用於治療眼科疾病和紊亂的炔基苯基衍生化合物的製作方法

2023-04-26 14:46:51

用於治療眼科疾病和紊亂的炔基苯基衍生化合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供了炔基苯基衍生化合物及其藥物組合物，以及使用所述化合物和組合物治療如與年齡相關的黃斑變性和斯塔加特氏疾病的眼科疾病和紊亂的方法。
【專利說明】用於治療眼科疾病和紊亂的炔基苯基衍生化合物
[0001]本申請為申請日為2008年6月30日，申請號為200880104445.7，發明名稱為「用於治療眼科疾病和紊亂的炔基苯基衍生化合物」的發明專利申請(國際申請號=PCT/US2008/008169)的分案申請。
[0002]交叉參考
[0003]本申請要求享有在2007年6月29日提交的美國臨時申請第60/947，321號的優先權，在此其以引用的方式全部併入本文。
【背景技術】
[0004]全世界已經有數百萬的患者患有神經變性疾病，例如青光眼、黃斑變性和阿耳茨海默氏病(Alzheimer' s disease)。由於這些疾病使得生活品質大大下降,在該領域的藥物的研究和開發顯得十分重要。
[0005]在美國有一千萬至一千五百萬的患者深受黃斑變性之苦，並且其已經成為全球老年人致盲的主要原因。年齡相關的黃斑變性影響中央視覺並引起稱作黃斑的視網膜的中央部位的感光細胞減少。黃斑變性可以分為兩種類型:幹型和溼型。幹型比溼型更為常見，大約90%的年齡相關的黃斑變性(AMD)患者經診斷為幹型。該疾病的溼型和地圖樣萎縮(geographic atrophy)(其是幹型AMD的末期的表型)導致最嚴重的視覺喪失。先前認為所有患有溼型AMD的患者都曾經較長時間地患有幹型AMD。年齡相關的黃斑變性的確切原因至今未知。所述幹型AMD可能由與色素在黃斑視網膜色素上皮細胞中沉積有關的黃斑組織的衰老和變薄引起的。在溼型AMD中，在視網膜下生長出新的血管，形成瘢痕組織，導致出血和滲出液體。位於其上的視網膜遭到嚴重損傷，在中央視覺上產生「盲」區。
[0006]對於大多數的患有幹型黃斑變性的患者而言，至今還沒有有效的治療方法。由於幹型會逐步發展為溼型黃斑變性，防止或者延緩幹型AMD病情發展的醫療介入對患有幹型AMD的患者是有利的，並且可能降低溼型的發病率。
[0007]患者察覺的視力衰退或者在例行眼科檢查中由眼科醫師發現的典型的特徵可能為年齡相關的黃斑變性的第一徵兆。在黃斑的視網膜色素上皮細胞下的「玻璃疣(drusen) 」或膜屑的形成通常是形成AMD的第一生理徵兆。後期症狀包括直線的視覺扭曲，以及在一些嚴重的病例中，在中央視覺出現暗區、模糊區域或者缺失視覺的區域；並且可能發生色覺變化。
[0008]不同形式的與遺傳有關的黃斑變性也可以出現在年輕患者身上。引起還疾病的因素有遺傳性的、營養性的、創傷性的、感染性的或其它生態學因素。
[0009]青光眼是用來描述引起緩慢地逐漸視野喪失的一系列疾病(通常是無症狀的)的通稱術語。沒有症狀可能導致青光眼直至疾病的末期才作出延遲診斷。在美國青光眼的患病率估計在兩百二十萬，其中大約有120，000病例的致盲的原因可歸結於此。這種疾病在日本特別普遍，大約有四百萬報告病例。在世界的許多地方，人們不能像在美國和日本那樣便利地接受治療，因此青光眼成為全球世界致盲的主要原因。即使患有青光眼的患者沒有失明，他們的視覺也通常受到嚴重的損害。[0010]青光眼的周邊視野的逐漸喪失是由視網膜中神經節細胞的死亡引起的。神經節細胞為連接眼睛和大腦的特種投射神經元。青光眼通常伴隨著眼內壓的升高。目前的治療包括使用降低眼內壓的藥物；然而，現在的降低眼內壓的療法通常不足以完全抑制病情的發展。神經節細胞被認為是對壓力敏感並且在降低眼內壓之前可能遭受永久的變性。出現越來越多的正常眼壓的青光眼的病例，其中，神經節細胞在沒有觀察到眼內壓升高的情況下發生變性的。目前的青光眼藥物僅僅治療眼內壓，並且對防止神經節細胞變性或者使其逆向變性沒有效果。
[0011]最近的報導提到青光眼除了特別侵害視網膜神經元外，還是一種神經變性疾病，其類似於大腦的阿耳茨海默氏病和帕金森病。眼睛的視網膜神經元起源於大腦的間腦神經元。儘管通常錯誤地認為視網膜神經元不為大腦的一部分，但是視網膜細胞為中樞神經系統的關鍵組分，其從感光細胞中傳輸信號。
[0012]阿耳茨海默氏病(AD)為老年痴呆中最常見的類型。痴呆症為嚴重影響人進行日常活動能力的大腦紊亂。僅在美國就有四百萬的阿耳茨海默氏病患者。該疾病的特徵為對記憶和其它精神功能至關重要的大腦區域中的神經細胞的喪失。目前市售可得的藥物在一段時間內能夠緩解AD症狀，但是沒有能治療或者完全抑制精神功能逐步減退的藥物。近來的研究表明在患有AD的患者中，承載(support)神經元或神經細胞的神經膠質細胞可能存在缺陷，但是引起AD的原因至今未知。患有AD的個體似乎具有更高的青光眼和年齡相關的黃斑變性的發病率，說明眼睛和大腦的這些神經變性疾病可能存在相似的發病機理(參見Giasson,et al.Free Radic.Biol.Med.32:1264-75(2002) ；Johnsonet al.,Proc.Natl.Acad.Sc1.USA99:11830-35(2002) ；Dentchevet al.，Mol.Vis.9:184-90(2003))。
