聚(2，2－二亞甲基二氧基－1，3－丙二醇碳酸酯)及其製備方法和用途的製作方法
2023-05-07 15:16:36
專利名稱：聚(2，2－二亞甲基二氧基－1，3－丙二醇碳酸酯)及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種結構新穎的生物可降解/吸收脂肪族聚碳酸酯即聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)及其製備方法和用途，屬於高分子化學領域。
背景技術：
脂肪族聚碳酸酯是一類重要的生物可降解/吸收高分子。它具有良好的生物相容性和物理機械性能，而且種類很多，結構可調，聚合物具有廣泛的物理、化學和生物學性能，可以滿足不同的需要；另一方面，聚碳酸酯降解後生成二氧化碳和中性的二元醇，可避免聚乳酸、聚乙醇酸等在降解過程產生的羧酸類物質所引起的不良效應。因此，生物可降解聚碳酸酯在藥物控制釋放、體內植入材料、組織工程等方面得到了越來越廣泛的應用。
脂肪族聚碳酸酯的合成主要有縮聚和開環聚合兩類聚合方法。前者一般不易得到較高分子量。後者除了能得到較高分子量的聚合物外，還可以與其他環狀單體共聚，因此就成為合成生物可降解/吸收高分子的最重要的方法之一。常見的聚三亞甲基碳酸酯、聚(2，2-二甲基三亞甲基碳酸酯)等就是通過開環聚合得到的。為了進一步發展生物可降解/吸收聚碳酸酯，重要的途徑之一就是設計和合成結構新穎的環狀碳酸酯單體。環狀碳酸酯單體一般有五員環和六員環，但是五員環碳酸酯單體開環聚合時或多或少會發生二氧化碳現象。因此人們主要使用六員環碳酸酯單體來合成脂肪族聚碳酸酯。
含可功能化的側基的聚碳酸酯的單體在實踐上有重要的意義。它通過開環聚合反應和後續反應可以將藥物或其他生物活性物質通過共價鍵結合起來，形成高分子藥物體系；而且通過其他改性，可以使得高分子具有廣泛的物理、化學和生物學性能，如改善聚合物的親水性、生物相容性和生物降解等性能，以滿足不同的需要。目前可功能化聚碳酸酯的合成與應用研究正日益受到人們的關注，人們已合成了主鏈含糖結構單元以及引入各種類型如羥基、氨基、酯基、羧酸等可功能化側基的聚碳酸酯。但是這些聚合物的分子量一般不會太高，玻璃化溫度也不高，機械物理性能和生物相容性都值得改善。
因此，人們期待著結構新穎、具有較好生物相容性、較好親水性、較好物理機械性能和較高玻璃化溫度的含其他功能基的聚碳酸酯。本發明目的就在於提供這樣的聚碳酸酯。
本發明為達到上述目的，對該類化合物進行了深入的研究。結果發現了以縮酮保護的二羥基丙酮為主鏈結構單元的聚碳酸酯具有較好生物相容性、較好親水性、較好物理機械性能和較高的玻璃化溫度，從而完成了本發明。
發明內容
本發明提供了聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)，其結構式 上述聚合物為無定形的白色固體，或橡膠狀固體，數均分子量為1.2-13×104，多分散度為1.1-1.9；其玻璃化轉變溫度為49℃(Mn為5.5萬)。其結構經紅外光譜(FTIR)，氫核磁共振譜(1HNMR)和碳核磁共振譜(13CNMR)證實。數均分子量和多分散度的測定由凝膠色譜GPC測定，熱學性能測定由示差掃描熱分析(DSC)表徵。
本發明還提供了聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的製備方法。將2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯單體在烷氧基鋁、辛酸亞錫催化劑存在下，經本體開環聚合反應製得聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)。
在上述聚合反應中催化劑與單體的摩爾比例為1∶500-2000；開環聚合反應時間8-48小時。
在上述聚合反應中所用單體2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯是將1，3-二氧戊烷-2，2-二甲醇用光氣衍生物在鹼存在下發生關環反應製得。
在上述關環反應中光氣衍生物最好為氯甲酸乙酯，鹼為三乙胺，溶劑為四氫呋喃，溫度為-10-25℃。
在上述關環反應中光氣衍生物最好為三光氣，鹼為吡啶，溶劑為二氯甲烷和三氯甲烷，溫度為20-40℃。
