲氧基吲哚(1g)和碳酸鉀(0.94g)在NMP(7ml)中的混合物在60℃加熱4小時，然後在70℃加熱16小時。將混合物分配在乙醚/水之間，分離有機相，用水、2M氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌，乾燥並減壓蒸發。收率1.48g。1HNMRDMSO-d6δ8.22(1H，d)，7.93(1H，d)，7.80(1H，dd)，7.49(1H，d)，7.16(1H，d)，7.02(1H，d)，6.80(1H，dd)，6.65(1H，d)，3.78(3H，s).(ii)4-氯-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯胺將步驟(i)產物(1.48g)和鐵粉(1.5g)在乙酸中於室溫攪拌16小時，然後經硅藻土過濾，並減壓除去溶劑。將殘餘物分配在乙酸乙酯/碳酸鉀水溶液之間，分離有機相，乾燥並減壓蒸發，收率0.838g。1HNMRDMSO-d6δ7.36(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.15(1H，d)，7.10(1H，d)，6.92(2H，m)，6.79(1H，dd)，6.59(1H，d)，4.91(2H，s)，3.77(3H，s).(iii)N-[4-氯-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸乙酯將步驟(ii)產物(0.838g)、乙酸鈉(0.76g)和溴乙酸乙酯(0.51ml)在乙醇(6ml)中混合物加熱回流24小時。將混合物分配在乙酸乙酯/水之間，分離有機相，用鹽水洗滌，並減壓蒸發。使用10-20％乙酸乙酯/異己烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物。1HNMRDMSO-d6δ7.38(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.17(2H，m)，7.00(1H，d)，6.80(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.65(1H，d)，4.99(1H，t)，4.09(2H，q)，3.92(2H，d)，3.79(3H，s)，1.18(3H，t).(iv)N-[4-氯-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸將步驟(iii)產物的THF(3ml)溶液和2M氫氧化鈉水溶液(4ml)在室溫攪拌3小時，然後分配在乙醚/水之間。酸化水層，並用乙酸乙酯萃取，乾燥有機萃取物並減壓蒸發。殘餘物經RPHPLC純化，收率0.13g。1HNMRDMSO-d6δ7.39(1H，d)，7.34(1H，dd)，7.18(1H，d)，7.17(1H，d)，7.01(1H，d)，6.79(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.65(1H，dd)，4.86(1H，t)，3.84(2H，d)，3.79(3H，s).MSAPCI(-ve)329(M-1)實施例28N-[4-氯-2-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸通過實施例27的方法製備標題化合物，收率0.102g.1HNMRDMSO-d6δ8.22(1H，d)，7.66(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.35(1H，dd)，7.22(1H，d)，7.18(1H，d)，6.86(1H，dd)，6.70(1H，d)，4.85(1H，s)，3.29(2H，s).MSAPCI(-ve)324(M-1)實施例29N-{4-氯-2-[5-(甲磺醯基)-1H-吲哚-1-基]苯基}甘氨酸通過實施例27的方法製備標題化合物，收率0.12g.1HNMRDMSO-d6δ12.65(1H，s)，8.28(1H，d)，7.66(1H，m)，7.65(1H，d)，7.38(1H，dd)，7.29(1H，d)，7.23(1H，d)，6.95(1H，dd)，6.78(1H，d)，5.06(1H，t)，3.81(2H，d)，3.18(3H，s).MSAPCI(-ve)377(M-1)實施例30[(5-氯-3′-氰基聯苯-2-基)硫基]乙酸(i)[(2-溴-4-氯苯基)硫基]乙酸將巰基乙酸(0.43ml)滴加至氫化鈉(60％，在油中，0.5g)在DMSO(5ml)中的混合物中，30分鐘後，加入2-溴-4-氯-1-氟苯(0.58ml)，並將混合物在100℃加熱3小時。冷卻後，加入水，用乙醚萃取混合物。乾燥有機相，並減壓蒸發，收率0.957g。1HNMRDMSO-d6δ7.76(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.31(1H，d)，3.93(2H，s).