環己醇衍生物、含有它的冷感劑和冷感性組合物，以及該衍生物的製造方法及其中間體的製作方法

2023-05-01 04:56:01

專利名稱：環己醇衍生物、含有它的冷感劑和冷感性組合物，以及該衍生物的製造方法及其中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有清涼作用的新型環己醇衍生物，以及含有該衍生物的冷感劑和冷感劑組合物。本發明還涉及製造上述環己醇衍生物的方法及作為其中間體的新型苄基環己基醚衍生物。
迄今為止，作為對皮膚和口腔內黏膜能給予生理上冷感的，即具有冷感(清涼)作用的物質，已知有薄荷油和作為薄荷油主要成分的l-薄荷醇。將它們作為芳香劑配合到食品、飲料、牙膏、菸草中，以及作為冷感劑(清涼劑)在各種化妝品、外用劑中廣泛使用。
然而，l-薄荷醇雖然具有充分的冷感作用，但由於是結晶性的，因而存在下述問題，即以某種組合物形態使用時，特別是配合在敷劑和擦劑中時由於結晶化而使其他藥物的釋放性降低，因而必需添加新的溶解劑。而且，眾所周知，l-薄荷醇具有強烈的氣味，配合到化妝品中時，往往有損於它們的優雅香氣。
而且，l-薄荷醇是升華性的，其特異的薄荷味以極少量也會廣泛傳播，刺激眼睛和鼻黏膜。因此，處理l-薄荷醇的製造工序中，其操作環境是不太好的。此外，還有近年來需求者們傾向於介意醫藥品等具有薄荷味，不喜歡使用l-薄荷醇的問題。而且l-薄荷醇是升華性的，在使用中很難保持質量穩定性。
近年來，可以看見許多有關減輕其氣味的l-薄荷醇衍生物及其類似化合物的專利申請。例如，在特開昭47-16647號公報，47-16649號公報，58-88334號公報，61-194049號公報，特開平2-290827號公報中公開了薄荷醇衍生物，物開昭58-93454號公報，58-95194號公報中公開了三環式醇類，特開昭60-136544號公報中公開了三環式醯胺類作為冷感劑。然而，這些物質從香氣觀點來看雖然有改善，但是從冷感強度來看卻比l-薄荷醇差。因此，除了以前的l-薄荷醇冷感劑外，還沒有發現既對冷感劑感覺靈敏的口腔內黏膜給予冷感，作為對感覺不靈敏的皮膚的冷感劑又能充分滿足要求的冷感劑。
因此，將上述l-薄荷醇和以前公知的薄荷醇類化合物作為化妝品和醫藥品的成分配方時，由於①清涼(冷感)效果、②清涼作用的持續性、③特異氣味(薄荷味)、④在製劑中的穩定性、⑤溶解性等中任何一點都有問題，因此不能提供十分滿意的製品。
本發明的目的是研究出一種以口腔內黏膜和皮膚等作為對象的化妝品、口腔製劑及醫藥品等各種製劑中使用的①具有充分清涼作用、②沒有薄荷味、③常溫下不升華、④在基劑中不結晶化、⑤與各種基劑的相容性良好等優良特性的化合物，以及使用該化合物的冷感劑和冷感性組合物。
本發明者們為了達到上述目的進行了努力的研究，結果發現用以下結構式表示的新型環己醇衍生物具有能與l-薄荷醇相比美的冷感作用，不僅對口腔內黏膜而且對皮膚也有充分的活性，但是與l-薄荷醇或薄荷油相比幾乎是無氣味等優良特性，從而完成了本發明。
也就是說，本發明的環己醇衍生物用以下通式(1)表示。
(式中，R表示碳原子數為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
上述本發明的環己醇衍生物是以前文獻不曾記載的化合物，由本發明者們初次發現的，其正式名稱是2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇。上述化合物有許多立體異構體，任何一種異構體都具有很強的清涼作用卻幾乎無嗅味，從冷感的持續性來看，最好是下述通式(1a)表示的環己醇衍生物，也就是(1R，2S，5R，8R)-2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇。

(式中，R表示碳原子素為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
上述通式(1)和(1a)中，作為R表示的碳原子數為1-5的直鏈或支鏈烷基，可例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基等，優選甲基、乙基、異丙基、叔丁基、正戊基，最好是甲基。
以下對本發明的冷感劑及冷感劑組合物加以說明。
本發明的冷感劑含有由上述通式(1)表示的環己醇衍生物。也就是說，上述本發明的環己醇衍生物其自身就可起冷感劑作用，因此，本發明的冷感劑既可以僅由上述環己醇衍生物構成，也可以與其它公知的冷感劑組合而成。此外，上述環己醇衍生物，既可單獨使用許多立體異構體中任何一種，也可以將它們多種混合使用。最好是單獨使用上述通式(1a)表示的環己醇衍生物。
如上所述，上述本發明的環己醇衍生物，作為冷感劑廣泛用於醫藥品、醫藥外用品、食品、化妝品等許多用途，含有這種衍生物的各種冷感性組合物可按照本發明製得。也就是說，本發明的冷感性組合物含有上述通式(1)表示的環己醇衍生物。
具體地說，作為本發明的冷感性組合物，可例舉以上述環己醇衍生物作為冷感劑配製而成的具有清涼作用的、①軟膏、乳油、凝膠、洗劑、成形泥敷劑、擦劑、內服劑等醫藥品，②粉、養發劑、香波、口紅等化妝品，③牙膏等口內洗潔劑、④口香糖、糖果、冷點心、清涼飲料等食品。
