滴眼劑的製作方法
2023-04-23 07:18:16 5
專利名稱：滴眼劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及滴眼劑，更詳細地，本發明涉及含有一氧化氮供給性化合物以及海藻酸或海藻酸的鹽的滴眼劑，該滴眼劑用於治療青光眼、高眼壓症等。
背景技術：
青光眼是由於眼內壓上升至眼部難以忍受的程度而使視機能受到障礙的難治性疾病，作為其治療方法，主要依靠藥物，有時也依靠手術。
此外，高眼壓症是有超過正常值的高眼壓但並不伴隨有視野異常的病態，長期持續高眼壓會導致發展為青光眼的可能性高，作為其治療方法，一般推薦進行藥物治療。
作為這些疾病的藥物治療，可以採取如下方法使用毛果芸香鹼、腎上腺素、β阻斷藥、某種前列腺素等滴眼藥的方法；用乙醯唑胺等碳酸脫水酶阻斷劑或高滲透壓劑全身給藥的方法。
但是，由病例可知，只利用這些治療藥物的1種，效果並不充分，有時不能充分地降低眼壓。因此，實際治療中，一般並用多種藥物，例如，同時進行滴眼給藥和全身給藥；或並用多種滴眼劑。具體地，大多組合使用β阻斷藥和前列腺素擬似藥以及碳酸脫水酶阻斷藥(非專利文獻1)。
對於並用多種藥物，更具體地來說，已知例如有倍他洛爾和異丙基烏諾前列酮的並用(非專利文獻2)，或一氧化氮供給性化合物和前列腺素化合物的並用(專利文獻1)等。
但是，並用多種藥物雖然使效果增強，但卻會導致順應性降低、患者的醫療費用增加、副作用增加、藥劑醫療費顯著增加等很多問題，因而需要有單獨使用就可以具有更優異的降低眼壓效果的藥劑。
眼科診療實踐，4，vol.5，2-6(2001) 青光眼，148，vol.9(1999)[專利文獻1]WO02/85372號公報發明內容本發明是鑑於上述問題而提出的，其目的在於提供下述滴眼劑，所述滴眼劑具有更優異的降低眼壓的作用，可以用於青光眼、高眼壓症等的治療。
本發明人為了解決上述問題進行了精心研究，結果發現，通過在含有一氧化氮供給性化合物的滴眼劑中並用海藻酸或海藻酸的鹽，可以顯著增強一氧化氮供給性化合物降低眼壓的效果，從而完成了本發明。
即，本發明的滴眼劑，其特徵在於，其含有一氧化氮供給性化合物，還含有海藻酸或海藻酸的鹽。
此外，本發明提供一氧化氮供給性化合物的效力增強方法，其特徵在於，在以一氧化氮供給性化合物為有效成分的滴眼劑中，添加海藻酸或海藻酸的鹽。
進一步，本發明提供一氧化氮供給性化合物的效力增強劑，其以海藻酸或海藻酸的鹽為有效成分。
與單獨使用一氧化氮供給性化合物的滴眼劑相比，本發明的滴眼劑增強了降低眼壓的效果，不用與其他藥物並用就可以治療青光眼、高眼壓症等。
此外，通過在以一氧化氮供給性化合物為有效成分的滴眼劑中利用本發明的一氧化氮供給性化合物的效力增強劑，可以增強其效力。
圖1圖示說明了實施例1的滴眼劑和比較例1的滴眼劑對降低眼壓的差別。其中，ΔIOP表示眼壓變化量。
圖2圖示說明了實施例2的滴眼劑和比較例2的滴眼劑對降低眼壓的差別。其中，ΔIOP表示眼壓變化量。
圖3圖示說明了比較例3的滴眼劑和比較例4的滴眼劑對降低眼壓的差別。其中，ΔIOP表示眼壓變化量。
圖4圖示說明了比較例5的滴眼劑和比較例6的滴眼劑對降低眼壓的差別。其中，ΔIOP表示眼壓變化量。
具體實施例方式
本發明的滴眼劑中使用的一氧化氮供給性化合物，指的是在生物體內游離出一氧化氮的化合物。作為該一氧化氮供給性化合物並不特別限定，作為其具體例子，可以舉出尼普地洛、硝普鈉、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、N-亞硝基乙醯基青黴胺、3-モルホリノ一シドノニミン鹽酸鹽、S-亞硝基-N-乙醯基-DL-青黴胺(SNAP)、S-亞硝基穀胱甘肽、4-苯基-3-氧化呋咱二唑腈(4-フエニル-3-フロキサンカルボニトリル)、尼可地爾、精氨酸、亞硝酸鈉等。
