因子vii多肽類的含水液體藥物組合物的製作方法

2023-05-07 00:49:36 1

專利名稱：：因子vii多肽類的含水液體藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及含有因子VII多肽類的含水液體藥物組合物和這類組合物的製備和使用方法，以及含有這類組合物的容器和這類組合物在治療因子VII-反應性症候群中的應用。更具體地說，本發明涉及針對化學和/或物理降解進行了穩定化的液體組合物。
背景技術：
：已經鑑定了涉及凝血過程的各種因子，包括因子VII(FVII)，一種血漿糖蛋白。通過在損傷血管壁後暴露於血液循環的組織因子(TF)與以相當於總FVII蛋白質質量約1%的量存在於循環中的FVIIa之間形成複合物而啟動凝血。FVII主要作為單鏈酶原存在於血漿中，它可以被FXa裂解成雙鏈活化形式FVIIa。已經將重組的活化因子Vila(rFVIIa)開發為促止血劑(pro-haemostaticagent)。給予rFVIIa在存在出血的血友病受試者中提供了快速和高度有效的促止血反應，該血友病受試者因抗體形成而不能用其它凝固因子產品治療。還可以用FVIIa成功地治療因子VII缺乏的受試者或存在正常凝固系統、但發生過量出血的受試者中的出血。需要擁有適合於儲存和遞送的因子VIIa的給藥劑型。理想的情況是，將藥物產品作為液體儲存和給藥。或者，將藥物產品凍幹，即冷凍乾燥，然後在患者使用前通過添加合適的稀釋劑再溶解。理想的情況是，藥物產品足夠穩定，能夠長期儲存，即6個月以上。以液體形式維持藥物成品或將其凍幹的決定通常基於的是蛋白質藥物在那些劑型中的穩定性。蛋白質的穩定性特別可以受到諸如離子強度、pH、溫度、重複冷凍/融化循環和接觸剪切力這類因素的影響。舉幾個例子來說，由於包括變性和聚集(可溶性和不溶性聚集物形成)在內的物理不穩定性和包括例如水解、脫醯氨化和氧化在內的化學不穩定性，可以導致活性蛋白質損耗。蛋白質藥物穩定性的一般綜述參見例如Manning等，《藥物研究》(PharmaceuticalResearch)6:903-918(1989)。儘管已經廣泛認識到蛋白質可能存在不穩定性，但是無法預測特定蛋白質的特定不穩定性問題。任意這些不穩定性均可以導致形成具有降低的活性、增加的毒性和/或增加的免疫原性的蛋白質副產物或衍生物。實際上，蛋白質沉澱可以導致血栓形成、劑型和量的不均勻性以及注射器阻塞。此外，翻譯後修飾，諸如N-末端某些穀氨酸殘基的Y羧化和碳水化合物側鏈的添加提供了在儲存時易於修飾的可能位點。此外，因子VIIa還有一特別之處，由於它是一種絲氨酸蛋白酶，可能會由於自我催化而發生片段化(酶促降解)。因此，蛋白質的任意組合物的安全性和功效與其穩定性直接相關。維持液體形式的穩定性一般不同於維持凍幹形式的穩定性，這是因分子運動的可能性高度增加、由此分子相互作用的可能性增加所致。維持濃縮形式的穩定性也不同於上述情況，因為在蛋白質濃度增加時有聚集物形成傾向。當開發液體組合物時，要考慮許多因素。短期(即6個月以下)的液體穩定性一般取決於避免宏觀的結構改變，諸如變性和聚集。這些過程被描述在許多蛋白質文獻中，並且有許多穩定劑的實例存在。眾所周知，有效地使一種蛋白質穩定的試劑可能會使另一種蛋白質不穩定。一旦該蛋白質針對宏觀結構改變實現了穩定化，那麼研髮長期穩定性(例如6個月以上)的液體組合物就取決於進一步使該蛋白質穩定化而免於發生該蛋白質所特有的降解類型。更具體類型的降解可以包括例如二硫鍵混亂、某些殘基氧化、脫醯氨基化、環化。儘管並不是總能夠準確地確定各降解種類，但已研發出了試驗方法，用於監測微小的改變，以便監測具體賦形劑獨特地使目的蛋白質穩定化的能力。理想的是組合物的pH在注射/輸注時處於生理上合適的範圍內，否則就可能使患者產生疼痛和不適。有關蛋白質組合物的一般性綜述參見例如Cleland等"穩定蛋白質組合物的開發蛋白質聚集、脫醯氨基化和氧化上的密切關注"(Thedevelopmentofstableproteincompositions:Acloserlookatproteinaggregation,deamidation和oxidaton)—《治療藥物載體系統的關鍵綜述》(CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems)1993,10(4):307-377;和Wang等〃蛋白質和肽類的非腸道組合物穩定性和穩定劑〃(Parenteralcompositionsofproteinsandpeptides:Stabilityandstabilizers)—《非腸道科學和技術雜誌》(JournalofParenteralScienceandTechnology)1988(增刊)，42(2S)。