本發明冷感性組合物中使用的其它成分，沒有特別的限定，可以與公知的基劑、藥劑並用合適地配製。此外，只要不損害上述環己醇衍生物的清涼作用，在本發明之冷感組合物中還可配合防腐劑、抗氧化劑、香料、著色料、表面活性劑等。另外，本發明的冷感性組合物在醫藥品、化妝品等各種製劑的情況下，作為藥效成分，還可適當配合公知的藥劑。
在本發明冷感性組合物中，上述環己醇衍生物的含量沒有特別限制，但在使用時優選範圍為0.001-10重量%。
本發明的環己醇衍生物具有上述①-⑤的全部優良特性，因此含有這種衍生物的本發明的冷感劑及冷感性組合物都對皮膚有清涼作用而不會有薄荷氣味，而且，在其作用的持續性和速效性方面也很優良。
以下，對上述本發明環己醇衍生物的製造方法進行說明。
本發明的環己醇衍生物，例如，可以異蒲勒醇(isopulegol)作為原料，按以下反應式合成。

(式中，R表示碳原子數為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
也就是說，將異蒲勒醇(2)和硼氫化鈉溶解在選自二乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚的溶劑中，再滴加三氟化硼合乙醚製得混合物。1小時-2小時後，在上述混合物中加水，繼而加氫氧化鈉水溶液及過氧化氫水溶液，充分攪拌。將所得反應物用醚等萃取。然後蒸除溶劑，獲得二醇(7)。
然後，將二醇(7)溶解在選自二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二甲氧基乙烷、四氫呋喃的溶劑中，添加選自氫化鈉、氧化銀、氧化鋇、氫氧化鈉、三乙胺、碳酸鉀、氨基鈉等的鹼後，按等摩爾滴加相應的滷代烷，於-10℃～100℃溫度範圍內反應數小時至數十小時，則可獲得目標的環己醇衍生物(1)。
而且，通過在上述方法中適當組合柱分離等分離手段和/或選擇初始原料等方法，不僅可以數種立體異構體的混合物形式，還可以任何一種立體異構體的單一體形式獲得本發明的環己醇衍生物。
然而，柱分離等方法相當費事，作為工業化生產不是個很好的方法，因此，本發明者們確立了一種新方法，即僅僅選擇性地且有效地製造本發明環己醇衍生物中特別好的上述通式(1a)表示的(1R，2S，5R，8R)-2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的方法。
也就是說，本發明者們為了提供工業規模有利於僅僅合成上述通式(1a)表示的環己醇衍生物的方法進行了努力地研究，結果發現以(-)-異蒲勒醇為初始原料而且按特定反應過程就可製得高純度，高收率且價廉的上述衍生物。
以下，對通式(1a)表示的環己醇衍生物的本發明製造方法進行說明。
本發明方法中的反應，用以下反應式表示。

(式中，R表示碳原子數為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
也就是說，首先將(-)-異蒲勒醇(2a)和金屬鈉或氫化鈉置於甲苯、二甲苯這類苯系溶劑中，經過在回流溫度下反應3-24小時從而形成鹽類。加熱下向其中滴加苄基滷。滴加結束後保持1～12小時回流溫度，結束反應。將上述反應液冷卻後，加水攪拌之，分離有機相後，回收溶劑，減壓蒸餾後獲得化合物(3a)。在該反應中使用的上述溶劑量最好是，相對於(-)-異蒲勒醇，為1-10重量倍左右。此外，金屬鈉或氫氧化鈉以及苄基滷的使用量最好是，各自相對於(-)-異蒲勒醇，為1-2倍摩爾左右。
所得之化合物(3a)，可在本領域的技術人員熟知的各種條件下通過硼氫化反應一過氧化氫氧化反應得到化合物(4a，4b)。也就是說，通過乙硼烷(甲硼烷·THF配位化合物，甲硼烷·甲基硫配位化合物等)、二異松莰苯基甲硼烷(ヅィンピノカンフエニルボラン)、9-甲硼烷二環[3、3、1]壬烷(9-BBN)、二戊基甲硼烷等)，使化合物(3a)內部烯烴上加成B-H鍵，用過氧化氫氧化，則可以高收率獲得作為新型化合物的目的化合物(4a，4b)。
最好是在反應體系的內部或外部，使硼氫化鈉和各種酸類(例如，三氟化硼合乙醚配合物、氯化鋁、硫酸、硫酸二甲酯等)，在選自THF、二乙醚、二甲氧基乙烷等的有機溶劑中反應，產生上述乙硼烷。也就是說，將化合物(3a)溶解在0.5～20重量倍，優選1-10重量倍的有機溶劑(最好是四氫呋喃)中，在體系內或體系外，使用相對於化合物(3a)最好為1-1.5倍摩爾量的硼氫化鈉，和相對於硼氫化鈉最好為1-1.5倍摩爾量的酸類，產生乙硼烷。將容器內的溫度保持不超過40℃連續攪拌，產生乙硼烷的反應終止後再充分攪拌1-3小時。繼而，在上述反應中添加相對於化合物(3a)最好為1-2重量倍的3M氫氧化鈉水溶液，然後在保持容器內溫度不超過40℃的條件下，緩慢地添加同等數量的30%過氧化氫水溶液。滴加終止後，於室溫將反應液攪拌0.5-3小時，分離有機相。然後用四氫呋喃將反應生成物從水相中萃取出來，加到原先分離出的有機相中。將有機相干燥後，蒸餾出溶劑，獲得結晶性化合物(4a)和液狀化合物(4b)。
在上述反應中，化合物(4a)相對於化合物(4b)優先生成，而且化合物(4b)是結晶化的，而化合物(4b)是液體，因此用己烷這種不溶性的溶液洗滌，就能很容易獲得作為單一物的化合物(4a)。
