高效率基於富勒烯的自由基清除劑的製作方法

2023-04-26 17:20:21

專利名稱：高效率基於富勒烯的自由基清除劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及適用作自由基清除劑的富勒烯衍生物。
背景已知未衍生的富勒烯類和某些富勒烯衍生物為有效的自由基清除劑。對於實際感興趣的自由基來說，(例如，活性氧種類或ROS)，由於溶解度的差異，尚未進行C60和C60衍生物在溶液中對自由基的反應性的頭對頭比較。迄今為止製備和作為自由基清除劑測試的富勒烯衍生物都是水溶性衍生物，而C60為水不溶性的。溶劑、轉運和其它作用因此不允許直接比較這些水溶性C60衍生物與C60的自由基清除效率。
C60的天然自由基清除效率明顯地隨衍生的富勒烯上附加物的特性和/或數量的不同而改變。一般來說，衍生的富勒烯類表現出降低的自由基清除效率。自由基清除效率反映在反應速率或每個富勒烯自由基清除劑分子清除的自由基的數量中。在富勒烯衍生物的自由基清除效率與附加物的類型和數量之間尚未建立明顯的關係。也不充分理解在衍生的富勒烯類中觀察到的自由基清除劑效率的下降是否因反應速率的下降或每個富勒烯清除的自由基數量的減少所致。
Chiang等(化學通訊(Chem.Lett.)，465-466(1998))報導了在低濃度下，平均18個附加物的水溶性多羥基化富勒烯衍生物比帶有6個附加物的六磺丁基化富勒烯具有更高的自由基清除效率。然而，在較高濃度下，六磺丁基化富勒烯具有顯著更高的自由基清除效率。Chiang推定六磺丁基化富勒烯衍生物在較高濃度下的更高自由基清除效率是因富勒烯籠的電子親和性更小改變所致，而富勒烯籠的電子親和性更小改變是因附加物的更少數目所致。
因此，自由基清除效率可以受多種因素影響，包括因較大數量的取代導致的反應活性部位的數量改變、因富勒烯籠張力喪失導致的反應性下降或因分子內和/或分子間電子相互作用導致的富勒烯反應位點的電子親和性改變或這些作用的組合。富勒烯籠上不同類型和/或數量的附加物可因富勒烯籠的改變而產生顯著不同的自由基清除效率。
在自由基清除性碳-碳雙鍵附近具有吸電子基團(例如醇、羰基等)的烯烴的共軛可減少自由基加成的速率(和所導致的自由基清除效率)。認為這種減少通過吸電子誘導效應而發生，該吸電子誘導效應改變了碳-碳雙鍵的電子密度，並且隨後減少碳-碳雙鍵經歷自由基加成反應的傾向。
不同富勒烯衍生物之間的自由基清除性能的差異尚未得到充分理解。在某些條件下，高級附加物衍生物比更低數量附加物表現得更好，而在其它條件下，較低數量附加物比更高數量附加物表現得更好。類似地，在某些條件下，吸電子基團比非-吸電子基團表現得更好。目前在本領域中尚未充分足夠地了解富勒烯籠與籠的附加物的相互作用的性質，以對不同富勒烯衍生物相對於富勒烯籠的性能的相對性能提供明確的預測。
概述在本發明的一個方面中，鑑定了一類具有令人意外高的自由基清除效率的化合物。該化合物保存了富勒烯籠的內在物理和化學性質，以便保存富勒烯分子的高自由基清除效率，同時提供了衍生柔性。這樣的柔性在使用條件下提供了對溶解度、轉運和其它特性的控制。
在本發明的另一個方面中，提供了從靶中清除(或減少)自由基的方法。將靶暴露於一類富勒烯衍生物，以降低靶中自由基的水平。可以用化學部分使適用作自由基清除劑的所述類型的化合物官能化，以致可以改變取代基富勒烯的化學和/或物理特性，不顯著改變富勒烯籠的內在物理和化學性質，以便保存富勒烯籠的自由基清除效率。
在本發明的一個方面中，清除靶內或靶上自由基的方法包括將靶暴露於具有下式的化合物 其中環F包括含有約20至約240個碳原子的富勒烯；其中X為(C′)(R′)n且C′為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，獨立地選擇R』，使得X為非吸電子基團，並且n＝1、2或3，並且其中Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且獨立地選擇R」，使得Z為非吸電子基團，並且n＝1、2或3；或Z為選自由醛、酮、酯、酸酐、腈、醯胺、硫醛、硫酮、硫酯、醯胺化物酯、異氰化物、異氰酸酯、異硫氰酸酯、碸、磺酸酯等組成的組的吸電子基團。
在一個或多個實施方案中，C′為芳基碳且X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基部分組成的組，並且Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且獨立地選擇R」，使得Z為非吸電子基團。
在一個或多個實施方案中，C′為芳基碳且X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基部分組成的組，並且Z為(C″)(R″)n且C″為烷基碳，並且R″獨立地選自由烷基部分和帶有任意雜基團或官能團的烷基部分組成的組。
在一個或多個實施方案中，其中Z為帶有至少7個碳或至少12個碳或至少16個碳的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴部分。
在一個或多個實施方案中，所述化合物具有式(F)(C)(X)(Z)，其中
其中F為富勒烯環，並且其中n在1至20的範圍內，並且R為任意的化學基團。
在一個或多個實施方案中，所述化合物在富勒烯環上包括2至4個C(X)(Z)加合物。
在一個或多個實施方案中，所述富勒烯含有約60至約120個碳原子。該富勒烯化合物可以為[5，6]類富勒烯(fulleroid)或[6，6]亞甲基富勒烯。X和Z不同。
在一個或多個實施方案中，X和/或Z為親脂性部分，並且該親脂性部分選自由脂肪酸、脂肪醯胺、脂肪醇和脂肪胺組成的組，並且所述化合物能夠轉運通過生物系統中的脂質相。
在一個或多個實施方案中，X和/或Z為親水性部分，並且所述化合物能夠轉運通過生物系統中的水相。
在一個或多個實施方案中，X和/或Z為作為自由基清除劑獨立有效的化學部分。
在一個或多個實施方案中，X和/或Z為兩親性部分。
在一個或多個實施方案中，X為親脂性部分並且Z為親水性部分，或反之亦然。
在一個或多個實施方案中，X為親脂性部分並且Z為親水性部分，或反之亦然，這樣所述富勒烯化合物為兩親的。
在本發明的一個方面中，從靶內或靶上清除自由基的方法包括使存在於生物系統中的自由基種類與具有下式的化合物反應