[0013]神經元細胞的死亡解釋了這些疾病的病理學。不幸的是，已經發現幾乎不存在能夠提高視網膜神經細胞，特別是感光細胞存活率的組合物和方法。因此，存在需要確定和開發出可以用於治療和預防在發病學機制中以神經細胞死亡作為主要或輔助因素的一系列視網膜疾病和紊亂的組合物。
[0014]在脊椎動物的感光細胞中，光子的發光導致11-順式-亞視黃基生色團向全反式-亞視黃基異構化作用，並從視覺視蛋白受體中解偶聯。這種光致異構化引起視蛋白的構象變化，其反過來引起稱作光轉導的生物鏈反應(Filipek et al.，Annu.Rev.Physiol.65:851-79(2003))。視色素的再生需要在總稱為類視黃醇(視覺)周期的過程中生色團重新轉化為11-順式-構象(參見，例如，McBee et al.，Prog.Retin.Eye Res.20:469-52(2001))。首先，從視蛋白中釋放出生色團，並在光感受器中被視黃醇脫氫酶還原。產物全反式視黃醇陷入在已知的視網膜體(retinosomes)的亞細胞結構的不溶性脂肪酸酯形式的視網膜色素上皮細胞(RPE)附近(Imanishi et al., J.CellBiol.164:373-87(2004))。
[0015]在斯塔加特氏病(Allikmetset al.，Nat.Genet.15:236-46 (1997))、與充當翻轉酶的ABCR運輸體變異有關的疾病中，全反式視黃醛的積聚可以造成脂褐質色素(A2E)的形成，其對視網膜色素上皮細胞具有毒性並導致進行性視網膜變性，因而導致視覺的喪失(Mata et al., Proc.Natl.Acad.Sc1.USA97:7154-59 (2000) ；ffeng et al.，Cel 198:13-23 (1999))。已經考慮用視黃醇脫氫酶13-順式-RA (異維A酸，Accutane #,Roche)的抑制劑治療患者作為可能防止和減緩形成A2E並且可能具有維持正常視力的保護性作用的療法(Radu et al.，Proc.Natl.Acad.Sc1.USAlOO: 4742-47 (2003))。13-順式-RA已經用來通過抑制11-順式-RDH減緩11_順式-視黃醛的合成(Law etal., Biochem.Biophys.Res.Commun.161:825-9 (1989)),但是使用它也會引起嚴重的夜盲症。其他人提出通過與RPE65(為在眼睛的異構化過程中的必需的蛋白質)結合，使13-順式-RA起到防止生色團的再生的作用(Gollapalli et al., Proc.Natl.Acad.Sc1.USAlOl:10030-35 (2004))。Gollapalli 等人報導了 13-順式-RA 抑制了 A2E 的形成，並且提出這種治療可以抑制脂褐質聚積，從而延遲了在斯塔加特氏病或者年齡相關的黃斑變性中的開始喪失視覺的時間，這兩種疾病都與和視網膜色素有關的脂褐質聚積相關。然而，抑制類視黃醇循環和形成未配位的視蛋白可能引起更嚴重的結果並使患者的預斷惡化(參見，例如，Van Hooser et al., J.Biol.Chem.277:19173-82 (2002) ；ffoodruff et al., Nat.Genet.35:158-164(2003))。沒有形成生色團可以導致進行性視網膜變性並產生類似於利伯先天性黑朦(LCA,Leber Congenital Amaurosis)的表型,其是在出生後立即侵襲兒童的非常罕見的遺傳病。

【發明內容】
[0016]需要在本領域內，在不引起其它的不必要的副作用(例如進行性視網膜變性、類似LCA的疾病、夜盲症或者系統性維生素A缺乏)的前提下，用於治療隱性(遺傳性)黃斑營養不良和年齡相關的黃斑變性(AMD)的療法。也需要在本領域內開發對於其它對視網膜不利的眼科疾病和紊亂的有效療法。
[0017]本發明涉及一種炔基苯基衍生化合物，其為維生素A類循環的異構化步驟中的抑制劑並且有益於治療眼科疾病和紊亂。本發明也提供了包含炔基苯基衍生化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療多種眼科疾病方法。
[0018]在一個實施方式中為具有通式(A)結構的化合物:
[0019]
【權利要求】
1.一種具有通式(A)結構的化合物:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中Z為-C(R23)(R24)-C(Rj) (R2)-O
3.根據權利要求2所述的化合物，其中R5為芳基。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中，R5為苯基，Y為鍵，且所述化合物具有通式(B)的結構:


