調節hsp90活性的三唑化合物的製作方法

2023-05-20 16:30:31 4

專利名稱：調節hsp90活性的三唑化合物的製作方法
技術領域：
本發明是關於取代的三唑化合物及包含被取代三唑化合物的組合物。本發明進一步涉及該化合物或組合物用於抑制個體內Hsp90活性，及用於預防或治療過度增生性疾病的用途。
現有技術雖然在闡釋造成惡性癌細胞的基因組異常方面已有顯著進展，但目前可利用的化療法仍舊不令人滿意，且對於大多數經診斷罹患癌症之患者的預後仍然令人擔憂。大部分化學治療劑是作用於被認為涉及惡性腫瘤表型發展之特定分子標靶上。然而，信號傳導途徑的複雜網絡調節細胞增生，且大部分惡性癌症會因這種途徑中多數基因異常而助長。因此，僅作用於一種分子標靶的治療劑似乎無法完全有效治癒罹患癌症的患者。
熱休克蛋白(HSPs)為一類在對升溫及其它環境壓力，例如紫外光、營養損失、與氧氣損失的反應時被增量調節的伴侶蛋白。HSP作為對其他細胞蛋白質(稱作委託蛋白(client protein))的伴侶蛋白，並有助於其最適摺疊與修復，且協助錯誤摺疊的委託蛋白進行重新摺疊。已知數種HSP家族，各自擁有其自己的委託蛋白組。Hsp90家族為成員數目最多的HSP家族之一，總計在無壓力下的細胞中佔約1-2％蛋白質，而在受壓力下的細胞中增加至約4-6％。抑制Hsp90會導致其委託蛋白經由泛素蛋白酶體途徑而被降解。不像其它伴侶蛋白，Hsp90的委託蛋白主要為涉及信號傳導的蛋白質激酶或轉錄因子，且其許多委託蛋白已顯示涉及癌症的進展。以下描述Hsp90委託蛋白中已三與癌症進行的實例。
Her-2為一種表達於正常上皮細胞中的跨膜酪氨酸激酶細胞表面生長因子受體。Her2具有可與胞外生長因子相互作用的胞外功能域，及將該外部生長信號傳送至細胞核的胞內酪氨酸激酶部分。Her2於很大部分惡性腫瘤，例如乳癌、卵巢癌、前列腺癌與胃癌中過度表達，且典型地與不良預後有關。
c-Kit為一種使幹細胞因子(SCF)與其胞外功能域結合的膜受體蛋白質酪氨酸激酶。C-Kit涉及黑色素細胞、肥大細胞、生殖細胞及造血幹細胞的發育，且經證實其在數類癌症，包括白血病、肥大細胞瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、胃腸道癌症、及中樞神經系統癌症中起作用。
c-Met為一種由Met原致癌基因所編碼的受體蛋白質酪氨酸激酶，且轉導肝細胞生長因子(HGF)(亦稱作分散因子(SF))的生物作用。Jiang等人，Crit.Rev.Oncol.Hemtol.29；209-248(1999)，其完整內容以引用方式納入本文。c-Met與HGF表達於許多組織中，而它們的表達在正常情況下，主要分別局限於源自上皮及間質的細胞。c-Met與HGF為正常哺乳動物發育所需，且已顯示在細胞遷移、細胞增生與存活、形態分化及3-維立體管狀構造的架構(例如腎小管細胞、腺體形成等)方面具有重要性。C-Met受體已顯示表達於許多人類癌症中。C-Met與其配體(HGF)亦已顯示以高水平共表達於各種人類癌症(尤其是肉瘤)中。然而，因為受體與配體通常是由不同類細胞表達，故c-Met發信號作用最常受腫瘤-基質(腫瘤-宿主)相互作用調節。而且，亦於人類癌症亞類中觀察到c-Met基因的擴增、突變及重排。具有活化c-Met激酶的種系突變(germine mutation)的家族，有易於發生多發性腎臟腫瘤以及其它組織腫瘤的傾向。許多研究已發現c-Met和/或HGF/SF的表達與不同類型癌症(包括肺癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、腎臟癌、卵巢癌、胃癌、皮膚癌與骨癌)的疾病發展階段有關連。再者，c-Met或HGF的過度表達已顯示與不良預後，及於多數人類癌症包括肺癌、肝癌、胃癌與乳癌中的疾病結果有關。
Akt激酶為一種作為磷脂醯肌醇3-激酶的下遊效應分子，且涉及保護細胞不會凋亡的絲氨酸/蘇氨酸激酶。Akt激酶因為其刺激細胞增生及抑制細胞凋亡，而被認為涉及癌症的進展。
Cdk-4/細胞周期蛋白D複合體涉及成視網膜細胞瘤蛋白的磷酸化作用，其為細胞通過細胞周期的G1期前進的必要步驟。破壞Hsp90活性已被顯示會減短新合成的Cdk4的半衰期。
Raf-1為一種當其受活化時，可磷酸化並活化絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白質激酶ERK1與ERK2的MAP 3-激酶(MAP 3K)。經活化的ERK在調控涉及細胞分裂周期、細胞凋亡、細胞分化及細胞遷移的基因表達上扮演重要角色。
Rous肉瘤病毒的轉化蛋白(v-src)為通過非-受調節的激酶活性誘導細胞轉化(亦即，腫瘤生成)的致癌基因家族的原型。Hsp90已顯示可與v-scr複合，並抑制其降解。
BCR-ABL融合蛋白質與慢性骨髓細胞白血病有關，而於患有急性成淋巴細胞白血病的患者的亞組中。該融合蛋白為遺傳物質從第9染色體與第22染色體的長臂互換的結果，且導致未受調節的酪氨酸激酶活性。BCR-ABL以與Hsp90的複合體存在，並於Hsp90的作用受到抑制時快速降解。
Hsp90是使類固醇激素受體維持在能夠以高親合性與激素結合的構型所需。因此，Hsp90作用的抑制預期可用於治療激素-相關性惡性腫瘤，例如乳癌。
P53為造成細胞周期停止與細胞凋亡的腫瘤抑制蛋白。p53基因的突變發現於約半數所有人類癌症中，使其成為最常發現於癌細胞的遺傳變異之一。此外，p53突變與不良預後有關。野生型p53已顯示可與Hsp90相互作用，但經突變的p53因其錯誤摺疊的構型，而形成較野生型p53更穩定的締合。與Hsp90較強的相互作用可保護該經突變的蛋白質，免於正常蛋白質降解而延長其半衰期。在對突變的與野生型p53為雜合子的細胞中，抑制Hsp90的穩定作用會使突變型p53被降解，並恢復野生型p53的正常轉錄活性。
Hif-1α為缺氧-可誘導性轉錄因子，其於低氧狀況下被增量調節。於正常氧氣狀況下，Hif-1α與Von Hippel-Lindau(VHL)腫瘤抑制蛋白締合併被降解。低氧狀況抑制此締合作用，而使Hif-1α累積並與Hif-1β複合形成活性轉錄複合體，其可與缺氧-反應組件締合以活化血管內皮生長因子(VEGF)的轉錄作用。增加的Hif-1α與轉移增加及不良預後相關連。
已經由突變分析顯示，Hsp90為正常真核細胞的存活所必需。然而，Hsp90在許多類型腫瘤中過度表達，表示其可能於癌細胞的存活上具有顯著重要性，且癌細胞可能對Hsp90的抑制較正常細胞更為敏感。例如，癌細胞典型地具有大量需依賴Hsp90進行摺疊的經突變且過度表達的腫瘤蛋白。此外，由於腫瘤細胞的環境因缺氧、營養物枯竭、酸毒等而典型地不利於生長，故腫瘤細胞可能特別依賴Hsp90而得以存活。再者，Hsp90的抑制促使同時抑制許多腫瘤蛋白，以及激素受體與轉錄因子，而使其成為抗癌劑的受人矚目的標靶物。事實上，苯醌安沙黴素(一族抑制Hsp90的天然產物)已在臨床試驗中經證實具有治療活性。
雖然大有可為，但苯醌安沙黴素及其衍生物有許多限制。例如，它們具有低口服生物可利用性，且其有限的溶解度使其難以進行配製。此外，它們是通過多型性細胞色素P450 CYP3A4代謝，且為涉及多重藥物抗性發展的P-糖蛋白輸出泵的底物。因此，可改善癌症患者預後，且減少或解決目前所使用抗癌藥劑的限制的新穎治療劑是需要的。

發明內容
本發明提供可抑制Hsp90活性，且可用於治療增生性疾病(例如癌症)的新穎化合物。本發明還提供先前所述化合物的新用途。
本發明提供具有式(I)的化合物
及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。於式(I)中，環A為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基任選地進一步被一種或多種除R3以外的取代基取代；R1為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7，-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7，-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11，-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11，-NR7C(NR8)NR10R11，-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R3為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R5為任選取代的雜芳基或任選取代的8至14員芳基；R7與R8每次出現時，各自獨立地為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；R10與R11每次出現時，各自獨立地為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所連接的氮形成任選取代的雜環基或任選取代的雜芳基；R26為低級烷基；p每次出現時，獨立地為1或2；且m每次出現時，各自獨立地為1、2、3或4。
在一個實施方案中，式(I)化合物的環A不為取代的[1，2，3]三唑，和/或由式(I)所代表的化合物不包括3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巰基-三唑。
本發明還提供具有式(II)的化合物 及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。在式(II)中，環A、R1及R3是如式(I)所定義；且R2為取代的苯基，其中該苯基經下列取代i)一個選自硝基、氰基、滷烷氧基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、胍基、-NR10R11、-O-R20、-C(O)R7、-C(O)OR20、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11的取代基，或ii)二至五個選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、-F、-Br、-I、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11的取代基；且R20每次出現時，各自獨立地為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基。
在一個實施方案中，由式(II)所代表的化合物不包括3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巰基-三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-巰基-三唑、3-(1-苯基-5-氨基-吡唑-4-基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-巰基-三唑或3-(2-羥基-苯基)-4-(2，4-二甲基苯基)-5-巰基-三唑。
本發明還提供具有式(III)的化合物
及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。在式(III)中，環A、R1及R3如式(I)所定義；且R18為任選取代的環烷基、任選取代的環烯基或取代的烷基，其中該烷基被一個或多個獨立地選自任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基取代。
在一個實施方案中，由式(III)所代表的化合物不包括其中R18非為環己基的化合物。
本發明還提供由式(IV)或式(V)所代表的化合物 及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。在式(IV)及式(V)中，R1及R3如式(I)所定義；且X14為O、S或NR7；R21為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；R22在每次出現時，各自獨立地為-H或是選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、滷烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-S(O)pR7、-S(O)pOR7或-S(O)pNR10R11；且R23與R24在每次出現時，各自獨立地為-H或是選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11。
本發明還提供由式(VI)所代表的化合物 及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X41為O、S或NR42；X42為CR44或N；Y40為N或CR43；Y41為N或CR45；
Y42各自獨立地為N、C或CR46；Z為OH、SH或NHR7；R41為-H、-OH、-SH、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、烷氧基或環烷氧基、滷烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R42為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、滷烷基、雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7或-S(O)pNR10R11；R43與R44獨立地為-H、-OH、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43與R44一起與其所連接的碳原子形成任選取代的環烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、或任選取代的雜芳基；R45為-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；R46在每次出現時，各自獨立地選自H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11；R7、R8、R10、R11、R26、p及m是如上所定義。
本發明還提供由式(VII)所代表的化合物
及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中Z1為-OH或-SH；且X42、R41、R42、R43及R45是如上所定義。
本發明還提供由式(VIII)所代表的化合物 及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X45為CR54或N；Z1為-OH或-SH；R52選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH及-C(O)N(CH3)2；R53與R54各自獨立地為-H、甲基、乙基或異丙基；或者R53與R54一起與其所連接的碳原子形成苯基、環己烯基或環辛烯基環；
R55選自-H、-OH、-OCH3及-OCH2CH3；且R56選自-H、甲基、乙基、異丙基及環丙基。
本發明還提供具有式(IX)的化合物 及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X44各自獨立地為O、S、NR42或C(R46)2；Y43為NR42、C(R46)2、C(R46)2-C(R46)2、C(O)、C(S)、C(R46)2C(O)或C(R46)2C(S)；Y41、Y42、Z、R41、R42及R46是如上所定義。
在一個實施方案中，在式(IX)，R41選自-H、低級烷基、低級烷氧基、低級環烷基及低級環烷氧基。
於另一個實施方案中，在式(IX)，R41選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基。
於另一個實施方案中，在式(IX)，R42選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2。
於另一個實施方案中，在式(IX)，Y41為CR45。優選地，R45為H、低級烷氧基或-OH。
於另一個實施方案中，在式(IX)，Y42為CH。
於另一個實施方案中，在式(IX)，Y43為CH2。
於另一個實施方案中，在式(IX)，Y43為NR42，其中R42為H或低級烷基。
於另一個實施方案中，在式(IX)，X44其中之一為NR42而其它為CH2或C(R6)2。優選地，X44其中之一為NR42而其它為CH2。
於另一個實施方案中，在式(VI)，Z為-OH。
於另一個實施方案中，Z為-SH。
於另一個實施方案中，該化合物選自3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-苯並二氧雜戊環-5-基(1，3-benzodiaxol-5-y1))-5-巰基-[1，2，4]三唑；3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(茚滿-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑；4-乙基-6-[5-巰基-4-(1-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯-1，3-二醇；5-(3-(5-乙基-2，4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-4-基)二氫吲哚-2-酮；5-(3-(5-乙基-2，4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮；5-(3-(5-乙基-2，4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-甲基二氫吲哚-2-酮；4-異丙基-6-(5-巰基-4-(4-丙基-3，4-二氫-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-6-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二醇；6-(3-(5-乙基-2，4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-2H-苯並[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；6-(3-(5-乙基-2，4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-3-甲基苯並[d]噻唑-2(3H)-酮；6-(3-(5-乙基-2，4-二羥基苯基)-5-巰基-4H-1，2，4-三唑-4-基)苯並[d]噻唑-2(3H)-酮；及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。
式(IX)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用於治療或預防增生性疾病，例如癌症。此外，式(IX)化合物當與其它抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
本發明還提供具有式(X)的化合物 及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X41、Y41、Y42、Z、R7、R8、R10、R11、R41、R46及p是如上所定義。
列於表1中的化合物或具有本文所列分子式的化合物，或其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物、多晶形與前藥，抑制Hsp90的活性並藉此而有助於Hsp90委託蛋白的降解。Hsp90為正常真核細胞的存活所必需。然而，Hsp90在許多類型腫瘤中過度表達，表示其可能在癌細胞的存活上扮演重要角色，且癌細胞可能對Hsp90的抑制較正常細胞更為敏感。因此，列於表1中的化合物或具有本文所列分子式的化合物，或其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物、多晶形與前藥，可用於治療諸如癌症等增生性疾病。
雖然化學治療劑最初可使腫瘤消退，但大多數目前用於治療癌症的藥劑，僅靶定一種腫瘤進展的途徑。因此，在許多情況中，經以一或多種化學治療劑治療後，腫瘤發展成多重藥物抗性，且不再對治療產生正面反應。抑制Hsp90的一種優點在於其委託蛋白(大部分為涉及信號轉導的蛋白質激酶或轉錄因子)中有數種已顯示涉及癌症的進展。因此，Hsp90的抑制提供一種使數種腫瘤進展途徑同時短路的方法。因此，以本發明的Hsp90抑制劑治療腫瘤(單獨或與其它化學治療劑組合)，似乎更會造成腫瘤的退化或消除，且似乎與其它目前可用的療法相比，不會發展出更強的多重藥物抗性腫瘤。


本發明的前述及其它目標、特性與優點將從對優選實施方案的具體描述中變得顯而易見，如附圖所示，其中在不同的視圖中，類似參考符代表相同部分。這些圖式不是以比例縮放、強調本發明，而僅僅是用於例舉說明本發明的原理。
圖1示出了當未經處理，當以40μM格爾德黴素(一種已知的Hsp90抑制劑，做為陽性對照組)，及當以40μM或4μM本發明的化合物108處理時的Hsp90的ATPase活性；圖2示出了Her2(一種Hsp90委託蛋白)於為未處理細胞中，於已經0.5μM、2μM或5μM的17AAG(一種已知的Hsp90抑制劑)處理的細胞中，或於已經0.5μM、2μM或5μM的化合物108或化合物49處理的細胞中的含量的電泳凝膠圖。