因子Vila通過幾種降解途徑，尤其是聚集(二聚化)、氧化和自溶裂解(肽主鏈剪切或「重鏈降解」)。此外，可能發生沉澱。可以通過從蛋白質中除去水而顯著減緩許多這些反應。然而，研發因子VIIa的含水組合物具有消除再溶解誤差的優點，由此可增加給藥精確性，簡化產品的臨床應用，從而增加患者的順應性。理想的情況是，因子VIIa的組合物應在廣泛的蛋白質濃度範圍內穩定6個月以上。這樣就可能使給藥方法比較靈活。一般來說，更高濃度的劑型允許給予較低的體積，這從患者觀點來看是非常理想的。液體組合物在給藥和使用的便利性方面可以具有許多超過凍乾產品的優點。目前，僅有的可商購型重組製備型FVII多肽組合物為冷凍乾燥的因子FVIIa產品，它在使用前再溶解；它含有相對低濃度的因子Vila，例如約0.6mg/mL。一個NovoSeven小瓶(I.2mg)(NovoNordiskA/S,Denmark)含有I.2mg重組人因子Vila、5.84mgNaCl>2.94mgCaCl2,2Η20、2·64mg甘氨醯甘氨酸(GlyGly)、0·14mg聚山梨酸酯80和60.Omg甘露糖醇；用2.OmL注射用水(WFI)將其再溶解至pH5.5。當再溶解時，該蛋白質溶液可穩定使用24小時。因此，目前尚無商購的隨時可用的液體或濃縮因子VII產品。因此，本發明的目的在於提供含水液體因子VII多肽藥物組合物，它提供了可接受的對化學和/或物理降解產物，諸如酶促降解或自我催化產物的控制。發明概述本發明者已經發現，因子VII或其類似物(「因子VII多肽類」)在與包含-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的至少一種穩定劑(iii)一起配製成液體含水藥物組合物時，會表現出改善的穩定性，由此允許在實際使用前長期儲存。因此，本發明的一個方面涉及含水液體藥物組合物，包含至少0.01mg/mL的因子VII多肽⑴；適合於將pH保持在約4.O—約9.O範圍內的緩衝劑(ii);和至少一種含有-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的穩定劑(iii)，其中Z1和Z2獨立地選自-O-、-S-、-NRh-和單鍵組成的組，其中Rh選自氫、C^4-烷基、芳基和芳基甲基組成的組，並且R1和R2獨立地選自氫、可選取代的Cu-烷基、可選取代的C2_6_烯基、可選取代的芳基、可選取代的雜環基組成的組；或Z2和R2如上所述，並且-C=N-Z1-R1形成雜環的組成部分；或Z1和R1如上所述，並且-C-NH-Z2-R2形成雜環的組成部分；或-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成雜環，其中-Z1-R1-R2-Z2-為二價基。本發明的第二個方面涉及製備因子VII多肽的含水液體藥物組合物的方法，包括下列步驟提供在溶液中的濃度至少為O.01mg/mL的因子VII多肽(i)，該溶液包含適合於將PH保持在約4.O—約9.O範圍內的緩衝劑(ii);和至少一種含有-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的穩定劑(iii)，其中Z1和Z2獨立地選自-O-、-S-、-NRh-和單鍵組成的組，其中Rh選自由氫、C^4-烷基、芳基和芳基甲基組成的組，並且R1和R2獨立地選自由氫、可選取代的CV6-烷基、可選取代的C2_6-烯基、可選取代的芳基、可選取代的雜環基組成的組；或Z2和R2如上所述，並且-C=N-Z1-R1形成雜環的組成部分；或Z1和R1如上所述，並且-C-NH-Z2-R2形成雜環的組成部分；或-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成雜環，其中-Z1-R1-R2-Z2-為二價基。