其中環F包括含有約20至約240個碳原子的富勒烯，其中X′選自由芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組；A為含有1至20個碳原子或3至12個碳原子的脂族基團；Q′為O、N或S，並且如果Q′為N，那麼N可以與任意基團結合；Z′與C′結合併且為滷素、O、N或S，並且Y′與Z′結合且為任意的化學基團或其任意的鹽。
在一個或多個實施方案中，Z′和Q′為O。
在一個或多個實施方案中，Y′為帶有至少7個碳或至少8個碳或至少12個碳或至少18個碳的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴部分。
在一個或多個實施方案中，Y′為作為自由基清除劑獨立地有效的化學部分，Y′為兩親性部分，或Y′選自由糖、組胺、胺基酸和類胡蘿蔔素組成的組。
在一個或多個實施方案中，組合形式的-(C′＝Q′)(Z′)(Y′)包括羧酸(或羧酸酯)、酯、醯胺、酸酐、醯基滷、內酯或內醯胺類。
在一個或多個實施方案中，所述化合物包括[6，6]-苯基C61-丁酸甲酯(PCBM)，其中X′為苯基，A為(CH2)3，Q′為O，Z′為O，並且Y′為CH3。
在一個或多個實施方案中，所述化合物包括C(X′)((A)(C′＝Q′)(Z′)(Y′)與富勒烯環的兩個或更多個加合物。
在一個或多個實施方案中，清除自由基的方法進一步包括將靶暴露於至少一種額外的自由基清除性化合物。
在一個或多個實施方案中，清除自由基的方法還包括引入選擇用來增強或保持所述化合物的功效的添加物。
在一個方面中，提供了防止或減少生物系統中脂質過氧化、減少生物系統中氧化應激或改變生物系統中自由基介導的化學途徑的方法。
在本發明的一個方面中，提供了具有下式的化合物 其中環F碳原子X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基部分組成的組且Z含有帶有至少7個碳或8個碳或12個碳或16個碳或18個碳的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴部分。
在本發明的一個方面中，提供了具有下式的化合物
其中環F包括含有約20至約240個碳原子的富勒烯；其中X為(C′)(R′)n且C′為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，獨立地選擇R』，使得X為非吸電子基團，並且n＝1、2或3，並且其中Z含有O(CH2CH2O)mCH2CH2OP，其中P為H或烷基或芳基，並且m在1至100的範圍內。在一個或多個實施方案中，X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基部分組成的組。
在本發明的一個方面中，化合物具有下式 其中環F包括含有約20至約240個碳原子的富勒烯；X具有下式 其中R為任意化學基團，並且n在1至20的範圍內；並且其中Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且獨立地選擇R」，使得Z為非吸電子基團，並且n＝1、2或3；或Z為選自由醛、酮、酯、酸酐、腈、醯胺、硫醛、硫酮、硫酯、醯胺化物酯、異氰化物、異氰酸酯、異硫氰酸酯、碸、磺酸酯等組成的組的吸電子基團。在一個或多個實施方案中，R為烷基或R為帶有至少7個碳或至少8個碳或至少12個碳或至少16個碳的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴部分。
在本發明的一個方面中，組分具有下式 其中X為(C′)(R′)n且C′為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，獨立地選擇R』，使得X為非吸電子基團，並且n＝1、2或3，並且Z含有選自由類胡蘿蔔素、類黃酮、花色素、硫辛酸、類泛醌(ubiquinoids)和類視色素組成的組的自由基清除性部分。在一個或多個實施方案中，X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基部分組成的組。
在本發明的另一個方面中，組分具有下式
其中X為(C′)(R′)n且C′為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，獨立地選擇R』，使得X為非吸電子基團，並且n＝1、2或3，並且其中Z含有O(CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2OP，其中P為H或烷基或芳基，並且m在1至100的範圍內。在一個或多個實施方案中，X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基部分組成的組。
附圖簡述參照附圖描述本發明的各種實施方案，提供這些附圖的目的僅在於舉例說明，而不用來限制本發明，本發明的完全範圍在下文的權利要求中陳述。


圖1為通過與重氮化合物反應製備取代的亞甲基富勒烯的一般方案。
圖2說明了通過醯滷取代衍生亞甲基富勒烯的反應方案。
圖3說明了通過由PCBM分子酯交換衍生亞甲基富勒烯的反應方案。
圖4A和4B說明了按照本發明一個或多個實施方案直接形成衍生的亞甲基富勒烯的反應方案。
圖5為用於測定自由基清除的儀器的圖示說明。
圖6A和6B為由香菸煙霧中包含的自由基與染料反應產生的螢光曲線圖，所述染料在有多種自由基清除性分子的存在下與自由基反應時發螢光。
詳細描述為了將富勒烯類用作各種環境中的自由基清除劑，形成富勒烯衍生物是有用的，該衍生物在可能的最高程度上保存了富勒烯籠的自由基清除特性的高效率，而不會有害地改變富勒烯籠的電子親和性、高能張力、反應活性部位的數量、立體有效性等。此外，有用的是形成富勒烯衍生物中間體以允許形成多種帶有不同官能度的新富勒烯衍生物，例如親脂性、親水性或兩親性富勒烯類，它們在自由基清除效率方面與其富勒烯母體沒有顯著不同。
披露了多種具有一個或多個非-吸電子基團作為亞甲基碳上取代基的多種亞甲基富勒烯類。富勒烯籠上不存在吸電子或吸電子減少有助於維持富勒烯分子的自由基清除能力。通過修飾亞甲基碳加合物而不是修飾富勒烯籠，來調節富勒烯的化學和/或物理功能性。提供修飾是為了獲得增強的亞甲基富勒烯的親脂性、親水性、兩親性或其它特性。