(ii)[(2-溴-4-氯苯基)硫基]乙酸甲酯(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷(2M的乙醚溶液，2ml)加至步驟(i)產物(0.68g)的甲醇(5ml)溶液中，並在室溫攪拌10分鐘。減壓除去溶劑，得到油狀物，收率0.64g。1HNMRDMSO-d6δ7.77(1H，d)，7.47(1H，d)，7.33(1H，dd)，4.05(2H，s)，3.66(3H，s).(iii)[(5-氯-3′-氰基聯苯-2-基)硫基]乙酸使用步驟(ii)產物和3-氰基苯基代硼酸，通過實施例8步驟(ii)和實施例27步驟(iv)的方法製備標題化合物，收率0.028g。1HNMRDMSO-d6δ12.82(1H，bs)，7.90(2H，m)，7.76(1H，dt)，7.67(1H，t)，7.49(2H，d)，7.38(1H，t)，3.77(2H，s).MSAPCI(-ve)302(M-1)實施例313-[4′-(甲磺醯基)-3′，5-雙(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸(i)3-[4′-(甲硫基)-3′，5-雙(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸甲酯使用實施例10步驟(ii)的產物和4，4，5，5-四甲基-2-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3，2-二氧雜環戊硼烷[WO2004089885A1]，通過實施例8步驟(ii)和實施例9步驟(ii)的方法製備副標題化合物。1HNMRCDCl3δ8.42(1H，d)，7.86(1H，s)，7.75(1H，d)，7.67(1H，d)，7.49(1H，d)，7.45(1H，s)，3.63(3H，s)，3.27(3H，s)，2.93(2H，t)，2.52(2H，t)(ii)3-[4′-(甲磺醯基)-3′，5-雙(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸使用步驟(i)的產物，通過實施例9步驟(iv)的方法製備標題化合物。1HNMRDMSO-d6δ12.16(1H，s)，8.32(2H，d)，8.05(1H，s)，8.01(1H，d)，7.79(1H，d)，7.68(1H，d)，3.38(3H，s)，2.82(2H，t)，2.52(2H，t).MSAPCI(-ve)439(M-1)實施例323-(5-氯-3′-氰基聯苯-2-基)丙酸(i)(4-氯-2-碘苄基)丙二酸4-氯-2-碘甲苯(16.5g)、N-溴琥珀醯亞胺(12.5g)、過氧化苯甲醯(0.5g)和乙酸乙酯(300ml)裝入燒瓶中，用滷素燈照射4小時，冷卻並減壓除去溶劑。加入異己烷(300ml)，過濾出生成的固體。對濾出液進行減壓蒸發。加入DMF(20ml)，將溶液加至丙二酸二甲酯鈉鹽[將丙二酸二甲酯滴加至氫化鈉(60％重量，2.8g)的DMF(80ml)溶液中，並攪拌1小時而製備]的混合物中。攪拌1小時後，用2MHCl猝滅混合物，並分配在乙醚和水之間。分離有機相，用水洗滌，並減壓蒸發。將殘餘物溶於甲醇(40ml)/THF(40ml)中，然後加入2M氫氧化鈉(100ml)，攪拌過夜，然後攪拌回流6h。減壓蒸發溶劑，並用乙醚萃取殘餘物。水層用2MHCl酸化，用乙酸乙酯萃取。乾燥有機相，並減壓蒸發，收率14.4g。MSESI(-ve)353(M-1)(ii)3-(4-氯-2-碘苯基)丙酸，甲酯將步驟(i)產物(14.4g)於130℃加熱2小時，然後冷卻至室溫。加入甲醇(250ml)，接著加入三甲基甲矽烷基氯化物(30ml)，並將混合物在室溫攪拌18小時。減壓蒸發溶劑，並使用5％乙酸乙酯/異己烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物，收率9.84g。1HNMRCDCl3δ7.8(1H，s)，7.26(1H，d)，7.17(1H，d)，3.68(3H，s)，3.02(2H，t)，2.61(2H，t).(iii)3-(5-氯-3′-氰基聯苯-2-基)丙酸甲酯使用步驟(ii)產物和3-氰基苯基代硼酸，通過實施例8步驟(iv)的方法製備副標題化合物。1HNMRCDCl3δ7.71-7.68(1H，m)，7.63-7.52(3H，m)，7.32(1H，d)，7.24(1H，d)，7.18(1H，s)，3.61(3H，s)，2.84(2H，t)，2.41(2H，t).(iv)3-(5-氯-3′-氰基聯苯-2-基)丙酸使用步驟(iii)的產物，通過實施例9步驟(iv)的方法製備標題化合物。1HNMRDMSO-d6δ12.10(1H，s)，7.91-7.86(2H，m)，7.73-7.64(2H，m)，7.46-7.4(2H，m)，7.28(1H，s)，2.72(2H，m)，2.38(2H，t).MSAPCI(-ve)439(M-1)實施例333-[2′，5-二氯-4′-(甲磺醯基)聯苯-2-基]丙酸(i)3-[2′，5-二氯-4′-(甲硫基)聯苯-2-基]丙酸甲酯使用實施例32步驟(iii)的產物和[2-氯-4-(甲硫基)苯基]代硼酸[WO2004089885A1]，通過實施例8步驟(ii)的方法製備副標題化合物。