本發明的第三個方面涉及所述的含水液體藥物組合物用作藥物。本發明的第四個方面涉及所述的含水液體藥物組合物在製備用於治療因子VII-反應性症候群的藥物中的應用。本發明的第五個方面涉及治療因子VII-反應性症候群的方法，該方法包括對有此需要的受試者給予有效量的所述含水液體藥物組合物。本發明的第六個方面涉及含有所述含水液體藥物組合物、並可選地含有惰性氣體的密閉容器。發明詳述如上所述，本發明涉及研發新的包含因子VII多肽的穩定化含水液體藥物組合物。更具體地說，該含水液體藥物組合物包含至少O.Olmg/mL的因子VII多肽(i)；適合於將pH保持在約4.O—約9.O範圍內的緩衝劑(ii);和至少一種含有-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的穩定劑(iii)，其中Z1和Z2獨立地選自-O-、-S-、-NRh-和單鍵組成的組，其中Rh選自氫、C^4-烷基、芳基和芳基甲基組成的組，並且R1和R2獨立地選自氫、可選取代的Cu-烷基、可選取代的C2_6_烯基、可選取代的芳基、可選取代的雜環基組成的組；或Z2和R2如上所述，並且-C=N-Z1-R1形成雜環的組成部分；或Z1和R1如上所述，並且-C-NH-Z2-R2形成雜環的組成部分；或-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成雜環，其中-Z1-R1-R2-Z2-為二價基。術語"Cu-烷基"用以包括含有1-6個碳原子、並且可以為直鏈或支鏈的無環和環狀飽和經基。具體實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基甲基、正戊基、異戊基、正己基等。類似地，術語"Cu-烷基"包括含有1-4個碳原子、並且可以為直鏈或支鏈的無環和環狀飽和烴基。類似地，術語〃C2_6_烯基〃用以包括含有2-6個碳原子且包括一個不飽和鍵、可以為直鏈或支鏈的無環和環狀烴基。C2_6-烯基的實例為乙烯基、烯丙基、丁-I-烯-I-基、丁-2-稀-I-基、戍-I-稀-I-基和己-I-稀-I-基。術語〃可選取代的"與Cu-烷基和C2_6-烯基結合使用時表示所述的基團可以被選自下述基團組成之組的基團取代I次或幾次，優選1-3次羥基、CV6-烷氧基(即C^6-烷基_氧基)、c2_6-稀氧基、氧代(形成麗基或醒官能基)、芳基、芳氧基、芳基擬基、雜環基、雜環基氧基、雜環基羰基、氨基、一-和二(CV6-烷基)氨基、滷素，其中任意的芳基和雜環基可以被取代，如下文對可選取代的芳基和雜環基具體所述。〃滷素〃包括氟、氯、溴和碘。本文所用的術語〃芳基"用以表示完全或部分芳族碳環或環系，例如苯基、萘基、1，2，3，4-四氫萘基、蒽基、菲基、芘基、苯並芘基、芴基和咕噸基，其中苯基是優選的實例。術語〃雜環基〃用以表示飽和、部分未飽和、部分芳族或完全芳族碳環或環系，其中一個或多個碳原子被雜原子取代，所述雜原子例如是氮(=N-或-NH)、硫(-S-)和/或氧(-0-)原子。這類雜環基的實例為嗔嚙唑基、4唑啉基、4唑烷基、異嚙唑基、異嗓唑啉基、異感唑烷基、魂二唑基、福二唑啉基、福二唑烷基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、香豆基、呋喃基、喹啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並二唑基、苯並嗤唑基(benzoxozolyl)、二唑基、二唑啉基、二唑烷基、三唑基、三唑啉基、三唑烷基、四唑等。優選的雜環基為5-、6_或7-元單環基團，諸如異感唑基、異感唑啉基、邊二唑基、嚙二唑啉基、吡咯基、吡咯啉基、二唑基、二唑啉基、三唑基、三唑啉基、咪唑基、咪唑啉基等。術語〃雜環"用以指相當於〃雜環基"條目下定義的那些環。與術語〃芳基"、〃雜環基〃和〃雜環"結合使用的術語〃可選取代的〃用以表示所述的基團可以被選自下述組中的基團取代一次或幾次，優選1-3次羥基(當存在於烯醇系統上時可以以互變酮基形式表示)、CV6-烷基、C2_6-烯基、苯基、苄基、C1^6-烷氧基、氧代(可以以互變烯醇形式表示)、羧基、CV6-烷氧羰基、C1^6-烷基羰基、氨基、一-和二((V6-燒基)氨基、二齒代-Ci_4-燒基、二齒代-Ci_4-燒基和齒素。