5.根據權利要求4所述的化合物，其中R12和R13各自為氫。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地為氫、滷素、C1~C5烷基或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；R23和R24各自獨立地為氫、滷素、C1~C5烷基或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；以及R3和R4各自獨立地為氫或烷基。
7.根據權利要求6所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地為氫或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；R23和R24各自獨立地為氫或-OR6，其中R6為氫或C1~C5烷基；且R3和R4各自為氫。
8.根據權利要求6所述的化合物，其中，m為O;n為O、I或2 ;且各個R15獨立地為烷基、-OR6或芳基。
9.根據權利要求8所述的化合物，其中所述化合物選自: 3- (3- ((2, 6- 二甲基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺； 3- (3- ((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-胺； 3-(3-(苯基乙炔基)苯基)丙-1-胺； 3-氨基_1- (3-(聯苯-3_基乙炔基)苯基)丙-1-醇；以及 3-氨基-1- (3- ((2-甲氧基苯基)乙炔基)苯基)丙-1-醇中。
10.根據權利要求3所述的化合物，其中R5為1-萘基或2-萘基。
11.根據權利要求10所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R23和R24各自為氫。
12.根據權利要求11所述的化合物，其中m為O。
13.根據權利要求12所述的化合物，其中所述化合物為3-(3-(萘-2-基乙炔基)苯基)丙_1_胺。
14.根據權利要求2所述的化合物，其中，R5為C(R16) (R17) (R18)，Y為鍵，且所述化合物具有通式(C)的結構:


15.根據權利要求14所述的化合物，其中R12和R13各自為氫。
16.根據權利要求15所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地為氫、滷素X1~C5烷基或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；R23和R24各自獨立地為氫、滷素、C1~C5烷基或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；且R3和R4各自獨立地為氫或烷基。
17.根據權利要求16所述的化合物，其中，m為O，且R1和R2各自獨立地為氫或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；R23和R24各自獨立地為氫或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；且R3和R4各自為氫。
18.根據權利要求17所述的化合物，其中R16、R17和R18各自獨立地為氫、烷基、碳環基或芳基。
19.根據權利要求18所述的化合物，其中所述化合物選自: .4-(3- (3-氨基丙基)苯基)丁 -3-炔-1-醇； . 5-(3- (3-氨基丙基)苯基)戊-4-炔-2-醇； .2-(3-(3-環戊基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺； .3-(3- (3, 3- 二甲基丁 -1-炔基)苯基)丙-1-胺； .3- (3- (3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺； .3-(3-(戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺； .3- (3-(己-1-炔基)苯基)丙-1-胺； .3-氨基-1- (3- (3-環戊基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇； .3-氨基-1-(3- (3-苯基丙-1-炔基)苯基)丙-1-醇； .6-(3- (3-氨基-1-羥基丙基)苯基)己-5-炔-1-醇； .4-(3- (3-氨基-1-羥基丙基)苯基)丁 -3-炔-1-醇； . 3-氨基-1-(3-(庚-1-炔基)苯基)丙-1-醇； .3- (3- (4-苯基丁 -1-炔基)苯基)丙-1-胺； . 3-氨基-1- (3- (4-環戊基丁 -1-炔基)苯基)丙-1-醇； .3-(3-(5-甲氧基戊-1-炔基)苯基)丙-1-胺； .3-氨基-1- (3- (4-苯基丁 -1-炔基)苯基)丙-1-醇； .6- (3- (3-氨基丙基)苯基)己-5-炔-1-醇；和 .3-(3-(6-甲氧基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺中。