1HNMRCDCl3δ7.32-7.29(2H，m)，7.25(1H，d)，7.21(1H，d)，7.17(1H，s)，7.13-7.11(1H，m)，3.6(3H，s)，2.82-2.65(2H，m)，2.53(3H，s)，2.41(2H，t).(ii)3-[2′，5-二氯-4′-(甲磺醯基)聯苯-2-基]丙酸甲酯使用步驟(i)的產物，通過實施例9步驟(ii)的方法，製備副標題化合物。MSESI(+ve)357(M-OMe)(iii)3-[2′，5-二氯-4′-(甲磺醯基)聯苯-2-基]丙酸使用步驟(ii)的產物，通過實施例9步驟(iv)的方法製備標題化合物。1HNMRDMSO-d6δ12.12(1H，s)，8.14(1H，s)，7.98(1H，d)，7.66(1H，d)，7.5-7.44(2H，m)，7.24(1H，s)，3.37(3H，s)，2.68-2.35(4H，m).MSAPCI(-ve)371(M-1)實施例343-[3′-氟-4′-(吡咯烷-1-基羰基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸(i)1-(4-溴-2-氟苯甲醯基)吡咯烷將草醯氯(0.65ml)加至4-溴-2-氟苯甲酸(1.5g)的DCM(20ml)溶液中，接著加入DMF(催化量)。將混合物攪拌1小時，然後加入甲苯，並減壓蒸發。將殘餘物重新溶於DCM(20ml)中，加入吡咯烷(1.2ml)，然後攪拌過夜。將混合物分配在水和DCM中，乾燥，並蒸發溶劑，得到副標題化合物，收率2g。(ii)2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸將三環己基膦(2.21g)、三(二亞苄基丙酮)鈀(0)(tris(dibenzylideneacetone)palladium(0))(0.34g)和二烷(30ml)裝入燒瓶中，並攪拌30分鐘。加入雙(頻哪醇根合)二硼烷(1.96g)(Bis(pinacolato)diborane)、步驟(i)產物和乙酸鉀(1.12g)，並將混合物攪拌16小時。將混合物分配在水和乙酸乙酯中，乾燥並蒸發溶劑。使用50％乙酸乙酯/異己烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物，收率9.848。MSESI(+ve)320(M+1)(iii)3-[3′-氟-4′-(吡咯烷-1-基羰基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸將實施例10步驟(ii)的產物(280mg)、步驟(ii)的產物(290mg)、[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)(33mg)、碳酸鈉(190mg)和二烷(10ml)裝入燒瓶中，並在90℃加熱16小時。反應混合物用2MHCl稀釋，用乙酸乙酯萃取，乾燥並減壓蒸發溶劑。殘餘物經反相HPLC純化，得到標題化合物，收率30mg。1HNMRDMSO-d6δ7.78-7.26(6H，m)，3.52-3.48(2H，t)，2.88-2.83(2H，t)，3.25-3.17(2H，t)，2.44-2.38(2H，t)，1.99-1.82(4H，m).MSAPCI(-ve)408(M-1)實施例353-[2′-氯-4′-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸使用實施例10步驟(ii)的產物和[2-氯-4-(甲硫基)苯基]代硼酸[WO2004089885A1]，通過實施例8步驟(iv)和實施例9步驟(iv)的方法製備標題化合物。1HNMRDMSO-d6δ12.31(1H，s)，8.165-8.16(1H，s)，8.0(1H，d)，7.8-7.66(3H，m)，7.52(1H，s)，3.37(3H，s)，2.76-2.55(2H，m)，2.46-2.32(2H，t).MSAPCI(-ve)405(M-1)實施例363-[4′-(乙磺醯基)-3′，5-雙(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸(i)4-溴-1-(乙硫基)-2-(三氟甲基)-苯將乙硫醇鈉(sodiumthioethoxide)(3.64g)和5-溴-2-氟三氟甲苯(7.71g)在DMF(15ml)中的混合物於50℃加熱1.5小時，然後傾倒至水中，用乙醚萃取。乾燥有機相，並減壓蒸發。收率6.78g1HNMRDMSO-d6δ7.52(1H，d)；7.34(1H，dd)；7.11(1H，d)；2.93(2H，q)，1.33(3H，t).(ii)[4-(乙硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-代硼酸在-78℃，將n-BuLi(10ml，1.9M己烷溶液)滴加至步驟(i)的產物(6.65g)和硼酸三異丙酯的THF(20ml)溶液中。