2－醯基吲哚衍生物及它們作為抗腫瘤劑的用途的製作方法

2023-04-26 10:26:11

專利名稱：2－醯基吲哚衍生物及它們作為抗腫瘤劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及式(I)的新的吲哚和雜吲哚衍生物， 涉及它們的互變體、它們的立體異構體、它們的混合物和它們的鹽，涉及它們的製備和式I的吲哚衍生物作為抗腫瘤劑的用途。
本發明的目的是提供用於治療哺乳動物腫瘤的新的活性化合物。
德國公開[德國公開號]DE 2 501 468描述了1-烷基-2-吡啶基羰基-取代的吲哚化合物，它們的製備和它們用為溶栓劑(fibrinolytics或thrombolytics)的用途。沒有說明或暗示抗腫瘤作用。
在比利時專利BE 637355中，將作為Grignard反應的中間產物的2-苯甲醯基-取代的吲哚化合物轉化為對應的1-氨基烷基-1-羥基衍生物(苯基吲哚基-鏈烷醇胺)。既沒有描述也沒有對本領域技術人員暗示該中間產物的生物學作用。
德國公開DE 2 037 998描述了2-苯甲醯基-，2-乙醯基，2-丙醯基和2-對甲苯甲醯基吲哚的製備方法，2-醯基吲哚類描述為「較難接近」。上述的比利時專利637 355提到作為中間產物的2-醯基吲哚用於製備苯基吲哚基鏈烷醇胺鎮靜劑的用途。在沒有給出進一步的細節的情況下，僅僅提到2-醯基吲哚用於製備染料、生物鹼、植物激素和蛋白質的用途。即沒有公開也沒有暗示2-醯基吲哚作為藥物的用途。
在標題為「Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on theFive-membered Ring of Indoles(五元吲哚環上的C-氫親核取代)」John A.Joule，Progress in Heterocyclic Chemistry(雜環化學進展)，86VK，7200.6-11，第45-65頁，在第50頁的公開中描述了羥基-2-吲哚基-(2-羥基甲基)-苯基甲烷的製備，在第54頁描述了2-苯甲醯基吲哚的製備，在第55頁描述了2-環丙基羰基吲哚的製備。沒有公開也沒有暗示所述化合物的藥用。
David St.C.Black等人，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1989，425-426頁的公開描述了2-(對氯苯基羰基-)-3-甲基-4，6-二甲氧基吲哚的製備及其作為含吲哚的大環合成中的中間產物的用途。
1972年5月2日授權的Meier E.Freed等人的美國專利3,660,430描述3-苯基-取代的2-苯甲醯基吲哚化合物，它們的製備及它們作為CNS鎮靜劑的用途。
1974年9月24日授權的Charles D.Jones的美國專利3,838,167描述2-醯基吲哚化合物的製備方法。對在3位未被取代的2-苯甲醯基吲哚所舉出的唯一的實例是2-(3-溴苯甲醯基)-7-三氟甲基吲哚。關於作為CNS鎮靜劑的用途，可參考上述美國專利3,660,430。
Michael D.Varney等人，J.Med.Chem.1994，37，2274-2284頁的公開描述了2-苯甲醯基-(間位H，三氟甲基或甲基)和2-環己基羰基吲哚化合物作為HIV蛋白酶抑制劑製備中的中間產物。沒有公開也沒有暗示該中間產物的生物學作用。
Gordon W.Gribble等人，J.Org.Chem.1992，57，5891-5899的公開描述了2-(2-羧基)-苯甲醯基和在5位被氫或甲氧基取代的2-(5-羧基吡啶-4-基吲哚衍生物，它們分別作為苯並[b]咔唑和6H-吡啶並[4，3-b]咔唑合成中的中間產物。這些中間產物的生物學作用沒有被公開也沒有被暗示。
S.Cenini，Journal of Molecular Ca talysis AChemical 111(1996)37-41的公開描述了吲哚環未被取代的2-苯甲醯基吲哚的鈀或釕催化合成，其中，苯環在3、4或5位被氫、滷素、甲基或甲氧基取代。沒有公開製得的2-醯基吲哚的生物學作用。
David St.C.Black和L.C.H.Wong，J.C.S.Comm.1980，第200頁的公開描述了2-醯基吲哚的合成，該2-醯基吲哚在吲哚位置4至7被氯、甲基或甲氧基取代。沒有公開也沒有暗示所製備的2-醯基吲哚的生物學作用。
David St.C.Black等人，Tetrahedron Letters，32卷，12期，第1587-1590頁，1991的公開描述了3-甲基-4，7-二甲氧基-2-苯甲醯基吲哚與碘甲烷的反應形成對應的甲醇化合物。沒有公開也沒有暗示原料的生物學作用。
Tetsuji Kametani等人，Yakugaku-zasshi，91(9)1033-1036(1971)的公開描述了由β-(苯甲醯基)-4，5-亞甲基二氧基-2-硝基-苯乙烯製備化合物2-苯甲醯基-5，6-亞甲基二氧基-吲哚的方法。
Charles D.Jones和Tulio Suarez，J.Org.Chem.，37卷，23期，1972，第3622-3623頁的公開描述了2-醯基吲哚的製備方法。沒有公開也沒有暗示所製備的化合物的生物學作用。
V.I.Gorgos等人，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii，第11期，第1490-1492頁(UDC 547.756』757.07中的英文翻譯；1179-1182頁)的公開描述了一種在5-或7-位被溴或甲氧基取代的2-苯甲醯基-吲哚的製備方法。沒有公開所製備的化合物的生物學作用。蘇聯專利696016也是如此，它指明上述公開的作者為發明者。
令人驚奇的是，已發現式I的化合物、它們的立體異構體、它們的互變體、它們的混合物及其藥學上可接受的鹽可以用於製備治療哺乳動物腫瘤病的藥物， 其中R1為氫，(C1-C6)-烷基羰基，優選乙醯基，(C1-C6)-烷基，單(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，雙(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，其中，兩個(C1-C6)-烷基可以共同成環，所述環任選包含一個或多個NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S成員，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；R2為氫原子，滷素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，被一個或多個滷原子取代的(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基，被一個多個滷原子取代的(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫醯基，(C1-C4)-烷基磺醯基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，單(C1-C6)-烷基氨基，二-N，N-(C1-C6)-烷基氨基，其中，兩個(C1-C6)-烷基可以共同成環，所述環任選包含一個或多個NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或羥基；A，B，C和D彼此獨立地為氮原子(在這種情況下，R3，R4，R5和R6代表氮原子上的自由電子對)或為被基團R3-R6之一取代的碳原子；R3，R4，R5和R6在結合到氮上時彼此獨立地為自由電子對，或者在結合到碳上時彼此獨立地為氫，滷素，氰基，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優選亞甲基二氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫醯基，(C1-C4)-烷基磺醯基，羧基，(C1-C6)-烷基羧酸酯，醯胺，N-(C1-C4)-烷基-醯胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-醯胺，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，單(C1-C6)-烷基氨基，N，N-雙(C1-C6)-烷基-氨基，其中，兩個C1-C6-烷基可以共同成環，所述環任選包含一個或多個NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，羥基，其中，兩個直接相鄰的基團可以彼此結合；Y為未被取代的(C6-C14)-芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C6-C14)-芳基，優選苯基或1-或2-萘基，或者為未被取代的(C1-C13)-雜芳基或具有完全或部分相同或不同的至少1-4個N，NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S作為環成員的(C1-C13)-雜芳基，或者為未被取代的(C3-C8)-環烷基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C3-C8)-環烷基，其中，所述的相同或不同的取代基彼此獨立地選自滷素，優選氟，氯，溴或碘；氰基；直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基；羥基；被一個或多個羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基；羧基；(C1-C6)-烷基羧酸酯，醯胺；N-(C1-C6)-烷基-醯胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-醯胺，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基，直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基，直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優選亞甲基二氧基，硫醇基(-SH)，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷硫基，(C1-C6)-烷基亞硫醯基，(C1-C6)-烷基磺醯基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，直鏈或支鏈單(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N，N-雙(C1-C6)-烷基氨基，其中，兩個(C1-C6)-烷基可以共同成環，所述環可任選包含一個或多個NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷基羰基氨基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷氧基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，甲醯基氨基，甲醯基，其中，兩個直接相鄰的基團可以彼此結合；
X為氧或硫原子，為NH，或為雙(在相同的C原子上)取代的羥基和氫(-CH(OH)-)。
本發明的一個具體的實施方案提供了至少一種根據權利要求1所述的式I的化合物的用途，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D，X和Y如權利要求1定義，附帶條件是基團R3-R6中至少一個基團為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優選亞甲基二氧基，羥基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基。
本發明的另一個實施方案提供了至少一種根據權利要求1所述的式I的化合物的用途，其特徵在於R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基(其中，第二氧原子可以任選為基團R4或R6)，優選亞甲基二氧基，羥基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基。
本發明的另一個實施方案提供了至少一種上述式I的化合物的用途，其特徵在於R1，R2，R3，R5，P6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基。