圖3示出了FACSCalibur流式細胞計量分析，經本發明的Hsp90抑制劑或17AAG(做為陽性對照組)處理的HEL92.1.7細胞的c-kit陽性族群。結果表示本發明的Hsp90抑制劑可於較17AAG(一種目前正值第II階段臨床研究的Hsp90抑制劑)更低的濃度下誘導c-kit降解。
圖4示出了FACSCalibur流式細胞計量分析，經本發明的Hsp90抑制劑或17AAG(做為陽性對照組)處理的Kasumi-1細胞的c-kit陽性族群。結果表示本發明的Hsp90抑制劑可於較17AAG(一種目前正值第II階段臨床研究的Hsp90抑制劑)更低的濃度下誘導c-kit降解。
圖5為得自經本發明的Hsp90抑制劑或17AAG(做為陽性對照組)處理的Kasumi-1細胞的c-kit的Western印跡分析。
圖6為得自經本發明的Hsp90抑制劑或17AAG(做為陽性對照組)處理的NCI-H1193細胞的c-met的Western印跡分析。
圖7示出了裸鼠異種移植研究結果，以測定化合物49對於人類腫瘤細胞系MDA-MB-435S的活體內生長速率的影響。帶有腫瘤的動物(8小鼠/組)每周以腹膜內(IP)注射5次達3周(陰影線柱)，並每3-5天測定每組的平均腫瘤體積(+/-SEM)。以劑量為300mg/kg體重的化合物49處理，使MDA-MB-435S細胞於裸鼠中的生長速率減低的程度，較以劑量為100mg/kg體重的Hsp90抑制劑17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-AAG)處理所達到的程度大；圖8證實以化合物49處理不會在使用人類腫瘤細胞系MDA-MB-435S的裸鼠異種移植模型中引起毒性(得自同一項研究的腫瘤生長數據列於圖3)。帶有腫瘤的動物(8小鼠/組)每周以腹膜內(IP)注射5次達3周(陰影線柱)，並每隔1-3天測定每組相對於開始施予劑量時的平均體重變化百分比(為清楚起見未顯示誤差棒；變化的平均係數＝18％)。相對於以載體處理的動物，經化合物49處理的動物體重沒有影響，這表明以劑量為300mg/kg體重的化合物49進行的處理不具毒性；圖9示出了裸鼠異種移植研究結果，該實驗用以測定化合物188對於RERF-LC-AIIVP人類肺腫瘤細胞的活體內生長速率的影響。帶有腫瘤的動物(8小鼠/組)每周以腹膜內(IP)注射5次，總共15次劑量(陰影線柱)，並每隔3-4天測定每組的平均腫瘤體積(誤差棒代表SEM)。以劑量為200mg/kg體重的化合物188處理可抑制腫瘤生長，其程度與以劑量為75mg/kg體重的17-AAG處理相當(兩種化合物皆以接近其裸鼠中的最大耐受劑量施予)；且圖10證實以化合物188處理不會於使用RERF-LC-AIIVP人類肺腫瘤細胞的裸鼠異種移植模型中引起顯著的毒性(得自同一項研究的腫瘤生長數據列於圖5)。帶有腫瘤的動物(8小鼠/組)每周以i.p.注射5次，總共15次劑量(陰影線柱)，並每隔2-3天測定每組相對於開始施予劑量時的累積平均體重變化百分比。相對於以載體處理的動物，經測試藥物處理組的動物體重影響最小，這表明以劑量為200mg/kg體重的化合物188進行的處理不具顯著的毒性。
發明的詳細描述以下描述本發明的優選實施方案。
本發明提供化合物及該化合物的用途。本發明涵括本發明化合物用於抑制Hsp90活性，及用於治療增生性疾病(例如癌症)的用途。尤其，本發明涵括本發明化合物用於減緩或阻止癌細胞生長，或用於減少或消除哺乳動物體內癌細胞的用途。
在某些特定實施方案中，本發明的化合物可用於與其它化學治療劑組合，並可有助於預防或減低於哺乳動物體內發展出多重藥物抗性癌細胞。在此實施方案中，本發明化合物可減低第二化學治療劑施予哺乳動物的有效量，因為本發明化合物能抑制多重藥物抗性癌細胞的發展。
A.術語定義除非另行指定，下列用於本文的術語定義如下用於本文，術語「烷基」意指具有1至10個碳原子的飽和直鏈或支鏈非-環烴。具代表性的飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基與正癸基；而飽和支鏈烷基包括異丙基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。術語「(C1-C6)烷基」意指具有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈非-環烴。具代表性的(C1-C6)烷基為這些如上所示具有1至6個碳原子者。包括於本發明化合物中的烷基可任選地被一或多個取代基取代。
用於本文，術語「烯基」意指具有2至10個碳原子且具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈非-環烴。具代表性的直鏈與支鏈(C2-C10)烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。烯基可任選地被一或多個取代基取代。
用於本文，術語「炔基」意指具有2至10個碳原子且具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈非-環烴。具代表性的直鏈與支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。炔基可任選地被一或多個取代基取代。
用於本文，術語「環烷基」意指具有3至20個碳原子的飽和、單-或多環烷基。具代表性的環烷基包括環丙基、1-甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、八氫-並環戊烯基等。環烷基可任選地被一或多個取代基取代。
用於本文，術語「環烯基」意指於環系中具有至少一個碳-碳雙鍵，且具有3至20個碳原子的單-或多-環非芳族烷基。具代表性的環烯基包括環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚三烯基、環庚三烯基、環辛烯基、環辛二烯基、環辛三烯基、環辛四烯基、環壬烯基、環壬二烯基、環癸烯基、環癸二烯基、1，2，3，4，5，8-六氫萘烯基等。環烯基可任選地被一或多個取代基取代。
用於本文，術語「滷烷基」意指其中一或多個(包括全部)氫基被滷基取代的烷基，其中各滷基獨立地選自-F、-Cl、-Br及-I。術語「滷甲基」意指其中一至三個氫基已被滷基取代的甲基。具代表性的滷烷基包括三氟甲基、溴甲基、1，2-二氯乙基、4-碘丁基、2-氟戊基等。
用於本文，術語「烷氧基」為其經由氧聯結子而附著至另一部分的烷基。
用於本文，術語「滷烷氧基」為其經由氧聯結子而附著至另一部分的滷烷基。
用於本文，術語「芳族環」或「芳基」意指其中至少一個環為芳族的烴單環或多環基。適宜的芳基實例包括但不限定於苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基與萘基，以及苯並-稠合的碳環部分例如5，6，7，8-四氫萘基。芳基可任選地被一或多個取代基取代。在一個實施方案中，芳基為單環(其中該環包含6個碳原子)，於本文稱作「(C6)芳基」。
用於本文，術語「芳烷基」意指其通過(C1-C6)亞烷基而附著至另一基團的芳基。具代表性的芳烷基包括苯甲基、2-苯基-乙基、萘-3-基-甲基等。芳烷基可任選地被一或多個取代基取代。
用於本文，術語「亞烷基」意指其具有兩個附著點的烷基。術語「(C1-C6)亞烷基」意指具有一至六個碳原子的亞烷基。以直鏈(C1-C6)亞烷基為優選。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、正亞丙基(-CH2CH2CH2-)、異亞丙基(-CH2CH(CH3)-)等。亞烷基可任選地被一或多個取代基取代。
用於本文，術語「雜環基」意指其為飽和環或未飽和非-芳族環的單環(典型地具有3-至10-員)或多環(典型地具有7-至20-員)雜環系。3-至10-員的雜環可含有至多5個雜原子；而7-至20-員的雜環可含有至多7個雜原子。典型地，雜環具有至少一個碳原子環成員。各雜原子是獨立地選自氮，其可被氧化(例如N(O))或四級化；氧；及硫，包括亞碸與碸。雜環可經由任何雜原子或碳原子接合。具代表性的雜環包括嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙內醯尿基、戊內醯氨基、環氧乙烷基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫噻喃基等。雜原子可被本領域技術人員已知的保護基取代，例如位於氮上的氫可經被叔-丁氧羰基取代。而且，雜環可任選地被一或多個取代基取代。於此定義中僅考慮此類被取代雜環基的穩定異構體。
用於本文，術語「雜芳族」、「雜芳基」或類似術語意指，包含碳原子環成員與一或多個雜原子環成員的單環或多環雜芳族環。各雜原子是獨立地選自氮，其可經氧化(例如N(O))或四級化；氧；及硫，包括亞碸與碸。具代表性的雜芳基包括吡啶基、1-氧-吡啶基、呋喃基、苯並[1，3]二氧雜環戊烯基(dioxolyl)、苯並[1，4]二噁英基(dioxinyl)、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、異喹啉基、吲唑基、苯並噁唑基、苯並呋喃基、吲嗪基(indolizinyl)、咪唑並吡啶基、四唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲哚基、咪唑並吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯並[2，3]嘧啶基、吡唑並[3，4]嘧啶基、咪唑並[1，2-a]吡啶基及苯並噻吩基。在一個實施方案中，雜芳環選自5-8員單環雜芳基環。雜芳族或雜芳基與另一基團的接合點可位於該雜芳族或雜芳基環的碳原子或雜原子。雜芳基可任選地被一或多個取代基取代。
用於本文，術語「(C5)雜芳基」意指5員芳族雜環，其中該環的至少一個碳原子是以一個雜原子，例如氧、硫或氮置換。具代表性的(C5)雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、吡嗪基、三唑基、噻二唑基等。
用於本文，術語「(C6)雜芳基」意指6員芳族雜環，其中該環的至少一個碳原子是以一個雜原子，例如氧、硫或氮置換。具代表性的(C6)雜芳基包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基及其類似物。
用於本文，術語「雜芳烷基」意指其通過(C1-C6)亞烷基而附著至另一基團的雜芳基。具代表性的雜芳烷基包括2-(吡啶-4-基)-丙基、2-(噻吩-3-基)-乙基、咪唑-4-基甲基及其類似物。雜芳烷基可任選地被一或多個取代基取代。
用於本文，術語「滷素」或「滷基」意指-F、-Cl、-Br或-I。
對於烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基的適宜取代基，包括任何會形成本發明穩定化合物的取代基。對於烷基、亞烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基的取代基實例包括任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、滷烷基、-C(O)NR28R29、-C(S)NR28R29、-C(NR32)NR28R29、-NR30C(O)R31、-NR30C(S)R31、-NR30C(NR32)R31、halo、-OR30、氰基、硝基、滷代烷氧基、-C(O)R30、-C(S)R30、-C(NR32)R30、-NR28R29、-C(O)OR30、-C(S)OR30、-C(NR32)OR30、-OC(O)R30、-OC(S)R30、-OC(NR32)R30、-NR30C(O)NR28R29、-NR30C(S)NR28R29、-NR30C(NR32)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-OC(S)NR28R29、-OC(NR32)NR28R29、-NR30C(O)OR31、-NR30C(S)OR31、-NR30C(NR32)OR31、-S(O)hR30、-OS(O)pR30、、-NR30S(O)pR30、-S(O)pNR28R29、-OS(O)pNR28R29、或-NR30S(O)pNR28R29，其中R28與R29在每次出現時各自獨立地為H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基；或者R28與R29一起與其所連接的氮原子合為任選取代的雜環基或任選取代的雜芳基；R30與R31在每次出現時各自獨立地為H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；且R32在每次出現時各自獨立地為H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、-C(O)R30、-C(O)NR28R29、-S(O)pR30或-S(O)pNR28R29；p在每次出現時各自獨立地為1或2；且h為0、1或2。
此外，烷基、環烷基、亞烷基、雜環基、及烯基、環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基的任何飽和部分亦可經＝O、＝S、＝N-R32取代。
當雜環基、雜芳基或雜芳烷基含有氮原子時，則其可為被取代或未被取代。當位於雜芳基的任何芳環中的氮原子具有取代基時，該氮原子可為季氮。
用於本文，術語「個體」、「患者」與「哺乳動物」可相互交替使用。術語「個體」及「患者」意指一種動物(例如鳥類例如雞、鵪鶉或火雞，或哺乳動物)，優選哺乳動物包括非-靈長類(例如牛、豬、馬、羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗與小鼠)及靈長類(例如猴子、黑猩猩與人類)，且更優選地為人類。在一個實施方案中，個體為非人類動物例如農場動物(例如馬、牛、豬或羊)，或寵物(例如狗、貓、豚鼠或兔)。在一項優選實施方案中，個體為人類。
用於本文，術語「低級」意指具有至多四個原子的基團。例如「低級烷基」意指具有1至4個碳原子的烷基，「低級烷氧基」意指「-O-(C1-C4)烷基」，而「低級烯基」或「低級炔基」分別是指具有2至4個碳原子的烯基或炔基。
除非另行指定，含有具反應性官能基(例如(但非限定於)羧基、羥基、硫醇及氨基部分)的本發明化合物亦包括其受保護的衍生物。「受保護的衍生物」為這些具反應性部位被一種或多種保護基阻斷的化合物。對於羥基的適宜保護基實例包括苯甲基、甲氧甲基、烯丙基、三甲矽烷基、叔-丁基二甲矽烷基、乙酸酯等。適宜的氨基保護基實例包括苯甲氧基羰基、叔-丁氧基羰基、叔-丁基、苯甲基與芴基甲基氧羰基(Fmoc)。適宜的硫醇保護基實例包括苯甲基、叔-丁基、乙醯基、甲氧甲基等。其它適宜的保護基為本領域技術人員所熟知，且包括揭示於T.W.Greene，有機合成中的保護基，約翰威利父子股份有限公司，1981中。
用於本文，術語「本發明的化合物」及類似術語是指式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1的化合物，或其可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物、多晶形或前藥，且亦包括其受保護的衍生物。
本發明的化合物可含有一或多個手性中心和/或雙鍵，而因此以立體異構體存在，例如雙鍵異構體(亦即，幾何異構體)、對映體或非對映體。根據本發明，本文示出的化學結構(包括本發明的化合物)包含全部所相對應化合物的對映體、非對映體與幾何異構體，亦即，包含立體化學上純的形式(例如幾何異構純的、對映異構純的或非對映異構純的)，及異構體混合物(例如對映體、非對映體及幾何異構體混合物)。在某些情況中，一種對映體、非對映體或幾何異構體相比於其它異構體，會具有較優越活性或改良毒性或動力學曲線。在這些情況中，以本發明化合物的此類對映體、非對映體與幾何異構體為優選。
用於本文，術語「多晶形」意指本發明化合物或其複合物的固體結晶形式。同一化合物的不同多晶形可能呈現不同物理、化學和/或光譜特性。不同物理性質包括但不限定於穩定性(例如對熱或對光)、可壓縮性與密度(在調配與產物製造上很重要)及溶解速率(可能影響生物可利用性)。穩定性方面的差異可能是因化學反應性改變(例如，差異性氧化，致使劑型在包含某一種多晶形時較其在包含另一種多晶形時更快褪色)，或機械特徵改變(例如錠劑在儲放時會因動力學上偏好的多晶形轉變為熱力學上較穩定的多晶形而粉碎)，或二者的改變(例如具有某一種多晶形的片劑較容易於高溼度下崩解)所引起。多晶形的不同物理性質可能影響其加工。例如某一種多晶形可能較易形成溶劑合物，或可能由於其顆粒的形狀或粒徑分布，而較另一種多晶形更難過濾掉或洗除雜質。
用於本文，術語「水合物」意指本發明化合物或其鹽類，其進一步包括通過非共價分子間力鍵結的化學計量或非-化學計量的水。
用於本文，術語「包合物」意指本發明化合物或其鹽類，其呈一種含有其內包陷住客體分子(例如溶劑或水)的空間(例如通道)的晶格形式。
用於本文且除非另行指定，術語「前藥」意指其於生物條件下(於活體內或活體外)水解、氧化或其它反應，以提供本發明化合物的化合物的衍生物。前藥可於生物條件下進行這種反應時變為具活性，或它們可於其未經反應的形式時即具有活性。預期用於本發明的前藥實例包括但不限定於，其包含生物可水解部分例如生物可水解醯胺類、生物可水解酯類、生物可水解氨基甲酸酯、生物可水解碳酸酯、生物可水解醯脲類與生物可水解磷酸酯類似物的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物的類似物。其它前藥實例包括其包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物的類似物或衍生物。前藥可典型地使用已熟知的方法，例如這些由1博格氏醫藥化學及藥物發現(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff編著，第5版)所描述的方法製備。
用於本文，除非另有指示，術語「生物可水解醯胺」、「生物可水解酯類」、「生物可水解氨基甲酸酯」、「生物可水解碳酸酯、」、「生物可水解醯脲類」與「生物可水解磷酸酯類似物」分別意指其1)不破壞化合物的生物活性並賦予該化合物活體內有益性質，例如改善的溶解度、改善的血液中循環半衰期(例如因為減少前藥的代謝)、改善的吸收性、改善的作用時間或改善的起效時間；或2)本身不具生物活性但於活體內經轉化成具生物活性化合物的醯胺、酯類、氨基甲酸酯、碳酸酯、醯脲類或磷酸酯類似物。生物可水解醯胺類的實例包括但不限定於低級烷基醯胺類、α-胺基酸醯胺類、烷氧醯基醯胺類及烷基氨基烷基羰基醯胺類。生物可水解酯類的實例包括但不限定於低級烷基酯類、烷氧醯氧基酯類、烷基醯氨基烷基酯類及膽鹼酯類。生物可水解氨基甲酸酯類的實例包括但不限定於低級烷基胺類、取代的伸乙二胺類、胺基酸、羥烷基胺類、雜環與雜芳族胺類及聚醚胺類。
用於本文，「Hsp90」包括具有質量大約90-千道耳頓的熱休克蛋白家族的各成員。例如，於人類高度保守的Hsp90家族包括細胞溶質Hsp90α與Hsp90β同工型(isoform)，以及GRP94(經發現存在於內質網中)與HSP75/TRAP1(經發現存在於粒線體基質中)。
術語「c-kit」或「c-kit激酶」意指-種優選地於幹細胞因子(SCF)與其胞外功能域結合時被活化的膜受體蛋白質酪氨酸激酶(Yarden等人，1987；Qiu等人，1988)。C-kit激酶的全長胺基酸序列，優選地公開於Yarden等人，1987，EMBO J.，113341-3351；及Qiu等人，1988，EMBO J.，71003-1011，其全文(包括任何圖表)以引用方式納入本文。c-kit激酶的突變型涵括於術語「c-kit激酶」中，且包括這些歸於以下二類者(1)於人類c-kit激酶的的密碼子816，或其於其它物種的相等位置上，具有單一胺基酸取代(Ma等人，1999，J.Invest Dermatol.，112165-170)，及(2)其具有涉及蛋白質的所推定近膜z-螺旋(juxtamembrame z-helix)的突變者(Ma等人，1999，J.Biol.Chem.，27413399-13402)。此二公開文獻的全文(包括任何圖表)皆以引用方式納入本文。
用於本文，術語「增生性疾病」或「過度增生性疾病」及其它相等術語，意指一種涉及細胞病理生長的疾病或醫學病況。增生性疾病包括癌症、平滑肌細胞增生、全身性硬化、肝硬化、成人呼吸窘迫綜合症、特發性心肌病、紅斑性狼瘡、視網膜病例如糖尿病性視網膜病或其它視網膜病、心臟增生、生殖系統相關的疾病例如良性前列腺增生與卵巢囊腫、肺纖維化、子宮內膜異位、纖維瘤病、錯構瘤、淋巴管瘤病、肉樣瘤、硬纖維瘤。
平滑肌細胞增生包括血管組織內細胞的過度增生，例如內膜平滑肌細胞增生、再狹窄及血管堵塞，尤其是於生物學上-或物理性介導的血管損傷(例如與血管成形術相關的血管損傷)後造成的狹窄。而且，內膜平滑肌細胞增生可包括除血管組織以外的平滑肌增生如膽道阻塞、哮喘患者的肺支氣管呼吸道阻塞、罹患腎臟間質纖維化患者的腎臟等。
非癌症增生性疾病亦包括皮膚的細胞過度增生，例如牛皮癬與其各種臨床形式、賴特氏綜合症、毛髮紅糠疹及角質化疾病的增生性變異(例如光化性角化病、老年性角化病)、硬皮病及其類似者。