20.根據權利要求17所述的化合物，其中，R16為-0R6，其中R6為氫或C1-C5烷基，且R17和R18各自獨立地為氫、烷基或芳基。
21.根據權利要求20所述的化合物，其中所述化合物選自: .1-(3- (3-氨基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇； .4-((3- (3-氨基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇； .5-((3- (3-氨基丙基)苯基)乙炔基)壬-5-醇； .3-(3-(3-甲氧基-3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺； . 1-(3- (3-氨基丙基)苯基)-3-甲基己-1-炔-3-醇； . 1-(3- (3-氨基丙基)苯基)-3，4- 二甲基戊-1-炔-3-醇； .4-(3- (3-氨基丙基)苯基)-2-甲基丁 -3-炔-2-醇； .1-(3- (3-氨基丙基)苯基)己-1-炔-3-醇； .1-(3- (3-氨基丙基)苯基)_3，4- 二甲基己-1-炔-3-醇； .3-(3- (3-甲氧基丙-1-炔基)苯基)丙-1-胺； .3-(3- (3-氨基丙基)苯基)丙-2-炔-1-醇；1-(3-(3-氨基丙基)苯基)-3-叔丁基-4，4-二甲基戊-1-炔-3-醇； (R)-1-(3- (3-氨基丙基)苯基)辛-1-炔-3-醇； (R)-1-(3- (3-氨基丙基)苯基)辛-1-炔-3-醇； (R) -3- (3- (3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇； 4-((3- (3-氨基-1-羥基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇； 4-((3- (3-氨基-2，2- 二甲基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇； 4-(3- (3-氨基丙基)苯基)-2-苯基丁 -3-炔-2-醇； 1-(3- (3-氨基丙基)苯基)-4-甲基戊-1-炔-3-醇； 1-(3-(3-氨基丙基)苯基)_3，4，4-三甲基戊-1-炔-3-醇； (R) -3- (3- (3-氨基丙基)苯基)-1-苯基丙-2-炔-1-醇； 1-(3- (3-氨基丙基)苯基)-3-異丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇； 4-((3- (3-氨基丙基)苯基)乙炔基)-2，6- 二甲基庚-4-醇； 1-(3- (3-氨基-1-羥基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇； 3-(3-(3-乙基戍-1-炔基)苯基)丙-1-胺； 3-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-胺； 3-氨基-1- (3- (3-乙基戊-1-炔基)苯基)丙-1-醇； 3-氨基-1- (3- (3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-醇； 3-氨基-1- (3- (3-乙基戊-1-炔基)苯基)-2-甲基丙-1-醇； 1-(3- (3-氨基-1-羥基-2-甲基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇； 1-氨基-3- (3- (3-乙基戊-1-炔基)苯基)丙-2-醇； 1-(3- (3-氨基-2-羥基丙基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇； 3-氨基-2-甲基-1-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-1-醇； 4-((3-(3-氨基-1-羥基-2-甲基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇； 4-((3- (3-氨基-2-羥基丙基)苯基)乙炔基)庚-4-醇；和 1-氨基-3-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯基)丙-2-醇中。
22.根據權利要求2所述的化合物，其中R5為碳環基。
23.根據權利要求22所述的化合物，其中，R5為環烷基，Y為鍵，且所述化合物具有通式⑶的結構:
24.根據權利要求23所述的化合物，其中，R12和R13各自為氫。