本發明的另一個實施方案提供了至少一種上述式I的化合物的用途，其特徵在於R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團R4為甲氧基。
本發明的另一個實施方案提供了至少一種上述式I的化合物的用途，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團Y為取代或未被取代的(C6-C14)-芳基或包含至少1-4個N，NH，O和/或S作為環成員的(C1-C13)-雜芳基。
本發明的另一個實施方案提供了至少一種上述式I的化合物的用途，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團Y為(C6-C14)-芳基或包含至少一個N，NH，O和/或S作為環成員的(C1-C13)-雜芳基，所述基團未被取代或被至少一個選自以下的基團取代氫，氨基，滷素，硝基，氰基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選甲基；羥基；(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基。
本發明的另一個實施方案提供了至少一種上述式I的化合物的用途，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團Y為未被取代或被以下基團取代的1-苯基氫，3，4-二氯，2-或3-甲氧基，2，4-二甲氧基，3-硝基，3-三氟甲基，2，3，4-三甲氧基，3，4，5-三甲氧基。
本發明的另一個實施方案提供了根據前面的任一實施方案所述的式I的化合物用於製備具有抗哺乳動物腫瘤作用的藥物的用途。
本發明的另一個實施方案提供了根據前面的任一實施方案所述的式I的化合物用於製備直接或間接抑制哺乳動物細胞中微管蛋白聚合的藥物的用途。
本發明的另一個實施方案提供了根據前面的任一實施方案所述的式I的化合物用於製備口服、腸道外或局部治療哺乳動物，優選人的腫瘤病的藥物的用途。
根據本發明的另一方面，提供了式I的化合物 其中，R1為氫，(C1-C6)-烷基羰基，優選乙醯基，(C1-C6)-烷基，單(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，雙(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，其中，兩個(C1-C6)-烷基可以共同成環，所述環任選包含一個或多個NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S成員，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；R2為氫原子，滷素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，被一個或多個滷原子取代的(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基，被一個多個原子取代的(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環烷基，(C1-C)-烷氧基，(C1-C)-烷氧基羰氧基，(C1-C)-烷基羰氧基，(C1-C)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫醯基，(C1-C4)-烷基磺醯基，(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，氨基，單(C1-C)-烷基氨基，雙(C1-C)-烷基氨基，其中，兩個(C1-C4)-烷基可以共同成環，所述環任選包含一個或多個NH，N-(C1-C4)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或羥基；A，B，C和D彼此獨立地為氮原子(在這種情況下，R3，R4，R5和R6代表氮原子上的自由電子對)或為被基團R3-R6之一取代的碳原子；R3，R4，R5和R6在結合到氮上時彼此獨立地為自由電子對，或者在結合到碳上時彼此獨立地為氫，滷素，氰基，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫醯基，(C1-C4)-烷基磺醯基，羧基，(C1-C6)-烷基羧酸酯，醯胺，N-(C1-C4)-烷基-醯胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-醯胺，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，單(C1-C6)-烷基氨基，雙(C1-C6)-烷基-氨基，其中，兩個C1-C4-烷基可以共同成環，所述環任選包含一個或多個NH，N-(C1-C4)-烷基，O或S，芳基，芳氧基，芳基-(C1-C4)-烷基，芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，羥基，其中，兩個直接相鄰的基團可以彼此結合；Y為未被取代的(C10-C14)-芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C10-C14)-芳基，優選1-或2-萘基，或者為未被取代的(C1-C13)-雜芳基或完全或部分具有相同或不同的至少1-4個N，NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S作為環成員的(C1-C13)-雜芳基，或者為未被取代的(C3-C8)-環烷基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C3-C8)-環烷基，其中，所述的相同或不同的取代基彼此獨立地選自滷素，優選氟，氯，溴或碘；氰基；直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基；羥基；被一個或多個羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基；羧基；(C1-C6)-烷基羧酸酯，醯胺；N-(C1-C6)-烷基-醯胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-醯胺，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基，直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基，直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優選亞甲基二氧基，硫醇基(-SH)，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷硫基，(C1-C6)-烷基亞硫醯基，(C1-C6)-烷基磺醯基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，直鏈或支鏈單(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N，N-雙(C1-C6)-烷基氨基，其中，兩個(C1-C6)-烷基可以共同成環，所述環可任選包含一個或多個NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷基羰基氨基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷氧基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，甲醯基氨基，甲醯基，其中，兩個直接相鄰的基團可以彼此結合；X為氧或硫原子，為NH，或為雙(在相同的C原子上)取代的羥基和氫(-CH(OH)-)；它們的立體異構體、它們的互變體和它們的藥學上可接受的鹽，除了以下式I的外消旋化合物其中，R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝氫，X＝氧，或者如果R4＝H，則為雙取代的羥基和氫，Y＝3-羧基吡啶-4-基而R4＝氫或甲氧基，以及化合物2-環丙基羰基吲哚和2-環己基羰基吲哚，用作為藥物，特別是作為抗腫瘤劑。
本發明的另一個實施方案提供式I的化合物 其中，A，B，C，D，X，Y和R1-R6如權利要求13定義，包括以下式I的化合物其中R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝氫，X＝氧，或者如果R4＝H，則為雙取代的羥基和氫，Y＝3-羧基吡啶-4-基而R4＝氫或甲氧基，以及化合物2-環丙基羰基吲哚和2-環己基羰基吲哚作為藥物，特別是作為抗腫瘤劑。
本發明的另一個實施方案提供式I的化合物，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D，X和Y如權利要求11定義，附帶條件是基團R3-R6中至少一個基團為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優選亞甲基二氧基，羥基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基。
本發明的另一個實施方案提供式I的化合物，其特徵在於R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基(其中，第二氧原子可以任選為基團R4或R6)，優選亞甲基二氧基，羥基；被-個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基。
本發明的另一個實施方案提供式I的化合物，其特徵在於R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基。
本發明的另一個實施方案提供式I的化合物，其特徵在於R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團R4為甲氧基。
本發明的另一個實施方案提供式I的化合物，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團Y為取代或未被取代的(C6-C14)-芳基或包含至少1-4個N，NH，O和/或S作為環成員的(C1-C13)-雜芳基。
本發明的另一個實施方案提供式I的化合物，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團Y為(C6-C14)-芳基或包含至少一個N，NH，O和/或S作為環成員的(C1-C13)-雜芳基，所述基團未取代或被至少一個選自以下的基團取代氫，氨基，滷素，硝基，氰基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選甲基；羥基；(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基。
本發明的另一個實施方案提供式I的化合物，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團Y為未被取代或被以下基團取代的1-苯基氫，3，4-二氯，2-或3-甲氧基，2，4-二甲氧基，3-硝基，3-三氟甲基，2，3，4-三甲氧基，3，4，5-三甲氧基。
本發明的另一方面提供了本發明的式I的化合物用作藥物。
本發明的另一方面提供了一種本發明的式I的化合物的製備方法，其特徵在於以下步驟a)鋰化對應的1-N-保護的吲哚或雜吲哚衍生物並與Z-CO-Y反應，其中Z為適宜的離去基團如滷素，或與H-CO-Y反應，得到對應的甲基酮衍生物或對應的叔醇，如果合適的話，將其氧化成甲基酮衍生物；b)如果合適的話，除去保護基，c)如果合適的話，通過目前已知的方法使反應基團進一步反應。
本發明的另一方面提供了一種藥物，所述藥物包含至少一種本發明的式I的化合物，如果合適的話，共同包含常規藥物輔料和/或賦形劑。
本發明的另一方面提供了抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑包含有效量的至少一種本發明的式I的化合物，如果合適的話，共同包含常規藥物輔料和/或賦形劑。
本發明的另一方面提供了本發明藥物的製備方法，其特徵在於將至少一種本發明的式I的化合物，如果合適的話與常規藥物輔料和/或賦形劑一起，轉化為常規藥物給藥形式。
本發明的另一方面提供了本發明抗腫瘤劑的製備方法，其特徵在於將有效量的至少一種本發明的式I的化合物，如果合適的話與常規藥物輔料和/或賦形劑一起，轉化為常規藥物給藥形式。
本發明的另一方面提供了本發明藥物，其特徵在於它們可以口服、經口或局部給予哺乳動物。