在一項優選實施方案中，增生性疾病為癌症。可通過本發明方法進行治療或預防的癌症包括但不限定於人類肉瘤與癌症，例如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜肉瘤、間皮肉瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯瘤、子宮頸癌、睪丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經膠質瘤、星狀細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽覺神經瘤、寡突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、成視網膜細胞瘤、白血病例如急性淋巴細胞性白血病與急性骨髓細胞性白血病(成髓細胞性、前髓細胞性、骨髓單核細胞性、單核細胞性及紅白血病)；慢性白血病(慢性骨髓細胞(粒細胞)性白血病與慢性淋巴細胞性白血病)；及真性細胞增多症、淋巴瘤(霍奇森病與非-霍奇森病)、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特巨球蛋白血症、與重鏈疾病。
白血病的其它實例包括急性和/或慢性白血病，例如淋巴細胞性白血病(例如以p388(小鼠)細胞係為範例)、大粒狀淋巴細胞性白血病、與成淋巴細胞性白血病；T-細胞白血病如T-細胞白血病(例如以CEM、Jurkat、與HSB-2(急性)、YAC-1(小鼠)細胞係為範例)、T-淋巴細胞性白血病及成T-淋巴細胞性白血病；B-細胞白血病(例如以SB(急性)細胞係為範例)、與B-淋巴細胞性白血病；混合細胞白血病例如B與T細胞白血病、及B與T淋巴細胞性白血病；骨髓性白血病例如粒細胞性白血病、髓細胞性白血病(例如以HL-60(前髓細胞)細胞係為範例)、與骨髓性白血病(例如以K562(慢性)細胞係為範例)；嗜中性細胞性白血病；嗜中性細胞性白血病；單核細胞性白血病(例如以THP-1(急性)細胞係為範例)；髓單核細胞性白血病；內格利型骨髓性白血病；及非淋巴細胞性白血病。白血病的其它實例是經描述於化學療法原典，Michael C.Perry編著，Williams Williams(1992)的第60章，及Holland癌症醫學第5版，Bast等人編著，B.C.Decker公司出版(2000)的第36節。前述參考文獻的全文以引用方式納入本文。
在一個實施方案中，所揭示的方法據信尤其有效用於治療罹患諸如多發性骨髓瘤等非-實體腫瘤的患者。於另一個實施方案中，所揭示的方法據信尤其有效用於對抗T-白血病(例如以Jurkat和CBM細胞係為範例)；B-細胞白血病(例如以SB細胞係為範例)；前髓細胞(例如以HL-60細胞係為範例)；子宮肉瘤(例如以MES-SA細胞係為範例)；單核細胞性白血病(例如以THP-1(急性)細胞係為範例)；及淋巴瘤(例如以U937細胞係為範例)。
某些所揭示的方法可尤其有效用於治療其癌症已轉變成「多重藥物抗性」的患者。起初對某種抗癌劑具有反應的癌症，當該抗癌藥物不再能有效治療罹患該癌症的患者時，即變成對該抗癌藥物具抗性。例如，許多腫瘤起初會通過使腫瘤體積減小或甚至轉為生長遲緩，對以某種抗癌藥物的治療具反應，而發展出對該藥物的抗性。藥物抗性腫瘤的特徵為其在已似乎轉為生長遲緩後，又再恢復生長和/或出現，而投予增加劑量的該抗癌藥物亦無效。已發展出對二或多種抗癌藥物具抗性的癌症，稱為「多重藥物抗性」。例如，一般對癌症而言轉變成對三或多種抗癌劑具抗性，往往是對五或多種抗癌劑具抗性，而有時十或多種抗癌劑具抗性。
用於本文，術語「c-kit相關性癌症」意指其具有異常c-kit的表達和/或活化的癌症。c-kit相關性癌症包括白血病、肥大細胞瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、某些胃腸道癌症及某些中樞神經系統癌症。此外，c-kit已預期在女性生殖道的癌症發生(Inoue等人，1994，癌症研究，54(11)3049-3053)、神經外胚層來源的肉瘤(Ricotti等人，1998，血液，912397-2405)及與神經纖維瘤病關連的雪旺細胞瘤形成(Ryan等人，1994，J.Neuro.Res.，37415-423)上起作用。
用於本文，術語「可藥用鹽類」為從式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物的例如酸性及鹼性基團所形成的鹽類。示例性鹽類包括但不限定於硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、酸式硫酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1，1』-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))等鹽類。術語「可藥用鹽類」亦指從具有酸性官能基，例如羧酸官能基的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物，與可藥用無機或有機鹼類製備的鹽類。適宜的鹼類包括但不限定於鹼金屬例如鈉、鉀與鋰的氫氧化物；鹼土金屬例如鈣與鎂的氫氧化物；其它金屬例如鋁與鋅的氫氧化物；氨與有機胺類，例如未被取代或經羥基取代的單-、二-或三烷基胺類；二氯己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；單-、雙-或三-(2-羥基-低級烷基胺)，例如單-、雙-或三-(2-羥乙基)胺、2-羥基-叔-丁胺或三-(羥甲基)甲胺；N，N-二-低級烷基-N-(羥基低級烷基)胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或三-(2-羥基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；及胺基酸例如精氨酸、賴氨酸等。術語「可藥用鹽類」亦指從具有鹼性官能基，例如胺官能基的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物，與可藥用無機或有機酸類製備的鹽類。適宜的酸類包括但不限定於酸式硫酸鹽、檸檬酸、醋酸、草酸、氫氯酸(HCl)、溴化氫(HBr)、碘化氫(HI)、硝酸、二硫化氫、磷酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、酸式酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸、延胡索酸、葡糖酸、葡糖二酸、甲酸、苯甲酸、穀氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、及對-甲苯磺酸。
用於本文，術語「可藥用溶劑合物」為從一或多種可藥用溶劑分子與式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1化合物之一締合所形成的溶劑合物。術語溶劑合物包括水合物(例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
可藥用載體可含有不會不當地抑制化合物的生物活性的惰性成份。可藥用載體應為生物可相容性，亦即為非-毒性、非-發炎性、非-致免疫性，且在給藥予個體時應避免不希望的反應。可使用標準製藥調配技術，例如這些經描述於雷明頓氏製藥科學(如前述)。適用於胃腸外給藥的醫藥載體包括例如滅菌水、生理食鹽水、抑菌食鹽水(含有約0.9％mg/ml苯甲醇的食鹽水)、磷酸鹽-緩衝食鹽水、Hank氏溶液、林格氏乳酸鹽及其類似物。用於將組合物包入膠囊內(例如封於硬明膠或環糊精包衣中)的方法為本領域已知(Baker等人，「生物活性劑的受控釋放」，約翰威利父子，1986)。
用於本文，術語「有效量」意指本發明化合物足以減低或改善增生性疾病的嚴重性、病程時間、進展或發生，防止增生性疾病的進展，促使增生性疾病消退，預防再發生、發展、發作或進行與增生性疾病相關的病徵，或者增強或改善另一種療法的預防或治療性功效的量。給藥予個體的確定化合物量將視給藥形式、疾病或病況的類型與嚴重度，及視個體的特徵例如一般健康狀況、年齡、性別、體重與對藥物的耐受性而定。其亦取決於細胞增生的程度、嚴重性與類型，以及給藥的形式。本領域技術人員應能夠依這種及其它因素而決定適當的劑量。當與其它藥劑共給藥，例如與一種抗癌劑共同給藥時，第二藥劑的「有效量」將視所使用的藥物類型而定。適宜劑量對已核准藥劑為已知，且可由本領域技術人員根據個體的狀況、欲受治療的病況類型及所使用的本發明化合物量進行調整。在無明確指示使用量的情況中，應評估有效量。
以下提供本發明化合物的有效量的非限制性實例。在一項特別實施方案中，本發明提供一種預防、治療、控制或改善增生性疾病，或其一或多種症狀的方法，該方法包括對有需要的個體給藥至少150μg/kg，優選地至少250μg/kg，至少500μg/kg，至少1mg/kg，至少5mg/kg，至少10mg/kg，至少25mg/kg，至少50mg/kg，至少75mg/kg，至少100mg/kg，至少125mg/kg，至少150mg/kg或至少200mg/kg或更多的一或多種本發明化合物每天一次，優選地每2天一次，每3天一次，每4天一次，每5天一次，每6天一次，每7天一次，每8天一次，每10天一次，每兩周一次，每三周一次或每個月一次。
除本發明化合物以外的化學治療劑(已經或目前正用於預防、治療、控制或改善增生性疾病，或其一或多種病徵)的劑量可用於本發明的組合療法。優選地，於本發明的組合療法中使用低於它們已經或目前正用於預防、治療處理或改善增生性疾病(或其一或多種病徵)的劑量。目前用於預防、治療、控制或改善增生性疾病(或其一或多種病徵)的藥劑的建議劑量，可得自本領域中的任何參考文獻，包括但不限定於Hardman等人編著，1996，Goodman Gilman的治療劑的藥理學基礎第9版，Mc-Graw-Hill，紐約；醫師的案頭參考文獻(PDR)第57版，2003，醫藥經濟學公司，Montvale，NJ，其完整內容以引用方式納入本文。
用於本文，術語「治療」意指，因給藥一或多種治療劑(例如一或多種諸如本發明化合物的治療劑)，而致使減低或改善增生性疾病的進展、嚴重性和/或病程時間，或改善增生性疾病之一或多項病徵(優選地，一或多項可識別的病徵)。在一項特別實施方案中，術語「治療」意指改善增生性疾病的至少一項可測量的物理參數，例如腫瘤生長，而不必要由患者識別。於其它實施方案中，術語「治療」意指以物理方式通過例如穩定可識別的病徵，以生理方式通過例如穩定一項物理參數，或以該兩種方式而抑制增生性疾病的進展。於其它實施方案中，術語「治療」意指減少或穩定腫瘤大小或癌細胞數量。
用於本文，術語「預防」意指減低得到或發展成所指定增生性疾病的危險，或者減少或抑制增生性疾病的再發生。在一個實施方案中，本發明的化合物是以預防性標準，對具有罹患本文所述任何疾病的遺傳傾向的患者(優選為人類)進行給藥。
用於本文，術語「治療劑」意指任何可用於治療、控制或改善增生性疾病或其一或多種病徵的藥劑。在某些實施方案中，術語「治療劑」意指本發明的化合物。在某些事實方案中，術語「治療劑」指的不是本發明的化合物。優選地，治療劑為其已知可用於，或者已經或目前正用於治療、控制、預防或改善增生性疾病，或其一或多種病徵的藥劑。
用於本文，術語「協同」意指本發明化合物與另一療法(例如預防性或治療性藥劑)的組合，較該療法的相加功效更為有效。組合療法(例如預防性和治療性藥劑的組合)的協同功效允許使用較低劑量之一或多種治療劑，和/或對罹患增生性疾病的個體給藥較少次數的該療法。能夠使用較低劑量的療法(例如預防性或治療性藥劑)，和/或以較少次給藥該治療劑的性能，可減低與該療法給藥至個體相關的毒性，但不減低該療法在預防、處理或治療增生性疾病上的功效。此外，協同功效可導致藥劑在預防、處理或治療增生性疾病上的功效增加。最終，組合療法(例如預防性或治療性藥劑的組合)的協同功效可避免或減低與單獨使用個別療法相關的有害或不希望的副作用。
用於本文，詞組「副作用」包含某種療法(例如，預防性或治療性藥劑)的不希望及不利的作用。副作用通常是不希望的，但不希望的作用不一定為不利的。來自某種療法(例如，預防性或治療性藥劑)的不利的作用可能是有害或不舒服或危險的。副作用包括但不限定於發燒、惡寒、睏倦、胃腸道毒性(包括胃與腸的潰瘍及糜爛)、噁心、嘔吐、神經毒性、腎毒性、腎臟毒性(包括諸如乳頭壞死與慢性間質性腎炎等病況)、肝臟毒性(包括血清肝臟酶濃度增高)、脊髓毒性(包括白血球減少、骨髓抑制、血小板減少與貧血)、嘴幹、金屬性味覺、妊娠期增長、虛弱、嗜睡、疼痛(包括肌肉疼痛、骨痛和頭痛)、掉發、衰弱、暈眩、錐體束外的病徵、靜坐不能、心血管失調及性功能障礙。
用於本文，術語「組合」意指使用多於一種療法(例如，一或多種預防性和/或治療性藥劑)。術語「組合」的使用並未限制各療法(例如，預防性和/或治療性藥劑)給藥予罹患增生性疾病的個體的順序。第一療法(例如，諸如本發明化合物的預防性或治療性藥劑)可於給藥第二療法(例如，諸如抗癌劑的預防性或治療性藥劑)予罹患增生性疾病(例如癌症)的個體之前(例如於5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以前)、同時或接著之後(例如於5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以後)進行給藥。
用於本文，術語「療法」意指任何能用於預防、治療、控制或改善增生性疾病或其一或多種病徵的方案、方法和/或藥劑。
用於本文，術語「方案」包括劑量計劃書與劑量治療方案。本文中的方案為使用方法，且包括預防性與治療性方案。
用於本文，術語「處理」意指個體從某種療法(例如，預防性或治療性藥劑)衍生得到的有益功效，其並未導致該疾病的治癒。於有些實施方案中，是對個體給藥一或多種療法(例如，一或多種預防性或治療性藥劑)，以「處理」疾病而使能預防疾病的進展或變差。
用於本文，其「實質上」包含某種化合物的組合物意指，該組合物含有多於約80重量％，更優選地多於約90重量％，亦更優選地多於約95重量％，且最優選地多於約97重量％的該化合物。
用於本文，其為「實質上完全」的反應意指，該反應含有多於約80重量％的所希望產物，更優選地多於約90重量％的所希望產物，亦更優選地多於約95重量％的所希望產物，且最優選地多於約97重量％的所希望產物。
用於本文，消旋混合物意指相對於該分子中的手性中心，有約50％為一種對映異構體而約50％為相對應的對映異構體。本發明包含本發明化合物的所有對映異構純的、對映異構上富含的、非對映異構純的、非對映異構上富含的、及外消旋混合物。
對映與非對映混合物可通過已知方法，例如手性相氣相色譜術、手性-相高效能液氣相色譜術、將化合物結晶呈手性鹽類複合物、或將化合物於手性溶液中結晶，而被解析成其組成對映異構體或非對映體。對映異構體或非對映體亦可從非對映異構上或對映異構純的中間體、試劑及催化劑，通過已知的非對稱合成方法而獲得。
於本文中，本發明化合物是由它們的化學構造和/或化學名稱定義。若某化合物是由化學構造及化學名稱二者引述，且該化學構造與化學名稱不相符，則以化學構造決定該化合物的鑑別。
當給藥予患者，例如為獸醫用途或為改良家畜而給藥予非人類動物，或為臨床用途而給藥予人類時，本發明化合物是以經分離的形式，或呈存在於藥物組合物中的經分離形式進行給藥。用於本文，「經分離的」意指本發明的化合物是從(a)天然來源，例如植物或細胞(優選地為細菌培養物)或(b)合成性有機化學反應混合物的其它組成分離。優選地，本發明的化合物是經由常規技術純化。用於本文，「純化的」意指當經分離時，分離物中含有佔該分離物的至少95％，優選地至少98重量％的本發明化合物，該分離物呈立體異構體混合物，或呈非對映異構上或對映異構純的分離物。
用於本文，其「實質上不含」某種化合物的組合物意指，該組合物含有少於約20重量％，更優選地少於約10重量％，亦更優選地少於約5重量％，且最優選地少於約3重量％的該化合物。
僅預期選擇及組合可導致穩定結構的取代基。此類選擇及組合對本領域技術人員將屬顯而易見，且可在無過度實驗下決定。
本發明可通過參考以下詳細說明，及示例性實例(其僅欲做例舉而非用以限制本發明的實施方案)而更完全了解。
B.本發明的化合物本發明包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)，及列於表1的化合物，及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物、多晶形與前藥。於一方面，本發明提供具有如下所示式(I)的化合物 及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。其中，環A、R1及R3是如前述所定義。
式(I)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用於治療或預防增生性疾病，例如癌症。此外，式(I)化合物當與其它抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
在一個實施方案中，在式(I)化合物，R5為任選取代的萘基。
於另一個實施方案中，在式(I)化合物，R5是由下式所代表
其中R9在每次出現時，各自獨立地為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；或者兩個R9一起與其所連接的碳原子形成稠合環；且m為零或從1至7的整數，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定義。
於另一個實施方案中，由式(I)所代表的化合物中，R5是由下列分子式其中之一所代表 其中R9是如前述所定義；q為零或從1至7的整數；且u為零或從1至8的整數。
於另一個實施方案中，於由式(I)所代表的化合物中，R5選自
和 其中X6在每次出現時，各自獨立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少三個X6基團是獨立地選自CH及CR9；X7在每次出現時，各自獨立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少三個X7基團是獨立地選自CH及CR9；X8在每次出現時，各自獨立地為CH2、CHR9、CR9R9、O、S、S(O)p、NR7或NR17；X9在每次出現時，各自獨立地為N或CH；X10在每次出現時，各自獨立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少一個X10選自CH及CR9；R17在每次出現時，各自獨立地為-H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7或-C(O)NR10R11，其中R7、R9、R10、R11及p是如前述所定義。
於另一個實施方案中，於由式(I)所代表的化合物中，R5為任選取代的吲哚基、任選取代的苯並咪唑基、任選取代的吲唑基、任選取代的3H-吲唑基、任選取代的吲嗪基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的苯並唑基、任選取代的苯並[1，3]二氧雜環戊烯基、任選取代的苯並呋喃基、任選取代的苯並噻唑基、任選取代的苯並[d]異噁唑基、任選取代的苯並[d]異噻唑基、任選取代的噻唑並[4，5-c]吡啶基、任選取代的噻唑並[5，4-c]吡啶基、任選取代的噻唑並[4，5-b]吡啶基、任選取代的噻唑並[5，4-b]吡啶基、任選取代的噁唑並[4，5-c]吡啶基、任選取代的噁唑並[5，4-c]吡啶基、任選取代的噁唑並[4，5-b]吡啶基、任選取代的噁唑並[5，4-b]吡啶基、任選取代的咪唑並吡啶基、任選取代的苯並噻二唑基、任選取代的苯並噁二唑基、任選取代的苯並三唑基、任選取代的四氫吲哚基、任選取代的氮雜吲哚基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的嘌呤基、任選取代的咪唑並[4，5-a]吡啶基、任選取代的咪唑並[1，2-a]吡啶基、任選取代的3H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、任選取代的1H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、任選取代的1H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、任選取代的3H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、任選取代的吡啶並噠嗪基、任選取代的吡啶並嘧啶基、任選取代的吡咯並[2，3]嘧啶基、任選取代的吡唑並[3，4]嘧啶基、任選取代的環五咪唑基、任選取代的環五三唑基、任選取代的吡咯並吡唑基、任選取代的吡咯並咪唑基、任選取代的吡咯並三唑基、或任選取代的苯並(b)噻吩基。
於另一個實施方案中，於由式(I)所代表的化合物中，R5為任選取代的吲哚基。優選地，R5為由下列結構式所代表的吲哚基 其中R33為滷基、低級烷基、低級烷氧基、低級滷烷基、低級滷烷氧基及低級硫烷基；R34為H、低級烷基或低級烷羰基；且環B與環C是任選地被一或多個取代基取代。
於另一個實施方案中，於由式(I)所代表的化合物中，R5選自 和 其中X11在每次出現時，各自獨立地為CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)，其條件為至少一個X11為N、N(O)、或N+(R17)，且至少兩個X11基團是獨立地選自CH及CR9；X12在每次出現時，各自獨立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少一個X12基團是獨立地選自CH及CR9；X13在每次出現時，各自獨立地為O、S、S(O)p、NR7或NR17；其中R7、R9、及R17是如前述所定義。