″加合物″作為用於涉及亞甲基富勒烯類的術語，它是指亞甲基加成到富勒烯籠上，導致形成環丙烷環。環丙基加合物上的碳原子被稱作亞甲基碳。官能團可以與亞甲基碳上可利用的位置連接。
本文所用的術語″富勒烯″指的是含有與尺寸無關的5-和6-元碳環的任意封閉的籠形碳化合物並且意欲包括，但不限於，富勒烯C60、C70、C72、C76、C78、C82、C84、C86、C90、C92和C94。
吸電子基團為比亞甲基碳原子更具負電性的基團，諸如含有O、N、P或S的基團。與亞甲基碳緊密接近，它們可能對富勒烯籠具有吸電子誘導效應。作為從亞甲基碳上除去的一個碳，吸電子基團也可以對富勒烯碳原子貢獻誘導效應，並且可能的是距離富勒烯較大距離的某些官能團可以通過空間顯示出吸電子效應。吸電子基團包括具有與亞甲基碳直接結合的碳原子(″α-碳″)的基團，它們與α-碳形成雙鍵或三鍵。吸電子基團包括含有O、N、P或S原子的基團，諸如COOH、COOR、C(O)SR、CON(H)R、C(O)N(R1)(R2)、CHO、COR、CSR、CN、P(O)(OR)、SO2R、NO2等。
通過將缺乏雙鍵或三鍵的α-碳包括到電負性原子，諸如懸接於亞甲基碳上的一個或多個官能團中的O、N或S上，獲得典型的非吸電子基團。芳族、烷基、鏈烯基和炔基α-碳與額外的化學部分或H連接。通過在亞甲基碳上直接連接給電子部分或電子中性部分，富勒烯籠的電子和化學完整性得到更好地保存。吸電子基團或其它部分可以在距富勒烯一定距離上被束縛在富勒烯上，這些基團不與富勒烯籠緊密接近，以便保存富勒烯的內在自由基清除效率。這類吸電子官能團對實現所述分子的其它目的而言可能是理想的，諸如獲得所需的溶解度、轉運或結合特性。
可以通過將靶暴露於具有下式的化合物，從靶上或靶中清除自由基， 其中環F為含有約20至約240個碳原子或約60至約120個碳原子的富勒烯；其中X為(C′)(R′)n且C′為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，選擇R』，使得X為非吸電子基團，並且n＝1、2或3，並且其中Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且選擇R」，使得Z為非吸電子基團，並且n＝1、2或3；或Z為選自由醛、酮、酯、酸酐、腈、醯胺、硫醛、硫酮、硫酯、醯胺化物酯、異氰化物、異氰酸酯、異硫氰酸酯、碸、磺酸酯等組成的組的吸電子基團。
在一個或多個實施方案中，C′為芳基碳且X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基部分組成的組，並且Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且選擇R″，使得Z為非吸電子基團。
在一個或多個實施方案中，C′為芳基碳且X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基部分組成的組，並且Z為(C″)(R″)n且C″為烷基碳且R″選自由烷基和帶有任意雜基團或官能團的烷基部分組成的組。
基團(C′)(R′)n和(C″)(R″)n定義了非吸電子官能部分。作為實例，所述的基團可以包括烷基、環烷基和取代的烷基、烷基芳基、烷基醚類、烷基芳基醚、烷基硫醚、烷基芳基硫醚、烷基酯、烷基芳基酯、烷基硫酯、烷基芳基硫酯、烷基醯胺、烷基芳基醯胺、烷基胺、烷基芳基胺、烷基酸酐、烷基芳基酸酐、烷基碳酸酯(或羧酸)和烷基芳基碳酸酯。作為實例，所述的基團可以包括取代的芳基，諸如芳基烷基、芳基醚、芳基烷基醚、芳基硫醚、芳基烷基硫醚、芳基酯、芳基烷基酯、芳基硫酯、芳基烷基硫酯、芳基醯胺、芳基烷基醯胺、芳基胺、芳基烷基胺、芳基酸酐、芳基烷基酸酐、芳基碳酸酯(或羧酸)和芳基烷基碳酸酯。本發明範圍內包括其它取代基。
在一個或多個實施方案中，化合物1的X和/或Y包括提供親脂性(或疏水性)官能度，即對脂質樣物質具有親和性的化學部分。脂質包括脂肪樣物質，其特徵在於為水不溶和可用非極性(或有機)溶劑，諸如醇、醚、氯仿、苯等提取。它們均含有脂族烴類作為主要成分。用於自由基清除的合適的親脂性部分包括長鏈烷烴或取代的長鏈烷烴(6個或6個以上碳原子，優選12個或12個以上碳原子)，它們可以是支鏈的並且可以含有其它對脂質具有親和性的各種其它化學基團。含有親脂性部分的化合物適用於轉運自由基清除性化合物通過生物系統中的脂質相或化學系統中的疏水相。
典型的親脂性基團包括脂肪醇和脂肪酸酯；脂肪醯胺；脂肪胺部分，諸如異硬脂酸衍生物；或來源於如下分子的官能團，諸如棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸硬脂酯、己二酸二異丙酯、棕櫚酸辛酯、棕櫚酸異丙酯、乳酸鯨蠟酯、蓖麻油酸鯨蠟酯、醋酸生育酯(tocopheryl acetate)、乙醯化羊毛脂醇、乙酸鯨蠟酯、油酸甘油酯、油酸甲酯、油酸異丁酯、亞油酸生育酯、丙酸花生酯(arachidylpropionate)、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、羊毛脂酸異丙酯(isoproyllanolate)、二辛酸/二癸酸新戊基乙二醇酯、異壬酸異壬酯、異壬酸異十三烷基酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、辛基十二烷醇、脂肪酸的蔗糖酯類、羥基硬脂酸辛酯、硬脂醯胺、油醯胺和芥酸醯胺(erucamide)。
在一個或多個實施方案中，化合物1的X和/或Y包括提供親水性官能度，即對水或親水性物質具有親和性的化學部分。可以提供親水性官能度的基團包括聚-(環氧乙烷)類、單-、二-或多-羥基化烷烴、單-、二-或多-羥基化環烷烴、氨基烷烴、二氨基烷烴、單-、二-或多-糖類、銨基、烷基化銨基、磷酸酯類、烷基磷酸酯類、磺酸酯類和烷基磺酸酯類。含有親水性部分的化合物適用於轉運自由基清除性化合物通過生物或化學系統中的水相。
在一個或多個實施方案中，化合物1的X和/或Y包括提供兩親性官能度的化學部分。兩親性官能度指的是既具有親脂性，又具有親水性的分子。提供兩親性官能度的基團包括聚乙二醇、聚(環氧乙烷)類、丙二醇、己二醇、二甘醇、丙二醇正鏈烷醇類和其它乙二醇類。或者，可以通過分別為化合物1的X-和Y-取代基選擇親脂特性和親水特性，或反之亦然而獲得兩親的特性。