化合物(4a)，在有機溶劑中鹼存在下，通過甲基化劑等烷基化劑衍生成化合物(5a)。作為有機溶劑，例如可使用N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等;其使用量，相對於化合物(4a)，最好為1-20重量倍左右，更優選2-10重量倍左右。另外，作為鹼，最好是氫化鈉，叔丁氧基-鉀，如果進行烷基化，其種類不限制。作為烷基化劑，最好是烷基碘、烷基氯、烷基溴、硫酸二烷基酯等;其使用量，相對於1摩爾的化合物(4a)，為1-2摩爾左右為宜。反應結束後，將反應生成物注入水中，中和，用適當的溶劑萃取後，水洗有機層，乾燥後濃縮，就可獲得以前文獻尚未記載的新型化合物(5a)。如果希望，例如還可用減壓蒸餾或柱色譜法等手段將化合物(5a)提純。
從化合物(5a)到化合物(1a)的反應，是在選自乙醇、甲醇、乙酸、二噁烷、環己烷等的溶劑中，將鈀碳這類脫苄基化劑作為催化劑，將硫酸、鹽酸、乙酸、高氯酸等酸類作為助催化劑，與化合物(5a)接觸進行加氫(脫苄基化反應)，就可獲得通式(1a)表示的本發明環己醇衍生物。所用溶劑的使用量，相對於化合物(5a)，可為1-20重量倍左右，優選2-5重量倍左右。酸濃度最好是0.1-2N的濃度，如果不到此下限，則反應傾向於不能加速進行，如果超過此上限，則容易產生目的反應之外的副反應。脫苄基化劑的使用量，相對於化合物(5a)，最好為1-10重量%。此外，反應可在常壓下進行，也可以在2-5kg/cm2左右的加壓下進行。
此外，按照上述本發明方法製備通式(1a)表示的本發明環己醇衍生物時，上述通式(4a)及(5a)表示的化合物作為中間體的有效新型化合物也由本發明者們發現了。因此，本發明也涉及用於製備環己醇衍生物的中間體。以下，對本發明的新型苄基環己醚衍生物進行說明。
本發明的苄基環己醚衍生物用下述通式(6a)表示。
(式中，X表示H或碳原子數為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
上述通式(6a)中的X是氫原子或與上述通式(1)中R相同的烷基，X是氫原子時的化合物相當於上述化合物(4a)，X是烷基時的化合物相當於上述化合物(5a)。本發明的苄基環己醚衍生物，如上所述，在以工業規模高效率地製造通式(1a)表示的本發明環己醇時作為中間體是十分有用的。
以下，根據實施例進一步詳細地說明本發明，但本發明並不受這些實施例的限制。
參考例1(1R，2S，5R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的合成在1升的三口長頸燒瓶中安裝有冷卻管、滴加漏鬥、溫度計、磁力攪拌器，其中加入硼氫化鈉5.1g(0.13mol)、二甘醇二甲醚700ml，以及(-)-異蒲勒醇50.0g(0.32mol)。水浴上在上述長頸燒瓶中加三氟化硼合乙醚23.0ml(0.18mol)。將內容物充分攪拌15分鐘(沉澱物生成)。繼而，將上述內容物於室溫攪拌1小時後，用水50ml分解過剩的氫氧化物。在30-50℃的水浴上，將40ml的3摩爾濃度氫氧化鈉水溶液加到由上述反應生成的有機硼烷中，繼而添加40ml的30%過氧化氫水溶液，充分攪拌30分鐘。用1l的乙醚從上述反應液中萃取反應生成物，用等量的冷水洗滌5次以去除二甘醇二甲醚。然後，將其乙醚相用無水硫酸鎂乾燥後，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的白色結晶45.0g(收率80.8%)(參考文獻Helv.Chim.Acta.，50(21)，153(1967))。
參考例2(1R，2S，5R，8R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的合成將參考例1製得的化合物30.0g用氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1的溶液經柱分離後，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的白色結晶24.7g(收率82.3%)。
實施例1(1R，2S，5R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的合成將參考例1製得的(1R，2S，5R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇20.0g(0.12mol)溶解在二甲基甲醯胺100ml中，繼而添加氫化鈉3.3g(0.14mol)。將上述混合物攪拌30分鐘後，滴加甲基碘19.8g(0.14mol)，於室溫繼續攪拌24小時。反應結束後，在反應液中添加水300ml攪拌後，用乙醚萃取反應生成物。然後，將其乙醚相用無水硫酸鎂乾燥後，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的無色液體19.5g(收率87.4%)。以下示出所得化合物的質量分析數據和NMR數據。
MS(M/e)187(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.84～1.01(8H;3-Hax，4-Hax，7-CH3，9-CH3)1.09～1.68(5H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax)1.92～2.06(2H;6-Heq，8-H)3.26～3.71(6H;1-H，-OCH2-，-OCH3)實施例2(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的合成將實施例1製得的化合物18.0g用乙酸乙酯氯仿∶己烷＝1∶1∶2混合液經柱分離後，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的無色液體14.3g(收率79.7%)。以下示出所得化合物的立體結構式、質量分析數據及NMR數據。