本發明的另一方面提供了本發明抗腫瘤劑，其特徵在於它們可以口服、經口或局部給予哺乳動物。
本發明的式I的化合物可以由目前已知的方法製備，例如由以下方法製備a)鋰化吲哚衍生物並將其轉化為對應的甲基酮 b)除去苯基磺醯基保護基 c)對於R1＝5-苄氧基，使甲基酮進一步反應 其中的R1為氫或苯基磺醯基的上式I的化合物是用於製備其它式I的化合物的有用中間產物。
用作原料的化合物中的一些可商購得到或從文獻中已知，這些化合物可以由文獻中已知的方法得到；而且在實施例中描述了它們的製備。例如文獻中已知的方法在以下文獻中描述L.和M.Fieser，Organische Chemie[有機化學]，第二版，1979，第1417-1483頁，和其中在1481-1483頁引述的文獻，Houben-Weyl-Muller，Methodender organischen Chemie[有機化學方法]和Ullmanns Encyklopadieder technischen Chemie[Ullmann技術化學百科全書]。
而且，可以將所得的式I的化合物分離成為它們的旋光對映體和/或非對映體。因此，例如以消旋體出現的所得的式I的化合物可以由目前已知的方法分離成它們的光學對映體，而具有至少兩個不對稱取代的碳原子的式I的化合物由於它們的物理化學差別而可以由目前已知的方法分離，例如採用色譜法和/或分步結晶法形成它們的非對映體，如果得到外消旋形式，則將它們如上所述分離成旋光對映體。
旋光對映體的分離優選採用以下方法完成採用手性相柱色譜法，或使用光學活性溶劑重結晶法，或與光學活性物質反應，從而與外消旋化合物形成鹽或衍生物，如酯或醯胺。
而且，可以將所得的式I的化合物轉化成為它們與無機或有機酸形成的鹽，具體對於藥用而言，轉化成為它們的藥學或生理學上可接受的鹽。例如，適於這種目的的酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來酸。
而且，如果式I的化合物包含酸性基團如羧基，則如果需要的話，它們轉化成它們與無機或有機鹼形成的鹽；具體對於藥用而言，轉化成它們生理學上可接受的鹽。例如，適於此目的的鹼是氫氧化鈉、氫氧化鉀、環己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
如最初所述，式I的新化合物及其鹽具有有用的性能。因此，本發明的式I的化合物具有有用的藥學性能。具體地，式I的化合物可以用作抗腫瘤劑和用於腫瘤患者的化學治療。式I的化合物抑制細胞分化(抗有絲分裂作用)，因而抑制腫瘤生長。此外，本發明的化合物可以直接或間接地抑制微管蛋白聚合。可以通過終止腫瘤細胞的細胞周期而作用於細胞分化的抑制，導致細胞死亡(凋亡)。式I的化合物還適於預防和減少體內轉移瘤的形成和增生。而且，它們具有抗血管生成效力，因而通過抑制腫瘤血管形成而適於用作抗腫瘤劑。
以下的實施例例示本發明而不是對其進行限定。
本發明1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基苯基-1-甲醇的一般製備方法-78℃下，往在15ml絕對THF中的2.23ml(15.9mmol)絕對二異丙胺滴加9.9ml(15.9mmol)正丁基鋰。在此溫度下攪拌混合物10分鐘，然後加熱至0℃並再攪拌30分鐘。10分鐘內加入在22ml絕對THF中的適宜的1-苯基磺醯基吲哚(組分A)(14.0mmol)的溶液。0℃下將反應混合物攪拌30分鐘並冷卻至-78℃。將適宜的醛(組分B)(15.4mmol)溶於15ml絕對THF並將其滴加。在加熱至室溫後(過夜)，將混合物倒入100ml 1％HCl。分離出有機相，並用每次50ml的乙酸乙酯萃取水相三次。用10％碳酸氫鈉溶液和水洗滌合併的有機相，並用硫酸鎂乾燥。減壓下除去溶劑，然後通過柱色譜法純化粗產物或用乙醇重結晶。
實施例1
組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基苯基-1-甲醇Mp.51-52℃。
實施例2組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2-甲氧基-苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲醇Mp.75-76℃。
實施例3組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3-甲氧基-苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲醇Mp.121-122℃。
實施例4組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-甲氧基-苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(4-甲氧基苯基)-1-甲醇Mp.78-79℃。
實施例5組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2，4-二甲氧基-苯甲醛5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲醇Mp.119-120℃。
實施例6組分A1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3-吡啶基-甲醛1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3-吡啶基)-1-甲醇Mp.146℃(分解)實施例7組分A4-羥基(1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚)組分B4-氰基苯甲醛4-羥基(1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基)甲基-1-苯甲腈Mp.150℃(分解)實施例8組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-異喹啉基-甲醛4-異喹啉基(5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基)-1-甲醇Mp.138-139℃。
實施例9組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B1-異喹啉基甲醛1-異喹啉基(5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基)-1-甲醇Mp.167-168℃。
本發明1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮的一般製備方法將17.8ml(28.6mmol)正丁基鋰滴加到在30ml絕對THF中的4.01ml(28.6mmol)絕對二異丙胺。室溫下將此混合物攪拌10分鐘，然後加熱到0℃。10分鐘內加入在35ml絕對THF中的適宜的1-苯基-磺醯基吲哚(組分A)(26.0mmol)的溶液。0℃下將反應混合物攪拌60分鐘，然後冷卻至-78℃。
將此混合物加到預冷卻至-78℃的在40ml絕對THF中的適宜的醯氯(組分B)(30mmol)的溶液。此溫度下將此混合物攪拌60分鐘，然後將其倒入200ml 5％碳酸氫鈉溶液，並用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥有機相併減壓除去溶劑。將殘留物溶解於乙醚中並與石油醚混合直到開始結晶。濾出沉澱，用石油醚洗滌並乾燥。
實施例10組分A1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B苯甲醯氯1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.142-143℃。
實施例11組分A1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2-甲氧基-苯甲醯氯1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.141-143℃。
實施例12組分A1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3-甲氧基-苯甲醯氯1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.101-103℃。
實施例13組分A1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2，4-二甲氧基-苯甲醯氯1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.66-68℃。
實施例14組分A1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲醯氯1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.152-153℃。
實施例15組分A3-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2-甲氧基-苯甲醯氯3-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.167-169℃。
實施例16組分A3-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3-甲氧基-苯甲醯氯3-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.113℃。
實施例17組分A3-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2，4-二甲氧基-苯甲醯氯3-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.155-157℃。
實施例18組分A3-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲醯氯3-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例19組分A5-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2-甲氧基-苯甲醯氯5-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.157-158℃。
實施例20組分A5-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3-甲氧基-苯甲醯氯5-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.124-127℃。
實施例21組分A5-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2，4-二甲氧基-苯甲醯氯5-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例22組分A5-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲醯氯5-甲基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例23組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.148℃。
實施例24組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2-甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2-甲氧基-苯基)-1-甲基酮Mp.179℃。
實施例25組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3-甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3-甲氧基-苯基)-1-甲基酮Mp.181℃。
實施例26組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(4-甲氧基-苯基)-1-甲基酮Mp.129-130℃。
實施例27
組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2，4-二甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基酮Mp.62-64℃。