在其它實施方案中，化合物1的X和/或Y包括提供生物官能度的化學部分。因此，X和/或Y可以為糖、組胺、胺基酸或類胡蘿蔔素等。化合物1的X和/或Y基團還可以包括作為自由基獨立地有效的化學部分，例如類黃酮、類胡蘿蔔素、花色素、硫辛酸、類泛醌、類視色素或維生素E部分。
具有最小數量的加合物，例如單加合物或2-3個加合物的亞甲基富勒烯類允許以一種理想的方式改變富勒烯的化學和物理特性，同時在很大程度上保存富勒烯籠的烯烴鍵的張力和數量、立體有效性和其它特性。與富勒烯籠相鄰的吸電子基團不存在或減少也可以維持或提高自由基清除效率。
位阻也通過少量富勒烯籠的附加物被最小化。同時，本文所述的分子便利地允許對富勒烯分子的化學和物理功能性進行各種改變，同時維持與富勒烯籠相鄰的恆定構型(亞甲基橋)，允許可靠地合成應用在各種環境中的新高效率基於富勒烯的自由基清除劑。
特別地，單加合物對富勒烯籠的化學和物理性質產生最小的破裂並且允許便利地合成單一異構體。然而，二-、三-和更高的加合物可以用於本文所述的自由基清除過程中。
此外，有用的是具有通常的加成化學，通過這種化學，具有不同官能度的化學部分可以被加成到富勒烯上。
各種亞甲基富勒烯類在本領域中是已知的，並且通過重氮烷加成化學合成這些化合物具有作為簡單合成化學和提供高收率單加合物的優點。該反應圖解表示在附圖1中。使富勒烯化合物與重氮化合物2反應而得到官能化亞甲基富勒烯1。重氮烷加成首先產生[6，6]美海屈林(diazoline)加合物，它們可以放出N2並且產生[5，6]類富勒烯，該[5，6]類富勒烯可以異構化成[6，6]亞甲基-橋連富勒烯類。重氮烷前體一般在原位形成。作為實例，重氮化合物2的X和Z可以為本文對亞甲基富勒烯化合物所述的部分或它們可以為含有反應基的中間體，所述的反應基能夠進一步反應而形成所需的亞甲基碳的X、Z官能團。此外，類似的重氮烷加成化學可以用於形成富勒烯籠上的多個亞甲基碳加合物，即使用相同或不同重氮烷前體的富勒烯衍生物。這提供了不同取代的亞甲基富勒烯化合物的合成途經，所述化合物可以用於本文所述的自由基清除過程中。
富勒烯衍生物[6，6]-苯基C61-丁酸甲酯(PCBM)3為通過重氮烷加成化學形成的富勒烯衍生物的實例，其中所述的重氮烷為1-苯基-1-(3-(甲氧羰基)丙基)重氮甲烷。可以通過在攪拌的同時合併重氮化合物與富勒烯C60，完成經由基於環丙烷基的富勒烯衍生物(亞甲基富勒烯類)，諸如PCBM 3的重氮烷加成的合成。
酯官能團(例如化合物3中的甲酯)允許通過附圖2反應方案中說明的置換途經或附圖3中說明的酯交換，便利地合成較大數量的化合物。PCBM 3可以用作合成無限數量的具有不同官能度的新富勒烯衍生物的化學中間體。首先使用反應步驟(a)[含水HCl/ACoH/1，2-二氯苯(ODCB)]和(b)[SOCl2/CS2]將化合物3轉化成相應的醯基氯3a。然後用各種基團置換醯基氯3a而形成大範圍的官能化酯衍生物。這種方法的實例可以在文獻中找到(例如，參見Hummelen等《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)1995，60，532)。因此，在附圖2中，使用反應步驟(c)[ROH/吡啶；R＝C12]，甲基被取代形成C12烷基酯4，或使用反應步驟(d)[ROH/吡啶；R＝C8H17O4]，甲基被取代形成聚乙二醇酯5。或者，使用反應步驟(e)[ROH/Bu2SuO/1，2-二氯苯/加熱]使PCBM 3酯交換而獲得酯交換化合物6。以下描述通過這種方法合成幾種化合物，包括化合物4和5。
在任意位置上具有羧酸酯或具有任意數量的羧酸酯的任意富勒烯化合物的酯交換的優選方法是使用氧化二丁錫作為酯交換反應的催化劑。該反應產生了從一種酯基到另一種酯基的高轉化率並且還可以用於溫和的脫保護條件(例如，當在另一種酯部分存在下除去乙酸酯基時)。使用如對化合物3a所示使用醯基滷的途經的直接酯交換的優點在於減少了製備所需羧酸酯基所需的反應數量。已經使用富勒烯酯嘗試的其它酯交換技術，諸如酸催化無法得到令人滿意的轉化率。使用富勒烯酯類的陰離子酯交換也不令人滿意，因為富勒烯類與陰離子反應並且得到副產物。氧化二丁錫令人意外地在用於富勒烯類酯交換的溫和條件下得到了非常令人滿意的收率。
或者，可以在與富勒烯分子反應前，通過形成所需的官能化重氮化合物來使用重氮烷加成化學。參見附圖4A和4B，其中選擇合適的重氮化合物以提供烷基酯官能化的亞甲基富勒烯類7和芳基官能化的亞甲基富勒烯類，其含有與芳基8的取代基結合的酯基。該酯基還可以與芳基直接結合。
上述方法允許全部通過重氮烷加成化學，形成部分(例如附圖2和3中所示)或全部(例如附圖4A和4B中所示)的加合物，該加合物被添加到下列一般形式1的富勒烯分子上 其中環F包括含有約20至約240個碳原子的富勒烯；其中X為(C′)(R′)n且C′為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，選擇R』，使得X為非吸電子基團，並且n＝1、2或3，並且其中Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且選擇R」，使得Z為非吸電子基團，並且n＝1、2或3；或Z為選自由醛、酮、酯、酸酐、腈、醯胺、硫醛、硫酮、硫酯、醯胺化物酯、異氰化物、異氰酸酯、異硫氰酸酯、碸、磺酸酯等組成的組的吸電子基團。
化合物1的具體實施方案如下所示(化合物7)，其中Y′為芳基上的任意取代基；Ar為任意的芳基；m大於或等於零並且表示芳基上的獨立取代基Y′的總數；n＝1至20；Z′為任意的雜原子(例如O、N、S)；X′為任意的化學基團；並且F為具有20至240個碳原子(優選60至120)的封閉籠形全-碳分子(富勒烯)。
可以由前體重氮烷便利地合成在化合物1的X-位上含有芳基官能團的亞甲基富勒烯類，因為常規的芳族化學，諸如弗雷德爾-克拉夫茨醯化可以用於製備重氮前體。此外，已經觀察到芳基取代的亞甲基富勒烯類更易於由[5，6]類富勒烯光異構化成[6，6]亞甲基橋。
化合物1的另一個具體實施方案如下所示(化合物8)。考慮到了較長和較短的烷基鏈並且該烷基鏈可以含有約2至20個碳原子。此外，R可以為芳基或具有1-20個碳的長鏈、支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的碳鏈。