25.根據權利要求24所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地為氫、滷素X1~C5烷基或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；R23和R24各自獨立地為氫、滷素、C1~C5烷基或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；且R3和R4各自獨立地為氫或烷基。
26.根據權利要求25所述的化合物，其中，P為3，且R5為環戊基。
27.根據權利要求25所述的化合物，其中，P為4，且R5為環己基。
28.根據權利要求25所述的化合物，其中，P為5，且R5為環庚基。
29.根據權利要求25所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地為氫或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；R23和R24各自獨立地為氫或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；且R3和R4各自為氫。
30.根據權利要求29所述的化合物，其中，m為O。
31.根據權利要求30所述的化合物，其中，q為O。
32.根據權利要求30所述的化合物，其中，q為1、2、3、4或5;且各個R19獨立地為烷基或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基。
33.根據權利要求32所述的化合物，其中所述化合物選自如下: 3-(3-(環戍基乙炔基)苯基)丙-1-胺； 3-(3-(環己基乙炔基)苯基)丙-1-胺； 3-氨基-1-(3-(環戊基乙炔基)苯基)丙-1-醇； 3-氨基-1-(3-(環己基乙炔基)苯基)丙-1-醇； 1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)環己醇； 1-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)_2，2，6，6-四甲基環己醇； 1-((3- (3-氨基丙基)苯基)乙炔基)環戍醇； 3-(3-(環庚基乙炔基)苯基)丙-1-胺； 3-氨基-1-(3-(環庚基乙炔基)苯基)丙-1-醇；1-氨基-3- (3-(環庚基乙炔基)苯基)丙-2-醇； 1-氨基-3-(3-(環己基乙炔基)苯基)丙-2-醇； 1-氨基-3-(3-(環戊基乙炔基)苯基)丙-2-醇； 1_ ((3-(3-氨基-2-羥基丙基)苯基)乙炔基)環戍醇； 1-((3- (3-氨基-1-羥基丙基)苯基)乙炔基)環戊醇； 1-((3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)乙炔基)環己醇； 1-((3-(3-氨基-2-羥基丙基)苯基)乙炔基)環庚醇； 1-((3- (3-氨基-2-羥基丙基)苯基)乙炔基)環己醇； 1-((3-(3-氨基-1-羥基丙基)苯基)乙炔基)環庚醇；和 1_((3_(3_氨基丙基)苯基)乙炔基)環庚醇中。
34.根據權利要求23所述的化合物，其中，R12為氫，且R13為-C(=0)R9，其中R9為烷基。
35.根據權利要求34所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地為氫或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；R23和R24各自獨立地為氫或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；且R3和R4各自為氫。
36.根據權利要求35所述的化合物，其中，m為O。
37.根據權利要求36所述的化合物，其中，q為1、2、3、4或5;且各個R19獨立地為烷基或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基。`
38.根據權利要求37所述的化合物，其中，P為4，且R5為環己基。
39.根據權利要求38所述的化合物，其中所述化合物為N-(3-羥基-3-(3-((1-羥基環己基)乙炔基)苯基)丙基)乙醯胺。
40.根據權利要求2所述的化合物，其中，R5為雜環基，且Y為鍵。
41.根據權利要求40所述的化合物，其中，所述雜環基非必須地被-OR6取代，其中R6為氫或C1~C5烷基。
42.根據權利要求41所述的化合物，其中R12和R13各自為氫。
43.根據權利要求42所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地為氫、滷素X1~C5烷基或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；R23和R24各自獨立地為氫、滷素、C1~C5烷基或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；且R3和R4各自獨立地為氫或烷基。