實施例27A組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3，4-二甲氧基苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.75℃(分解)實施例27B組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3，5-二甲氧基苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.122-123℃。
實施例28組分A1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3-吡啶基-醯氯1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3-吡啶基)-1-甲基酮Mp.124-125℃。
實施例29組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2-吡啶基-醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2-吡啶基)-1-甲基酮Mp.207℃。
組分B3-三氟甲基苯基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3-三氟甲基苯基)-1-甲基酮Mp.175-177℃實施例35組分A4-氟苯基(5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-氟-苯甲醯氯4-氟苯基(5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.123-128℃。
實施例36組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3，4-二氯-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3，4-二氯苯基)-1-甲基酮Mp.141-144℃。
實施例37組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-氯-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(4-氯苯基)-1-甲基酮Mp.146-148℃。
實施例38組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-溴-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(4-溴苯基)-1-甲基酮Mp.145-148℃。
實施例39組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.140-142℃。
實施例40組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-戊氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(4-戊氧基苯基)-1-甲基酮Mp.118-120℃。
實施例41組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B1-萘基-醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(1-萘基)-1-甲基酮Mp.225-228℃。
實施例42組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-叔丁基-苯甲醯氯4-叔丁基苯基(5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基-1-甲基酮)Mp.161-163℃。
實施例43組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2，3-二甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2，3-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.128℃。
實施例44組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2，3，4-三甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2，3，4-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.57-59℃。
實施例45組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-甲基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(4-甲基苯基)-1-甲基酮Mp.126-127℃。
實施例46組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-乙基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(4-乙基苯基)-1-甲基酮Mp.107-108℃。
實施例47組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-丙基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(4-丙基苯基)-1-甲基酮Mp.112-114℃。
實施例48
組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2-氯-6-氟-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基酮Mp.130℃。
實施例49組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2，5-二甲基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2，5-二甲基苯基)-1-甲基酮Mp.164℃。
實施例50組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2-硝基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.190-191℃。
實施例51組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2-氨基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2-氨基苯基)-1-甲基酮實施例52組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3-硝基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.228-230℃。
實施例53組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3-氨基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3-氨基苯基)-1-甲基酮Mp.188-189℃。
實施例54組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-4-吲哚組分B4-硝基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(4-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.161-162℃。
實施例55組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-氨基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(4-氨基苯基)l-1-甲基酮實施例56組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3-甲氧基-2-硝基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3-甲氧基-2-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.180℃。
實施例57組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2-氨基-3-甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2-氨基-3-甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例58組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2-甲基-3-硝基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(2-甲基-3-硝基苯基)-1-甲基酮Mp.210-211℃。
實施例59組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3-氨基-2-甲基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3-氨基-2-甲基苯基)-1-甲基酮Mp.206-207℃。
實施例60組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B環丙基醯氯環丙基(5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.118-120℃。
實施例61組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B環丁基醯氯環丁基(5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.146-147℃。
實施例62
組分A5-苄氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B苯甲醯氯5-苄氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.205-207℃。
實施例63組分A5-苄氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3-氯-苯甲醯氯5-苄氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3-氯苯基)-1-甲基酮Mp.150-152℃。
實施例64組分A5-苄氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-氯-苯甲醯氯5-苄氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(4-氯苯基)-1-甲基酮Mp.63-65℃。
實施例65組分A5-苄氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-甲氧基-苯甲醯氯5-苄氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(4-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.70-72℃。
實施例66組分A5-苄氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲醯氯5-苄氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.150-152℃。
實施例67組分A5-苄氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B2-甲氧基-苯甲醯氯5-苄氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基-(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.115-116℃。