攪拌1小時，然後用HCl(16ml)水溶液猝滅，用乙醚萃取。乾燥有機層，並減壓濃縮。使用50％汽油/醚洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物，收率1.76g。1HNMRDMSO-d6δ8.17(1H，s)，7.89-7.69(2H，m)，3.04(2H，q)，1.03(3H，t).(iii)3-[4′-(乙磺醯基)-3′，5-雙(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸使用實施例10步驟(ii)的產物和步驟(ii)的產物，通過實施例8步驟(iv)和實施例9步驟(iv)的方法製備標題化合物。1HNMRDMSO-d6δ8.26-8.24(1H，d)，8.06(2H，t)，7.72-7.58(3H，m)，3.46-3.41(2H，t)，2.74-2.67(2H，t)，2.12-2.08(2H，t)，1.23-1.19(3H，t).MSAPCI(-ve)453(M-1)實施例373-[3′-氰基-5′-氟-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸使用實施例10步驟(ii)的產物和(3-氰基-5-氟苯基)代硼酸，通過實施例8步驟(iv)和實施例9步驟(iv)的方法，製備標題化合物。1HNMRDMSO-d6δ12.31(1H，s)，8.06-8.00(2H，m)，7.79-7.77(1H，d)，7.67-7.58(3H，m)，2.7-2.66(2H，t)，2.45-2.42(2H，t).MSAPCI(-ve)336(M-1)實施例383-[3′-氰基-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸使用實施例10步驟(ii)的產物和(3-氰基苯基)代硼酸，通過實施例8步驟(iv)和實施例9步驟(iv)的方法，製備標題化合物。1HNMRDMSO-d6δ12.32(1H，s)，7.91-7.89(2H，m)，7.75-7.54(4H，m)，7.53(1H，s)，2.7-2.83-2.79(2H，t)，2.44-2.33(2H，t).MSAPCI(-ve)318(M-1)實施例393-[5-氯-3′-氟-4′-(苯基磺醯基)聯苯-2-基]丙酸(i)4-溴-2-氟-1-(苯硫基)苯將亞硝戊酯(2.02ml)加至4-氟-2-氯苯胺(2g)、二苯基二硫化物(2.22g)在乙腈(30ml)中的混合物，在60℃攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到副標題化合物，收率1.04g。1HNMRCDCl3δ7.5-7.38(4H，m)，7.26-7.21(3H，m)，7.08-6.9(1H，m).(ii)4-溴-2-氟-1-(苯基磺醯基)苯將MCPBA(4.17g)加至步驟i)產物(1.04g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，並攪拌2小時。反應混合物用焦亞硫酸鈉水溶液洗滌，然後用碳酸氫鈉水溶液洗滌。乾燥有機層，並減壓濃縮，得到副標題化合物，收率1.15g。1HNMRCDCl3δ7.5-7.38(4H，m)，7.26-7.20(3H，m)，7.02(1H，m).(iii)3-[5-氯-3′-氟-4′-(苯基磺醯基)聯苯-2-基]丙酸使用實施例32步驟(ii)的產物和步驟(ii)的產物，通過實施例8步驟(iv)和實施例9步驟(iv)的方法製備標題化合物。1HNMRDMSO-d6δ8.12-8.06(1H，t)，8.01-7.93(2H，m)，7.8-7.62(3H，m)，7.51-7.29(4H，m)，7.14-7.13(1H，s)，2.73-2.69(2H，t)，2.40-2.63(2H，t).MSAPCI(-ve)417(M-1).實施例403-[5-氯-4′-(吡啶-2-基磺醯基)聯苯-2-基]丙酸(i)2-[(4-溴苯基)硫基]吡啶將氫化鈉(60％wt.0.211g)加至4-溴苯硫酚(1g)的DMF(20ml)溶液中，攪拌30分鐘，然後加入2-氯吡啶(0.5ml)。將反應混合物在80℃攪拌20小時。反應混合物用2M氫氧化鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取，然後乾燥有機相，並減壓蒸發。使用50％乙醚/異己烷洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物，收率1g。(ii)2-[(4-溴苯基)磺醯基]吡啶使用步驟(i)的產物，通過實施例39步驟(ii)的方法，製備副標題化合物。MSESI(+ve)299(M+H).(iii)3-[5-氯-4′-(吡啶-2-基磺醯基)聯苯-2-基]丙酸將步驟(ii)的產物(0.6g)、三苯基膦四鈀(0)(0.23g)、雙(頻哪醇根合)二硼烷(1g)、乙酸鉀(0.88g)和DMF(20ml)裝入燒瓶中，並在90℃攪拌4小時。