在上述關環反應中所用1，3-二氧戊烷-2，2-二甲醇由氫化鋰鋁在乙醚或四氫呋喃中還原1，3-二氧戊烷-2，2-二甲酸乙酯製得。
採用本發明所達到的有益效果本發明所得的聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)是首次合成的一種新型的主鏈含縮酮保護的二羥基丙酮結構單元的脂肪族聚碳酸酯，這是一種新型的生物可降解/吸收聚碳酸酯。由於該聚合物是由二羥基丙酮衍生物製得，其降解產物為二羥基丙酮，它是人體內新陳代謝的產物之一，因此該聚碳酸酯具有低毒，有良好的生物相容性；由於引入剛性的5元環1，3-二氧戊烷側基，其玻璃化溫度提高(從聚三亞甲基碳酸酯的-18℃提高到該聚合物的49℃)改善其物理機械性能，同時又使得親水性增加，降解速率比聚(2，2-二甲基三亞甲基碳酸酯)的要快；由於可以經後續的脫保護反應得到含有酮羰基的聚碳酸酯，還可進一步功能化，或直接與含氨基的生物活性分子如藥物、酶等物質結合，因此在藥物控制釋放、體內植入材料、組織工程以及基因治療等領域有重要的實踐意義。
本發明所得的聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)具有以下用途1.改善聚碳酸酯的生物相容性，從而適用於生物醫用高分子材料。
2.改善聚碳酸酯的物理機械性能，提高其玻璃化轉變溫度，可用於組織工程。
3.改善聚碳酸酯的親水性，提高其降解速率，可用於藥物控制釋放體系。
4.進一步脫保護，可以進一步功能化，可用於高分子藥物。
圖1為本發明的聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的體外細胞毒性圖；圖2為本發明的聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的體外降解圖。
具體實施例方式下面結合實例對本發明作進一步說明實例一1，3-二氧戊烷-2，2-二甲醇的製備室溫下，在氬氣氣氛中向含有11.88克(0.31摩爾)氫化鋰鋁的300毫升無水的四氫呋喃懸浮液中緩慢加入(最好在2小時內加完)含50.0克(0.23摩爾)1，3-二氧戊烷-2，2-二甲酸二乙酯的200毫升的四氫呋喃溶液，然後再反應2小時，加入50毫升的乙酸乙酯以分解過量的氫化鋰鋁，再加入50毫升水，繼續反應2小時。過濾，用100毫升四氫呋喃洗滌固體3次，所得濾液用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，殘留液減壓蒸餾，收集130-2℃/35Pa的餾分，得22.54克無色或淡黃色粘稠液體1，3-二氧戊烷-2，2-二甲醇，產率為73％。
2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯的製備在0℃時，向含有13.40克(0.1摩爾)1，3-二氧戊烷-2，2-二甲醇和22.80克(0.21摩爾)氯甲酸乙酯的500毫升的無水四氫呋喃混合液中緩慢加入(最好在1.5小時內加完)含有22.6克(0.1摩爾)三乙胺的50毫升的無水四氫呋喃混合液，然後在室溫繼續反應2小時。反應結束後過濾，濾液濃縮得到殘留物，再用乙酸乙酯重結晶得到白色針狀晶體，產率47％。熔點為96-97℃.FTIR(KBr)1751.9(vs，C＝O)，1183.8，1095.7，1131.3cm-1(vs，C-O-C).1H NMR(CDCl3)δ＝4.239(4H，s，CH2OCOCH2)，4.049(4H，s，OCH2CH2O).13C NMR(CDCl3)δ＝147.136(C＝O)，99.474(季C)，70.730(CH2OCOCH2)，64.898(OCH2CH2O)。
實例二聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的製備將0.3203g的2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯單體和20微升的0.1摩爾/升的異辛酸亞錫的無水甲苯溶液依次轉移到有磁子的乾燥的聚合管中，減壓抽去溶劑，通入氬氣，如此反覆三次，在高真空下封管，把聚合管置於預先加熱到110℃的油浴中反應24小時，結束後向聚合管中加入2毫升二氯甲烷溶解聚合物，用40毫升甲醇重沉澱，所得聚合物在40℃下真空乾燥24小時。產率為91.1％，數均分子量為44200，多分散度為1.81。IR(KBr)1758.7cm-1(vs，C＝O)，1255.3cm-1，1181.9cm-1，1043.0cm-1(vs，C-O-C)；1HNMR(300MHz)4.181ppm(4H，s，CH2OCOCH2)，4.012ppm(4H，s，OCH2CH2O)；13CNMR(300MHz)153.120ppm(C＝O)，104.601ppm(季C)，66.242ppm(CH2OCOCH2)，65.420ppm(OCH2CH2O)。