用於本發明的富勒烯分子，可以為任意的富勒烯，優選常規合成的富勒烯類，諸如C60、C70、C72、C76、C78、C82、C84、C86、C90、C92和C94。就不同的應用而言，不同的富勒烯類可能比其它的富勒烯類更理想。
上述分子適用於清除任意類型的自由基，諸如，但不限於生物重要性的自由基，諸如活性氧種類·OH、·O-2-、ROO-；NOX自由基；生物自由基途徑的產物，諸如脂肪酸自由基和生物自由基清除劑與自由基反應的產物，諸如生育酚、泛醇和抗壞血酸(ascorbyl)自由基；聚合物和其它系統，諸如食品中的自氧化和自氧化產物；環境來源，諸如香菸煙霧和環境燃燒來源，諸如汽車廢氣的自由基。此外，本發明的分子可以用於清除自由基聚合反應中的自由基，以形成共聚物、促進交聯或起聚合物穩定劑的作用。
在不同的應用中，需要將富勒烯導向或靶向至特定的環境，例如應用於生物系統中。例如，靶可以為皮膚或其它膜表面或器官。本發明提供了合成具有用於這類導向的化學官能度的新分子的便利方式。實例包括，但不限於形成親脂性、親水性、兩親性或生物-位點特異性(酶或抗體)化合物。例如，化合物4為親脂性的並且可以用於將富勒烯導向至親脂性環境，諸如細胞膜和/或穿過細胞膜和/或通過哺乳動物皮膚的親脂相透過皮膚的角質層。化合物可以在載體媒介物中被遞送至靶。合適的載體媒介物包括通常用於藥物和化妝品物質的皮膚施用中的那些。
作為另一個實例，如在化合物5中那樣可以連接更高度親水性部分(或聚-(乙二醇)、聚(環氧乙烷)、單-、二-或多-糖類或其它用於增加親水性的親水性部分)，用於將富勒烯類導向至親水區，諸如在哺乳動物皮膚的親水相中或允許在血流中生物分布和/或通過胃腸道吸收。作為另一個實例，可以通過在化合物1中的X位上連接親水性部分並且在Y位上連接親脂性部分或反之亦然，或在化合物7或9的任意可替換的取代點上，連接所述部分而便利地合成兩親分子。
用於導向的任意組分，包括上述親水性部分和親脂性部分或任意其它這類部分，可以在化合物1、7或9的任意取代位置上被取代，諸如在X、Z、X′、Y′或Z′上。或者，對生物導向重要的其它部分，諸如，但不限於單克隆抗體可以在化合物1、7或9的X、Z、X′、Y′或Z′上被取代。
同樣，可以通過在化合物1、7或9中的X、Z、X′、Y′或Z′上取代，將其它化學或物理官能度添加到富勒烯自由基清除性分子上，諸如如下1.在介質，諸如油、醇類、水或芳族物質等中提高的溶解度；2.額外的化學反應性，例如添加其它的自由基清除性部分，諸如其它抗氧化劑(例如類胡蘿蔔素、類黃酮、花色素、硫辛酸、類泛醌、類視色素)，用於形成分子二聯體形式的組合抗氧化劑，3.對指定自由基增強的自由基清除效率，或提供對不同自由基有效的多功能自由基清除劑(例如β-胡蘿蔔素，一種有效的單線態氧的清除劑，但不是過氧化氫(peroxyl)自由基的清除劑，它在化合物1、7或9的X、Z、X′、Y′或Z′上被取代，以提供對單線態氧和過氧化氫自由基都有效的單一自由基清除分子，其中富勒烯類對單線態氧和過氧化氫自由基有效)；4.就形成清除自由基聚合反應中的自由基的共聚物而言，形成共聚物、促進交聯或起聚合物穩定劑的作用；5.改變物理特性，諸如增強的光吸收；
6.為了猝滅單重激發態的富勒烯類，使得至激發的三重態富勒烯的系間竄越不會出現並且由此不會產生單線態氧。
本發明的分子可以用於含有這些分子的組合物中，諸如，但不限於本發明分子的鹽；含有本發明分子的製劑，包括，但不限於用於個人護理的組合物，諸如油/水或水/油乳劑；脂質體製劑等；主-客包合物，諸如環糊精包合物等。
本發明的分子可以用於含有其它活性化合物的組合物中，特別是與其它自由基清除劑組合，諸如生育酚類、抗壞血酸酯類、泛醌、類胡蘿蔔素、花色素類、類黃酮類、硫辛酸類等。本發明的富勒烯分子可以提供協同的化學作用，由此富勒烯增強或保存組合物的一種或多種其它取代基自由基清除劑的功效。此外，考慮到了本文所述富勒烯類可以通過在上述化合物1、7或9中X、Z、X′、Y′或Z′上化學取代自由基清除劑，用於將另一種自由基清除劑，諸如那些本文所述的自由基清除劑導向至不同環境，和/或保存或增強在不同環境中的功效。本發明的富勒烯類還可以用於與其它配製試劑組合，諸如穩定劑、表面活性劑、乳化劑、防腐劑、UV吸收劑、抗炎劑或抗微生物劑。
實施例1進行試驗以研究亞甲基富勒烯衍生物對存在於香菸煙霧中的自由基(主要是過氧化氫自由基)的有效性。使香菸煙霧通過玻璃料在其中溶解了自由基清除劑的溶劑(萘烷)中鼓泡。然後煙霧離開這種溶劑並且通過第二個燒瓶，其中使用在被自由基氧化時發螢光的螢光探針(二氫羅丹明6G(DHR 6G)，購自Molecular Probes)。參見附圖5。螢光信號的變化直接對應於香菸煙霧的自由基含量，並且由此測定自由基清除劑減少自由基的尺度。每隔10秒測定信號。附圖6A顯示在相同條件下對分子A，即PCBM(化合物3)和常用的自由基清除劑並且也已知對過氧化氫自由基有效的維生素E測定的螢光信號的比較。
可以看出，PCBM明顯比維生素E顯著清除了更多的存在於香菸煙霧中的自由基。由於過氧化氫自由基為存在於香菸煙霧中的主要自由基，所以本發明的分子還可以有效地防止生物系統中的氧化損傷，其中過氧化氫自由基氧化為脂質過氧化中的主要途徑。羥基自由基也存在於香菸煙霧中，並且同樣為生物系統中氧化應激的重要原因。
實施例2進行試驗以研究實施例1中的試驗儀器對作為清除香菸煙霧中存在的自由基(主要是過氧化氫自由基)的自由基清除劑的維生素E的不同濃度的靈敏度。使香菸煙霧通過圓柱形、粗玻璃料在其中溶解了自由基清除劑的溶劑(萘烷)中鼓泡。然後煙霧離開這種溶劑並且通過第二個燒瓶，其中使用在被自由基氧化時發螢光的螢光探針(二氫羅丹明6G(DHR 6G)，購自Molecular Probes)。參見附圖6B。螢光信號的變化直接對應於香菸煙霧的自由基含量，並且由此測定自由基清除劑減少自由基的尺度。每隔10秒測定信號。附圖6B顯示在相同條件下對150μM和300μM常用的自由基清除劑並且也已知對過氧化氫自由基有效的維生素E測定的螢光信號的比較。可以明顯看出，維生素E濃度從150μM翻倍至300μM產生非常小的偏離。300μM PCBM與300μM維生素E之間的螢光信號差異相當於自由基清除效率上非常大的差異。
實施例3描述了通過PCBM酯交換合成PCB-C18([6，6]-苯基C61-丁酸十八烷基酯)。