於另一個實施方案中，於由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(I)的實施方案中，該化合物是由下列結構式所代表 其中R1、R3、及R5是如前述所定義；且R6在每次出現時，各自獨立地為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、烷氧基、滷烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且n為零或從1至4的整數，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定義。
於另一個實施方案中，於由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(I)的實施方案，該化合物是由下列結構式所代表 其中R1、R3、R5及R6是如前述所定義；且R25為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、烷氧基、滷烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；k為1、2、3或4；且r為零或從1至3的整數，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定義。
於另一項由前述分子式所代表化合物的實施方案中，R1、R3及R25各自獨立地為-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-SS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2或-SP(O)(OR7)2。
於另一項由前述分子式所代表化合物的實施方案中，R1及R3各自獨立地為-OH、-SH或-NHR7。於此情況中，R6可為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、氰基、滷基、硝基、任選取代的環烷基、滷烷基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7。
於另一項前述化合物的實施方案中，R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R6為低級烷基、C3-C6環烷基、低級烷氧基、低級烷基硫烷基或-NR10R11；而R9各自獨立地選自-OH、-SH、滷基、低級滷烷基、氰基、低級烷基、低級烷氧基及低級烷基硫烷基。
於另一個實施方案中，於由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(I)的實施方案，R1及R3各自獨立地為-OH、-SH或-NHR7。
於另一個實施方案中，於由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(I)的實施方案，該化合物是由下列結構式所代表
其中R1、R3、R5及R25是如前述所定義；且R6為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、氰基、滷基、硝基、任選取代的環烷基、滷烷基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定義。在一項優選實施方案中，R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R12為低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫烷基或-NR10R11；而R9在每次出現時，各自獨立地選自-OH、-SH、滷基、低級滷烷基、氰基、低級烷基、低級烷氧基及低級烷基硫烷基。
於另一個實施方案中，於由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(I)的實施方案，該化合物是由下列結構式所代表
其中R1、R3、R5、R6及n是如前述所定義；而X3及X4各自獨立地為N、N(O)、N+(R17)、CH或CR6；且X5為O、S、NR17、CH＝CH、CH＝CR6、CR6＝CH、CR6＝CR6、CH＝N、CR6＝N、CH＝N(O)、CR6＝N(O)、N＝CH、N＝CR6、N(O)＝CH、N(O)＝CR6、N+(R17)＝CH、N+(R17)＝CR6、CH＝N+(R17)、CR6＝N+(R17)、或N＝N；其中R17是如前述所定義。
於另一個實施方案中，於由式(I)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(I)的實施方案，該化合物選自以下
和 其中R1、R3、R5及R25是如前述所定義。
於另一方面，本發明提供具有如下所示式(II)的化合物 及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中，環A、R1及R3是如前述所定義；且R2為取代的苯基，其中該苯基是經下列取代i)一個選自硝基、氰基、滷烷氧基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、胍基、-NR10R11、-O-R20、-C(O)R7、-C(O)OR20、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11的取代基，或
ii)二至五個選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、-F、-Br、-I、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11的取代基；R20在每次出現時，各自獨立地為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；p各自獨立地為1或2。
式(II)化合物抑制Hsp9O的活性，且尤其可用於治療或預防增生性疾病，例如癌症。此外，式(II)化合物當與其它抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
在一個實施方案中，由式(II)所代表的化合物不包括3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巰基-三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-巰基-三唑、3-(1-苯基-5-氨基-吡唑-4-基)-4-(2，4-二氯苯基)-5-巰基-三唑或3-(2-羥基-苯基)-4-(2，4-二甲基苯基)-5-巰基-三唑。
於另一個實施方案中，於由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(II)的實施方案，該化合物是由下列結構式所代表 其中R1、R2、R3、R6及n是如前述所定義。
於另一個實施方案中，於由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(II)的實施方案，該化合物是由下列結構式所代表 其中R1、R2、R3、R6、R25及r是如前述所定義。
於另一個實施方案中，於由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(II)的實施方案，R1及R3各為-OH、-SH或-NHR7。
於另一個實施方案中，於由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(II)的實施方案，該化合物是由下列結構式所代表 其中R1、R2、R3、R6及R25是如前述所定義。在一項優選實施方案中，R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R12為低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫烷基或-NR10R11；而R9在每次出現時，各自獨立地選自-OH、-SH、滷基、低級滷烷基、氰基、低級烷基、低級烷氧基及低級烷基硫烷基。
於另一個實施方案中，於由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(II)的實施方案，該化合物是由下列結構式所代表
其中R1、R2、R3、R6、X3、X4、X5及n是如前述所定義。
於另一個實施方案中，於由式(II)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(II)的實施方案，該化合物選自以下
和 其中R1、R2、R3及R25是如前述所定義。
於另一方面，本發明提供具有如下所示式(III)的化合物 及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。在式(III)中，環A、R1及R3如式(I)所定義；且R18為任選取代的環烷基、任選取代的環烯基或取代的烷基，其中該烷基被一個或多個獨立地選自任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11取代基取代，其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定義。
式(III)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用於治療或預防增生性疾病，例如癌症。此外，式(III)化合物當與其它抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
在一個實施方案中，在式(III)中R18不為環己基。
於另一個實施方案中，在式(III)中R18為任選取代的環烷基或任選取代的環烯基。
於另一個實施方案中，在式(III)中R18為取代的烷基。
於另一個實施方案中，於由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(III)的實施方案，該化合物是由下列結構式所代表 其中R1、R3、R6、R18及n是如前述所定義。
於另一個實施方案中，於由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(III)的實施方案，該化合物是由下列結構式所代表 其中R1、R3、R6、R18、R25及r是如前述所定義。
於另一個實施方案中，於由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(III)的實施方案，R1及R3各自獨立地為-OH、-SH或-NHR7。
於另一個實施方案中，於由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(III)的實施方案，該化合物是由下列結構式所代表 其中R1、R3、R6、R18及R25是如前述所定義。在一項優選實施方案中，R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；且R12為低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫烷基或-NR10R11。
於另一個實施方案中，於由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(III)的實施方案，該化合物是由下列結構式所代表 其中R1、R3、R6、R18、X3、X4、X5及n是如前述所定義。
於另一個實施方案中，於由式(III)所代表的化合物，或任何其中特定基團被揭示的式(III)的實施方案，該化合物選自
和 其中R1、R3、R18及R25是如前述所定義。
於另一方面，本發明提供具有如下所示式(IV)或(V)的化合物
及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。在式(IV)及式(V)中，R1及R3是如上所定義；且X14為O、S或NR7；R21為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；R22在每次出現時，各自獨立地為-H或選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、滷烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11；且R23與R24各自獨立地為-H或選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11；其中R7、R8、R10、R11及p是如前述所定義。
於另一個實施方案中，在式(IV)及(V)，R21為任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基。
於另一個實施方案中，在式(IV)及(V)，R1為-OH、-SH或-NHR7。
於另一個實施方案中，在式(IV)及(V)，R22為-H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、或-C(O)NR10R11。
於另一個實施方案中，在式(IV)及(V)，X14為O。
式(IV)或(V)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用於治療或預防增生性疾病，例如癌症。此外，式(IV)或(V)化合物當與其它抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
於另一方面，本發明提供由式(VI)所代表的化合物 及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X41為O、S或NR42；X42為CR44或N；Y40為N或CR43；Y41為N或CR45；Y42在每次出現時，各自獨立地為N、C或CR46；Z為OH、SH或NHR7；R41為-H、-OH、-SH、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、烷氧基或環烷氧基、滷烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R42為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、滷烷基、雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11；R43與R44獨立地為-H、-OH、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43與R44一起與其所連接的碳原子形成任選取代的環烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、或任選取代的雜芳基；R45為-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；R46各自獨立地選自H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11；R7、R8、R10、R11、R26、p及m是如上所定義。
在一個實施方案中，在式(VI)，X41為-NR42而X42為CR44。
在一個實施方案中，在式(VI)，X41為-NR42而X42為N。
在一個實施方案中，在式(VI)，R41選自-H、低級烷基、低級烷氧基、低級環烷基及低級環烷氧基。
在一個實施方案中，在式(VI)，R41選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基。
在一個實施方案中，在式(VI)，X41為-NR42而R42選自-H、低級烷基、低級環烷基、-C(O)N(R27)2及-C(O)OH，其中R27為-H或低級烷基。
在一個實施方案中，在式(VI)，X41為-NR42，而R42選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、和-C(O)N(CH3)2。
於另一個實施方案中，Y40為CR43。優選地，Y40為CR43且R43為H或低級烷基。
於另一個實施方案中，在式(VI)，R43及R44是獨立地選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基。
於另一個實施方案中，在式(VI)，X42為CR44；Y為CR43；且R43與R44一起與其所連接的碳原子形成環烯基、芳基、雜環基或雜芳基環。在此實施方案之一方面，R43與R44一起與其所連接的碳原子形成C5-C8環烯基或C5-C8芳基。
於另一個實施方案中，在式(VI)，R45選自-H、-OH、-SH、NH2、低級烷氧基、低級烷基氨基及低級二烷基氨基。
於另一個實施方案中，在式(VI)，R45選自-H、-OH、甲氧基及乙氧基。
於另一個實施方案中，在式(VI)，X41為O。
於另一個實施方案中，該化合物選自以下3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-7-甲氧基-苯並呋喃-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(苯並呋喃-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-1，3-苯並唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。
於另一個實施方案中，在式(VI)，Z為-OH。
於另一個實施方案中，該化合物選自3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑、及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。
於另一個實施方案中，Z為-SH。
於另一個實施方案中，該化合物選自以下3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-6-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。
式(VI)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用於治療或預防增生性疾病，例如癌症。此外，式(VI)化合物當與其它抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
於另一方面，本發明提供由式(VII)所代表的化合物 及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中Z1為-OH或-SH；且X42、R41、R42、R43及R45是如上所定義。
在一個實施方案中，在式(VII)，Z為-OH。
於另一個實施方案中，在式(VII)，Z為-SH。
於另一個實施方案中，在式(VII)，R41選自-H、低級烷基、低級烷氧基、低級環烷基及低級環烷氧基。
於另一個實施方案中，在式(VII)，R41選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基。
於另一個實施方案中，在式(VII)，R42選自低級烷基、低級環烷基、-C(O)N(R27)2及-C(O)OH，其中R27為-H或低級烷基。
於另一個實施方案中，在式(VII)，R42選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2。
於另一個實施方案中，R43為H或低級烷基。
於另一個實施方案中，在式(VII)，X42為CR44，且R43及R44是獨立地選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基。
於另一個實施方案中，在式(VII)，X42為CR44；且R43與R44一起與其所連接的碳原子形成環烯基、芳基、雜環基、或雜芳基環。優選地，在此實施方案中，R43與R44一起與其所連接的碳原子形成C5-C8環烯基或C5-C8芳基。
於另一個實施方案中，在式(VII)，R45選自-H、-OH、-SH、NH2、低級烷氧基、低級烷基氨基及低級二烷基氨基。
於另一個實施方案中，在式(VII)，R45選自-H、-OH、甲氧基及乙氧基。
於另一個實施方案中，在式(VII)，X43為CR44。
於另一個實施方案中，該化合物選自3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-甲氧基乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-二甲基氨甲醯基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙醯基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-四氫咔唑(carbozol)-7-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-環壬烷並[a]吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正丁基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正戊基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正己基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-(1-甲基環丙基)-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑二鈉鹽、3-(2，4-二羥基-5-叔-丁基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、