實例三聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的製備將0.3203g的2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯單體和10微升的0.1摩爾/升的異辛酸亞錫的無水甲苯溶液依次轉移到有磁子的乾燥的聚合管中，減壓抽去溶劑，通入氬氣，如此反覆三次，在高真空下封管，把聚合管置於預先加熱到110℃的油浴中反應24小時，結束後向聚合管中加入2毫升二氯甲烷溶解聚合物，用40毫升甲醇重沉澱，所得聚合物在40℃下真空乾燥24小時。產率為84.3％，數均分子量為42400，多分散度為1.48。
實例四聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的製備將0.3203g的2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯單體和40微升的0.1摩爾/升的異辛酸亞錫的無水甲苯溶液依次轉移到有磁子的乾燥的聚合管中，減壓抽去溶劑，通入氬氣，如此反覆三次，在高真空下封管，把聚合管置於預先加熱到110℃的油浴中反應24小時，結束後向聚合管中加入2毫升二氯甲烷溶解聚合物，用40毫升甲醇重沉澱，所得聚合物在40℃下真空乾燥24小時。產率為85.0％，數均分子量為39200，多分散度為1.75。
實例五聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的製備將0.3203g的2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯單體和20微升的0.1摩爾/升的異辛酸亞錫的無水甲苯溶液依次轉移到有磁子的乾燥的聚合管中，減壓抽去溶劑，通入氬氣，如此反覆三次，在高真空下封管，把聚合管置於預先加熱到110℃的油浴中反應48小時，結束後向聚合管中加入2毫升二氯甲烷溶解聚合物，用40毫升甲醇重沉澱，所得聚合物在40℃下真空乾燥24小時。產率為83.5％，數均分子量為46800，多分散度為1.69。
實例六聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的製備將0.3203g的2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯單體和20微升的0.1摩爾/升的異辛酸亞錫的無水甲苯溶液依次轉移到有磁子的乾燥的聚合管中，減壓抽去溶劑，通入氬氣，如此反覆三次，在高真空下封管，把聚合管置於預先加熱到110℃的油浴中反應36小時，結束後向聚合管中加入2毫升二氯甲烷溶解聚合物，用40毫升甲醇重沉澱，所得聚合物在40℃下真空乾燥24小時。產率為82.1％，數均分子量為53700，多分散度為1.54。
實例七聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的製備將0.3203g的2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯單體和20微升的0.1摩爾/升的異辛酸亞錫的無水甲苯溶液依次轉移到有磁子的乾燥的聚合管中，減壓抽去溶劑，通入氬氣，如此反覆三次，在高真空下封管，把聚合管置於預先加熱到110℃的油浴中反應12小時，結束後向聚合管中加入2毫升二氯甲烷溶解聚合物，用40毫升甲醇重沉澱，所得聚合物在40℃下真空乾燥24小時。產率為92.6％，數均分子量為55000，多分散度為1.46。