MS(M/e)187(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.80～1.01(8H;7-CH3，9-CH3，3-Hax，4-Hax)1.07～1.69(5H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax)1.92～2.04(2H;8-H，6-Heq)3.27～3.45(6H;-OCH2-，-OCH3，1-H)3.72(1H;-OH)實施例3(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的合成除將參考例2製得的(1R，2S，5R，8R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇20.0g(0.12mol)作為初始原料使用外，其餘操作均與實施例1相同，製得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的無色液體19.6g(收率90.5%)。所得化合物和由實施例2製得的化合物相同。
實施例4(1R，2S，5R)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的合成將(1R，2S，5R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇20.0g(0.12mol)溶解在二甲基甲醯胺100ml中，繼而添加氫化鈉3.3g(0.14mol)。將上述混合物攪拌30分鐘後，滴加乙基碘21.8g(14mol)，於室溫繼續攪拌24小時。反應結束後，在反應液中加水300ml攪拌後，用乙醚萃取反應生成物。然後，將其乙醚相用無水硫酸鎂乾燥後，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的無色液體20.1g(收率86.4%)。以下示出所得化合物的質量分析數據和NMR數據。
MS(M/e)201(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.81～1.03(8H;3-Hax，4-Hax，7-CH3，9-CH3)1.11～1.69(8H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax，-OCH2CH3)1.90～2.03(2H;6-Heq，8-H)3.23～3.68(5H;1-H，-OCH2CH-，-OCH2CH3)實施例5(1R，2S，5R，8R)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的合成將實施例3製得的化合物18.0g用乙酸乙酯∶氯仿∶己烷＝1∶1∶2混合液經柱分離後，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-乙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的無色液體14.9g(收率82.7%)。以下示出所得化合物的立體結構式，質量分析數據和NMR數據。

MS(M/e)201(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.81～1.01(8H;3-CH3，9-CH3，3-Hax，4-Hax)1.10～1.68(8H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax，-OCH2CH3)1.89～2.03(2H;6-Heq，8-H)3.32～3.55(5H;1-H，-OCH2-，-OCH2CH3)4.14(1H;-OH)實施例6(1R，2S，5R)-2-(2-異丙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的合成將(1R，2S，5R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇20.0g(0.12mol)溶解在二甲氧基乙烷100ml中，繼而添加氫化鈉3.3g(0.14mol)。將上述混合物經30分鐘攪拌後，滴加異丙基碘23.7g(0.14mol)，於室溫繼續攪拌24小時。反應結束後，在反應液中添加水300ml攪拌後，用乙醚萃取反應生成物。然後，將其乙醚相用無水硫酸鎂乾燥後，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的無色液體18.3g(收率73.6%)。以下示出所得化合物的質量分析數據和NMR數據。
MS(M/e)215(M+1)NMR(CDCl3，ppm)