3-(2，4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-乙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-異丙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-乙基-咔唑-7-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-羥基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-乙氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1 H-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-乙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。
於另一個實施方案中，在式(VII)，X42為N。
於另一個實施方案中，該化合物選自以下3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯並咪唑-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯並咪唑-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑HCl鹽、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-3-乙基-苯並咪唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-2-甲基-苯並咪唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-2-三氟甲基-苯並咪唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥。
式(VII)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用於治療或預防增生性疾病，例如癌症。此外，式(VII)化合物當與其它抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
於另一方面，本發明提供由式(VIII)所代表的化合物
及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X45為CR54或N；Z1為-OH或-SH；R52選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH及-C(O)N(CH3)2；R53與R54各自獨立地為-H、甲基、乙基或異丙基；或者R53與R54一起與其所連接的碳原子形成苯基、環己烯基或環辛烯基環；R55選自-H、-OH、OCH3及OCH2CH3；且R56選自-H、甲基、乙基、異丙基及環丙基。
在一個實施方案中，在式(VIII)，Z為-OH。
於另一個實施方案中，在式(VIII)，Z為-SH。
於另一個實施方案中，在式(VIII)，R53為H或低級烷基。
於另一個實施方案中，在式(VIII)，X45為CR54。優選地，R54為H或低級烷基。
於另一個實施方案中，X45為N。
於另一個實施方案中，該化合物為3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑。
式(VIII)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用於治療或預防增生性疾病，例如癌症。此外，式(VIII)化合物當與其它抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
於另一方面，本發明提供由式(IX)所代表的化合物
及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X44在每次出現時，各自獨立地為O、NR42或C(R46)2；Y43為NR42或C(R46)2；Y41、Y42、Z、R41、R42及R46是如上所定義。
在一個實施方案中，在式(IX)，R41選自-H、低級烷基、低級烷氧基、低級環烷基及低級環烷氧基。
於另一個實施方案中，在式(IX)，R41選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基。
於另一個實施方案中，在式(IX)，R42選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2。
於另一個實施方案中，在式(IX)，Y41為CR45。優選地，R45為H、低級烷氧基或-OH。
於另一個實施方案中，在式(IX)，Y42為CH。
於另一個實施方案中，在式(IX)，Y43為CH2。
於另一個實施方案中，在式(IX)，Y43為NR42，其中R42為H或低級烷基。
於另一個實施方案中，在式(IX)，X44其中之一為NR42而另一為CH2或C(R6)2。優選地，X44其中之一為NR42而另一為CH2。
於另一個實施方案中，在式(VI)，Z為-OH。
於另一個實施方案中，Z為-SH。
式(IX)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用於治療或預防增生性疾病，例如癌症。此外，式(IX)化合物當與其它抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
於另一方面，本發明提供由式(X)所代表的化合物 及其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物與前藥，其中X41、Y41、Y42、Z、R7、R8、R10、R11、R41、R46及p是如上所定義。
在一個實施方案中，在式(X)，R41選自-H、低級烷基、低級烷氧基、低級環烷基及低級環烷氧基。
於另一個實施方案中，在式(X)，R41選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基。
於另一個實施方案中，在式(X)，X41為NR42。優選地，R42選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2，更優選地，R42為H或低級烷基。
於另一個實施方案中，在式(X)，X41為0。
於另一個實施方案中，在式(X)，X41為S。
於另一個實施方案中，在式(X)，Y41為CR45。優選地，R45為H、低級烷氧基或-OH。
於另一個實施方案中，在式(X)，Y42為CH。
於另一個實施方案中，在式(X)，R46為H或低級烷基。
在一個實施方案中，該化合物為3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(2-甲基-吲唑-6-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑。
式(X)化合物抑制Hsp90的活性，且尤其可用於治療或預防增生性疾病，例如癌症。此外，式(X)化合物當與其它抗癌藥劑組合時，尤其可用於治療癌症。
i)示例性本發明化合物示例性本發明化合物經列於下表1中，包括其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物、多晶形或前藥。
表1




































本發明的優選化合物為那些可形成如下所示的互變異構結構的化合物，且如以表1中所列的互變異構結構為例

類似地，本發明敘述中包含前藥，亦即其可於活體內經代謝或水解成本發明化合物的化合物。例如，可於體內下列反應製得本發明化合物的下列實施方案 其中R200為R2、R5或R18。
本領域技術人員應了解，其它可水解性保護基可用於本發明化合物，以獲得本發明敘述中所包含的前藥。
無意受限於任何理論，據信本發明化合物優先以前述所示的互變異構形式與Hsp90結合，而藉此抑制Hsp90的活性。
C.製造本發明化合物的方法本發明化合物可經由標準、已熟知的合成方法獲得，參見例如March，J.高等有機化學；反應機制與結構，第4版，1992。尤其，本發明化合物可通過將醯肼(A)與異氰酸酯(X14＝0)、異硫氰酸酯(X14＝S)或碳醯二亞胺(X14＝NR7)(B)於醇類中加熱，以形成中間體(C)而獲得。中間體(C)可通過將其於包括約2摩爾當量NaOH的水性溶液中加熱，而被環化成三唑核心(D)(參見下述流程圖I)。可用於製備本發明化合物及其中間體的起始物為市售可購得，或可使用已知合成方法與試劑從市售可購得材料製備。例如，醯肼可通過將酯類(例如2，4-二羥基苯甲酸甲酯)或醯基氯與肼進行反應而製備。異氰酸酯或異硫氰酸酯(X14分別為O或S)可經許多方式，從具有伯氨基的化合物形成。例如，可將伯氨類與光氣或硫光氣反應，而分別形成異氰酸酯或異硫氰酸酯。或者，可將氰酸酯或硫氰酸酯離子與烷基滷反應，而形成烷基異氰酸酯或烷基異硫氰酸酯。此外，異硫氰酸酯可通過將重氮鹽與硫代氰酸酯離子反應而製備。碳醯二亞胺(X14為NR7)可通過將脲使用諸如甲苯磺醯氯等脫水劑，於吡啶、POCl3、PCl5、P2O5-吡啶及Ph3PBr2-Et3N中進行脫水反應而製備。其它製備異氰酸酯、異硫氰酸酯及碳醯二亞胺類的方法，可參見March，J.高等有機化學；反應機制與結構，第4版，1992，其完整內容以引用方式納入本文。
由式(IV)及(V)所代表的化合物，可以如流程圖I所示化合物類似的方法製得。
於一或多個反應步驟進行期間，可將反應性官能基保護，再將其去保護以恢復原本的官能性。對於羥基的適宜保護基實例包括苯甲基、甲氧甲基、烯丙基、三甲矽烷基、叔-丁基二甲矽烷基、乙酸酯等。適宜的氨基保護基實例包括苯甲氧基羰基、叔-丁氧基羰基、叔-丁基、苯甲基與芴基甲氧基-羰基(Fmoc)。適宜的硫醇保護基實例包括苯甲基、叔-丁基、乙醯基、甲氧甲基等。其它適宜的保護基為本領域技術人員所熟知，且包括已揭示於T.W.Greene，有機合成中的保護基，約翰威利父子股份有限公司，1981者。
流程圖I本發明三唑化合物的合成法
另一種製備本發明化合物的替代方法列於流程圖II中。於此方法中，將芳基、雜芳基、環烷基或烷基胺化合物(i)，與具有兩個離去基團L1及L2，例如咪唑-1-基的硫羰基(ii)，於大約室溫下攪拌而形成化合物(iii)。典型地，該硫羰基化合物是以相比於化合物(i)稍微摩爾過量，為約1.05當量至約1.3當量存在。然後將化合物(iii)與肼化合物(iv)組合於溶劑中，並加熱至約50℃-約100℃達約0.5至5小時，而形成化合物(v)。典型地，該化合物(iii)與化合物(iv)的存在量是以相比於化合物(iv)大約相等摩爾比例，或稍微過量的化合物(iii)，例如約1.01至約1.1摩爾當量的化合物(iii)。然後可將化合物(v)通過懸浮於含有約2摩爾當量NaOH的水性溶液中，並將該溶液加熱至約75℃至約110℃，達約0.5小時至2小時進行環化而形成本發明的三唑化合物(vi)。典型地，將該含有化合物(v)的NaOH溶液在加熱前，先通過通入惰性氣體例如氬氣或氙氣而脫氣。
流程圖II本發明三唑化合物的另一種合成法
在一個實施方案中，本發明化合物的環A為2，4-二羥基苯基。在此實施方案中，有時通過將4-羥基用一種能於活體內被水解的部分保護而製備前藥是所希望的的。4-羥基基團的保護作用預期可改善本發明化合物的循環半衰期。此外，添加至4-羥基的基團能增加本發明化合物的水溶性是所希望的的。在一個實施方案中，使用4-甲基-哌嗪基-1-氨甲醯基以保護4-羥基(參見流程圖III)。在此實施方案中，將本發明化合物，例如化合物(E)，以大約一摩爾當量的4-甲基-哌嗪基-1-羰基氯化物(F)於鹼存在下進行處理，而形成其中4-羥基受保護的化合物(G)。或者，可首先通過將化合物(E)與約一摩爾當量的醯基氯，於鹼存在下反應形成中間體(H)而使巰基受保護。接著可將中間體(H)與大約一摩爾當量的4-甲基-哌嗪基-1-羰基氯化物(F)於鹼存在下進行反應，然後可通過以弱酸類處理將乙醯基去除，而形成化合物(G)。
流程圖III製備其中本發明化合物的4-羥基基團受4-甲基-哌嗪基-1-氨甲醯基保護的前藥。
可通過將磷酸基加至4-羥基基團，而形成本發明化合物的另一種前藥(流程圖IV)。在此實施方案中，是將本發明化合物，例如化合物(E)，以大約一摩爾當量的二異丙基氨基亞磷酸二-叔-丁基酯，於四唑存在下進行處理而產生化合物(J)。然後將亞磷酸基用m-CPBA氧化而形成化合物K的磷酸二-叔-丁基酯。接著將該叔-丁基用三氟乙酸(TFA)水解，而產生磷酸基或化合物L。
流程圖IV製備其中本發明化合物的4-羥基基團是受磷酸基保護的前藥。

D.本發明化合物的用途本發明涉及一種治療，其包括對一個體(優選為人類個體)給藥一或多種本發明化合物，或包含該化合物的組合物，以抑制Hsp90的活性，或用以預防、治療、控制或改善增生性疾病(例如癌症)或其一或多種病徵。在一個實施方案中，本發明涉及通過給藥一或多種本發明化合物，治療其中c-kit的異常表達和/或活化已預期為造成致瘤性病理的主因的癌症。
於一方面，本發明提供一種抑制細胞內Hsp90活性的方法，其包括將有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何實施方案所代表的化合物，或列於表1中的化合物給藥予該細胞。在一個實施方案中，是將化合物給藥予個體(優選地為哺乳動物，而更優選地為人類)中之一種細胞。
於另一方面，本發明提供一種治療或預防哺乳動物的增生性疾病的方法，其包含將有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何實施方案所代表的化合物，或列於表1中的化合物給藥予該哺乳動物。在一個實施方案中，是將化合物給藥予人類以治療或預防增生性疾病。於另一個實施方案中，該增生性疾病為癌症。於另一個實施方案中，該化合物是與一或多種額外治療劑組合給藥。在一項優選實施方案中，該額外治療劑為一種抗癌劑。
於另一方面，本發明提供一種用於治療哺乳動物的癌症的方法，其包含將有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何實施方案所代表的化合物，或列於表1中的化合物給藥予該哺乳動物。在一個實施方案中，是將化合物給藥予人類以治療或預防癌症。於另一個實施方案中，該化合物是與一或多種額外治療劑進行給藥。在一項優選實施方案中，該額外治療劑為一種抗癌劑。
於另一方面，本發明提供一種用於治療哺乳動物的c-kit相關性癌症的方法，其包含將有效量的由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或其任何實施方案所代表的化合物，或列於表1中的化合物給藥予該哺乳動物。在一個實施方案中，是將化合物給藥予人類以治療或預防與c-kit相關的癌症。於另一個實施方案中，該化合物是與一或多種額外治療劑組合給藥。在一項優選實施方案中，該一種或多種額外治療劑為一種抗癌劑。
1.c-kit相關性癌症SCF與c-kit的結合可保護造血幹細胞與祖細胞免於細胞凋亡(Lee等人，1997，J.Immunol.，1593211-3219)，而藉此造成集落形成與血細胞生成。C-kit的表達常在急性髓細胞性白血病(AML)中觀察到，且有時會於急性淋巴細胞性白血病(ALL)中觀察到(關於回顧，請參見Sperling等人，1997，Haemat.，82617-621；Escribano等人，1998，Leuk.Lymph.，30459-466)。雖然c-kit表達於大部分AML細胞中，其表達似乎並不能對疾病進展進行預測(Sperling等人，1997，Haemat.82617-621)。然而，SCF可保護AML細胞不受由化學治療劑誘導的細胞凋亡(Hassan等人，1996，Acta.Hem.，95257-262)。因此，經由本發明化合物抑制Hsp90活性，而造成c-kit降解，會增進這種藥劑的功效，且誘發AML細胞的細胞凋亡。
已發現，得自罹患骨髓增生異常徵候群(Sawada等人，1996，血液，88319-327)或慢性髓細胞性白血病(CML)(Sawai等人，1996，Exp.Hem.，2116-122)的患者細胞的集落生長，會顯著受SCF與其它細胞因子組合的增強。CML特徵為骨髓的費城染色體陽性細胞擴增(Verfaillie等人，1998，Leuk.，12136-138)，其似乎為因抑制細胞凋亡性死亡所造成的主要結果(Jones，1997，Curr.Opin.Onc.，93-7)。費城染色體的產物(p210.sup.BCR-ABL)業經報導可介導細胞凋亡的抑制作用(Bedi等人，1995，Blood，861148-1158)。因為p210.sup.BCR-ABL與c-kit RTK二者皆抑制細胞凋亡，且p62.sup.dok已暗示是作為底物(Carpino等人，1997，Cell，88197-204)，故可能由這種激酶所介導的集落擴展是透過共同的信號轉導途徑發生。然而，c-kit業經報導可直接與p210.sup.BCR-ABL交互作用(Hallek等人，1996，Brit.JHaem.，945-16)，其暗示c-kit可能在CML病理上扮演較可能治病的角色。因此，通過本發明化合物抑制Hsp90所引起的c-kit降解，將證明可用於CML治療。
正常的結直腸黏液不會表達c-kit(Bellone等人，1997，J.CellPhysiol.，1721-11)。然而，c-kit常表達於結腸癌(Bellone等人，1997，J.Cell Physiol.，1721-11)，且已於數種結直腸癌細胞系中觀察到SCF及c-kit的自分泌循環(Toyota等人，1993，Turn.Biol.，14295-302；Lahm等人，1995，Cell Growth Differ.，61111-1118；Bellone等人，1997，J.Cell Physiol.，1721-11)。而且，通過使用中和抗體破壞自分泌循環(Lahm，etal.，1995，Cell Growth Differ.，61111-1118)及減量調節c-kit和/或SCF可顯著抑制細胞增生(Lahm，et al.，1995，Cell Growth Differ.，61111-1118；Bellone等人，1997，J.Cell Physiol.，1721-11)。
已於胃癌細胞系中觀察到SCF/c-kit自分泌循環(Turner等人，1992，血液，80374-381；Has san等人，1998，Digest.Dis.Science，438-14)，且組成型c-kit活化作用亦似乎對胃腸基質腫瘤(GIST)很重要。GIST為消化系統最常見的間充質腫瘤。有多於90％的GISTs表達c-kit，其與推測這種腫瘤細胞的系源自Cajal的間質細胞(ICC)相符(Hirota等人，1998，科學，279577-580)。於來自數種不同患者的GIST中的c-kit表達中，觀察到在細胞內近膜功能域中具有突變而導致組成型活化(Hirota等人，1998，科學，279577-580)。因此，通過本發明化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解，將是一種治療這種癌症的有效方法。
雄性生殖細胞腫瘤已經由組織學方式，分類為精原細胞瘤(其保有生殖細胞的特徵)，與可展現胚胎分化特徵的非精原細胞瘤。精原細胞瘤及非精原細胞瘤皆被認為是始於稱作原位癌(CIS)的侵略前階段(Murty等人，1998，Sem.Oncol.，25133-144)。C-kit與SCF均已報導為胚胎發育期間的正常性腺發育所必須(Loveland等人，1997，J.Endocrinol.，153337-344)。喪失受體或配體會導致動物缺乏生殖細胞。於出生後的睪丸中，c-kit已發現表達於睪丸間質細胞及精原細胞中，而SCF則表達於賽爾託利細胞中(Loveland等人，1997，J.Endocrinol.，153337-344)。於表達人類乳頭瘤病毒16(HPV 16)E6與E7致癌基因的轉殖基因小鼠中，睪丸腫瘤以高頻率從睪丸間質細胞發展出(Kondoh等人，1991，J.Virol.，653335-3339；Kondoh等人，1994，J.Urol.，1522151-2154)。這種腫瘤表達c-kit及SCF二者，且自分泌循環可能對伴隨細胞喪失功能性p53及與E6及E7相關的成視網膜細胞瘤基因產物(Dyson等人，1989，科學，243934-937；Werness等人，1990，科學，24876-79；Scheffner等人，1990，細胞，631129-1136)的腫瘤發生(Kondoh等人，1995，Oncogene，10341-347)有貢獻。SCF(Kondoh等人，1995，致癌基因，10341-347)或c-kit(Li等人，1996，Canc.Res.，594343-4346)的缺陷型發信號突變株，於表達HPV 16 E6與E7的小鼠中，可抑制睪丸腫瘤形成。因為c-kit激酶活化作用對這種動物的腫瘤生成而言很重要，故可抑制Hsp90並藉此造成c-kit降解的本發明化合物，將可用於預防或治療與人類乳頭瘤病毒相關的睪丸腫瘤。