將1.90g PCBM(化合物3)、6.0g 1-十八烷醇、250mg氧化二丁錫和50mL鄰二氯苯的混合物在80℃下和N2氣環境中加熱3天。將該反應冷卻並且通過柱色譜法(矽膠；環己烷/甲苯＝1∶1(v/v)作為洗脫劑)分離粗產物。然後通過第二次柱色譜法(矽膠；環己烷/甲苯＝1∶1(v/v)作為洗脫劑)進一步純化粗的富勒烯衍生物。合併＞99％純度(HPLC分析)的級分並且在真空中濃縮。將殘餘物重新溶於鄰二甲苯中，用甲醇沉澱富勒烯衍生物並且通過離心分離。用甲醇和少部分戊烷反覆洗滌沉澱，每次通過離心沉澱所述物質。在真空中乾燥後，得到822mg PCB-C18。
實施例4描述了通過PCBM酯交換合成PCB-C12(化合物4)。
將1.83g PCBM(化合物3)、4.6g 1-十二烷醇、148mg氧化二丁錫和20mL鄰二氯苯的混合物在80℃下和N2氣環境中加熱24小時。將該反應冷卻並且通過柱色譜法(矽膠；環己烷/甲苯＝1∶1(v/v)作為洗脫劑)分離粗產物。合併含有PCB-C12的級分並且在真空中濃縮。將所得物質重新溶於15mL氯苯中，用甲醇沉澱富勒烯衍生物並且通過離心分離。用甲醇洗滌沉澱並且在真空中乾燥。將該洗滌和乾燥操作步驟重複一次。然後將產物重新溶於20mL氯仿中，用甲醇沉澱，並且通過離心分離。用甲醇洗滌沉澱並且在真空中乾燥。該方法得到1.58g PCB-C12(化合物4)，為細的、黑色粉末。
實施例5描述了通過PCBM酯交換合成PCB-EO4(化合物5)。
將182mg PCBM(化合物3)、2.0mL四乙二醇、11mg氧化二丁錫和5mL鄰二氯苯的混合物在95℃下和N2氣環境中加熱3天。將該反應冷卻並且通過柱色譜法(矽膠；氯仿作為洗脫劑)分離粗產物。然後通過第二次柱色譜法(矽膠；首先用氯仿/乙酸乙酯(95∶5(v/v))，然後用氯仿/乙酸乙酯(9∶1(v/v))，隨後用氯仿/乙酸乙酯(4∶1(v/v))作為洗脫劑)進一步純化它。合併含有產物的級分並且在真空中濃縮。將所得物質重新溶於15mL甲苯中，用甲醇沉澱，用甲醇洗滌並且在真空中乾燥。隨後，再次用甲醇洗滌富勒烯衍生物並且再次在真空中乾燥。該方法得到105mg PCB-EO4(化合物5)。
權利要求
1.清除靶內或靶上自由基的方法，該方法包括將靶暴露於具有下式的化合物 其中環F包括含有約20至約240個碳原子的富勒烯；其中X為(C′)(R′)n且C′為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，獨立地選擇R』，使得X為非吸電子基團，並且n＝1、2或3，並且其中Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且獨立地選擇R」，使得Z為非吸電子基團，並且n＝1、2或3；或Z為選自由醛、酮、酯、酸酐、腈、醯胺、硫醛、硫酮、硫酯、醯胺化物酯、異氰化物、異氰酸酯、異硫氰酸酯、碸、磺酸酯組成的組的吸電子基團。
2.權利要求1所述的方法，其中C′為芳基碳且X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基部分組成的組，並且Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且獨立地選擇R」，使得Z為非吸電子基團。
3.權利要求1所述的方法，其中C′為芳基碳且X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基部分組成的組，並且Z為(C″)(R″)n且C″為烷基碳，並且R″獨立地選自由烷基部分和具有雜基團或官能團的烷基部分組成的組。
4.權利要求3所述的方法，其中Z為具有至少8個碳的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴部分。
5.權利要求3所述的方法，其中Z為帶有至少12個碳的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴部分。
6.權利要求3所述的方法，其中Z為帶有至少16個碳的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴部分。
7.權利要求3、4、5或6所述的方法，其中 其中n在1至20的範圍內，並且R為任意的化學基團。
8.權利要求1、2或3所述的方法，其中所述化合物在富勒烯環上包括2至4個C(X)(Z)加合物。
9.權利要求1、2或3所述的方法，其中所述富勒烯包括約60至約120個碳原子。
10.權利要求1、2或3所述的方法，其中所述富勒烯化合物包括[5，6]類富勒烯。
11.權利要求1、2或3所述的方法，其中所述富勒烯化合物包括[6，6]亞甲基富勒烯。
12.權利要求1所述的方法，其中X和Z不同。
13.權利要求1所述的方法，其中X和Z中的一個或多個包括親脂性部分。
14.權利要求13所述的方法，其中所述親脂性部分選自由脂肪酸、脂肪醯胺、脂肪醇和脂肪胺組成的組。
15.權利要求13所述的方法，其中所述化合物能夠轉運通過生物系統中的脂質相。
16.權利要求1所述的方法，其中X和Z中的一個或多個包括親水性部分。
17.權利要求16所述的方法，其中所述化合物能夠轉運通過生物系統中的水相。
18.權利要求1所述的方法，其中X和Z中的一個或多個包括作為自由基清除劑獨立有效的化學部分。
19.權利要求1所述的方法，其X和Z中的一個或多個包括兩親性部分。
20.權利要求1所述的方法，其中X＝X′且Z＝(A)(C′＝Q′)(Z′)(Y′)，並且其中X′選自由芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組；A為含有1至20個碳原子的脂族基團；Q′為O、N或S；Z′為滷素、O、N或S；並且Z′與C′結合，並且Y′為與Z』結合的任意化學基團；或其任意的鹽。
21.權利要求20所述的方法，其中所述富勒烯包括約60至約120個碳原子。
22.權利要求20所述的方法，其中所述富勒烯化合物包括[5，6]類富勒烯。
23.權利要求20所述的方法，其中所述富勒烯化合物包括[6，6]亞甲基富勒烯。
24.權利要求20所述的方法，其中A含有3至12個碳原子。
25.權利要求20所述的方法，其中Z′和Q′為O。