44.根據權利要求42所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R23和R24各自為氫。
45.根據權利要求44所述的化合物，其中m為O。
46.根據權利要求45所述的化合物，其中所述化合物選自如下: 4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)四氫-2H-噻喃-4-醇；和 4-((3-(3-氨基丙基)苯基)乙炔基)四氫-2H-吡喃-4-醇。
47.根據權利要求2所述的化合物，其中，R5為雜芳基，且Y為鍵。
48.根據權利要求47所述的化合物，其中R12和R13各自為氫。
49.根據權利要求48所述的化合物，其中，R1和R2各自獨立地為氫、滷素X1~C5烷基或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；R23和R24各自獨立地為氫、滷素、C1~C5烷基或-0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基；且R3和R4各自獨立地為氫或烷基。
50.根據權利要求49所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R23和R24各自為氫。
51.根據權利要求50所述的化合物，其中m為O。
52.根據權利要求51所述的化合物，其中所述化合物選自: 3-(3-(吡唳-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺； 3-(3-(吡唳-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺； 3-(3-(吡唳-4-基乙炔基)苯基)丙-1-胺； 3-(3-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)丙-1-胺；和 3-(3-(噻吩-3-基乙炔基)苯基)丙-1-胺中。
53.根據權利要求1所述的化合物，其中，Z為-O-C(R21)(R22)-，Y為鍵，且所述化合物具有通式(E)的結構:
54.根據權利要求53所述的化合物，其中，R5為-C(R16)(R17) (R18)-，Y為鍵，且所述化合物具有通式(F)的結構:
55.根據權利要求54所述的化合物，其中R12和R13各自為氫。
56.根據權 利要求55所述的化合物，其中R21、R22、R3和R4各自獨立地為氫或C1~C5烷基。
57.根據權利要求56所述的化合物，其中m為O。
58.根據權利要求57所述的化合物，其中，R16、R17和R18各自獨立地為氫、烷基或-0R6，其中各個R6獨立地為氫或C1~C5烷基。
59.根據權利要求57所述的化合物，其中R16、R17和R18各自獨立地為氫、烷基或芳基。
60.根據權利要求58或權利要求59所述的化合物，其中所述化合物選自: 4-((3- (2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)庚-4-醇； 1- (3- (2-氨基乙氧基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇； 1-(3- (2-氨基乙氧基)苯基)-3-異丙基-4-甲基戊-1-炔-3-醇； 5-((3- (2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)壬-5-醇； 4-(3- (2-氨基乙氧基)苯基)-2-甲基丁 -3-炔-2-醇； 2-(3-(庚-1-炔基)苯氧基)乙胺； 4-(3- (2-氨基乙氧基)苯基)丁 -3-炔-1-醇； 2-(3- (3-苯基丙-1-炔基)苯氧基)乙胺； 2-(3-(4-甲基戊-1-炔基)苯氧基)乙胺； 6-(3- (2-氨基乙氧基)苯基)己-5-炔-1-醇； 2-(3-(3-乙基戊-1-炔基)苯氧基)丙-1-胺； 2-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯氧基)丙-1-胺； 1-(3- (2-氨基乙氧基)苯基)-3-乙基戊-1-炔-3-醇； 4-((3-(1-氨基丙-2-基氧基)苯基)乙炔基)庚-4-醇； 2-(3-(3-乙基戍-1-炔基)苯氧基)乙胺；和 2-(3-(3-丙基己-1-炔基)苯氧基)乙胺中。
61.根據權利要求53所述的化合物，其中R5為碳環基。
62.根據權利要求61所述的化合物，其中，R5為環烷基，Y為鍵，且所述化合物具有通式(G)的結構:
63.根據權利要求62所述的化合物，其中R12和R13各自為氫。
64.根據權利要求63所述的化合物，其中m為O。
65.根據權利要求64所述的化合物，其中，R21和R22各自獨立地為氫或C1~C5烷基；且R3和R4各自獨立地為氫或烷基。