c-kit於生殖細胞腫瘤的表達顯示，受體是由大多數原位癌與精原細胞瘤所表達，但是c-kit僅表達於少數非精原細胞瘤中(Strohmeyer等人，1991，Canc.Res.，511811-1816；Rajpert-de Meyts等人，1994，Int.J.Androl.，1785-92；Izquierdo等人，1995，J.Pathol.，177253-258；Strohmeyer等人，1995，J.Urol.，153511-515；Bokenmeyer等人，1996，J.Cance.Res.，Clin.Oncol.，122301-306；Sandlow等人，1996，J.Androl.，17403-408)。因此，通過本發明化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解，將是一種治療這種癌症的有效方法。
SCF與C-kit普遍表達於發育中嚙齒類的中樞神經系統，且其表達形式暗示在神經外胚層細胞的生長、遷移及分化具有重要性。SCF與C-kit的表達亦已經報導存在於成體大腦(Hamel等人，1997，J.Neuro-Onc.，35327-333)。亦已在正常人類大腦組織中觀察到c-kit的表達(Tada等人，J.Neuro.，801063-1073)。界定大部分顱內腫瘤的成膠質細胞瘤及星狀細胞瘤，是發自星狀細胞的致瘤性轉形(Levin等人，1997，癌症學的原理與實施，2022-2082)。已於成膠質細胞瘤細胞系及組織中觀察到c-kit的表達(Berdel等人，1992，Canc.Res.，523498-3502；Tada等人，1994，J.Neuro.，801063-1073；Stanulla等人，1995，Act.Neuropa th.，89158-165)。
c-kit與星狀細胞瘤病理的關聯性尚不清楚。已有c-kit於正常星狀細胞中表達的相關報導(Natali等人，1992，Int.J.Canc.，52197-201)，(Tada等人，1994，J.Neuro.，801063-1073)，而其它則報導其並不表達於該細胞(Kristt等人，1993，Neuro.，33106-115)。於前述情況中，觀察到c-kit於高階段腫瘤中高度表達(Kristt等人，1993，Neuro.，33106-115)，而於後述情況中研究者無法探測到於星狀細胞瘤中有任何表達。此外，亦存在有關C-kit及SCF於神經纖維母細胞瘤的表達的對立報導。一項研究發現，神經纖維母細胞瘤細胞系常表達SCF，但鮮少表達c-kit。於原發性腫瘤中，在大約8％的神經纖維母細胞瘤中探測到c-kit，而於18％腫瘤中發現有SCF(Beck等人，1995，血液，863132-3138)。反之，其它研究(Cohen等人，1994，血液，843465-3472)已報導，所有14株受檢測的神經纖維母細胞瘤細胞系含有c-kit/SCF自分泌循環，且在45％受檢測腫瘤樣本中觀察到受體與配體的表達。於兩種細胞系中，抗-c-kit抗體抑制細胞增生，暗示SCF/c-kit自分泌循環為造成生長的主因(Cohen等人，1994，血液，843465-3472)。因此，通過本發明化合物抑制Hsp90所造成的c-kit降解，將是一種治療某些中樞神經系統癌症的有效方法。
2.有抗性癌症的組合療法及治療本發明還提供預防、治療、控制或改善增生性疾病(例如癌症)，或其一或多種病徵的方法，該方法包含對有需要的個體給藥一或多種本發明化合物及一或多種其它療法(例如一或多種目前正用於、已經用於、已知可用於、或研發中用以預防、治療、或改善增生性疾病(例如癌症)，或一或多種與增生性疾病相關的病徵的預防性或治療性藥劑)。
本發明組合療法的預防性或治療性藥劑可依序或同時進行給藥。在一項特別實施方案中，本發明的組合療法包含一或多種化合物，及至少一種與該化合物具有相同作用機制的其它療法(例如，另一種預防性或治療性藥劑)。於另一項特別實施方案中，本發明的組合療法包含一或多種本發明化合物，及至少一種與該化合物具有不同作用機制的其它療法(例如，另一種預防性或治療性藥劑)。在某些實施方案中，本發明的組合療法通過與對一或多種本發明的化合物具有加成或協同功效的化合物一起作用，而增進本發明化合物的預防性或治療性功效。在某些實施方案中，本發明的組合療法是減低與該項療法(例如預防性或治療性藥劑)相關的副作用。在某些實施方案中，本發明的組合療法是減少該一或多種療法的有效劑量。
組合療法的預防性或治療性藥劑，可存於同一藥物組合物中給藥予個體(優選地為人類個體)。於另供選擇的實施方案中，組合療法的預防性或治療性藥劑，可存於分別的藥物組合物中同時給藥予個體。預防性或治療性藥劑可通過相同或不同給藥途徑給藥予個體。
在一項特別實施方案中，是將包含一或多種本發明化合物的藥物組合物給藥予個體(優選地為人類)，以預防、治療、控制或改善增生性疾病(例如癌症)，或其一或多種病徵。根據本發明，本發明的藥物組合物亦可包含一或多種其它藥劑(例如，目前正用於、已經用於、或已知可用於預防、治療、或改善增生性疾病或其病徵的預防性或治療性藥劑)。
本發明提供用於預防、治療、控制、或改善在對用於此類增生性疾病的現存藥劑療法具有抗性(完全的或部分的)的個體中的增生性疾病(例如癌症)或其一或多種病徵的方法，該方法包含對該個體給藥有效量之一或多種本發明化合物的劑量，及有效量之一或多種療法(例如一或多種可用於預防、治療、控制、或改善增生性疾病，或其病徵的預防性或治療性藥劑)的劑量。本發明還提供用於預防、治療、控制、或改善增生性疾病或其病徵的方法，其是通過將一或多種本發明化合物與任何其它療法組合給藥予，其經證明對其他療法具有抗性但不再對這種療法具有抗性的個體。
本發明化合物和/或其它療法可通過本領域技術人員已知的任何途徑給藥予個體。給藥途徑的實例包括但不限定於胃腸外例如靜脈內、真皮內、皮下、經口(例如吸入)、鼻內、經皮(局部)、經黏膜的、及直腸給藥。
3.可用於與本發明化合物組合的藥劑無意受限於任何理論，據信本發明化合物可特別有效用於治療其癌症已轉變成多重藥物抗性的患者。雖然化學治療劑起初造成腫瘤消退，但大多數目前用於治療癌症的藥劑僅靶定一種腫瘤進展的途徑。因此，在許多情況中，經以一或多種化學治療劑處理後，腫瘤發展成多重藥物抗性，且不再對治療產生正面反應。一種抑制Hsp90活性的優點在於其委託蛋白(大部分為涉及信號轉導的蛋白質激酶或轉錄因子)中有數種已顯示涉及癌症的進展。因此，Hsp90的抑制提供一種使數種腫瘤進展途徑同時短路的方法。因此，以本發明的Hsp90抑制劑治療腫瘤(單獨或與其它化學治療劑組合)，似乎較其它目前可用的治療法相比更可能造成腫瘤的消退或排除且較不會發展出更強的多重藥物抗性腫瘤。
可與本發明化合物共同進行給藥的抗癌劑包括泰索(Taxol)(亦稱作「紫杉醇」，為通過增進且穩定微管形成的已熟知抗癌藥劑)，及汰癌勝 的類似物例如泰索帝TM(Taxotere)。具有作為共同結構性質的基本紫杉烷(taxane)骨架的化合物，已顯示具有因可穩定或抑制微管，而將細胞停止在G2-M期的能力。
其它可用於與本發明化合物組合的抗癌劑包括Avastin、阿黴素、更生黴素、博萊黴素、長春花鹼、順鉑、阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波黴素；醋酸阿美蒽醌；氨魯米特；安吖啶；阿那託唑；氨茴黴素；天冬醯胺酶；曲林黴素；阿扎胞苷；阿扎替哌；固氮黴素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；雙奈法德二甲磺酸鹽；比折來新；硫酸博萊黴素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡魯睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡氮芥；鹽酸洋紅黴素I；卡折來新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅黴素；克拉君寶；克立那託甲磺酸鹽；環磷醯胺；阿糖胞苷；甲嗪咪唑胺；鹽酸柔紅黴素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；地扎胍寧甲磺酸鹽；地吖醌；阿黴素；鹽酸阿黴素；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他維酮；噠唑黴素；依達曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普胺酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；依布羅唑；鹽酸依索比星；雌莫司汀；雌二醇氮芥磷酸鈉；依他硝唑；依託泊苷；磷酸依託泊苷；依託普林；鹽酸法倔唑；法扎拉賓；芬維A胺；氟尿苷；磷酸氟達拉賓；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；磷曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷醯胺；伊莫福新；白介素II(包括重組型白介素II或rIL2)、幹擾素α-2a；幹擾素α-2b；幹擾素α-n1；幹擾素α-n3；幹擾素β-Ia；幹擾素γ-Ib；異丙鉑；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來託唑；醋酸亮丙裡德；利阿唑鹽酸鹽；洛美曲索鈉；洛莫司汀；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾；巰基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；美託派；美妥替哌；米丁度胺；絲裂黴素(mitocarcin)；絲裂紅素；米託吉林；米託馬星；絲裂黴素；米託司培；米託坦；鹽酸米託蒽醌；麥考酚酸；諾考達唑；諾拉黴素；奧馬鉑；奧昔舒侖；培門冬酶；培利黴素；奈莫司汀；硫酸培洛黴素；過磷醯胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；光輝黴素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非黴素；潑尼氮芥；鹽酸丙卡巴肼；嘌羅黴素；鹽酸嘌羅黴素；吡唑呋喃菌素；核糖普林(riboprine)；羅谷亞胺；沙芬戈；沙芬戈鹽酸鹽；司莫司汀；辛曲秦；磷乙醯天冬氨酸鈉；司帕黴素；鹽酸鍺螺銨；螺莫司汀；螺鉑；絳色黴素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利黴素；替可加蘭鈉；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫普芬；替尼泊苷；替羅昔隆；睪內酯；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；塞替哌；噻唑呋林；替拉扎明；檸檬酸託瑞米芬；醋酸曲託隆；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸鹽；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替哌；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春花鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸長春羅新；酒石酸長春瑞賓；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏羅唑；折尼鉑；淨司他丁；鹽酸佐柔比星。
其它可用於與本發明化合物組合的抗癌藥物包括20-表-1，25二羥基維生素D3；5-炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿克拉黴素A；醯基富烯；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；菌得清(amidox)；氨磷汀；氨基乙醯丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；抗-背化形態發生蛋白質-1；抗雄性激素，前列腺癌；抗雌性激素；抗腫瘤酮；反義寡核苷酸；甘氨酸阿非迪黴素酯；細胞凋亡基因調製劑；細胞凋亡調節劑；脫嘌呤核酸；阿糖-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫胺酶；脫磺吖啶(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；偶氮毒素；偶氮酪氨酸；漿果赤黴素III衍生物；balanol；巴梯馬斯塔特；BCR/ABL拮抗劑；benzochlorins；苯甲醯基星形孢菌素；貝他內醯胺衍生物；貝他-alethine；betaclamycin B；樺酸；bFGF抑制劑；比卡魯米；比生群；雙吖丙啶基精胺；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；s-丁基高半胱氨酸亞碸亞胺；卡波三醇；卡佛司丁C(calphostin C)；喜樹鹼衍生物；canarypox IL-2；卡培他濱；二甲醯胺-氨基-三唑；羧醯氨基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；慄籽豆鹼；殺菌肽B；西曲瑞克；二氫卟芬(chlorlns)；氯喹噁啉磺醯胺；環前素；順-啉紫質；克拉君寶；氯米芬類似物；克黴唑；碰撞黴素A(collismycin A)；碰撞黴素B；考布他汀A4；考布他汀類似物；conagenin；甘藍海綿素816(crambescidin 816)；克利那託；隱藻素8；隱藻素A衍生物；curacin A；環戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)；細胞溶解因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；dacliximab；地西他濱；脫氫被囊肽B；地洛瑞林；地塞米松；右異環磷醯胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；被囊肽B；didox；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮胞苷；9-dioxamycin；二苯基螺氮芥；二十二烷醇；多拉司瓊；脫氧氟尿苷；著洛西芬；屈大麻酚；金黴素(duocarmycin)SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依決可單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；依米呋；表柔比星；依普斯特；雌莫司汀類似物；雌激素促動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依託泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓司汀；fluasterone；氟達拉濱；鹽酸氟柔紅黴素；福芬美克；福麥斯坦；佛司曲辛；福莫司汀；texaphyrin釓；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；穀胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六亞甲二乙醯胺；金絲桃素；伊班磷酸；伊達比星；碘昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑並吖啶酮；咪喹莫；免疫刺激肽類；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；幹擾素促動劑；幹擾素；白介素；碘苄胍；碘阿黴素；甘薯苦醇，4-；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司醇；jasplakinolide；kahalalide F；三乙酸lamellarin-N；蘭瑞肽；賴那黴素(leinamycin)；來諾拉提；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來託唑；白血病抑制因子；白血球阿伐幹擾素；亮丙裡德+雌激素+激素酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線形聚胺類似物；親脂性雙糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide 7；洛巴鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索利濱；勒託替康；texaphyrin鎦；lysofylline；溶解肽類；美坦新；mannostatin A；馬立馬司他；馬索羅酚；馬索辛(maspin)；基質溶解素抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；汞溴紅；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯配雙股RNA；米託胍腙；二溴衛茅醇；絲裂黴素類似物；米託萘胺；米託毒素；纖維母細胞生長因子-皂草素；米託蒽醌；莫法羅汀；莫拉司亭；單株抗體，人類絨毛膜促性腺激素；單磷酸醯基脂質A+分枝桿菌細胞壁sk；莫哌達醇；多重藥物抗性基因抑制劑；多重腫瘤抑制劑1-為主的治療法；氮芥抗癌劑；菌絲過氧化物B(mycaperoxide B)；分枝桿菌細胞壁抽出物；myriaporone；N-乙醯基地那林；N-取代的苯甲醯胺類；那法瑞林；那瑞替噴；那洛酮+噴他佐辛；napavin；萘特平；那託司亭；奈達鉑；奈莫柔比星；萘立膦酸；天然肽內切酶；尼魯米特；乳鏈黴素(nisamycin)；氧化氮調製劑；氧化氮抗氧化劑；nitrullyn；06-苄基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那斯酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；氯化十六烷基吡啶(oracin)；口服細胞因子誘生劑；奧馬鉑；奧沙孕烯酮；奧沙利鉑；氧金黴素(oxaunomycin)；柏拉胺(palauamine)；棕櫚基根菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米酸；人參三醇；巴洛米芬(panomifene)；羥酮水楊酸(parabactin)；帕澤尼普定；陪門冬酶；peldesine；木聚硫鈉；噴司他丁；戊四硝唑(pentrozole)；十七氟溴辛烷；過磷醯胺；紫蘇醇；菲那黴素(phenazinomycin)；苯基乙酸；磷酸酶抑制劑；沙培林(picibanil)；鹽酸毛果芸香；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑；鉑複合物；鉑化合物；鉑-三胺複合物；卟吩姆鈉；泊非黴素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；蛋白質A為主的免疫調節劑；蛋白質激酶C抑制劑；蛋白質激酶C抑制劑，微藻性；蛋白質酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑並吖啶；吡哆基化血紅素聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀；羥乙磷酸錸Re 186；根黴素(rhizoxin)；核酶；RII視黃醯胺；吡魯米特；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginone B1；柔紅氧基(ruboxyl)；沙芬戈；胞妥平(saintopin)；SarCNU；肌植醇A(sarcophytol A)；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老衍生的抑制劑1；有義寡核苷酸；信號傳遞抑制劑；信號傳遞調節劑；單鏈抗原-結合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼癸酸鈉；苯基乙酸鈉；solverol；生長素介質結合蛋白；索納明；斯帕磷酸(sparfosicacid)；螺旋黴素D(spicamycin D)；螺莫司汀；斯耐潘定(splenopentin)；海綿抑制素1(spongistatin 1)；角鯊胺；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質素抑制劑；sulfinosine；超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；苦豆馬鹼；合成型糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他札羅汀；太可藍鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫普芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十烷氧化物；四唑胺(tetrazomine)；thaliblastine；硫珊瑚素(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成素受體促動劑；胸腺曲南；促甲狀腺素；乙基初紫紅素錫(tinethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯環戊二烯鈦；topsentin；託瑞米芬；全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維生素A酸(tretinoin)；三乙醯尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；託烷司瓊；turosteride；酪氨酸激酶抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇-衍生的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolinB；載體系統，紅細胞基因治療法；維拉雷鎖；甲羥胺(veramine)；verdins；維替泊芬；長春瑞濱；vinxaltine；vitaxin；伏羅唑；扎諾特隆；折尼泊；亞苄維；及淨司他丁替馬拉美(Zinostatinstimalamer)。優選的抗癌藥劑維5-氟尿嘧啶及甲醯四氫葉酸。