實施例68組分A5-苄氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B3-甲氧基-苯甲醯氯5-苄氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基-(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.129-131℃。
實施例69組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B4-異喹啉基-醯氯4-異喹啉基(5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.189-190℃。
實施例70組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚組分B1-異喹啉基-醯氯1-異喹啉基(5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.200℃。
實施例71組分A1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶組分B2-甲氧基-苯甲醯氯1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.124-125℃。
實施例72組分A1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶組分B3-甲氧基-苯甲醯氯1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.139-140℃。
實施例73組分A1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲醯氯1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.180-181℃。
實施例74組分A1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶組分B2，4-二甲氧基-苯甲醯氯1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.190-195℃(分解)℃實施例75組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶組分B2-甲氧基-苯甲醯氯
5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例76組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶組分B3-甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例77組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例78組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶組分B2，4-二甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例79組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶組分B苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基苯基-1-甲基酮實施例80組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶組分B2-甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例81組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶組分B3-甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例82組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶組分B2，4-二甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例83組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例84組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶組分B2-甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.197-198℃。
實施例85組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶組分B3-甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.147-149℃。
實施例86組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶組分B2，4-二甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.132℃。
實施例87組分A5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶組分B3，4，5-三甲氧基-苯甲醯氯5-甲氧基-1-苯基磺醯基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.190-191℃。
本發明1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮的一般製備方法方法A在10％氫氧化鈉(20ml)和乙醇(40ml)的混合物中將適宜的N-保護的甲基酮衍生物(原料組分)(1.8mmol)回流加熱2-15小時(TLC)。將溶液冷卻至室溫，然後將其倒入100ml水，並用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥有機相併除去溶劑。用乙酸乙酯重結晶粗產物。
方法B適宜的N-保護的甲基酮衍生物(原料組分)(1.8mmol)和0.79g(2.5mmol)氟化四丁基銨三水合物的混合物在20ml THF/甲醇1∶1中回流加熱。反應結束後(30分鐘-4小時，TLC)，將混合物冷卻並倒入100ml水中。用乙酸乙酯萃取混合物並用硫酸鈉乾燥有機相。緩慢濃縮溶劑直至產物開始結晶出來。
實施例88原料組分實施例10的化合物方法A或B1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.145-147℃。
實施例89原料組分實施例11的化合物方法A或B1H-2-吲哚基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.129-130℃。
實施例90原料組分實施例12的化合物方法A或B1H-2-吲哚基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.124-126℃。
實施例91原料組分實施例13的化合物方法A或B1H-2-吲哚基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.134-135℃。
實施例92原料組分實施例14的化合物方法A或B1H-2-吲哚基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.148-150℃。
實施例110原料組分實施例33的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-2-吲哚基(2-甲基苯基)-1-甲基酮Mp.120℃。
實施例111原料組分實施例34的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-2-吲哚基(3-三氟甲基苯基)-1-甲基酮Mp.193-195℃。
實施例112原料組分實施例35的化合物方法A或B4-氟苯基(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮Mp.168℃。
實施例113原料組分實施例36的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-2-吲哚基(3，4-二氯苯基)-1-甲基酮Mp.190-192℃。
實施例114原料組分實施例37的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-2-吲哚基(4-氯苯基)-1-甲基酮Mp.191-193℃。
實施例149原料組分實施例72的化合物方法A或B1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.166-168℃。
實施例150原料組分實施例73的化合物方法A或B1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.205-206℃實施例151原料組分實施例74的化合物方法A或B1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮Mp.208-210℃(分解)實施例152原料組分實施例75的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例153原料組分實施例76的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例154原料組分實施例77的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例155原料組分實施例78的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例156原料組分實施例79的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基苯基-1-甲基酮實施例157原料組分實施例80的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例158原料組分實施例81的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例159原料組分實施例82的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例160原料組分實施例83的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-c]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮實施例161原料組分實施例84的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基(2-甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.190℃。
實施例162原料組分實施例85的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基(3-甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.150℃。
實施例163原料組分實施例86的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基(2，4-二甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.100℃(分解)實施例164原料組分實施例87的化合物方法A或B5-甲氧基-1H-吡咯並[3，2-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基-1-甲基酮Mp.233℃。
可選擇地，還可以根據以下方法實例，通過N-保護的取代的吲哚衍生物與適當的腈化合物反應而製備本發明化合物。