取代基最典型的實例為輕基、Ci_4_燒基、苯基、節基、Cp4-燒氧基、氧代、氨基、一-和二甲氨基和齒素。除R1和R2可以獨立地選自氫、可選取代的CV6-烷基、可選取代的C2_6_烯基、可選取代的芳基、可選取代的雜環基組成的組外，還可能的情況是-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的部分可以為雜環的組成部分，而該基元的其它部分具有分別針對Z^Z2A1和R2所定義的含義。在某些關注的實施方案中，-C=N-Z1-R1可以形成雜環的組成部分，所述的雜環選自I,2-二唑環、異喊唑環、I,2，4-三唑環和1，2，4-福二唑環組成的組:或者-C-NH-Z2-R2可以形成雜環的組成部分，所述的雜環選自1，2-二唑啉環、異鳴唑啉環、1，2，4-三唑啉環和1,2,4-魂二唑啉環組成之組。這類雜環可以如上所述被取代。在某些實施方案中，R1和R2中至少一個為氫，例如兩者均為氫。此外，在某些可以與上述實施方案組合的實施方案中，Z1和Z2中至少一個為單鍵，例如兩者均為單鍵。在特殊實施方案中，R1和R2兩者均為氫且Z1和Z2均為單鍵。-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元被認為對穩定劑(iii)的穩定作用而言特別重要。特別地，-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元被認為模擬因子VII多肽底物的精氨酸部分。在更具體的實施方案中，穩定劑(iii)為選自含有-C-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的脒化合物和含有>N_C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的胍類化合物組成的組中的至少一種。在某些實施方案中，穩定劑(iii)為至少一種脒化合物，該脒化合物選自含有基元-C6H4-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2的苄脒類組成的組，其中C6H4表示可選取代的苯環，其中苄脒(R1和R2為氫，Z1和Z2為單鍵)構成具體的實施方案(參見實驗部分)。在其它具體實施方案中，苄脒類含有基元>N-C6H4_C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2,其中C6H4表示可選取代的苯環，即鄰-氨基-苄脒、間-氨基-苄脒或對-氨基-苄脒，其中對-氨基-苄脒是目前最有優選的。對-氨基-節脒類的其它解釋性實例由下列文獻公開Aventis,EP1162194A1,特別參見其中權利要求1-6和-部分中所述的那些；以及EP1270551A1,特·別參見權利要求I和2以及-部分中所述的那些。在另一個實施方案中，穩定劑(iiib)為選自含有-CH2-NH-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的胍類化合物組成的組中的至少一種胍化合物。胍化合物的實例為選自精氨酸、精氨酸衍生物和含有至少一個精氨酸殘基的2-5個胺基酸殘基的肽類組成之組中的那些。精氨酸構成具體的實施方案(參見實驗部分)。術語〃精氨酸衍生物"用以包括精氨酸同系物、N-末端官能化的精氨酸(例如N-甲基化和N-醯化(例如乙醯化)衍生物)、C-末端官能化的精氨酸(例如C-醯胺化、C-烷基醯胺化和C-烷基化衍生物)及其組合。如上所述，穩定劑的一種重要基元為-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R^該穩定劑的其它部分也可能是重要的，特別是在穩定作用最優化和患者的耐受性方面。一般來說，穩定劑具有通式Y-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2,其中Y為有機基團。通常將基團Y選擇成可以改善穩定作用的功效。此外，基團Y可以含有一個或多個通式-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2的其它基元。穩定劑的分子量一般至多為lOOODa，諸如至多為500Da。