0.85～1.05(8H;3-Hax，4-Hax，7-CH3，9-CH3)1.13～1.70(11H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax，-OCH(CH3)2)1.95～2.11(2H;6-Heq，8-H)3.19～3.75(4H;1-H，-OCH2-，-OCH(CH3)2)實施例7(1R，2S，5R，8R)-2-(2-異丙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的合成將實施例5製得的化合物15.0g用乙酸乙酯∶氯仿∶己烷＝1∶1∶2混合液經柱分離後，蒸去溶劑，獲得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-異丙氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的無色液體12.5g(收率83.1%)。以下示出所得化合物的立體結構式、質量分析數據和NMR數據。
MS(M/e)215(M+1)NMR(CDCl3，ppm)0.80～1.03(8H;7-CH3，9-CH3，3-Hax，4-Hax)1.11～1.68(11H;-OCH(CH3)2，2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax)1.85～2.02(2H;6-Heq，8-H)3.33～3.65(4H;1-H，-OCH2-，-OCH(CH3)2)4.39(1H;-OH)
參考例3苄基(1R，2S，5R)-2-異丙烯基-5-甲基環己基醚(化合物(3a))的合成將甲苯230ml、(-)-異蒲勒醇77.0g(0.5mol)及金屬鈉12.7g(0.55mol)混合加熱，在回流溫度保持19小時，生成鹽。然後，在上述混合物中於1小時內滴加苄基氯82.3g(0.65mol)，繼而在回流溫度反應2小時。冷卻容器及其內容物，加水300ml後，分離有機相。隨後，用食鹽水洗滌其有機相，用無水硫酸鎂乾燥後，回收甲苯，減壓下蒸餾，獲得化合物(3a)108.6g(收率89%)。以下表示所得化合物的立體結構式、沸點、質量分析數據和NMR數據。
b.p.＝118～121℃/3mmHgMS(M/e)244(M+)NMR(CDCl3，ppm)0.82～1.05(5H;3-Hax，4-Hax，7-CH3)1.21～1.71(7H;9-CH3，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax)2.02～2.21(2H;2-H，6-Heq)3.22～3.35(1H;1-H)
4.39～4.82(4H;-OCH2C6H5，C＝CH2)7.18～7.35(5H;苯環)實施例8苄基(1R，2S，5R，8R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)-5-甲基環己基醚(化合物(4a))的合成將參考例3製得的化合物(3a)61g(0.25mol)和硼氫化鈉9.5g(0.25mol)溶解在無水THF100ml中，繼而在保持內溫不超過40℃的條件下滴加硫酸二甲酯31.5g(0.25mol)，再於室溫攪拌2小時。其後，冰冷卻反應液，滴加水100ml。滴加後，在上述反應液中滴加3M NaOH水溶液100ml，然後在保持內溫不超過40℃的條件下添加30%過氧化氫水溶液100ml，隨後攪拌30分鐘。然後，分離有機相，隨後用正己烷500ml從水相中萃取反應生成物，加到有機相中。用水和飽和食鹽水洗滌其有機相，用無水硫酸鎂乾燥後，蒸去溶劑。用正己烷洗滌由此生成的結晶，獲得化合物(4a)47.8g(收率73%)。以下示出所得化合物的立體結構式、熔點、質量分析數據和NMR數據 m.p.＝82.5～83.5℃MS(M/e)262(M+)
NMR(CDCl3，ppm)0.82～0.99(8H;3-Hax，4-Hax，7-CH3，9-CH3)1.12～1.94(6H;2-H，3-Heq，4-Heq，5-H，6-Hax，8-H)2.24(1H;6-Heq)2.59(1H;-OH)3.22～3.54(3H;1-H，-OCH2OH)4.36～4.70(2H;-OCH2C6H5)7.24～7.36(5H;苯環)實施例9苄基(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己基醚(化合物(5a))的合成在氫化鈉9.2g(230mmol，60%於油中)的DMF溶液40ml中，冰冷卻下滴加在實施例8中所得化合物(4a)40g(153mmol)的DMF溶液80ml。滴加結束後，將反應液攪拌1小時後，冰冷卻下於30分鐘內滴加甲基碘32.6g(220mmol)。然後於室溫將反應液攪拌3小時後，將其注入冰水中並注意達到一定深度，用己烷萃取反應生成物。分離有機相後，用食鹽水洗滌，繼而用無水硫酸鎂乾燥後，回收溶劑。將由此生成的殘渣在減壓下蒸餾則獲得化合物(5a)42.1g(收率90%)。以下示出所得化合物的立體結構式，沸點，質量分析數據和NMR數據。