其它可用於與本發明化合物組合的抗癌藥物包括但不限定於烷化劑、抗代謝物、天然產物、或激素。可用於本發明方法與組合物中，治療或預防T-細胞惡性腫瘤的烷化劑實例包括但不限定於氮芥(例如恩比興(mechloroethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯類(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)、或三氮烯類(迪卡巴肼等)。可用於本發明方法與組合物中，治療或預防T-細胞惡性腫瘤的抗代謝物實例包括但不限定於葉酸類似物(例如甲氨蝶呤)、或嘧啶類似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。可用於本發明方法與組合物中，治療或預防T-細胞惡性腫瘤的天然產物實例包括但不限定於長春花生物鹼類(例如長春花鹼、長春新鹼)、鬼臼乙叉苷(epipodophyllotoxins)(例如依託泊苷)、抗生素(例如柔紅黴素、阿黴素、博萊黴素)、酶(例如L-天冬醯胺酶)或生物反應修飾劑(例如幹擾素阿伐)。
可用於與本發明化合物組合的烷化劑包括但不限定於氮芥(例如恩比興、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖等)、伸乙亞胺與甲基蜜胺(例如六甲蜜胺、塞替哌)、烷基磺酸酯類(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈佐星等)或三氮烯類(迪卡巴肼等)。可用於本發明方法與組合物中，治療或預防癌症的抗代謝物實例包括但不限定於葉酸類似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。可用於本發明方法與組合物中，治療或預防癌症的天然產物實例包括但不限定於長春鹼類(例如長春花鹼、長春新鹼)、鬼臼乙叉苷(例如依託泊苷、替尼泊苷)、抗生素(例如放線菌素D、柔紅黴素、阿黴素、博萊黴素、光輝黴素、絲裂黴素)、酶(例如L-天冬醯胺酶)或生物反應修飾劑(例如幹擾素阿伐)。可用於本發明方法與組合物中，治療或預防癌症的激素及拮抗劑實例包括但不限定於腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松)、孕酮(例如己酸羥基孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮)、雌激素(例如二乙基己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睪酮、氟睪酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、促性腺激素釋放激素類似物(例如亮丙裡德)。其它可用於本發明方法與組合物中，治療或預防癌症的藥劑實例包括鉑配位複合物(例如順鉑、卡鉑)、蒽二酮(例如米託蒽醌)、取代的脲(例如羥基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、腎上腺皮質抑制劑(例如米託坦、氨基格魯米特)。
可通過因穩定或抑制微管而將細胞停止在G2-M期，且可用於與本發明化合物組合的抗癌劑實例包括但不限定於下列已市售藥品及研發中的藥劑厄布洛唑(亦已知名為R-55104)、多拉司他汀10(亦已知名為DLS-10與NSC-376128)、米伏布林羥乙基磺酸鹽(亦已知名為CI-980)、長春新鹼、NSC-639829、Discodermolide(亦已知名為NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，亦已知名為E-7010)、Altorhyrtins(例如Altorhyrtin A與Altorhyrtin C)、海綿抑制素(例如Spongistatin 1、Spongistatin 2、Spongistatin 3、Spongistatin 4、Spongistatin 5、Spongistatin 6、Spongistatin 7、Spongistatin 8與Spongistatin 9)、鹽酸西馬多丁(亦已知名為LU-103793與NSC-D-669356)、Epothilones(例如Epothilone A、Epothilone B、Epothilone C(亦已知名為desoxyepothilone A或dEpoA)、EpothiloneD(亦已知名為KOS-862、dEpoB與desoxyepothilone B)、EpothiloneE、Epothilone F、Epothilone B N-氧化物、Epothilone A N-氧化物、16-氮-epothilone B、21-氨基epothilone B(亦已知名為BMS-310705)、21-羥基epothilone D(亦已知名為Desoxyepothilone F與dEpoF)、26-fluoroepothilone)、Auristatin PE(亦已知名為NSC-654663)、Soblidotin(亦已知名為TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，亦已知名為LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，亦已知名為LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸長春新鹼、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，亦已知名為WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(HungarianAcademy of Sciences)、BSF-223651(BASF，亦已知名為ILX-651與LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、Cryptophycin 52(亦已知名為LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，亦已知名為AVE-8063A與CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，亦已知名為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl與RPR-258062A)、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、Centaureidin(亦已知名為NSC-106969)、T-138067(Tularik，亦已知名為T-67、TL-138067與TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，亦已知名為DDE-261與WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、Oncocidin A1(亦已知名為BTO-956與DIME)、DDE-313(Parker HughesInstitute)、Fijianolide B、Laulimalide、SPA-2(Parker HughesInstitute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，亦已知名為SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦已知名為MF-569)、那可丁(亦已知名為NSC-5366)、Nascapine、D-24851(AstaMedica)、A-105972(Abbott)、Hemiasterlin、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦已知名為MF-191)、TMPN(Arizona StateUniversity)、Vanadocene乙醯基丙酮，T-138026(Tularik)、Monsatrol、Inanocine(亦已知名為NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik，亦已知名為T-900607)、RPR-115781(Ayentis)、Eleutherobins(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、IsoeleutherobinA與Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、Halichondrin B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、Diazonamide A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、Taccalonolide A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、Diozostatin、(-)-Phenylahistin(亦已知名為NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(AstaMedica)、Myoseverin B、D-43411(Zentaris，亦已知名為D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(亦已知名為SPA-110、三氟醋酸鹽)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、Resverastatin磷酸鈉、BPR-OY-007(National HealthResearch Institutes)及SSR-250411(Sanofi)。
E.用於給藥治療劑的組合物與方法本發明提供用於治療、預防及改善增生性疾病，例如癌症的組合物。在一項特別實施方案中，該組合物包含一或多種本發明的化合物，或其可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物或前藥。於另一個實施方案中，本發明的組合物包含一或多種除了本發明化合物、或其可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物或前藥以外的預防性或治療性藥劑。於另一個實施方案中，本發明的組合物包含一或多種本發明化合物、或其可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物或前藥，以及一或多種其它預防性或治療性藥劑。於另一個實施方案中，該組合物包含一種本發明化合物、或其可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物或前藥，以及一種可藥用載體、稀釋劑、或賦形劑。
在一項優選實施方案中，本發明的組合物為一種藥物組合物或一種單一劑量形式。本發明的藥物組合物或劑量形式包含一或多種活性成份，其是以相對量存在且經可使所給定的藥物組合物或劑量形式可用於治療或預防增生性疾病，例如癌症的方式調配。優選的藥物組合物與劑量形式包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)的化合物、或表1的化合物，或其可藥用前藥、鹽類、溶劑合物、包合物、水合物或前藥，任選地與一或多種額外活性劑組合。
本發明的藥物組合物是經調配以與其所欲給藥途徑相容。給藥途徑的實例包括但不限定於胃腸外例如靜脈內、真皮內、皮下、經口(例如吸入)、鼻內、經皮(局部)、經黏膜及直腸給藥。在一項特別實施方案中，是根據常規程序將該組合物調製成適於靜脈內、皮下、肌肉內、口服、鼻內或局部給藥予人類的藥物組合物。在一項優選實施方案中，根據常規程序調製成用於皮下給藥予人類的藥物組合物。
本發明的單一單位劑量形式是適用於口服、黏膜(例如鼻部、舌下、陰道、頰部、或直腸)、胃腸外(例如皮下、靜脈內、快速注射、肌肉內或動脈內)、或經皮給藥予患者。劑量形式的實例包括但不限定於片劑；錠劑(caplet)；膠囊，例如軟彈性明膠膠囊；扁形膠囊；糖錠劑；糖錠；分散劑；栓劑；軟膏；泥敷劑；糊劑；粉末；敷料；乳霜；硬膏；溶液；貼片；氣霧劑(例如鼻用噴劑或吸入劑)；凝膠；適用於口服或黏膜給藥予患者的液態劑量形式，包括懸浮劑(例如水性或非水性液態懸浮劑、水包油乳劑或油包水液態乳劑)、溶液、與酏劑；適用於胃腸外給藥予患者的液態劑量形式；及可經重建而提供適用於胃腸外給藥予患者的液態劑量形式的滅菌固體(例如結晶或非晶形固體)。
本發明劑量形式的成分、形狀及類型，典型地將視其用途而有所變化。例如，適用於黏膜給藥的劑量形式可含有與用於治療相同症狀的口服劑量形式相比較少量的活性成份。本發明此方面對本領域技術人員而言應屬顯而易見。參見例如雷明頓氏製藥科學(1990)，第18版，默克出版社，Easton PA。
代表性的藥物組合物及劑量形式包含一或多種賦形劑。適宜的賦形劑為本領域技術人員所熟知，且本文中示出了適宜賦形劑的非限制性實例。一特定賦形劑是否適合併入某種藥物組合物或劑量形式中，是取決於本領域已熟知的各種因素，包括但不限定於該劑型欲給藥予患者所採用的途徑。例如，諸如片劑的口服劑型可能含有不適用於胃腸外劑型的賦形劑。
特別賦形劑的適用性亦可能視劑量形式中的特殊活性成份而定。例如，某些活性成份的降解可因某些諸如乳糖等賦形劑，或當暴露至水時而加速。包含伯或仲氨類的活性成份(例如，N-去甲基文拉法新及N，N-二去甲基文拉法新)，尤其容易進行此類加速降解。因此，本發明涵蓋其含有少量(若有的話)乳糖的藥物組合物及劑量形式。用於本文，術語「不含乳糖」意指乳糖(若有的話)的存在量不足以實質上增加活性成份的降解速率。本發明不含乳糖的組合物可包含本領域中已熟知，及經列於美國藥典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中的賦形劑。一般，不含乳糖的組合物包含以醫藥上可相容且可藥用量存在的活性成份、粘著劑/填充劑、及潤滑劑。優選不含乳糖的劑量形式包含活性成份、微晶纖維素、預膠化的澱粉、及硬脂酸鎂。
本發明進一步涵括其包含活性成份的無水藥物組合物及劑量形式，因為水會利於某些化合物降解。例如，添加水(例如5％)作為模擬長期儲放以測定諸如調配物的儲放半衰期或隨時間的穩定性等特徵的方式為製藥技藝中廣泛被接受。參見例如Jens T.Carstensen(1995)藥物穩定性原理與應用，第2版，Marcel Dekker，NY， NY，379-80。實際上，水與熱會加速某些化合物降解。因此，水對調配物的影響可能是極重要的，因為在製造、操作、包裝、儲放、運送、及使用調配物期間，一般會遭遇水分和/或溼度。
本發明的無水藥物組合物及劑量形式可使用無水或含低水分的成份，及低水分低溼度條件下製備。若在製造、包裝和/或儲放期間預期會實質上與水分和/或溼度接觸，則包含乳糖與至少一種含有第一級或仲氨類的活性成份的藥物組合物及劑量形式優選為無水的。
無水藥物組合物應於可使其無水性質得以保持的方式製備及儲放。因此，優選地使用已知用於防止暴露至水分的材料包裝無水組合物，以使其能包含於適宜製劑盒中。適宜的包裝實例包括但不限定於密封鋁箔、塑料、單位劑量容器(例如小藥瓶)、發泡包裝、及條狀包裝。
本發明進一步涵括其包含一或多種可減低活性成份降解速率的化合物的藥物組合物及劑量形式。此類化合物(於本文稱作「穩定劑」)包括但不限定於抗氧化劑，例如抗壞血酸、pH緩衝劑、或鹽類緩衝劑。
1)口服劑量形式本發明適於口服給藥的藥物組合物可以分開的劑量形式呈現，例如(但不限定於)片劑(如可咀嚼片劑)、錠劑、膠囊及液體(如調味的糖漿)。此類劑量形式含有預定量活性成份，且可通過本領域技術人員已熟知的製藥學方法製備。一般參見，雷明頓氏製藥科學(1990)，第18版，默克出版社，Easton PA。
本發明代表性的口服劑量形式是通過，將活性成份與至少一種賦形劑，根據常規製藥調製技術組合於混合物中而製備。賦形劑可採用各種不同形式，視用於給藥的所希望製劑形式而定。例如，適用於口服液體或噴霧劑量形式的賦形劑包括但不限定於水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑與著色劑。適用於固體口服劑量形式(例如粉末、片劑、膠囊、與錠劑)的賦形劑包括但不限定於澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘著劑、與崩解劑。
因為片劑與膠囊容易進行給藥，它們代表最有利的口服劑量單位形式，其中是使用固體賦形劑。若希望，可通過標準水性或非水性技術將錠劑加以包衣。此類劑量形式可通過任何製藥學方法製備。一般，是通過將活性成份與液體載體、經細分的固體載體、或該二者均勻且緊密地混合，然後(若需要)將產物塑造成所希望的外觀而製備藥物組合物及劑量形式。
例如，片劑可通過壓縮或壓模而製備。壓縮錠劑可通過於適宜機械中，將活性成份(任選地與賦形劑混合)壓縮呈不流動形式(例如粉末或顆粒)而製備。壓模片劑可通過於適宜機械中，將以惰性液體稀釋劑溼潤的呈粉末化合物的混合物壓模而製備。
可用於本發明口服劑量形式的賦形劑實例，包括但不限定於粘著劑、填充劑、崩解劑與潤滑劑。適用於藥物組合物及劑量形式的粘著劑，包括但不限定於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其它澱粉、明膠、天然或合成型膠例如阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、其它海藻酸鹽、粉末狀特拉卡甘膠、瓜爾膠、纖維素與其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、預膠化的澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如No.2208、2906、2910)、微晶纖維素、及其混合物。
適宜的微晶纖維素形式包括但不限定於商品名為AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可購自FMC公司，美國纖維膠部門，微晶纖維素銷售，Marcus Hook，PA)的材料，及其混合物。一種特別的粘著劑為微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物，商品名為AVICEL RC-581。適宜的無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103J及Starch 1500 LM。
適用於本文所揭示藥物組合物及劑量形式的填充劑實例包括但不限定於滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖、白陶土、甘露糖醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠化的澱粉、及其混合物。本發明的醫療組合物中的粘著劑或填充劑，其存在量典型地佔藥物組合物及劑量形式的約50至約99重量％。
崩解劑是被用於本發明的組合物的中，以提供當暴露至水性環境時會崩解的片劑。含有過多崩解劑的片劑可能在儲存期間崩解，而含有太少者則可能不會以所希望速率崩解或不會於所希望條件下崩解。因此，應使用不會過多或太少而不利地改變活性成份釋放的足夠量崩解劑，以形成本發明的固體口服劑量形式。所使用崩解劑的量是基於調配物類型而變化，且對本領域技術人員來說顯而易見。代表性藥物組合物包含從約0.5至約15重量％的崩解劑，優選地是從約1至約5重量％的崩解劑。
可用於本發明藥物組合物及劑量形式的崩解劑包括但不限定於瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、波拉克林鉀、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其它澱粉、預膠化的澱粉、其它澱粉、黏土、其它藻膠、其它纖維素、膠類、及其混合物。
可用於本發明的藥物組合物及劑量形式的潤滑劑包括但不限定於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇類、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油與大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、及其混合物。其它的潤滑劑包括例如矽酸鹽矽膠(AEROSIL 200，由W.R.Grace公司，Baltimore，MD生產)、合成型矽石的凝固氣霧劑(由Degussa公司，Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(一種高溫製成的二氧化矽產品，由Cabot公司，波士頓，MA銷售)、及其混合物。若使用潤滑劑，則它們是以少於它們所要併入的藥物組合物或劑量形式的約1重量％的量使用。