實施例147(由可選擇的方法製備)化合物1-異喹啉基(5-甲氧基-1H-2-吲哚基)-1-甲基酮往冷卻到-78℃的在10ml無水THF中的1-(叔丁氧基羰基)-5-甲氧基吲哚(5mmol)溶液中滴加正丁基鋰(5.5mmol，1.6M在己烷中，購自Aldrich)。-78℃下經過30分鐘後，緩慢滴加溶於2ml THF的1-氰基異喹啉(7.5mmol)溶液。使混合物緩慢加熱到室溫過夜(16小時)。將此暗褐色溶液與50ml三氟乙酸∶二氯甲烷＝4∶1的混合物混合，室溫下攪拌90分鐘，並用30ml二氯甲烷萃取，用水、飽和碳酸鉀溶液、再次用水(每次20ml)洗滌有機相，並減壓除去溶劑。將所得的褐色油懸浮在10ml乙醇中並將其倒入300ml冰水。過濾分離綠褐色沉澱並在大氣壓下用矽膠60(流動相二乙醚∶己烷＝1∶1)進行柱色譜法純化。
產量160mg(10％)黃色針狀氮雜吲哚的N-氧化物及其衍生物的一般製備方法N-氧化物的製備0℃下將在20ml二氯甲烷中的1.00mmol吡啶衍生物與2mmol間氯過苯甲酸混合。將混合物加熱至室溫並在此溫度下攪拌24小時。加入10ml濃NaHCO3溶液，分離出有機相併每次用25ml二氯甲烷萃取水相10次。用MgSO4乾燥合併的有機相併除去溶劑。將殘留物與少量二乙醚混合，得到產物，為粉狀沉澱(產率65％)。
實施例164原料組分實施例150的化合物1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-基(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-甲基酮N-氧化物Mp.90-92℃。
N-氧化物與乙酐的反應將0.5mmol N-氧化物與15ml乙酐混合。加入一滴水，然後將混合物回流12小時。一旦根據TLC確定所有的原料已反應，減壓除去溶劑，將殘留物置於少量二氯甲烷，並用NaHCO3溶液洗滌。
除去溶劑並將殘留物與二乙醚混合，得到產物，為一種粉狀沉澱(60％)。
實施例165原料組分實施例XXX的化合物6-[2-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-1-乙醯基-1H-吡咯並[2，3b]吡啶]乙酸酯Mp.151-152℃。
本發明N-取代的1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮的一般製備方法將適宜的1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮(原料)(5.0mol)、適宜的氨基烷基氯化物的鹽酸鹽(15.0mmol)和40.0mmol碳酸鉀的混合物在50ml絕對丙酮中加熱回流14小時。冷卻後，將反應混合物倒入250ml水並用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉乾燥有機相。除去溶劑然後通過柱色譜法純化殘留物。實施例166原料 實施例101的化合物5-甲氧基-1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-2-吲哚基苯基-1-甲基酮Mp.38-40℃。
在確定的腫瘤細胞系的增殖試驗中測試物質D-64131(實施例101)、D-68143(實施例102)、D-68144(實施例103)、D-68150(實施例116)和D-68172(實施例105)的抗增殖活性。所用的試驗測定了細胞脫氫酶活性並能夠測定細胞活力和間接測定細胞數量。所用的細胞系是人神經膠質瘤細胞系A-172(ATCC CRL-1620)、U118(ATCC HTB-15)和U373(ATCC HTB-17)、大鼠細胞系C6(ATCC CCL107)和人宮頸癌細胞系KB/HeLa(ATCC CCL17)。這些細胞系是很好表徵的確定的細胞系，從ATCC獲得它們並將其培養。
表1和

圖1總結的結果表明所述物質的高效抗腫瘤作用。需要強調的是這種作用是濃度依賴性的，導致相當的最大抑制作用。可以測定固定的活性D-68144＞D-68150≥D-64131+D-68143＞D-68172(抗腫瘤效力從D-68172增加到D-68144)。這種活性順序在所有測試的細胞系中觀察到，並被判定為所定義的分子作用機理的指示。
表1多種衍生物在神經膠質瘤細胞系C6、A-172、U118、U373和宮頸癌細胞系HeLa/KB的XTT細胞毒性試驗中的抗腫瘤效力。要指出的是濃度/活性實驗中的IC50，單位為nM。如果這些實驗進行多於一次，則將單獨實驗的編號在括號內給出。
圖1不同衍生物在KB/HeLa宮頸癌細胞系XTT細胞毒性試驗中的濃度依賴性抗腫瘤活性的圖解表示 Ig濃度(μM)實施例2使用螢光激活細胞分類法進行的細胞周期分析通過螢光激活細胞分類法(FACS)，使用人成膠質細胞瘤細胞系U373進一步測試物質D-64131(實施例101)、D-68144(實施例103)和D-68150(實施例116)。所選擇的方法允許檢測物質的細胞周期特異性作用。為此，通過測定DNA含量而確定處在細胞周期的G1、S、G2和M期的細胞的比例。分析結果總結成圖2。圖2表示處在有絲分裂中期(細胞周期的M期；2N染色體)的細胞的比例。對於所有的測試物質，可以明顯地檢測到有絲分裂中濃度依賴性細胞抑制，它與表1和圖1所示的抗增殖作用相關。因此，這些物質通過抑制細胞分裂而抑制生長，從而導致腫瘤細胞的死亡(凋亡)。
圖2FACS法獲得的物質處理的U373神經膠質瘤細胞的細胞周期分析。圖2顯示了具有2N染色體的細胞，即在細胞有絲分裂中期的細胞的比例對物質濃度的函數。
本發明的化合物D-68144(實施例103)與Medarde等人公開的化合物1d/4d的生物活性比較M.Medarde等人1998，Eur.J.Med.Chem.Vol.33，71-77頁的公開描述了在腫瘤細胞系P388(白血病，鼠)、A549(肺癌，人)、HT29(結腸癌，人)和Mel28(黑素瘤，人)的增殖試驗中具有抗腫瘤活性的康布瑞塔卡汀(combretastatin)類似物。所用的試驗系統與上述的試驗系統相當。所述的腫瘤細胞用這些物質處理72小時，並通過結晶紫(Mel28，A549，HT29)染色直接(P388)或間接確定細胞數。在這個試驗中，已知的化合物1-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)羰基-甲基吲哚(化合物4d)表現出IC50＝0.3-0.6μM的抑制活性，而已知的化合物1-甲基-3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)羰基甲基吲哚(化合物1d)表現出IC50＝3.6-8.9μM的抑制活性。相反，本發明的化合物D-68144在多種神經膠質瘤細胞系中表現出IC50＝0.005-0.015μM的抑制活性。令人驚奇的是，本發明的化合物D-68144的活性比Medarde等人的公開中描述的化合物4d大40-60倍。
所用試驗的描述細胞脫氫酶活性的XTT試驗在標準條件下，在37℃，5％CO2和95％大氣溼度下的帶進氣口的培養箱中，培養粘著生長的腫瘤細胞系C6、A-172、U118、U373和HeLa/KB。在試驗第一天，用胰蛋白酶/EDTA解吸細胞並通過離心法進行粒狀沉澱。然後將細胞粒以適宜的細胞數量再懸浮在各個培養基中並轉入96-孔微量滴定板。然後將這些板在帶有進氣口的培養箱中培養過夜。補充在DMSO中的10mM貯備液形式的試驗物質。在試驗第2天，用培養基稀釋至目標濃度。將培養基中的物質加到細胞並在帶進氣口的培養箱中培養45小時。未用試驗物質處理的細胞用作對照。對於XTT試驗，將1mg/ml XTT(3』-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑鎓鈉鹽]-雙(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸)溶於不含酚紅的RPMI-1640培養基。此外，製備在磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS)中的0.383mg/ml PMS(N-甲基二苯並吡嗪甲基硫酸酯)溶液。在試驗第4天，將75μl/孔的XTT-PMS混合物滴到已用試驗物質培養45小時的細胞板上。為此，將XTT溶液與PMS溶液以50∶1(v/v)的比率混合，然後立即使用。隨後在帶有進氣口的培養箱中將細胞板再培養3小時，並在光度計中測定光密度(OD490nm)。
利用得到的OD490nm，計算相對於對照組的抑制％，並取對數繪製濃度-活性曲線的形式的圖。通過回歸分析法，使用程序Graphpad，由濃度-活性曲線計算IC5。
FACS法分析細胞周期用物質將在粘著的亞融合細胞中的U373神經膠質瘤細胞處理24小時，然後將其解吸並用PBS洗滌1次。總共5×106細胞/數據點固定在1ml 80％甲醇(-20℃)中，在冰上保持30分鐘並在4℃下儲存。對於FACS分析，在37℃下用含0.1％皂角苷、20μg/ml碘化丙啶和1mg/mlRNAse A的PBS中培養細胞30分鐘。用PBS/皂角苷緩衝液中洗滌細胞，然後用Calibur流式細胞計數器(Becton Dickinson)分析。
所選擇的腫瘤模型的體外試驗揭示了以下所示的藥理學活性。
實施例3所選擇化合物的微管蛋白抑制和細胞毒性活性在體外試驗中，測試所選擇化合物的牛腦聚合抑制作用。在這個試驗中，使用通過聚合和解聚循環純化的微管蛋白，並通過加入GTP和加熱而聚合。表1描述了微管蛋白聚合抑制作用的IC50值。納入已知的微管蛋白抑制劑長春新鹼和秋水仙鹼作為對照物。欲指出的高效的抑制劑如IC50值為0.81和0.39μM的D-70316和D-81187。
表1進一步表示了使用人宮頸癌細胞系HeLa/KB試驗的化合物的細胞毒性和生長抑制活性。發現某些化合物本身是高度細胞活性化合物。要指出的實例是D-64131，D-68144，D-70316和D-81187。
表1所選擇的化合物對Hela/KB宮頸癌細胞系的微管蛋白聚合和細胞毒性活性的抑制作用。細胞毒性或生長抑制作用表示為以濃度μg/ml或nM為單位的IC50。
其中 Bsp.＝實施例
實施例4 RKOp21模型中的細胞周期特異性作用用於測試細胞周期特異性作用的模型是RKOp21細胞系統(M.Schmidt等人Oncogene(致癌基因)19(20)2423-9，2000)。RKO為人結腸癌細胞系，其中細胞周期抑制劑p21Waf1被表達，被蛻皮激素表達系統誘導，並導致G1和G2細胞的特異性抑制。不管RKO細胞在G1或G2中是否被抑制，非特異性物質單獨抑制增殖。相反，如果細胞未被抑制或細胞周期正在進行，則細胞周期特異性物質如微管蛋白抑制劑僅具有細胞毒性。表2表示在表達或不表達p21Waf1的情況下所選擇的化合物的細胞毒性和/或生長抑制活性。當p21Waf1被誘導時，如果有的話所有受試化合物表現出很小或沒有細胞毒性。這構成已在FACS分析中確定的事實，即在G2/M中抑制細胞周期，且所測試的化合物的作用是細胞周期特異性的。
表2RKO p21細胞系統中所選擇的化合物的細胞毒性
n.c.不能確定IC50實施例5
D-64131在裸鼠上進行的人腫瘤異種移植實驗的活性將人黑素瘤MEXF 989或橫紋肌肉瘤SXF 463的皮下移植腫瘤碎片用於體裸鼠體內試驗。D-64131以100和200mg/kg(賦形劑在PBS/Tween 80 0.05％中的10％DMSO)的劑量口服給藥兩周(每周給藥5次；星期一至星期五)。在這兩種腫瘤的實驗中，發現D-64131具有高度活性。在MEXF989模型中，可以獲得81％(200mg/kg/天)或66％(100mg/kg/天)的生長抑制。在SXF463模型中，發現較高的劑量200mg/kg導致相對於對照組的83％的生長抑制。這些結果表明，除了口服生物利用度和非常好的耐受性以外，在兩種人腫瘤異種移植模型中還存在有效的抗腫瘤活性。
所用方法的說明牛微管蛋白聚合試驗通過聚合和解聚循環從牛腦中分離試驗中所用的微管蛋白。最初將85μl包含80μl的PEM緩衝液pH6.6(0.1M小管，1mM EGTA，1mMMgSO4p.H6.6)和5μl 20mM GTP貯備液的混合物裝入MultiScreen型濾板(0.22μM親水、低蛋白結合Durapore膜，購自Millipore)的每孔。使用移液管加入溶於100％ DMSO的適量的試驗物質。然後加入10μl純化的牛微管蛋白(50-60μg微管蛋白/孔)。室溫下以400rpm振蕩濾板20分鐘，然後使用移液管加入50μl/孔的染色溶液(45％MeOH，10％乙酸，0.1％萘酚藍黑/Sigma)。在培養2分鐘時間後，抽吸染色溶液(Eppendorf Event 4160)，然後用90％甲醇/2％乙酸溶液將孔洗滌兩次。然後用移液管加入200μl/孔的脫色溶液(25mM NaOH，50％乙醇，0.05mM EDTA)。室溫下在振蕩器(400rpm)中培養20分鐘後，用光度計測定樣品在600nM處的吸光率。以100％陽性對照(不含試驗物質)的值為基數計算抑制百分率，或者如果繪製濃度活性曲線，則計算IC50值。