b.p.＝188～191℃/3mmHgMS(M/e)276(M+)NMR(CDCl3，ppm)0.79～1.72(13H;2-H，3-Hax，3-Heq，4-Hax，4-Heq，5-H，6-Hax，7-CH3，9-CH3)2.13～2.32(2H;6-Heq，8-H)3.13～3.36(6H;1-H，-CH2OCH3，-OCH3)4.38～4.68(2H;-OCH2C6H5)7.21～7.37(5H;苯環)實施例10(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基-5-甲基環己醇(化合物(1a))的合成將實施例9製得的化合物(5a)45.0g(163mmol)，在耐壓玻璃容器中，溶解於1N鹽酸-乙醇混合液120ml中，然後注意深度添加5%鈀碳2.25g(5重量%)。在反應容器中用氫氣加壓至3kg/cm2，於室溫攪拌。確認氫的吸收，3小時後將反應容器回到常壓，結束反應，將催化劑濾除，濃縮溶劑後，用乙醚500ml萃取反應生成物，用1N氫氧化鈉溶液500ml洗滌。從其萃取液中蒸去乙醚後，減壓下蒸餾，獲得(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇(化合物(1a))27.9g(收率92.0%)。
配合例1洗劑(重量％)
乙醇 59.0蒸餾水 35.0丙二醇 5.0(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)-5-甲基環己醇1.0調製上述組成的洗劑，將該洗劑用於皮膚，則可獲得爽快的像薄荷醇一樣的清涼感。
配合例2養發劑(重量％)乙醇52.0ホホバ油0.4聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯1.2丙二醇1.22，4，4＇－三氯－2＇－羥基二苯醚0.1色素微量(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇 0.5蒸餾水餘量將上述各成分混合併均勻化，製成養發劑。將該養發劑塗在頭皮上，由於乙醇蒸發引起的冷卻效果結束後，可留下爽快的清涼感。
配合例3皮膚洗劑(重量％)
乙醇20.0丙二醇5.0甘油4.5對羥基苯甲酸甲酯0.1香料0.2蒸餾水70.0(1R,2S,5R)-2-(2-乙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇 0.2將上述各成分混合，製成皮膚洗劑。將它用於皮膚上時沒有刺激，給皮膚一種爽快的清涼感。
配合例4牙膏(重量％)磷酸氫鈣50.0羧甲基纖維素1.0月桂基硫酸鈉2.0甘油25.0糖精0.2香料0.8(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇 0.1蒸餾水餘量將上述各成分混合，製成牙膏。使用它時口中散布一種爽快的清涼感。
配合例5香波(重量％)月桂基硫酸鈉12.0精製水87.5(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇 0.5將上述各成分攪拌分散，製成香波。使用該香波時，用後可在頭皮上留下爽快的清涼感。
配合劑6雪花膏(重量％)液體石蠟10.0中鏈脂肪酸甘油三酯5.0單硬脂酸聚乙二醇3.0甘油5.0羧基乙烯基聚合物1.0二異丙醇胺0.4對羥基苯甲酸甲酯0.2(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇 2.0蒸餾水餘量將上述各成分混合，製成雪花膏。將它用於皮膚時，留下爽快的清涼感。
配合例7軟膏(重量％)白色凡士林76.0單硬脂酸甘油酯10.0牛脂10.0矽油1.0(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇 3.0將上述各成分攪拌混合製成軟膏。將它用於皮膚時，有類似於薄荷醇的清涼感。
配合例8泥敷劑(重量％0明膠5.0山梨糖醇10.0羧甲基纖維素3.5甘油25.0高嶺土7.0聚丙烯酸鈉3.0(1R,2S,5R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇 0.5蒸餾水46.0將上述各成分加熱混合，在基布上塗抹延展膏糊狀上述物質，製成泥敷劑。這種物質對皮膚具有薄荷醇同樣的冷感。
配合例9泥敷劑(重量％)明膠6.0聚乙烯醇3.5甲氧基乙烯馬來酸酐共聚物2.5甘油30.0高嶺土5.0聚丙烯酸鈉2.0(1R,2S,5R)-2-(2-異丙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇 0.5蒸餾水50.0將上述各成分加熱混合，在基布不塗抹延展膏糊狀上述物質，製成泥敷劑。這種物質對皮膚具有薄荷醇同樣的冷感。
配合例10 洗劑(重量％)乙醇 59.0蒸餾水 35.0丙二醇 5.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇1.0調製上述組成的洗劑，將該洗劑用於皮膚，則可獲得爽快的像薄荷醇一樣的清涼感。
配合例11養發劑(重量％)
乙醇52.0ホホバ油0.4聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯 1.2丙二醇1.22，4，4＇－三氯－2－＇羥基二苯醚0.1色素微量(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇0.5蒸餾水餘量將上述各成分混合併均勻化，製成養發劑。將該養發劑塗在頭皮上，由於乙醇蒸發引起的冷卻效果結束後，可留下爽快的清涼感。