其中，考慮到其作用的強度和安全性，優選為尼普地洛、硝普鈉等。
此外，本發明的滴眼劑中使用的海藻酸是從褐藻類，特別是從真昆布(マコンブ，Laminaria japonica Areschoug)等提取、精製的細胞壁粘多糖。該海藻酸具有β-1，4鍵的D-甘露糖醛酸和α-1，4鍵的L-古羅糖醛酸排列的鏈狀結構，根據原料的種類，兩構成糖的比率不同。該海藻酸的鹽，特別是其鉀鹽或鈉鹽是水溶性的，溶於水即成為糊狀的液體，利用其粘性，被作為食品添加劑、乳化穩定劑等出售。
作為本發明使用的海藻酸，可以是從上述褐藻類提取、精製的海藻酸，作為其鹽，可以是市售的任意一種。此外，作為海藻酸的鹽，優選為海藻酸的鉀鹽、鈉鹽等鹼金屬鹽，特別優選為海藻酸鈉。在任意情況下，其M/G比(D-甘露糖醛酸和L-古羅糖醛酸的比)優選大於等於1.0。
本發明的滴眼劑例如可將上述一氧化氮供給性化合物以及海藻酸或海藻酸的鹽按照常規方法添加至適當的溶劑中進行製劑化以此進行製造。
對於本發明的滴眼劑中的一氧化氮供給性化合物的含量並不特別限定，對於特定的全部滴眼劑，該含量為0.01質量％～5質量％，優選為0.05質量％～2質量％，特別優選為0.1質量％～1質量％。小於0.01質量％時，降低眼壓的效果小；大於5質量％時，有時在溶解性、副作用方面存在問題。
此外，對於海藻酸或海藻酸的鹽的含量並不特別限定，只要是可以達到增強上述一氧化氮供給性化合物降低眼壓的程度即可，具體來說，相對於全部滴眼劑，該含量優選為0.01質量％～2質量％，特別優選為0.05質量％～1質量％。小於0.01質量％時，不能充分地增強一氧化氮供給性化合物降低眼壓的效果；大於2質量％時，滴眼劑可能成為漿狀，難以使用。
本發明的滴眼劑中，除了作為上述必須成分的一氧化氮供給性化合物、海藻酸或海藻酸的鹽以外，在滴眼劑中可以配合以往公知的任意成分，例如，緩衝劑、粘稠劑、穩定劑、等滲劑、防腐劑等。
其中，作為緩衝劑，可以舉出檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、胺基酸等公知的緩衝劑。
此外，作為粘稠劑，可以舉出聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡啶酮、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇、軟骨素、以及上述物質的鹽等。
進一步，作為穩定劑，可以舉出亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉等抗氧化劑；依地酸鈉、環糊精、檸檬酸、檸檬酸等螯合劑等。
進一步，作為等滲劑，可以舉出氯化鈉、氯化鉀等鹽類；甘油、丙二醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖類；木糖醇、山梨糖醇等糖醇；聚乙二醇等聚醚；牛磺酸等氨基磺酸等。
此外，進一步，作為防腐劑，可以舉出苯扎氯銨、氯化苯甲乙氧銨、氯丁醇、對羥基苯甲酸酯、乙基汞鄰巰基苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鹽、葡糖酸洗必太等。
對於本發明的滴眼劑，其室溫下的pH值優選為4.5～8.5，進一步優選為5.5～8，特別優選為6～8。pH值的測定在室溫下使用pH計(例如，Fisher Scientific社制accumet model 25pH/ion meter等)來進行。