細胞脫氫酶活性的XTT試驗除了腫瘤細胞系HeLa/KB(見表1)以外，增殖試驗可以使用細胞系C6、A-172、U118、U373、SKOV3(ATCC HTB 77，人卵巢腺癌)、SF268(NCI 503138，人神經膠質瘤)、NCI460(NCI 503473；人非小細胞肺癌)、MCF-7(ATCC HTB22；人乳腺癌)和RKO(人結腸腺癌)。
使用RKOp21的細胞周期分析在96孔板上進行試驗。使用p21Waf1的可誘導表達，完全抑制細胞的生長，但細胞沒有死亡。通過比較對誘導和未誘導的細胞的效果，可以給治療作用的機理下結論(細胞周期特異性)。非誘導的細胞播種的細胞數高出大約4倍，因為與非誘導的細胞相比在試驗期間不存在進一步的分化(2×104細胞/孔誘導，大約0.6×104細胞/孔未誘導)。對照組為未處理的細胞(+/-誘導)。使用3μM muristerone A完成誘導。在第一天，將細胞裝板(+/- muristerone A)並在37℃下培養24小時。在第二天，加入試驗物質(對照組DMSO)並在37℃下再持續培養48小時，然後進行標準XTT試驗。
D-64131的口服生物利用度首先，使用12種永久人腫瘤細胞系體外測試D-64131的抗腫瘤活性。這些細胞系包括腸(2)、胃(1)、肺(3)、乳房(2)、黑素瘤(2)、卵巢(1)，腎(1)和子宮(1)腫瘤細胞系。使用基於碘化丙啶的細胞毒性試驗，發現測試的所有細胞系的D-64131的平均IC50為0.34μM。黑素瘤、腸和腎腫瘤細胞是最敏感的(IC50＝4nM)。測試的肺和胃腫瘤細胞系的IC50大約為4μM。這裡，D-64131通過與微管蛋白相互作用而用作細胞周期特異性活性化合物。D-64131抑制小牛腦微管蛋白的聚合且其IC50為2.2μM。對於每周給藥，裸鼠的腹膜內(i.p.)注射的最大耐受劑量為400mg/kg。對於經口(p.o.)給藥，100和200mg/kg的D-64131以″Qdx5″的劑量(每天1次，持續連續五天)給藥兩周。兩種p.o.劑量均很好地被耐受，且沒有發現毒性或體重損失的跡象。最後的劑量方案用於測試D-64131在人黑素瘤異種移植模型MEXF 989中的活性。與對照組相比，在200mg/kg/d時，D-64131的口服治療導致81％的生長抑制，而在100mg/kg/d時導致66％的生長抑制。在橫紋肌肉瘤異種移植模型SXF463中，發現200mg/kg/d下的生長抑制為83％。結果證明本發明的吲哚化合物是通過幹擾有絲分裂紡綞體而以細胞周期特異性方式作用的細胞毒性活性化合物。還要強調的是本發明吲哚化合物的口服生物利用度。
基於所發現的可口服生物利用的低分子量微管蛋白抑制劑D-64131的活性和相容性，這種化合物是進行進一步的I期和II臨床試驗的候選物。
本發明吲哚化合物的藥物製劑及其製備的實施例如以下所示。
實施例I含有50mg活性化合物片劑組成(1)活性化合物50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米澱粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg總和 215.0mg製備將(1)、(2)和(3)混合併用(4)的水溶液造粒。將乾燥的顆粒與(5)混合。將此混合物製成片劑。
實施例II含有50mg活性化合物的膠囊組成(1)活性化合物 50.0mg(2)玉米澱粉，乾燥 58.0mg(3)乳糖粉 50.0mg(4)硬脂酸鎂 2.0mg總和 160.0mg製備將(1)和(3)研磨。將此研磨的材料劇烈混合加到(2)和(4)的混合物。在膠囊填充機上將粉末混合物填充到3號硬凝膠膠囊。
權利要求
1.至少一種式I的化合物、它的立體異構體、它的互變體、它們的混合物及其藥學上可接受的鹽用於製備治療哺乳動物腫瘤病的藥物的用途， 其中R1為氫，(C1-C6)-烷基羰基，優選乙醯基，(C1-C6)-烷基，單(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，雙(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，其中，兩個(C1-C6)-烷基可以共同成環，所述環任選包含一個或多個NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S成員，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；R2為氫原子，滷素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，被一個或多個滷原子取代的(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基，被一個多個滷原子取代的(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環烷基，(C1-C6)-烷氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫醯基，(C1-C4)-烷基磺醯基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，單(C1-C6)-烷基氨基，二-N，N-(C1-C6)-烷基氨基，其中，兩個(C1-C6)-烷基可以共同成環，所述環任選包含一個或多個NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或羥基；A，B，C和D彼此獨立地為氮原子(在這種情況下，R3，R4，R5和R6代表氮原子上的自由電子對)或為被基團R3-R6之一取代的碳原子；R3，R4，R5和R6在結合到氮上時彼此獨立地為自由電子對，或者在結合到碳上時彼此獨立地為氫，滷素，氰基，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優選亞甲基二氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫醯基，(C1-C4)-烷基磺醯基，羧基，(C1-C6)-烷基羧酸酯，醯胺，N-(C1-C4)-烷基-醯胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-醯胺，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，單(C1-C6)-烷基氨基，N，N-雙(C1-C6)-烷基-氨基，其中，兩個C1-C6-烷基可以共同成環，所述環任選包含一個或多個NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，羥基，其中，兩個直接相鄰的基團可以彼此結合；Y為未被取代的(C6-C14)-芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C6-C14)-芳基，優選苯基或1-或2-萘基，或者為未被取代的(C1-C13)-雜芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代且在每一種情況下具有至少1-4個N，NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S作為環成員的(C1-C13)-雜芳基，或者為未被取代的(C3-C8)-環烷基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C3-C8)-環烷基，其中，所述的相同或不同的取代基彼此獨立地選自滷素，優選氟，氯，溴或碘；氰基；直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基；羥基；被一個或多個羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基；羧基；(C1-C6)-烷基羧酸酯，醯胺；N-(C1-C6)-烷基-醯胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-醯胺，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基，直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基，直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優選亞甲基二氧基，硫醇基(-SH)，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷硫基，(C1-C6)-烷基亞硫醯基，(C1-C6)-烷基磺醯基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，直鏈或支鏈單(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N，N-雙(C1-C6)-烷基氨基，其中，兩個(C1-C6)-烷基可以共同成環，所述環可任選包含一個或多個NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷基羰基氨基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷氧基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，甲醯基氨基，甲醯基，其中，兩個直接相鄰的基團可以彼此結合；X為氧或硫原子，為NH，或為雙(在相同的C原子上)取代的羥基和氫(-CH(OH)-)。
2.根據權利要求1所述的至少一種式I的化合物的用途，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D，X和Y如權利要求1定義，附帶條件是基團R3-R6中至少一個基團為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優選亞甲基二氧基，羥基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基。
3.根據權利要求1或2所述的至少一種式I的化合物的用途，其特徵在於R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基(其中，第二氧原子可以任選為基團R4或R6)，優選亞甲基二氧基，羥基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基。
4.根據權利要求1-3之任一項所述的至少一種式I的化合物的用途，其特徵在於R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基。
5.根據權利要求1-4之任一項所述的至少一種式I的化合物的用途，其特徵在於R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團R4為甲氧基。
6.根據權利要求1-5之任一項所述的至少一種式I的化合物的用途，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團Y為取代或未被取代的(C6-C14)-芳基或包含至少1-4個N，NH，O和/或S作為環成員的(C1-C13)-雜芳基。
7.根據權利要求1-6之任一項所述的至少一種式I的化合物的用途，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團Y為(C6-C14)-芳基或包含至少一個N，NH，O和/或S作為環成員的(C1-C13)-雜芳基，所述基團未取代或被至少一個選自以下的基團取代氫，氨基，滷素，硝基，氰基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選甲基；羥基；(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基。
8.根據權利要求1-7之任一項所述的至少一種式I的化合物的用途，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團Y為未被取代或被以下基團取代的1-苯基氫，3，4-二氯，2-或3-甲氧基，2，4-二甲氧基，3-硝基，3-三氟甲基，2，3，4-三甲氧基，3，4，5-三甲氧基。