本發明的化合物可以帶有一個或多個不對稱中心，並且除非另有說明，認為作為分離的其立體異構體(旋光異構體)、純或部分純化的立體異構體或其外消旋混合物包括在本發明範圍內。穩定劑(或多種穩定劑)(iii)的濃度一般至少為IμM0理想(或必要)的濃度一般取決於所選擇的穩定劑(或多種穩定劑)，更具體地說是取決於所選擇的穩定劑對因子VII多肽的結合親和性。在不同的實施方案中，穩定劑(iii)的存在濃度至少為5μM、至少為10μΜ、至少為20μΜ、至少為50μΜ、至少為100μΜ、至少為150μΜ、至少為250μΜ、至少為500μΜ、至少為ImM、至少為2mM、至少為4mM、至少為5mM、至少為8mM、至少為9mM、至少為10mM、至少為15mM、至少為20mM,諸如在1-10000μM、10-10000μΜ、20_10000μΜ、50_10000μM、10-5000μΜ、10-2000μΜ,20-5000μΜ,20-2000μΜ,50-5000μΜ、0·I-IOOmM,O.卜75mM、O.l-50mM、0.l-10mM、0.2_75mM、0·2-50mM、0.2_20mM、0·5_75mM或0.5_50mM的範圍。在一個實施方案中，穩定劑(iii)為苄脒，並且所述試劑的濃度至少為ImM，諸如至少為2mM，不過，預計取代的苄脒類可能更為有效，因而它們可以以較低濃度加入。在一個實施方案中,穩定劑(iii)不是節脒。在一個實施方案中，穩定劑(iii)為精氨酸，並且所述試劑的濃度至少為10mM，諸如至少為50mM。在另一個實施方案中，穩定劑(iii)為對氨基苄脒，並且所述試劑的濃度至少為O.OOlmM0在另一個實施方案中，穩定劑(iii)為具有如下通式的S-2-[3-(4-氨甲基亞氨基苯基(carbamimidoylphenyl))-脲基]_Ν-[1-(3_甲氧基苯基)-乙基]-乙醯胺權利要求1.含水液體藥物組合物，其中包含至少O.Olmg/mL的因子VII多肽(i)；適合於將PH保持在約4.O—約9.O範圍內的緩衝劑(ii);和至少一種含有-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的穩定劑(iii)，其中Z1和Z2獨立地選自-O-、-S-、-NRh-和單鍵組成的組，其中Rh選自氫、Cu-烷基、芳基和芳基甲基組成的組，並且R1和R2獨立地選自氫、可選取代的CV6-烷基、可選取代的C2_6-烯基、可選取代的芳基、可選取代的雜環基組成的組；或Z2和R2如上所述，並且-C=N-Z1-R1形成雜環的組成部分；或Z1和R1如上所述，並且-C-NH-Z2-R2形成雜環的組成部分；或-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成雜環，其中-Z1-R1-R2-Z2-為二價基。2.權利要求I所述的組合物,其中R1和R2中至少一個為氫。3.權利要求I或2所述的組合物，其中Z1和Z2中至少一個為單鍵。4.權利要求I所述的組合物，其中R1和R2均為氫且Z1和Z2均為單鍵。5.權利要求I一4中任意項所述的組合物，其中穩定劑(iii)為選自下列化合物組成的組中的至少一種含有-C-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的脒化合物和含有>N-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的胍類化合物。6.權利要求5所述的組合物，其中穩定劑(iii)為選自由含有基元-C6H4-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2的苄脒類組成之組中的至少一種脒化合物，其中C6H4表示可選取代的苯環。7.權利要求6所述的組合物，其中苄脒類含有基元〉N-C6H4-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2,其中C6H4表示可選取代的苯環。8.權利要求5所述的組合物，其中穩定劑(iii)為選自由含有-CH2-NH-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的胍類化合物組成之組中的至少一種胍化合物。