另一方面，本發明還包括一氧化氮供給性化合物的效力增強方法以及一氧化氮供給性化合物的效力增強劑；所述一氧化氮供給性化合物的效力增強方法的特徵在於，在以一氧化氮供給性化合物為有效成分的滴眼劑中，添加海藻酸或海藻酸的鹽；所述一氧化氮供給性化合物的效力增強劑用於增強一氧化氮供給性化合物的效力，使用的海藻酸或海藻酸的鹽作為有效成分。
即，如本申請的發明所述，即使在最初時未製成添加一氧化氮供給性化合物和海藻酸或海藻酸的鹽的滴眼劑，而是將以一氧化氮供給性化合物為有效成分的滴眼劑(下文稱為現有滴眼劑)和通常的以海藻酸或海藻酸的鹽為有效成分的效力增強劑組合使用，也可以得到同樣的效果。
作為組合現有滴眼劑、效力增強劑的方法，可以舉出如下方法在現有滴眼劑中添加效力增強劑，均一地混合後來進行滴眼的方法；分別進行滴眼而使其混合的方法等。
而且，對於現有滴眼劑和效力增強劑的使用比率，只要作為各自有效成分的一氧化氮供給性化合物和海藻酸或海藻酸的鹽在上述的含量範圍內即可。
接著舉出實施例來對本發明進行進一步說明，但是本發明不限於這些實施例，在不脫離本發明的範圍內，對這些實施例可以進行各種變更。
實施例1含有硝普鈉和海藻酸鈉的滴眼劑將0.399g的磷酸氫二鈉(12水合物)、0.08g的磷酸二氫鉀(無水物)和0.74g氯化鈉溶解於精製水中，在該溶液中添加溶解5ml的0.1N鹽酸、0.1g的硝普鈉(2水合物)和0.1g的海藻酸鈉，進一步添加精製水，使總量為100ml。該滴眼劑在室溫下的pH值為6.5。其中，使用キミカアルギン(株式會社キミカ制；M/G比約為1.2)作為海藻酸鈉。該滴眼劑含有8質量％的水分。
實施例2含有尼普地洛和海藻酸的滴眼劑將0.25g的尼普地洛、0.1g的海藻酸、0.08g的磷酸二氫鉀(無水物)和2.0g的甘油溶解於精製水中，在該溶液中加入0.02ml的10w/v％的苯扎氯銨溶液，進一步添加精製水，使總量為100ml。該滴眼劑在室溫下的pH值為7.0。其中，使用キミカアシツド(株式會社キミカ制；M/G比約為1.2)作為海藻酸。該滴眼劑含有8質量％的水分。
比較例1僅含有硝普鈉的滴眼劑將0.399g的磷酸氫二鈉(12水合物)、0.08g的磷酸二氫鉀(無水物)和0.74g的氯化鈉溶解於精製水中，在該溶液中添加溶解0.1g的硝普鈉和5ml的0.1N鹽酸，進一步添加精製水，使總量為100ml。該滴眼液在室溫下的pH值為6.5。
比較例2僅含有尼普地洛的滴眼劑在精製水中，加入0.25g的尼普地洛，再加入0.28ml的稀鹽酸進行溶解，在該溶液中加入0.399g的磷酸氫二鈉(12水合物)、0.08g的磷酸二氫鉀(無水物)、0.74g的氯化鈉和0.02ml的10w/v％的苯扎氯銨溶液，進一步添加精製水，使總量為100ml。該滴眼劑在室溫下的pH值為7.0。
比較例3市售滴眼劑(レスキユラ)直接使用市售滴眼劑--アステラス製藥公司的レスキユラ(註冊商標)滴眼液(異丙基烏諾前列酮滴眼液)。
比較例4在市售滴眼劑(レスキユラ)中加有海藻酸鈉的滴眼劑添加レスキユラ(註冊商標)滴眼液來溶解0.01g的海藻酸鈉(與實施例1相同)，進一步添加レスキユラ滴眼液，使總量為10ml。
比較例5市售滴眼劑(チモプト一ル)直接使用市售滴眼劑--萬有製藥株式會社制的チモプト一ル(註冊商標)(馬來酸噻嗎洛爾滴眼液)。
比較例6在市售滴眼劑(チモプト一ル)中加有海藻酸鈉的滴眼劑添加チモプト一ル(註冊商標)滴眼液來溶解0.01g的海藻酸鈉(與實施例1相同)，進一步添加レスキユラ滴眼液，使總量為10ml。
試驗例1將雄性白色家兔固定於兔用固定器上，在左眼滴樣品50μl，對右眼不進行處理。然後，用參天製藥社制的ベノキシ一ル(註冊商標)0.4％液(鹽酸氧普魯卡因滴眼劑)滴眼來進行表面麻醉，使用壓平式眼壓計，在滴眼前和滴眼後60分鐘、120分鐘以及180分鐘左右測定眼壓。