9.式I的化合物 其中，R1為氫，(C1-C6)-烷基羰基，優選乙醯基，(C1-C6)-烷基，單(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，雙(C1-C6)-烷基氨基-(C1-C4)-烷基，其中，兩個(C1-C4)-烷基可以共同成環，所述環任選包含一個或多個NH，N-(C1-C6)-烷基，O或S成員，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；R2為氫原子，滷素，氰基，硝基，(C1-C6)-烷基，被一個或多個滷原子取代的(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基，被一個多個滷原子取代的(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環烷基，(C1-C)-烷氧基，(C1-C)-烷氧基羰氧基，(C1-C)-烷基羰氧基，(C1-C)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫醯基，(C1-C4)-烷基磺醯基，(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，氨基，單(C1-C)-烷基氨基，雙(C1-C)-烷基氨基，其中，兩個(C1-C4)-烷基可以共同成環，所述環任選包含一個或多個NH，N-(C1-C4)-烷基，O或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基或羥基；A，B，C和D彼此獨立地為氮原子(在這種情況下，R3，R4，R5和R6代表氮原子上的自由電子對)或為被基團R3-R6之一取代的碳原子；R3，R4，R5和R6在結合到氮上時彼此獨立地為自由電子對，或者在結合到碳上時彼此獨立地為氫，滷素，氰基，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基，(C2-C6)-鏈烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亞硫醯基，(C1-C4)-烷基磺醯基，羧基，(C1-C6)-烷基羧酸酯，醯胺，N-(C1-C4)-烷基-醯胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-醯胺，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，單(C1-C6)-烷基氨基，雙(C1-C6)-烷基-氨基，其中，兩個C1-C4-烷基可以共同成環，所述環任選包含一個或多個NH，N-(C1-C4)-烷基，O或S，芳基，芳氧基，芳基-(C1-C4)-烷基，芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，羥基，其中，兩個直接相鄰的基團可以彼此結合；Y為未被取代的(C10-C14)-芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C10-C14)-芳基，優選1-或2-萘基，或者為未被取代的(C1-C13)-雜芳基或被相同或不同取代基完全或部分取代且在每一種情況下具有至少1-4個N，NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S作為環成員的(C1-C13)-雜芳基，或者為未被取代的(C3-C8)-環烷基或被相同或不同取代基完全或部分取代的(C3-C8)-環烷基，其中，所述的相同或不同的取代基彼此獨立地選自滷素，優選氟，氯，溴或碘；氰基；直鏈或支鏈氰基-(C1-C6)-烷基；羥基；被一個或多個羥基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基；羧基；(C1-C6)-烷基羧酸酯，醯胺；N-(C1-C6)-烷基-醯胺，N，N-雙(C1-C4)-烷基-醯胺，硝基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基，被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基，直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基，直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基，(C3-C8)-環烷基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基，直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優選亞甲基二氧基，硫醇基(-SH)，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷硫基，(C1-C6)-烷基亞硫醯基，(C1-C6)-烷基磺醯基，(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，氨基，直鏈或支鏈單(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N，N-雙(C1-C6)-烷基氨基，其中，兩個(C1-C6)-烷基可以共同成環，所述環可任選包含一個或多個NH，N-(C1-C6)-烷基，O和/或S，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷基羰基，(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷基羰基氨基，直鏈或支鏈單和N，N-雙(C1-C6)-烷氧基羰基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷氧基羰基-N-(C1-C6)-烷基氨基，甲醯基氨基，甲醯基，其中，兩個直接相鄰的基團可以彼此結合；X為氧或硫原子，為NH，或為雙(在相同的C原子上)取代的羥基和氫(-CH(OH)-)；它們的立體異構體、它們的互變體和它們的藥學上可接受的鹽，除了以下式I的外消旋化合物其中，R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝氫，X＝氧，或者如果R4＝H，則為雙取代的羥基和氫，Y＝3-羧基吡啶-4-基而R4＝氫或甲氧基，以及化合物2-環丙基羰基吲哚和2-環己基羰基吲哚。
10.根據權利要求9所述式I的化合物，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D，X和Y如權利要求9定義，附帶條件是基團R3-R6中至少一個基團為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基，優選亞甲基二氧基，羥基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基。
11.根據權利要求9或10所述的式I的化合物，其特徵在於R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選甲基；直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基二氧基(其中，第二氧原子可以任選為基團R4或R6)，優選亞甲基二氧基，羥基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基。
12.根據權利要求9-11之任一項所述的式I的化合物，其特徵在於R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團R4為直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基。
13.根據權利要求9-12之任一項所述的式I的化合物，其特徵在於R1，R2，R3，R5，R6，A，B，C，D，X和Y如以上定義，而基團R4為甲氧基。
14.根據權利要求9-13之任一項所述的式I的化合物，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團Y為取代或未被取代的(C6-C14)-芳基或包含至少1-4個N，NH，O和/或S作為環成員的(C1-C13)-雜芳基。
15.根據權利要求9-14之任一項所述的式I的化合物，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團Y為(C6-C14)-芳基或包含至少一個N，NH，O和/或S作為環成員的(C1-C13)-雜芳基，所述基團未取代或被至少一個選自以下的基團取代氫，氨基，滷素，硝基，氰基，直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選甲氧基；直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選甲基；羥基；(C1-C6)-烷基羰氧基，(C1-C6)-烷氧基羰氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基，優選三氟甲氧基；被一個或多個滷原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基，優選三氟甲基。
16.根據權利要求9-15之任一項所述的式I的化合物，其特徵在於R1-R6，A，B，C，D和X如以上定義，而基團Y為未被取代或被以下基團取代的1-苯基氫，3，4-二氯，2-或3-甲氧基，2，4-二甲氧基，3-硝基，3-三氟甲基，2，3，4-三甲氧基，3，4，5-三甲氧基。
17.式I的化合物 其中A，B，C，D，X，Y和R1-R6如權利要求9定義，包括以下式I的化合物其中R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝氫，X＝氧，或者如果R4＝H，則為雙取代的羥基和氫，Y＝3-羧基吡啶-4-基而R4＝氫或甲氧基，以及化合物2-環丙基羰基吲哚和2-環己基羰基吲哚，用作為藥物，尤其是作為抗腫瘤劑。
18.根據權利要求10-16之任一項所述的化合物，用作藥物，特別用作抗腫瘤劑。
19.根據權利要求9-16之任一項所述的化合物用於製備具有抗哺乳動物有絲分裂作用的藥物的用途。
20.根據權利要求9-16之任一項所述的式I化合物用於製備直接和/或間接抑制哺乳動物細胞微管蛋白聚合的藥物的用途。
21.根據權利要求9-16之任一項所述的式I化合物用於製備口服、腸道外或局部治療哺乳動物，特別是人的腫瘤疾病的藥物的用途。
22.根據權利要求9-16之任一項所述的化合物的製備方法，其特徵在於以下步驟d)鋰化對應的1-N-保護的吲哚或雜吲哚衍生物並與Z-CO-Y反應，其中Z為適宜的離去基團如滷素，或與H-CO-Y反應，得到對應的甲基酮衍生物或對應的叔醇，如果合適的話，將其氧化成甲基酮衍生物；e)如果合適的話，除去保護基，f)如果合適的話，通過目前已知的方法使反應基團進一步反應。
23.包含至少一種根據權利要求9-16之任一項所述的化合物的藥物，如果合適的話，共同包含常規藥物輔料和/或賦形劑。
24.抗腫瘤劑，所述抗腫瘤劑包含有效量的至少一種根據權利要求9-16之任一項所述的化合物，如果合適的話，共同包含常規藥物輔料和/或賦形劑。
25.根據權利要求23所述的藥物的製備方法，其特徵在於將至少一種權利要求9-16之任一項所述的化合物，如果合適的話與常規藥物輔料和/或賦形劑一起，轉化為常規藥物給藥形式。
26.根據權利要求24所述的抗腫瘤劑的製備方法，其特徵在於將有效量的至少一種權利要求9-16之任一項所述的化合物，如果合適的話與常規藥物輔料和/或賦形劑一起，轉化為常規藥物給藥形式。
27.根據權利要求23所述的藥物，其特徵在於它可以口服、經口或局部給予哺乳動物。
28.根據權利要求24所述的抗腫瘤劑，其特徵在於它可以口服、腸道外或局部給予哺乳動物。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的新的吲哚和雜吲哚衍生物，涉及它們的互變體、它們的立體異構體、它們的混合物和它們的鹽，涉及它們的製備和通式(I)的吲哚衍生物作為藥物的用途。
文檔編號C07D209/12GK1431997SQ01810476
公開日2003年7月23日 申請日期2001年4月27日 優先權日2000年4月28日
發明者T·貝克斯, S·巴斯納, T·克倫納, S·馬赫布比, H·彭格拉茨, M·弗雷瑟, H·赫弗斯基, J·霍克梅爾, H－H·菲比格, A·伯格, F－D·博默 申請人:巴克斯特保健股份有限公司