26.權利要求25所述的方法，其中Y′為帶有至少8個碳的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴部分。
27.權利要求25所述的方法，其中Y′為帶有至少12個碳的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴部分。
28.權利要求25所述的方法，其中Y′為帶有至少16個碳的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴部分。
29.權利要求20所述的方法，其中Y′為作為自由基清除劑獨立有效的化學部分。
30.權利要求20所述的方法，其中Y′為兩親性部分。
31.權利要求20所述的方法，其中Y′選自由糖、組胺、胺基酸和類胡蘿蔔素組成的組。
32.權利要求20所述的方法，其中組合形式的-(C′＝Q′)(Z′)(Y′)包括羧酸(或羧酸酯)、酯、醯胺、酸酐、醯基滷、內酯或內醯胺類。
33.權利要求20所述的方法，其中所述化合物包括[6，6]-苯基C61-丁酸甲酯(PCBM)。
34.權利要求20所述的方法，其中所述化合物包括C(X′)((A)(C′＝Q′)(Z′)(Y′)與富勒烯環的兩個或多個加合物。
35.權利要求1、2、3或20所述的方法，該方法進一步包括將靶暴露於至少一種額外的自由基清除性化合物。
36.權利要求1、2、3或20所述的方法，其中所述化合物進一步包括選擇用來增強或保持所述化合物的功效的添加物。
37.改變生物系統中自由基介導的化學途徑的方法，該方法包括使存在於生物系統中的自由基種類與具有下式的化合物反應 其中環F包括含有約20至約240個碳原子的富勒烯；其中X為(C′)(R′)n且C′為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，獨立地選擇R』，使得X為非吸電子基團，並且n＝1、2或3，並且其中Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且獨立地選擇R」，使得Z為非吸電子基團，並且n＝1、2或3；或Z為選自由醛、酮、酯、酸酐、腈、醯胺、硫醛、硫酮、硫酯、醯胺化物酯、異氰化物、異氰酸酯、異硫氰酸酯、碸、磺酸酯等組成的組的吸電子基團。
38.權利要求37所述的方法，其中C′為芳基碳且X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基部分組成的組，並且Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且獨立地選擇R」，使得Z為非吸電子基團。
39.權利要求37所述的方法，其中C′為芳基碳且X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基部分組成的組，並且Z為(C″)(R″)n且C″為烷基碳，並且R″獨立地選自由烷基和帶有任何雜基團或官能團的烷基部分組成的組。
40.權利要求37所述的方法，其中X＝X′且Z＝(A)(C′＝Q′)(Z′)(Y′)，並且其中X′選自由芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組；A為含有1至20個碳原子的脂族基團；Q為O、N或S；Z′為滷素、O、N或S；並且Z′與C′結合；並且Y′為與Z′結合的任意化學基團；或其任意的鹽。
41.減少生物系統中氧化應激的方法，該方法包括使存在於生物系統中的自由基種類與具有下式的化合物反應 其中環F包括含有約20至約240個碳原子的富勒烯；其中X為(C′)(R′)n且C′為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，獨立地選擇R』，使得X為非吸電子基團，並且n＝1、2或3，並且其中Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且獨立地選擇R」，使得Z為非吸電子基團，並且n＝1、2或3；或Z為選自由醛、酮、酯、酸酐、腈、醯胺、硫醛、硫酮、硫酯、醯胺化物酯、異氰化物、異氰酸酯、異硫氰酸酯、碸、磺酸酯等組成的組的吸電子基團。
42.權利要求41所述的方法，其中C′為芳基碳且X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基部分組成的組，並且Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且獨立地選擇R」，使得Z為非吸電子基團。
43.權利要求41所述的方法，其中C′為芳基碳且X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基部分組成的組，並且Z為(C″)(R″)n且C″為烷基碳，並且R″獨立地選自由烷基和取代的烷基部分組成的組。
44.權利要求41所述的方法，其中X＝X′且Z＝(A)(C′＝Q′)(Z′)(Y)，並且其中X′選自由芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組；A為含有1至20個碳原子的脂族基團；Q′為O、N或S；Z′為滷素、O、N或S；並且Z′與C′結合；並且Y′為與Z′結合的任意化學基團；或其任意的鹽。
45.預防或減少生物系統中脂質過氧化的方法，該方法包括將生物系統暴露於具有下式的化合物 其中環F包括含有約20至約240個碳原子的富勒烯；其中X為(C′)(R′)n且C′為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，獨立地選擇R』，使得X為非吸電子基團，並且n＝1、2或3，並且其中Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且獨立地選擇R」，使得Z為非吸電子基團，並且n＝1、2或3；或Z為選自由醛、酮、酯、酸酐、腈、醯胺、硫醛、硫酮、硫酯、醯胺化物酯、異氰化物、異氰酸酯、異硫氰酸酯、碸、磺酸酯等組成的組的吸電子基團。
46.權利要求45所述的方法，其中C′為芳基碳且X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基部分組成的組，並且Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且獨立地選擇R」，使得Z為非吸電子基團。