實例八聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的製備將0.3203g的2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯單體和20微升的0.1摩爾/升的異辛酸亞錫的無水甲苯溶液依次轉移到有磁子的乾燥的聚合管中，減壓抽去溶劑，通入氬氣，如此反覆三次，在高真空下封管，把聚合管置於預先加熱到100℃的油浴中反應24小時，結束後向聚合管中加入2毫升二氯甲烷溶解聚合物，用40毫升甲醇重沉澱，所得聚合物在40℃下真空乾燥24小時。產率為82.5％，數均分子量為54500，多分散度為1.39。
實例九聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的製備將0.3203g的2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯單體和20微升的0.1摩爾/升的異辛酸亞錫的無水甲苯溶液依次轉移到有磁子的乾燥的聚合管中，減壓抽去溶劑，通入氬氣，如此反覆三次，在高真空下封管，把聚合管置於預先加熱到120℃的油浴中反應24小時，結束後向聚合管中加入2毫升二氯甲烷溶解聚合物，用40毫升甲醇重沉澱，所得聚合物在40℃下真空乾燥24小時。產率為84.8％，數均分子量為48900，多分散度為1.59。
實例十聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的製備將0.3203g的2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯單體和20微升的0.1摩爾/升的異辛酸亞錫的無水甲苯溶液依次轉移到有磁子的乾燥的聚合管中，減壓抽去溶劑，通入氬氣，如此反覆三次，在高真空下封管，把聚合管置於預先加熱到140℃的油浴中反應24小時，結束後向聚合管中加入2毫升二氯甲烷溶解聚合物，用40毫升甲醇重沉澱，所得聚合物在40℃下真空乾燥24小時。產率為79.3％，數均分子量為31900，多分散度為1.67。
實例十一聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的製備將0.3203g的2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯單體和20微升的0.1摩爾/升的三異丁基鋁的無水甲苯溶液依次轉移到有磁子的乾燥的聚合管中，減壓抽去溶劑，通入氬氣，如此反覆三次，在高真空下封管，把聚合管置於預先加熱到110℃的油浴中反應24小時，結束後向聚合管中加入2毫升二氯甲烷溶解聚合物，用40毫升乙醚重沉澱，所得聚合物在40℃下真空乾燥24小時。產率為48.3％，數均分子量為20900，多分散度為1.29。
實例十二
聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的製備將0.3203g的2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯單體和40微升的0.1摩爾/升的三異丁基鋁的無水甲苯溶液依次轉移到有磁子的乾燥的聚合管中，減壓抽去溶劑，通入氬氣，如此反覆三次，在高真空下封管，把聚合管置於預先加熱到110℃的油浴中反應24小時，結束後向聚合管中加入2毫升二氯甲烷溶解聚合物，用40毫升乙醚重沉澱，所得聚合物在40℃下真空乾燥24小時。產率為54.3％，數均分子量為14700，多分散度為1.38。
實例十三聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的體外細胞毒性採用MTT方法測試聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的體外細胞毒性，先把5代COS7細胞種在培養板中，每孔2000個，37度培養48小時。再配製20毫克/毫升的二甲亞碸溶液，用二甲亞碸梯度稀釋，然後用培養基DMEM(含10％FBS)稀釋，把聚合物溶液(用聚(乳酸-乙醇酸)(75∶25)樣品和空白作為對照，其中聚(乳酸-乙醇酸)(75∶25)樣品是經美國食品與藥物管理局批准可以用於人體的高分子材料)加到細胞培養板裡，每孔加10微升，最終達到預定濃度，繼續培養24小時。加入MTT，再加入SDS，再培養24小時。最後用Bio-Rad 550酶標儀在波長為550nm處測定吸光度，並以650nm為參考波長。聚合物的細胞毒性用COS7的細胞存活率表示。結果如圖1所示。圖中曲線1代表聚(乳酸-乙醇酸)(75∶25)樣品的細胞存活率隨濃度變化曲線，曲線2代表聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)樣品的細胞存活率隨濃度變化曲線。結果表明，本發明所得的聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)樣品細胞毒性比聚(乳酸-乙醇酸)(75∶25)樣品稍高，但細胞毒性仍較低。
聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的體外降解取100毫克的聚合物溶於4毫升的二氯甲烷，在矽烷化玻璃板上用溶劑揮發成膜法製備聚合物薄膜，真空乾燥24後，取約50毫克的聚合物薄膜置於20毫升磷酸緩衝溶液(pH＝7.4，0.1M)中在37℃恆溫震蕩，每隔一定時間取出樣品，洗滌，乾燥稱重，計算失重率並用GPC測定其分子量的變化，結果如圖2所示。圖中曲線表明聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)樣品的水降解時失重率隨降解時間變化曲線。結果表明，該聚合物降解比較緩慢。降解前數均分子量Mn為58900，降解4周後數均分子量為58100，失重率為1.39％，而降解12周後數均分子量為57900，失重率為7.72％。由於數均分子量變化不大，因此聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)(PEOPDC)的降解是一種表面侵蝕過程。
聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)是一種新型的生物可降解/吸收聚碳酸酯。具有低的毒性，有良好的生物相容性；由於引入剛性的5元環1，3-二氧戊烷側基，其玻璃化溫度提高(從聚三亞甲基碳酸酯的-18℃提高到該聚合物的49℃)改善其物理機械性能，同時又使得親水性增加，降解速率比聚(2，2-二甲基三亞甲基碳酸酯)的要快；由於可以經後續的脫保護反應得到含有酮羰基的聚碳酸酯，還可進一步功能化，因此在藥物控制釋放、體內植入材料、組織工程以及基因治療等領域有重要的應用前景。
權利要求
1.聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)，其數均分子量為1.2-13×104，結構式
2.權利要求1所述聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)的製備方法，其特徵是將2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯單體在金屬基催化劑存在下發生開環聚合反應製得聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵是開環聚合反應以本體聚合的方式進行，本體聚合在溫度為100-140℃、氬氣保護下進行。
4.根據權利要求2或3所述的方法，其特徵是金屬基催化劑為異辛酸亞錫或三異丙醇鋁。
5.根據權利要求2或3所述的方法，其特徵是催化劑與單體的摩爾比例為1∶500-2000，開環聚合反應時間8-48小時。
6.權利要求1所述聚(2，2-二亞甲基二氧基-1，3-丙二醇碳酸酯)作為可功能化的生物可降解/吸收材料在藥物控制釋放或組織工程領域中的應用。
全文摘要
本發明涉及聚(2，2－二亞甲基二氧基－1，3－丙二醇碳酸酯)及其製備方法，將2，2－二亞甲基二氧基－1，3－丙二醇碳酸酯單體經開環聚合反應製得聚(2，2－二亞甲基二氧基－1，3－丙二醇碳酸酯)。本發明所得的聚合物是一種新型的主鏈含縮酮保護的二羥基丙酮結構單元的脂肪族聚碳酸酯。根據本發明合成的聚碳酸酯具有良好的生物相容性和物理機械性能，而且還可進一步功能化，是一種新型生物可降解/吸收脂肪族聚碳酸酯，因此在藥物控制釋放、體內植入材料、組織工程以及基因治療等領域有重要的實踐意義。
文檔編號C08G64/00GK1563144SQ20041001290
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月26日 優先權日2004年3月26日
發明者卓仁禧, 汪連生, 程巳雪 申請人:武漢大學