加入實施例9步驟(iv)的產物(0.6g)和氟化銫(1摩爾當量)，並在90℃攪拌8小時。冷卻反應，並用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取，乾燥並減壓蒸發。使用乙醚洗脫，在二氧化矽上通過色譜純化殘餘物。將產物溶於6NHCl(20ml)中，並在80℃加熱4小時，然後用碳酸氫鈉溶液猝滅。用乙酸乙酯萃取，乾燥並蒸發。殘餘物經反相HPLC純化，得到標題化合物，收率0.1g。1HNMRDMSO-d6δ8.74-8.72(1H，m)，8.27-8.24(1H，d)，8.19-8.15(1H，t)，8.04-8.01(2H，d)，7.69-7.63(1H，m)，7.61(2H，d)，7.44-7.43(2H，m)，7.41(1H，s)，2.71-2.65(2H，t)，2.37-2.32(2H，t).MSAPCI(-ve)400(M-1).藥理學數據配體結合測定法[3H]PGD2購自PerkinElmerLifeSciences，其比活性為100-210Ci/mmol。所有其它化學藥品為分析級別。表達rhCRTh2/Gα16的HEK細胞通常供養在DMEM中，DMEM含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遺傳黴素、2mML-穀氨醯胺和1％非必需的胺基酸。對於膜的製備，使粘連轉染的HEK細胞在兩層的組織培養工廠(Fisher，目錄號TKT-170-070E)生長至融合。在培養的最後18小時中，加入500mM丁酸鈉誘導受體表達的最大水平。粘連細胞用磷酸鹽緩衝溶液(PBS，每細胞工廠50ml)洗滌一次，並每細胞工廠加入50ml的冰冷卻的膜均化緩衝溶液[20mMHEPES(pH7.4)、0.1mM二硫蘇糖醇、1mMEDTA、0.1mM苯基甲基磺醯氟和100μg/ml桿菌肽]使脫離。在4℃以220xg離心10分鐘，以沉積細胞，重新懸浮在一半原始體積的新鮮膜均化緩衝溶液中，並用Polytron均漿器進行破壞2×20秒，一直將試管保持在冰中。未破裂的細胞通過在4℃以220xg離心10分鐘而除去，而膜級分在4℃以90000xg離心分離30分鐘而沉積。將最後的沉澱重新懸浮在每細胞工廠4ml膜片均化緩衝溶液中，並測量蛋白質含量。膜以合適的等分試樣的形式貯存在-80℃溫度。所有測定都是在Corning透明白底96孔NBS板(Fisher)中進行的。在測定之前，將含有CRTh2的HEK細胞膜塗在SPAPVTWGA珠粒(Amersham)上。為塗覆，將膜與珠粒在4℃培育過夜，同時恆速攪拌，比例通常為25μg膜蛋白每mg珠粒(最佳塗覆濃度取決於每批膜)。離心(4℃以800xg離心7分鐘)使珠粒沉積，用測定緩衝液(50mMHEPESpH7.4，含有5mM氯化鎂)洗滌一次，最後重新懸浮在測定緩衝液中，珠粒濃度為10mg/ml。每一測定含有20μl6.25nM[3H]PGD2、20μl膜飽和SPA珠粒，兩者均在測定緩衝液中，以及10μl化合物溶液或13，14-二氫-15-酮基前列腺素D2(DK-PGD2，用於非特異性結合測定，Caymanchemicalcompany)。將化合物和DK-PGD2溶於DMSO中，並在相同溶劑中稀釋至100X所需的最終濃度。加入測定緩衝液，得到DMSO的最終濃度為10％(化合物濃度現在為10X所需的最終濃度)，這是加入到測定板中的溶液。將測定板在室溫培育2小時，在WallacMicrobeta液體閃爍計數器上計數(1分鐘每孔)。式(I)化合物具有小於(＜)10μM的IC50值。具體而言，實施例11的pIC50＝7.2，實施例22的pIC50＝8.0，實施例31的pIC50＝7.4。權利要求1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物其中X為YCR1R2或CR3＝CR4，A為芳基或雜芳基，任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自氫、滷素、CN、OH、SH、硝基、S(O)nR5(其中n為0、1或2)、OR5、NR6R7或C1-6烷基，後一基團任選被一個或多個滷原子取代；B為芳基或雜芳基，任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自氫、滷素、CN、OH、SH、硝基、CO2R6、COR6、SO2R8、OR8、SR8、SOR8、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHSO2R8、NR8SO2R8、NR8CO2R8、NHCOR8、NR8COR8、NR6CONR6R7、NR6SO2NR6R7、芳基、雜芳基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基或C1-6烷基，後四個基團任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自滷素、C3-C7環烷基、OR6、NR6R7、S(O)nR5(其中n為0