47.權利要求45所述的方法，其中C′為芳基碳且X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基部分組成的組，並且Z為(C″)(R″)n且C″為烷基碳，並且R″獨立地選自由烷基和取代的烷基部分組成的組。
48.權利要求45所述的方法，其中X＝X′且Z＝(A)(C′＝Q′)(Z′)(Y′)，其中X′選自由芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組；A為含有1至20個碳原子的脂族基團；Q′為O、N或S；Z′為滷素、O、N或S；並且Z′與C′結合；並且Y′為與Z′結合的任意化學基團；或其任意的鹽。
49.組合物，它包含生物相容的載體；和具有下式的化合物 其中環F包括含有約20至約240個碳原子的富勒烯；其中X為(C′)(R′)n且C′為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，獨立地選擇R』，使得X為非吸電子基團，並且n＝1、2或3，並且其中Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且獨立地選擇R」，使得Z為非吸電子基團，並且n＝1、2或3；或Z為選自由醛、酮、酯、酸酐、腈、醯胺、硫醛、硫酮、硫酯、醯胺化物酯、異氰化物、異氰酸酯、異硫氰酸酯、碸、磺酸酯等組成的組的吸電子基團。
50.權利要求49所述的組合物，其中X＝X′且Z＝(A)(C′＝Q′)(Z′)(Y′)，其中X′選自由芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基組成的組；A為含有1至20個碳原子的脂族基團；Q′為O、N或S；Z′為滷素、O、N或S；並且Z′與C′結合；並且Y′為與Z′結合的任意化學基團；或其任意的鹽。
51.權利要求49所述的組合物，其中選擇所述的載體以便應用於皮膚。
52.權利要求49所述的組合物，其中選擇X或Z以便應用於皮膚並遞送在角質層中或通過角質層遞送至皮膚的更深層。
53.權利要求49所述的組合物，其中所述化合物不會透過角質層至任意可感覺到的程度。
54.權利要求53所述的組合物，其中X或Z包括聚合物。
55.權利要求1所述的方法，其中X或Z包括聚合物。
56.化合物，它包括 其中環F包括含有約20至約240個碳原子的富勒烯；其中X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基部分組成的組，並且Z含有帶有至少7個碳的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴部分。
57.化合物，它包括 其中環F包括含有約20至約240個碳原子的富勒烯；其中X為(C′)(R′)n且C′為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，獨立地選擇R』，使得X為非吸電子基團，並且n＝1、2或3，並且其中Z含有O(CH2CH2O)mCH2CH2OP，其中P為H或烷基或芳基，並且m在1至100的範圍內。
58.權利要求57所述化合物，其中X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基部分組成的組。
59.化合物，它包括 其中環F包括含有約20至約240個碳原子的富勒烯； 其中R為任意的化學基團，並且n在1至20的範圍內；並且其中Z為(C″)(R″)n且C″為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，並且獨立地選擇R」，使得Z為非吸電子基團，並且n＝1、2或3；或Z為選自由醛、酮、酯、酸酐、腈、醯胺、硫醛、硫酮、硫酯、醯胺化物酯、異氰化物、異氰酸酯、異硫氰酸酯、碸、磺酸酯等組成的組的吸電子基團。
60.權利要求59所述化合物，其中R為烷基。
61.權利要求59所述化合物，其中R為帶有至少7個碳的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烴部分。
62.組合物，它包含 其中環F包括含有約20至約240個碳原子的富勒烯；其中X為(C′)(R′)n且C′為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，獨立地選擇R』，使得X為非吸電子基團，並且n＝1、2或3，並且Z含有選自由類胡蘿蔔素、類黃酮、花色素、硫辛酸、類泛醌和類視色素組成的組的自由基清除性部分。
63.權利要求62所述的組合物，其中X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基部分組成的組。
64.組合物，它包含 其中X為(C′)(R′)n且C′為選自由烷基、鏈烯基、炔基和芳族碳組成的組的碳原子，獨立地選擇R』，使得X為非吸電子基團，並且n＝1、2或3，並且其中Z含有O(CH2CH2CH2O)mCH2CH2CH2OP，其中P為H或烷基或芳基，並且m在1至100的範圍內。
65.權利要求64所述的化合物，其中X選自由芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基部分組成的組。
66.在任意取代基的任意位置上含有羧酸酯或含有任意數量的羧酸酯的富勒烯衍生物酯交換的方法，使用氧化二丁錫作為酯交換反應的催化劑，使用或不使用增加富勒烯衍生物在反應混合物中溶解度的共溶劑或溶劑。
全文摘要
化學官能化富勒烯類作為自由基清除劑適用於各種應用中。這些化學官能化富勒烯類提供了保存富勒烯籠的高度固有的自由基清除效率和易於合成合乎需要改變的化學和物理特性和單一異構體的富勒烯衍生物的優點。此外，它們基於常用的中間體化學並且中間體可容易官能化並且適合於各種需求。
文檔編號A61K31/095GK1906126SQ200480041097
公開日2007年1月31日 申請日期2004年12月15日 優先權日2003年12月15日
發明者D·L·克隆霍爾姆, J·C·休米倫, A·B·塞維爾 申請人:Nano-C公司