配合例12皮膚洗劑(重量％)乙醇20.0丙二醇5.0甘油4.5對羥基苯甲酸甲酯0.1香料0.2蒸餾水70.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-乙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇 0.2
將上述各成分混合、製成皮膚洗劑。將它用於皮膚時沒有刺激，給皮膚一種爽快的清涼感。
配合例13 牙膏(重量％)磷酸氫鈣50.0羧甲基纖維素1.0月桂基硫酸鈉2.0甘油25.0糖精0.2香料0.8(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇 0.1蒸餾水餘量將上述各成分混合，製成牙膏。使用它時口中散布一種爽快的清涼感。
配合例14香波(重量％)月桂基硫酸鈉12.0蒸餾水87.5(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇0.5將上述各成分攪拌分散，調製成香波。在使用該香波後，頭皮上留下一種爽快的清涼感。
配合例15雪花膏(重量％)液體石蠟 10.0中鏈脂肪酸甘油三酯 5.0單硬脂酸聚乙二醇 3.0甘油 5.0羧基乙烯基聚合物 1.0二異丙醇胺 0.4對羥基苯甲酸甲酯 0.2(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－甲基乙基)－5－甲基環己醇2.0蒸餾水餘量將上述各成分混合，調製成雪花膏，將該雪花膏施用於皮膚上時，皮膚上留下一種爽快清涼感。
配合例16軟膏(重量％)白色凡士林76.0單硬脂酸甘油酯10.0牛脂10.0矽油1.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇3.0將上述各成分攪拌混合製成軟膏。將它用於皮膚時，有類似於薄荷醇的清涼感。
配合例17泥敷劑(重量％)明膠5.0山梨糖醇10.0羧甲基纖維素3.5甘油25.0高嶺土7.0聚丙烯酸鈉3.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-甲氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇 0.5蒸餾水46.0將上述各成分加熱混合，在基布上塗抹延展膏糊狀上述物質，製成泥敷劑。這種物質對皮膚具有與薄荷醇同樣的冷感。
配合例18泥敷劑(重量％)明膠 6.0聚乙烯醇 3.5甲氧基乙烯馬來酸酐共聚物 2.5甘油 30.0高嶺土 5.0聚丙烯酸鈉 2.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-異丙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇 0.5蒸餾水50.0將上述各成分加熱混合，在基布上塗抹延展膏糊狀上述物質，製成泥敷劑。這種物質對皮膚具有與薄荷醇一樣的冷感。
配合例19泥敷劑(重量％)明膠 6.0聚乙烯醇 3.5甲氧基乙烯馬來酸酐共聚物 2.5甘油 30.0高嶺土 5.0聚丙烯酸鈉 2.0(1R,2S,5R,8R)-2-(2-乙氧基－1－甲基乙基)－5－甲基環己醇0.5蒸餾水 50.0將上述各成分加熱混合，在基布上塗抹延展膏糊狀上述物質、製成泥敷劑。這種物質對皮膚具有與薄荷醇同樣的冷感。
比較例1泥敷劑(重量%)明膠5.0山梨糖醇10.0羧甲基纖維素3.5甘油25.0
高嶺土7.0聚丙烯酸鈉3.0l-薄荷醇0.5克羅他米通(Crotamiton)1.0蒸餾水45.0將上述各成分加熱混合，在基布上塗抹延展膏糊狀上述物質，製成泥敷劑。在本比較例中，使用克羅他米通作為l-薄荷醇的溶解劑。
比較例2泥敷劑(重量%)明膠5.0山梨糖醇10.0羧甲基纖維素3.5甘油25.0高嶺土7.0聚丙烯酸鈉3.0l-薄荷醇0.5蒸餾水46.0將上述各成分加熱混合，在基布上塗抹延展膏糊狀上述物質，製成泥敷劑。本比較例組合物，除了不用作為l-薄荷醇溶解劑的克羅他米通外，其餘均與實施例1相同。
比較例3雪花膏(重量%)
液體石蠟10.0中鏈脂肪酸甘油三酯5.0單硬脂酸聚乙二醇3.0甘油5.0羧基乙烯基聚合物1.0二異丙醇胺0.4對羥基苯甲酸甲酯0.2l-薄荷醇2.0蒸餾水餘量將上述各成分混合，製成雪花膏。本比較例除了用l-薄荷醇代替(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇外，其它均與配合例15相同。
試驗例1對10名健康成年男子進行試驗，分別在舌尖和前腕內側塗覆2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的0.01%石油醚溶液，調查其生理學上的清涼作用。作為對比基準，使用l-薄荷醇的0.01%石油醚溶液。結果示於表1。清涼感按以下基準進行評價。
+++感到非常強的清涼感。
++感到強的清涼感。
+感到清涼感。
-感覺不到清涼感。
表1
從表1示出的結果可清楚地看出，本發明的2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇與l-薄荷醇一樣，不僅對舌尖而且對皮膚也給予充分的冷感。
試驗例2對26名健康成年男子進行試驗，將配合例8、17、18、19和比較例1製得的泥敷劑貼在前腕錶皮側面，比較研究其生理學的清涼作用和香味。按以下項目試驗，進行評判。結果示於表2。評判方法是在各試驗項目中按下述點數由被驗者報告該試驗結果。甲)冷感的強度冷感強……3冷感不足……2沒有冷感……1乙)冷感的持續性3小時以上……33小時以下……21小時以下……1丙)冷感的速效性5分鐘以內……35-10分鐘以內……2