9.權利要求8所述的組合物，其中所述胍化合物選自由精氨酸、精氨酸衍生物和含有至少一個精氨酸殘基的2-5個胺基酸殘基的肽組成的組。10.上述權利要求中任意項所述的組合物，其中穩定劑具有通式Y-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2,其中Y為有機基團。11.上述權利要求中任意項所述的組合物，其中穩定劑的分子量最高為lOOODa。12.上述權利要求中任意項所述的組合物，其中穩定劑(iii)的濃度至少為IμM。13.權利要求12所述的組合物，其中穩定劑(iii)為苄脒，並且所述試劑的濃度至少為ImM,諸如至少2mM。14.權利要求12所述的組合物，其中穩定劑(iii)為對-氨基-苄脒且所述試劑的濃度至少為O.OOlmM。15.權利要求12所述的組合物，其中穩定劑(iii)為S-2-[3-(4-氨甲基亞氨基苯基)_脲基]-N-[I-(3-甲氧基苯基)-乙基]-乙醯胺且所述試劑的濃度至少為O.OOlmM。16.權利要求12所述的組合物，其中穩定劑(iii)為S-2-[3-(4-氨甲基亞氨基苯基)_脲基]-N-(I-苯基乙基)-乙醯胺且所述試劑的濃度至少為O.OOlmM。17.權利要求12所述的組合物，其中穩定劑(iii)為N-(3-溴苄基)-2-[3-(4-氨甲基亞氨基苯基)-脲基]-乙醯胺且所述試劑的濃度至少為O.OOlmM。18.權利要求12所述的組合物，其中穩定劑(iii)為精氨酸且所述試劑的濃度至少為IOmM,諸如至少為50mM。19.上述權利要求中任意項所述的組合物，其中因子VII多肽為人因子Vila。20.上述權利要求中任意項所述的組合物，其中因子VII多肽為因子VII序列變體。21.權利要求20所述的組合物，其中當在如本文所述的"體外蛋白水解試驗"(試驗2)中測試時，因子VII多肽的活性與天然人因子VIIa(野生型FVIIa)的活性之比至少為I.25。22.上述權利要求中任意項所述的組合物，其中因子VII多肽的存在濃度為O.01_20mg/mL。23.上述權利要求中任意項所述的組合物，它具有的pH值在約4.O—約8.O的範圍內。24.上述權利要求中任意項所述的組合物，其中緩衝劑(ii)包含至少一種選自下述組成之組中的成分MES、PIPES、ACES、BES、TES、HEPES、TRIS、組氨酸、咪唑、甘氨酸、甘氨醯甘氨酸、甘氨醯胺、磷酸、乙酸、乳酸、戊二酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸和琥珀酸的酸和鹽。25.權利要求22所述的組合物，其中緩衝劑(ii)的濃度為1-lOOmM。26.上述權利要求中任意項所述的組合物，其中進一步包含非離子型表面活性劑(iv)。27.權利要求26所述的組合物，其中非離子型表面活性劑(iv)為選自聚山梨酸酯類、伯洛沙姆類、聚氧乙烯烷基醚類、乙烯/聚丙烯嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)組成之組中的至少一種。28.權利要求26-27中任意項所述的組合物，其中非離子型表面活性劑(iv)的濃度為O.005-2%重量。29.上述權利要求中任意項所述的組合物，其中進一步包含張力調節劑(V)。30.權利要求29所述的組合物，其中張力調節劑(V)為選自由中性鹽、胺基酸、2-5個胺基酸殘基的肽類、單糖類、二糖類、多糖類和糖醇類組成之組中的至少一種。31.權利要求30所述的組合物，其中至少一種張力調節劑(V)為選自由鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽組成之組中的中性鹽。32.權利要求30-31中任意項所述的組合物，其中張力調節劑(V)為氯化鈉與選自由氯化鈣、乙酸鈣、氯化鎂和乙酸鎂組成之組中的至少一種的組合。33.上述權利要求中任意項所述的組合物，其中張力調節劑(V)的存在濃度至少為ImM034.上述權利要求中任意項所述的組合物，其中至少一種張力調節劑(V)為離子強度調節劑(v/a)ο35.上述權利要求中任意項所述的組合物，其具有的離子強度至少為50mM。36.上述權利要求中任意項所述的組合物，其具有的重量克分子滲透濃度為300±50毫滲克分子/kg。37.