將左眼的眼壓(mmHg)減去右眼的眼壓(mmHg)得到的值作為眼壓變化量(mmHg)。對於1個樣品，進行5例平行試驗，求平均值。其結果如下所示。
對含有硝普鈉和海藻酸鈉的實施例1的滴眼劑和含有硝普鈉而不含海藻酸鈉的比較例1的滴眼劑進行比較，由比較結果可知，在60分鐘～180分鐘的時間內，兩者在降低眼壓的程度上存在顯著差別，所以判定海藻酸鈉增強了硝普鈉降低眼壓的效果(圖1)。
此外，對含有尼普地洛和海藻酸的實施例2的滴眼劑和含有尼普地洛而不含海藻酸的比較例2的滴眼劑進行比較，由比較結果可知，在60分鐘～180分鐘的時間內，兩者在降低眼壓的程度上存在顯著差別，所以判定海藻酸增強了尼普地洛降低眼壓的效果(圖2)。
但是，對直接使用レスキユラ的比較例3和在レスキユラ中加有海藻酸鈉的比較例4進行比較，由比較結果可知，兩者在降低眼壓的程度上不存在顯著差別(圖3)。進一步，對直接使用チモプト一ル的比較例5和在チモプト一ル中加有海藻酸鈉的比較例6進行比較，由比較結果可知，兩者在降低眼壓的程度上不存在顯著差別(圖4)。由這些試驗結果可知，海藻酸(鹽)對一氧化氮供給性化合物有特異性的作用，增強了其降低眼壓的效果。
產業上的可利用性與單獨使用一氧化氮供給性化合物相比，本發明的滴眼劑增強了降低眼壓的效果，因而將其用於青光眼、高眼壓症等的治療時不必並用多種藥物。因此，通過利用本發明的滴眼劑，可以解決上述疾病治療時由於並用多種藥物導致的副作用或患者費用負擔的問題。
權利要求
1.一種滴眼劑，其特徵在於，其含有一氧化氮供給性化合物，還含有海藻酸或海藻酸的鹽。
2.如權利要求1所述的滴眼劑，其中含有的海藻酸或海藻酸的鹽作為降低眼壓效果增強劑。
3.如權利要求1或2所述的滴眼劑，其中，所述一氧化氮供給性化合物是尼普洛爾或硝普鈉。
4.如權利要求1～3的任意一項所述的滴眼劑，其中，所述海藻酸的鹽是海藻酸鈉。
5.如權利要求1～4的任意一項所述的滴眼劑，其中，相對於全部滴眼劑，一氧化氮供給性化合物的含量為0.01質量％～5質量％，海藻酸或海藻酸的鹽的含量為0.01質量％～2質量％。
6.如權利要求1～5的任意一項所述的滴眼劑，其pH值為4.5～8.5。
7.如權利要求1～6的任意一項所述的滴眼劑，其用於青光眼或高眼壓症的治療。
8.一種一氧化氮供給性化合物的效力增強方法，其特徵在於，在以一氧化氮供給性化合物為有效成分的滴眼劑中，添加海藻酸或海藻酸的鹽。
9.如權利要求8所述的一氧化氮供給性化合物的效力增強方法，其特徵在於，所述一氧化氮供給性化合物是尼普洛爾或硝普鈉。
10.如權利要求8或9所述的一氧化氮供給性化合物的效力增強方法，其中，相對於全部滴眼劑，海藻酸或海藻酸的鹽的添加量為0.01質量％～2質量％。
11.一種一氧化氮供給性化合物的效力增強劑，其以海藻酸或海藻酸的鹽為有效成分。
全文摘要
本發明提供一種用於治療青光眼、高眼壓症等的滴眼劑，該滴眼劑含有一氧化氮供給性化合物以及海藻酸或海藻酸的鹽。本發明還提供一氧化氮供給性化合物的效力增強方法以及一氧化氮供給性化合物的效力增強劑，在所述一氧化氮供給性化合物的效力增強方法中，在以一氧化氮供給性化合物為有效成分的滴眼劑中添加海藻酸或海藻酸的鹽；所述一氧化氮供給性化合物的效力增強劑的有效成分為海藻酸或海藻酸的鹽。
文檔編號A61P27/02GK1836667SQ20061006545
公開日2006年9月27日 申請日期2006年3月22日 優先權日2005年3月22日
發明者木村隆仁, 青木貴彥, 小林稔, 稻木敏男, 金箱真 申請人:帝化製藥株式會社, 興和株式會社