10分鐘以上……1丁)香味的強度香味強……3香味弱……2沒有香味……1對以上4個項目，統計各被驗者回答的點數表2示出涉及每個項目的26人的平均值。
表2
由表2示出的結果可清楚地看出，含有本發明2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的泥敷劑具有能與含l-薄荷醇的泥敷劑相比美的冷感作用，但刺激性的香味都幾乎沒有。
試驗例3將配合例8、18、19和比較例2製得的泥敷劑在5℃保存，觀察結晶化隨時間變化的情況。結果示於表3。
表3
○看不到結晶化。
×看到有結晶化。
從表3所示結果可清楚地看出，在將l-薄荷醇作為冷感劑而且不添加溶解劑的比較例2的泥敷劑中，l-薄荷醇隨時間增加結晶化了。與此相反，本發明的2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇獨自穩定地溶解存在於基劑中，因此含有本發明冷感劑的泥敷劑即使沒有溶解劑也能長期穩定。
試驗例4將配合例15和比較例3的雪花膏適量塗抹在20名被驗者的臉面上，比較研究其生理上的清涼作用和香味，按下述項目試驗並進行評判。結果示於表4。評判方法是在各試驗項目中按下述5階段的點數由被驗者報告試驗結果。甲)冷感的強度有感到疼痛的冷感……5有強冷感……4有適度的冷感……3有弱冷感……2沒有冷感……1乙)冷感的持續性
1小時以上……530分鐘以上……410分鐘以上……35分鐘以上……2僅僅在開始時有冷感……1丙)香味的強度刺激眼睛的強烈香味……5有很強的香味……4有香味……3有微弱的香味……2無香味……1對以上4個項目，統計各被驗者回答的點數，表4示出涉及每個項目的26人的平均值。
表4
由表4示出的結果可清楚地看出，含有本發明(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的雪花膏，其冷感程度與含有l-薄荷醇的雪花膏大致相同，但持續性和減輕香味刺激性方面卻非常優良。
本發明的2-(2-烷氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇，不僅對口腔內黏膜而且對皮膚也能給予充分的冷感，而且與l-薄荷醇相比幾乎無嗅味，不需要溶解劑就能穩定地溶解在基劑中，具有優良特性。
因此，通過使用上述本發明的環己醇衍生物，可獲得能夠給予皮膚等以很好的清涼作用卻幾乎不會帶來薄荷味，而且其作用的持續性和速效性都很優良的本發明冷感劑。
進而，將上述本發明的環己醇衍生物，配合到軟膏、雪花膏、凝膠、洗劑、成形泥敷劑、擦劑、內服劑等醫藥品、粉、養發劑、香波、口紅等化妝品，牙膏等口腔清潔劑、口香糖、糖果、冷點心、清涼飲料等食品中，就可獲得無嗅味且具有爽快清涼作用的本發明冷感組合物。
此外，按照本發明方法，以(一)-異蒲勒醇作為初始原料，就可以簡短的工序高效率地制出本發明環己醇衍生物中最好的(1R，2S，5R，8R)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇的單一物。因此本發明方法，作為工業規模的本發明環己醇衍生物的製造方法是極其有利的。
此外，按照本發明方法可有效地制出本發明的環己醇衍生物，而且，本發明的苄基環己醚衍生物是極有用的中間體。
權利要求
1.下述通式(1)表示的環己醇衍生物 (式中，R表示碳原子數為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
2.含有權利要求1所述的環己醇衍生物的冷感劑。
3.含有權利要求1所述的環己醇衍生物的冷感性組合物。
4.下述通式(1a)表示的環己醇衍生物 (式中，R表示碳原子數為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
5.下述通式(1a)表示的環己醇衍生物的製造方法， (式中，R表示碳原子數為1-5的直鏈或支鏈烷基)，該方法的特徵是在金屬鈉或氫化鈉存在下使下述通式(2a)表示的(-)-異蒲勒醇和苄基滷反應，形成下述通式(3a)表示的化合物， 將該化合物(3a)通過硼氫化反應形成下述通式(4a)表示的化合物， (4a)在鹼存在下，將該化合物(4a)通過烷基化劑烷基化，形成下述通式(5a)表示的化合物， (式中，R表示碳原子數為1-5的直鏈或支鏈烷基)，在脫苄基化劑存在下將該化合物(5a)催化加氫而製得。
6.下述通式(6a)表示的苄基環己醚衍生物， (式中，X表示H或碳原子數為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
全文摘要
公開了下述通式(1)，最好是通式(1a)表示的環己醇衍生物。上述環己醇衍生物不僅對口腔內黏膜而且對皮膚能給予充分的冷感，同時幾乎無氣味，使用這種環己醇衍生物，可製得幾乎無氣味的冷感劑和各種冷感性組合物。(式中，R表示碳原子數為1-5的直鏈或支鏈烷基)。
文檔編號C07C43/13GK1105011SQ9311478
公開日1995年7月12日 申請日期1993年11月18日 優先權日1993年11月18日
發明者中川晃, 平野宗彥, 小田英志, 慄林滿, 田上義洋 申請人:久光製藥株式會社