上述權利要求中任意項所述的組合物，其中進一步包含抗氧化劑(vi)。38.權利要求37所述的組合物，其中抗氧化劑(vi)選自L-甲硫氨酸、D-甲硫氨酸、甲硫氨酸類似物、含甲硫氨酸的肽類、甲硫氨酸-同系物、抗壞血酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、穀胱甘肽、胱氨酸和胱硫醚。39.權利要求37-38中任意項所述的組合物，其中抗氧化劑(vi)的存在濃度為O.1-5.0mg/mLo40.上述權利要求中任意項所述的組合物，其中進一步包含防腐劑(vii)。41.權利要求40所述的組合物，其中防腐劑(vii)選自苯酚、苄醇、鄰-甲酚、間-甲酚、對-甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨和苄索氯銨組成之組。42.上述權利要求中任意項所述的含水液體藥物組合物，其包含O.l-20mg/mL的因子VII多肽⑴;適合於將PH保持在約4.O—約9.O範圍內的緩衝劑(ii);含有基元-C6H4-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2的濃度至少為5μM的至少一種穩定劑(iii);非離子型表面活性劑(iv)；和濃度至少為5mM的張力調節劑(V)。43.權利要求1-41中任意項所述的含水液體藥物組合物，其包含O.l-20mg/mL的因子VII多肽⑴;適合於將PH保持在約4.O—約9.O範圍內的緩衝劑(ii);含有基元-CH2-NH-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2的濃度至少為500μM的至少一種穩定劑(iii)；非離子型表面活性劑(iv)；和濃度至少為5mM的至少一種張力調節劑(V)。44.上述權利要求中任意項所述的組合物，其適合於非腸道給藥。45.權利要求44所述的組合物，其適合於皮下、肌內或靜脈內注射。46.製備因子VII多肽的含水液體藥物組合物的方法，包括下列步驟提供在溶液中的濃度至少為O.Olmg/mL的因子VII多肽(i)，該溶液包含適合於將pH保持在約4.O—約9.O範圍內的緩衝劑(ii);和至少一種含有-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的穩定劑(iii)，其中Z1和Z2獨立地選自-O-、-S-、-NRh-和單鍵組成的組，其中Rh選自由氫、Ch-烷基、芳基和芳基甲基組成的組，並且R1和R2獨立地選自由氫、可選取代的Cu-烷基、可選取代的C2_6_烯基、可選取代的芳基、可選取代的雜環基組成的組；或Z2和R2如上所述，並且-C=N-Z1-R1形成雜環的組成部分；或Z1和R1如上所述，並且-C-NH-Z2-R2形成雜環的組成部分；或-C(ZN-Z1-R1)-NH-Z2-R2形成雜環，其中-Z1-R1-R2-Z2-為二價基。47.如權利要求1-43中任意項所定義的含水液體藥物組合物，其用作藥物。48.如權利要求1-43中任意項所定義的含水液體藥物組合物在製備用於治療因子VII-反應性症候群的藥物中的應用。49.治療因子VII-反應性症候群的方法，該方法包括對有此需要的受試者給予有效量的如權利要求1-41中任意項所定義的含水液體藥物組合物。50.含有如權利要求1-43中任意項所定義的含水液體藥物組合物和可選地惰性氣體的密閉容器。51.權利要求50所述的容器，其中所述的組合物不包含抗氧化劑(vii)。全文摘要本發明涉及針對化學和/或物理降解進行了穩定化的含有因子VII多肽類的含水液體藥物組合物，並涉及這類組合物的製備和使用方法以及含有這類組合物的小瓶和這類組合物在治療因子VII-反應性症候群中的應用。主要的實施方案由含水液體藥物組合物代表，其中包含至少0.01mg/mL的因子VII多肽(i)；適合於將pH保持在約4.0－約9.0的緩衝劑(ii)；和至少一種含有-C(=N-Z1-R1)-NH-Z2-R2基元的穩定劑(iii)，例如苄脒化合物和胍化合物，諸如精氨酸。文檔編號A61K47/16GK102872451SQ20121036473公開日2013年1月16日申請日期2004年8月12日優先權日2003年8月14日發明者M·B·延森,A·K·彼得森,A·N·鮑勒申請人:諾和諾德醫療保健公司