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R5；X和B相互鄰位連接至所述芳基環或雜芳基環上，Y為鍵、O、S(O)n(其中n為0、1或2)、NR3或CR1R2；R1和R2獨立表示氫原子、滷素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基或C1-6烷基，後四個基團任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自滷素、C3-C7環烷基、NR3R4、OR3、S(O)nR5(其中n為0、1或2)；或者R1和R2一起可形成3-8元環，所述環任選含有選自O、S、NR11中的一個或多個原子，並且其本身任選被一個或多個C1-C3烷基或滷素取代；R3和R4獨立表示氫或C1-6烷基；R5為C1-6烷基或C3-C7環烷基，所述烷基或環烷基任選被一個或多個滷原子取代，R6和R7獨立表示氫原子、C1-C6烷基或C3-C7環烷基，所述烷基或環烷基任選被一個或多個滷原子取代，R8表示芳基、雜芳基、C3-C7環烷基或C1-6烷基，後兩個基團可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自滷素、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR5(其中n為0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R5；R9和R10獨立表示芳基或雜芳基、氫、C3-C7環烷基或C1-6烷基，後兩個基團任選被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立選自滷素、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、OR6和NR6R7、S(O)nR5(其中n為0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR6R7和NR6SO2R7；或者R9和R10與連接它們的氮原子一起可形成3-8元飽和雜環，所述雜環任選含有選自O、S(O)n(其中n為0、1或2)、NR11中的一個或多個原子，並且其本身任選被C1-C3烷基或滷素取代；以及R11表示氫原子、C1-6烷基、C3-C7環烷基、SO2R5或COC1-C4烷基，條件是·當Y為O，A為苯基時，則B不為芳基或含有一個或多個氮原子的六元芳族雜環或者含有一個或多個O、N、S原子的6，6或6，5稠合雙環；以及·當Y為O，B為苯基或含有一個或多個O、N、S原子的6，6或6，5稠合雙環時，則A不是芳基。2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中A為苯基或含有一個或多個氮原子的六元芳族雜環，所述苯基或六元芳族雜環在所述酸的對位被滷素、三氟甲基、氰基、氨基或C1-3烷基取代。3.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中A為苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基在所述酸的對位被滷素、三氟甲基、氰基、氨基或C1-3烷基取代。4.權利要求1-3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中X為CH2CH2、CH2S、CH2NH、CH2NMe、CH2O、CH2、CH＝CH或CHCH3O。5.權利要求1-3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中X為CH2CH2、CH2S、CH2NH、CH2NMe、CH2或CH＝CH。6.權利要求1-5中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其中B為苯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基或吲哚基，每個基團任選地如權利要求1取代。7.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，所述化合物選自(4-氯-2-異唑-5-基苯氧基)乙酸，N-(5-氯聯苯-2-基)甘氨酸，3-(5-氯聯苯-2-基)丙酸，(2E)-3-(5-氯聯苯-2-基)丙烯酸，N-(5-氯聯苯-2-基)-N-甲基甘氨酸，(5-氯聯苯-2-基)乙酸，{[5-氯-4′-(乙硫基)聯苯-2-基]硫基}乙酸，[5-氯-4′-(乙磺醯基)-2′-甲基聯苯-2-基]乙酸，N-[4′-(乙磺醯基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]甘氨酸，3-[4′-(乙磺醯基)-2′-甲基-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸，({2-[4-(乙磺醯基)-2-甲基苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸，[2-(2-氰基-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2-呋喃基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2-氯-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2，5-二氯-3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(2-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(3-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[2-(5-乙醯基-2-噻吩基)-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸，[(5-氯-3′-氰基聯苯-2-基)硫基]乙酸，(2S)-2-[2-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，(2S)-2-[4-(三氟甲基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]丙酸，(2S)-2-[2-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，(2S)-2-[2-{1-[(二甲氨基)磺醯基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-4-(三氟甲基)苯氧基]丙酸，N-[4-氯-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸，N-[4-氯-2-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)苯基]甘氨酸，({2-[2-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)乙酸，{[2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸，(2S)-2-({2-[2-氯-4-(甲磺醯基)苯基]-6-甲基吡啶-3-基}氧基)丙酸，{[6-氨基-2-(3-氰基苯基)吡啶-3-基]氧基}乙酸，N-{4-氯-2-[5-(甲磺醯基)-1H-吲哚-1-基]苯基}甘氨酸，3-[4′-(甲磺醯基)-3′，5-雙(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸，3-(5-氯-3′-氰基聯苯-2-基)丙酸，3-[2′，5-二氯-4′-(甲磺醯基)聯苯-2-基]丙酸，3-[3′-氟-4′-(吡咯烷-1-基羰基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸，3-[2′-氯-4′-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸，3-[4′-(乙磺醯基)-3′，5-雙(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸，3-[3′-氰基-5′-氟-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸，3-[3′-氰基-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]丙酸，3-[5-氯-3′-氟-4′-(苯基磺醯基)聯苯-2-基]丙酸，和3-[5-氯-4′-(吡啶-2-基磺醯基)聯苯-2-基]丙酸。8.權利要求1-7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，其用於治療。9.治療由前列腺素D2介導的疾病的方法，包含對患者給藥治療有效量的權利要求1至7所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。10.治療患有呼吸系統疾病，例如哮喘和鼻炎的患者或者面臨呼吸系統疾病，例如哮喘和鼻炎的患者的方法，包含對患者給藥治療有效量的權利要求1至7所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物。全文摘要本發明涉及取代的酸，它們是可用於治療哮喘的藥物化合物；含有它們的藥物組合物；和它們的製備方法。文檔編號C07D213/73GK101035774SQ200580034029公開日2007年9月12日申請日期2005年10月3日優先權日2004年10月5日發明者羅傑·V·邦納特,蒂莫西·J·盧克,加裡·佩勞杜,史蒂芬·索姆申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司