66.根據權利要求65所述的化合物，其中R21、R22、R3和R4各自為氫或C1~C5烷基。
67.根據權利要求66所述的化合物，其中，q為O或1，且各個R19獨立地為烷基或_0R6，其中R6為氫或C1~C5烷基。
68.根據權利要求67所述的化合物，其中所述化合物選自: 1- ((3- (2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)環戍醇； 1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)環己醇； 2-(3-(環己基乙炔基)苯氧基)乙胺； 1-((3-(1-氨基丙-2-基氧基)苯基)乙炔基)環戊醇； 1-((3-(1-氨基丙-2_基氧基)苯基)乙炔基)環己醇； 1-((3-(1-氨基丙-2-基氧基)苯基)乙炔基)環庚醇； 2-(3-(環庚基乙炔基)苯氧基)乙胺； 2-(3-(環庚基乙炔基)苯氧基)丙-1-胺； 2-(3-(環己基乙炔基)苯氧基)丙-1-胺； 2-(3-(環戊基乙炔基)苯氧基)丙-1-胺；2-(3-(環戍基乙炔基)苯氧基)乙胺；和 1-((3-(2-氨基乙氧基)苯基)乙炔基)環庚醇中。
69.根據權利要求53所述的化合物，其中R5為雜環基。
70.根據權利要求69所述的化合物，其中，m為0，且R12和R13各自為氫。
71.根據權利要求70所述的化合物，其中R21、R22、R3和R4各自獨立地為氫或C1~C5烷基。
72.根據權利要求71所述的化合物，其中所述化合物為2-(3-(吡啶-3-基乙炔基)苯氧基)乙胺。
73.根據權利要求53所述的化合物，其中R5為芳基。
74.根據權利要求73所述的化合物，其中所述化合物為2-(3-(苯基乙炔基)苯氧基)乙胺。
75.—種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和權利要求1~74中任一項所述的化合物。
76.一種化合物，當利用表達RPE65和LRAT的細胞的提取物在體外測定時，該化合物以約ΙμΜ或更低的IC50抑 制11-順式-視黃醇的產生，其中所述提取物進一步包含CRALBP，其中所述化合物在溶液中於室溫下至少約I周是穩定的。
77.根據權利要求76所述的化合物，其中所述化合物以約0.1 μ M或更低的IC50抑制11-順式-視黃醇的產生。
78.根據權利要求76所述的化合物，其中所述化合物以約0.01 μ M或更低的IC50抑制11-順式-視黃醇的產生。
79.一種非-類視黃醇化合物，其抑制導致11-順式-視黃醇產生的異構酶反應，其中所述異構酶反應發生在RPE內，並且其中當將所述化合物施用於個體時其ED50值為lmg/kg以下。
80.根據權利要求79所述的非-類視黃醇化合物，其中所述ED50值是在向所述個體施用單次劑量的所述化合物約2小時以上後測得的。
81.根據權利要求76或79所述的化合物，其中所述化合物為炔基化合物。
82.根據權利要求81所述的化合物，其中所述化合物為非-類視黃醇化合物。
83.—種藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和權利要求1~82中任一項所述的化合物。
84.—種在類視黃醇循環中調節生色團量的方法，該方法包括對個體施用權利要求1~82中任一項所述的化合物。
85.一種用於治療個體的眼科疾病或紊亂的方法，該方法包括對所述個體施用權利要求83所述的藥物組合物。
86.根據權利要求85所述的方法，其中所述眼科疾病或紊亂為與年齡相關的黃斑變性或斯塔加特氏黃斑營養不良。
87.根據權利要求85所述的方法，其中所述眼科疾病或紊亂選自視網膜脫落、出血性視網膜病變、色素性視網膜炎、視錐-視杆細胞營養不良、Sorsby眼底營養不良、視神經病變、炎性視網膜病、糖尿病性視網膜病、糖尿病性斑丘疹病、視網膜血管栓塞、早產兒視網膜病或缺血再灌注相關的視網膜損傷、增殖性玻璃體視網膜病變、視網膜營養不良、遺傳性視神經病變、Sorsby眼底營養不良、眼葡萄膜炎、視網膜損傷、與阿爾茨海默氏病相關的視網膜紊亂、與多發性硬化症相關的視網膜紊亂、與帕金森病相關的視網膜紊亂、與病毒感染相關的視網膜紊亂、與光刺激過度相關的視網膜紊亂、近視和與AIDS相關的視網膜紊亂中。
88.根據權利要求85所述的方法，該方法引起所述個體的眼內積聚的脂褐質色素的減少。
89.根據權利要求88所述的方法，其中所述脂褐質色素為N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺(A2E)。`
【文檔編號】C07C215/30GK103664637SQ201310590808
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2008年6月30日 優先權日:2007年6月29日
【發明者】伊恩·萊斯莉·斯科特, 弗拉基米爾·亞歷山德羅維奇·庫克薩, 馬克·W·奧姆, 託馬斯·利特爾, 安娜·加爾, 珍妮弗·蓋奇, 洪峰 申請人:奧克塞拉有限公司