2)受控釋放劑量形式本發明的活性成份可通過受控釋放方式，或通過本領域技術人員已熟知的遞送裝置進行給藥。實例包括但不限定於那些經描述於美國專利案3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；與4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566中者，其各以引用方式納入本文。此類劑量形式可用於提供緩慢或受控釋放一或多種活性成份，其使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、可通透膜、滲透系統、多層包衣、微顆粒、脂質粒、微球體、或其組合，以提供於不同比例下的所希望的釋放特性。可很容易地選擇本領域技術人員已知的適宜受控釋放調配物，包括這些本文所描述者，與本發明的活性成份共同使用。因此本發明涵括適用於口服給藥的單一單位劑量形式，例如(但不限定於)適於受控釋放的片劑、膠囊、軟凝膠及錠劑。
所有受控-釋放醫藥產品皆具有，欲增進藥物治療超越由它們的非受控相對物所達到的功效的共同目標。理想上，將經最適設計的受控釋放製劑於醫學治療的用途的特徵在於使被用於以最短時間治癒或控制病況的藥物量減至最少。受控釋放調配物的優點包括擴展藥物的活性、減少劑量頻率、及增加患者的依從性。
大多數受控釋放調配物是經設計成，起初釋放可快速產生所希望治療功效之一定量藥物(活性成份)，再逐漸且持續地釋放其餘量藥物，以在延長的時間期間內保持此治療或預防功效的程度。為於體內保持此藥物的恆定濃度，必須使藥物在會替換被代謝及從體內排出的藥物量的速率下從該劑量形式釋放。可通過各種不同條件，包括但不限定於pH、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物，而刺激活性成份的受控釋放。
本發明之一種特別的延長釋放調配物包含治療上或預防上有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1的化合物、或其可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物、或前藥，存於進一步包含微晶纖維素與任選地羥丙基甲基纖維素，塗覆以含乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的混合物的球體中。此類延長釋放調配物可根據美國專利案6,274,171製備，其完整內容以引用方式納入本文。
本發明之一種特別受控-釋放調配物包含約6％至約40％的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或表1的化合物，或其可藥用鹽類、溶劑合物、包合物、水合物或前藥(以重量計)、約50％至約94％微晶纖維素(NF)(以重量計)、及任選地從約0.25重量％至約1重量％的羥丙基甲基纖維素(USP)，其中該球體塗覆以由乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素所組成的薄膜包衣組合物。
3)胃腸外劑量形式胃腸外劑量形式可通過各種，包括但不限定於皮下、靜脈內(包括快速注射)、肌肉內、及動脈內等途徑給藥至患者。因為胃腸外劑量形式的給藥典型地會繞過患者用以對抗汙染物的天然防禦機制，故它們優選為滅菌的或能夠於給藥予患者之前先進行滅菌者。胃腸外劑量形式的實例包括但不限定於即用注射溶液、易於溶解或懸浮於注射用醫藥上可接受媒介中的乾燥產物、即用注射懸浮劑、及乳劑。
可用於提供本發明胃腸外劑量形式的適宜媒介，為本領域技術人員所熟知。實例包括但不限定於注射用水USP；水性媒介如(但不限定於)氯化鈉注射液、Ringer氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖與氯化鈉注射液、乳酸化Ringer注射液；與水可相混的媒介如(但不限定於)乙醇、聚乙二醇與聚丙二醇；及非水性媒介如(但不限定於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、及苯甲酸苯甲酯。
亦可將其增加一或多種本文中所揭示活性成份的溶解度，的化合物併入本發明的胃腸外劑量形式中。
4)經皮、局部及黏膜劑量形式本發明的經皮、局部及黏膜劑量形式包括但不限定於眼用溶液、噴劑、氣霧劑、乳霜、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、乳劑、懸浮劑、或本領域技術人員已知的其它形式。參見例如雷明頓氏製藥科學(1980與1990)，第16及第18版，默克出版社，Easton PA；及醫藥劑量形式導論(1985)第4版，Lea Febiger，費城。適於治療口腔內黏膜組織的劑量形式，可經調製成漱口水或口部凝膠。又，經皮劑量形式包括「儲存類型」或「基質類型」貼片，其可敷於皮膚及佩帶一段特定時間，以使所希望量的活性成份可滲透皮膚。
可用於提供本發明所涵括的經皮、局部及黏膜劑量形式的適宜賦形劑(例如載體及稀釋劑)與其它物質，為製藥領域技術人員所熟知，且取決於所給定藥物組合物劑量形式欲施用的特別組織而定。事實上，具代表性的賦形劑包括但不限定於水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、及其混合物，以形成洗劑、酊劑、乳霜、乳劑、凝膠、或軟膏，其為無毒且可藥用。若希望，可於藥物組合物及劑量形式中添加溼化劑或溼潤劑。此類額外成份的實例為本領域所熟知。參見例如雷明頓氏製藥科學(1980與1990)，第16及第18版，默克出版社，Easton PA。
視所欲治療的特別組織而定，額外組成可用於以本發明的活性成份治療之前、與其結合、或之後使用。例如，滲透增效劑可用於有助於將活性組分遞送至組織。適宜的滲透增效劑包括但不限定於丙酮、各種醇類例如乙醇、油醇與四氫呋喃醇；烷基亞碸例如二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯烷酮例如聚乙烯基吡咯烷酮；Kollidon級(Povidone、Polyvidone)；脲；及各種水溶性或不溶性糖酯類，例如Tween 80(聚山梨糖醇酯80)與Span 60(去水山梨糖醇單硬脂酸酯)。
亦可調整藥物組合物或劑量形式的pH值，或藥物組合物或劑量形式欲施用的組織的pH值，以增進一或多種活性成份的遞送。類似地，可調整溶劑載體的極性、其離子強度、或張性以增進遞送。亦可將諸如硬脂酸鹽等化合物加至藥物組合物或劑量形式，以有利地改變一或多種活性成份的親水性或親脂性，以增進遞送。關於此方面，硬脂酸鹽類可作為供調配的脂質媒介、作為乳化劑或界面活性劑、及作為遞送增強劑或滲透增強劑。可使用活性成份的不同鹽類、水合物或溶劑合物以進一步調整所成化合物的性質。
5)給藥的劑量與頻率本發明化合物或組合物有效用於預防、治療、控制、或改善增生性疾病(例如癌症)，或其一或多種病徵的量將視疾病或病況的性質與嚴重度，及活性成份所通過其給藥的途徑而有所變化。次數與劑量亦根據針對各患者的特定因素，視所給藥的特別療法(例如，治療性或預防性藥劑)，失調症、疾病或病況的嚴重度，給藥途徑以及患者的年齡、體重、反應與過去醫藥史而變化。有效劑量可外推自從體外或動物模型試驗系統衍生得到的劑量-反應曲線。本領域技術人員可通過考慮這些因素，及通過依循例如於文獻中所報導和於醫師的案頭參考文獻(第57版，2003)中所建議的劑量，而選擇適宜治療方案。
小分子的示例性劑量包括毫克或微克量小分子每公斤個體或樣本重(例如，約1微克每公斤至約500毫克每公斤，約100微克每公斤至約5毫克每公斤，或約1微克每公斤至約50微克每公斤)。
一般，本發明化合物用於本文所述病況的建議每日劑量範圍是介於約0.01毫克至約1000毫克每天，以單一的一天一次給藥或優選以一天中分多次給藥。在一個實施方案中，每日劑量是以一天兩次等分的劑量給藥。特別地，每日劑量應為約5毫克至約500毫克每天，更特別地，約10毫克至約200毫克每天。於處理病患時，療法應開始於較低劑量，可能大約1毫克至約25毫克，且若需要則增加至約200毫克至約1000毫克每天，視患者的整體反應而以單劑或分開劑量給藥。在某些情況中，可能需要在使用超出本文所揭示範圍的活性成份劑量，此亦為本領域技術人員顯而易見的。而且，需注意臨床或主治醫師會明了如何及何時依各別患者的反應而中斷、調整或終止治療。
對於不同增生性疾病，可施用的治療有效量不同，此為本領域技術人員所顯而易見。類似地，足以預防、控制、治療、或改善增生性疾病，但不足以引起(或足以減少)與本發明化合物相關的有害影響的量，亦涵括於上述劑量與給藥頻率計劃表中。再者，當患者被給藥多次劑量的本發明化合物時，並不需要全部的劑量皆相同。例如，可增加給藥予患者的劑量，以增強化合物的預防及治療功效，或可減少一或多種特定患者所經歷的副作用。
在一項特殊實施方案中，本發明組合物或本發明化合物於預防、治療、控制或改善在患者中增生性疾病(例如癌症)或其一或多種病徵的劑量為150μg/kg，優選地為250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、或200mg/kg患者體重或更多。於另一個實施方案中，本發明組合物或本發明化合物於預防、治療、控制或改善在患者中的增生性疾病(例如癌症)或其一或多種病徵的劑量為0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至12mg、0.1mg至10mg、0.1mg至8mg、0.1mg至7mg、0.1mg至5mg、0.1mg至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、0.25mg至12mg、0.25mg至10mg、0.25mg至8mg、0.25mg至7mg、0.25mg至5mg、0.25mg至2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至8mg、1mg至7mg、1mg至3mg或1mg至2.5mg的單位劑量。
除本發明化合物以外，已經或目前正用於預防、治療、控制、或改善增生性疾病(例如癌症)，或其一或多種病徵的預防性或治療性藥劑的劑量可用於本發明組合療法中。優選地，於本發明組合療法中是使用較已經或目前正用於預防、治療、控制或改善增生性疾病(例如癌症)，或其一或多種病徵更少的劑量。目前用於預防、治療、控制、或改善增生性疾病(例如癌症)，或其一或多種病徵的藥劑的所建議劑量可得自本領域的任何參考文獻，其包括但不限定於Hardman等人編著，1996，Goodman與Gilman’s，療法基礎的藥理學基礎第9版，Mc-Graw-Hill，紐約；醫師的案頭參考文獻(PDR)第57版，2003，醫學經濟學股份有限公司，Montvale，NJ，其完整內容以引用方式納入本文。
在某些實施方案中，當本發明化合物以與另一種療法的組合進行給藥時，這些治療劑(例如，治療性或預防性藥劑)的給藥時間差是少於5分鐘、少於30分鐘、1小時、約1小時、約1至約2小時、約2至約3小時、約3至約4小時、約4至約5小時、約5至約6小時、約6至約7小時、約7至約8小時、約8至約9小時、約9至約10小時、約10至約11小時、約11至約12小時、約12至約18小時、約18至約24小時、約24至約36小時、約36至約48小時、約48至約52小時、約52至約60小時、約60至約72小時、約72至約84小時、約84至約96小時或約96至約120小時。在一個實施方案中，是將二或多種治療劑(例如，預防性或治療性藥劑)於同一次患者看診內進行給藥。
在某些實施方案中，是將一或多種本發明化合物與一或多種其它治療劑(例如，預防性或治療性藥劑)循環給藥。循環給藥涉及給藥第一治療劑(例如，第一治療性或預防性藥劑)一段時間，接著給藥第二治療劑(例如，第二預防性或治療性藥劑)一段時間，接著給藥第三治療劑(例如，第三預防性或治療性藥劑)一段時間，等等，並重複此順序給藥(亦即循環周期)，以減低發展出對其中一種藥劑的抗性、以避免或減少其中一種藥劑的副作用、和/或以增強治療功效。
在某些實施方案中，可重複給藥相同的本發明化合物，且這些給藥可分隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。於其它實施方案中，可重複給藥相同的預防性或治療性藥劑，且這些給藥可分隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。
在一項特別實施方案中，本發明提供一種預防、治療、控制、或改善增生性疾病(例如癌症)，或其一或多種病徵的方法，該方法包括對有需要的個體給藥劑量為至少150μg/kg，優選地至少250μg/kg、至少500μg/kg、至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、至少25mg/kg、至少50mg/kg、至少75mg/kg、至少100mg/kg、至少125mg/kg、至少150mg/kg或至少200mg/kg或更多之一或多種本發明化合物每天一次，優選地每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每10天一次、每兩周一次、每三周一次或每個月一次。
F.其它實施方案本發明化合物可用作為研究工具(例如，用於評估新藥劑的作用機制、用於使用親合色譜術分離新穎藥物發現標靶、作為ELISA或類-ELISA分析中的抗原、或作為活體外或活體內分析的標準物)。本發明化合物及組合物的這種及其它用途與實施方案，將對本領域技術人員為顯而易見。
本發明進一步通過參照以下詳細描述本發明化合物的製備的實施例定義。對本領域技術人員很顯然的是，可對物質與方法兩者進行許多修飾而不會偏離本發明目的及目標是顯而易見的。下述實施例是被提出以有助於了解本發明，而不應理解為用以特別限制本文所提出及所請的發明。本發明的此類變異，包括所有現有或後續研發出的同等物的替換(為本領域技術人員所能理解的範圍內)，及調配的改變或實驗設計的小的變動，皆應被視為是落入納入本文中的本發明的範疇內。
實施例以下所使用的試劑與溶劑可購自商業來源，例如Aldrich化學品公司(Milwaukee，威斯康辛，美國)。於Varian 300MHz NMR光譜儀記錄1H-NMR及13C-NMR光譜。明顯高峰依次列表如下δ(ppm)化學位移，多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，廣單峰)，單位計為Hertz(Hz)的偶合常數(s)及質子數。
實施例1化合物76的合成 將肼(M)(1.45g，7.39mmol)與異硫氰酸酯(N)(1.59g，7.39mmol)伴隨加熱溶於乙醇(20ml)中。當起始物溶解後，使溶液冷卻至室溫並形成沉澱。將此沉澱過濾然後乙醚衝洗以產生呈白色固體的中間體(P)(2.85g，97％)。將中間體(VII)(1.89g，4.77mmol)於氫氧化鈉(0.38g，9.54mmol)於水(20mL)的溶液中於110℃下加熱2小時。令溶液冷卻至室溫然後以濃HCl酸化。將所成的沉澱過濾然後以水(100mL)衝洗並乾燥。將粗製產物從乙醇再結晶而製得呈白色固體的化合物76(1.4g，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)9.4 3-9.5 3(bs，2H)，8.11-8.16(m，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.36(m，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.17(s，1H)，3.98(s，3H)，2.17(q，J＝7.5Hz，2H)，0.73(t，J＝7.5 Hz，3H)；對於(C21H19N3O3S)的ESMS計算值393.11；實驗值394.1(M+1)+。
實施例2化合物124的合成將3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑(505mg，1.5mmol)，其可於市售購自Scientific Exchange股份有限公司，CenterOssipee，NH 03814，與Et3N(0.84ml，6.0mmol)於15ml CH2Cl2的溶液，於0℃下逐滴以加入異氰酸乙酯(360mg，5.0mmol)處理。然後將混合物加溫至室溫並攪拌3小時。將反應混合物以CH2Cl2稀釋，以H2O及飽和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並於真空中濃縮。將殘餘物進行層析術(己烷/EtOAc 3∶1)而得到呈白色固體的化合物124(480mg，58％)。
1H-NMR(CDCl3)10.13(s，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.61-7.57(m，3H)，7.49-7.36(m，2H)，7.01(s，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，4.98-4.96(m，2H)，3.56(q，J＝7.2Hz，J＝12.6Hz，2H)，3.28-3.10(m，4H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13(q，J＝15.0Hz，J＝7.2Hz，6H)；對於C27H28N6O5S的ESMS計算值548.18；實驗值549.1(M+1)+。
實施例3化合物188的合成
1-苯磺醯基-7-甲氧基-1H-吲哚(Q)將NaH(存於油中的60％分散液，1.2當量)加至於冰浴中冷卻的7-甲氧基吲哚(1當量)於DMF的溶液中。將反應於室溫下攪拌1小時，然後於冰浴中再冷卻。將苯磺醯氯(1.1當量)加入，接著將反應於室溫下攪拌2小時。將水/乙酸乙酯加入並將乙酸乙酯層以水重複洗滌(3×)。將乙酸乙酯層濃縮並蒸發至幹。
1-苯磺醯基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(R)將SiO2-HNO3(2wt當量)以小量逐份加至於冰浴中冷卻的1-苯磺醯基-7-甲氧基-1H-吲哚(Q)(1當量)於二氯甲烷的溶液中。將反應於室溫下攪拌1小時。將活性碳(2wt當量)加入，然後將整個混合物攪拌1小時。然後將混合物過濾並蒸發至幹。通過柱層析術將異構體分離。
7-甲氧基-4硝基-1H-吲哚(S)將氫氧化鈉(5當量)的水溶液加至1-苯磺醯基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(R)(1當量)於甲醇的溶液中。將溶液加熱至回流達3小時。將甲醇於減壓下去除，然後將水與乙酸乙酯加入。將乙酸乙酯層分離並以水重複洗滌(3×)。將乙酸乙酯層濃縮並蒸發至幹而製得所希望的產物。
1-異丙基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(T)將NaH(存於油中的60％分散液，1.2當量)加至於冰浴中冷卻的7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(S)(1當量)於DMF的溶液中。將反應於室溫下攪拌1小時，然後於冰浴中再冷卻。將2-碘丙烷(1.1當量)加入，接著將反應於室溫下攪拌2小時。將水/乙酸乙酯加入。將乙酸乙酯層分離並以水重複洗滌(3×)。將乙酸乙酯層濃縮並蒸發至幹。通過柱層析術進一步純化而製得純的所希望產物。
1-異丙基-7-甲氧基-1H-吲哚-4-基胺(U)將1-異丙基-7-甲氧基-4-硝基-1H-吲哚(T)(1當量)與10％活性碳上鈀(0.1wt當量)溶於甲醇/乙酸乙酯(1∶1)的溶液置於Parr氫化裝置上，於氫氣下搖晃1小時。然後將反應通過才力特(Celite)過濾，並蒸發至幹而製得所希望的產物。
1-異兩基-4-異硫氰基-7-甲氧基-1H-吲哚(V)將1，1』-硫羰基二咪唑(1.2當量)加至1-異丙基-7-甲氧基-1 H-吲哚-4-基胺(U)(1當量)於二氯甲烷的溶液中。將反應於室溫下攪拌2小時然後蒸發至幹。通過柱層析術進一步純化而製得純的所希望產物。
3-(2， 4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑(化合物188)
將5-乙基-2，4-二羥基-苯甲酸醯肼(W)(1當量)與1-異丙基-4-異硫氰基-7-甲氧基-1H-吲哚(V)(1.01當量)於乙醇(0.02M以異硫氰酸酯為主)中於80℃下加熱1小時。令溶液冷卻至室溫過夜。將所成的沉澱過濾，以乙醚洗滌、乾燥並未經進一步純化即用(產率80％)。將沉澱懸浮於NaOH水溶液(2當量NaOH)中，並將氮氣充入通過此懸浮液達10分鐘。然後將反應於氮大氣下加熱至110℃達1小時，接著令其冷卻至室溫。以濃HCl中和產生白色沉澱，將其過濾並以水洗滌。重複從EtOH/水再結晶而製得所希望的產物(純度＞95％，產率50-70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)，9.52(s，1H)，9.42(s，1H)，7.40(d，J＝3.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.20(s，1H)，6.05(d，J＝3.3Hz，1H)，5.30(qn，J＝6.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.14(q，J＝7.5Hz，2H)，1.41-1.47(m，6H)，0.68(t，J＝7.5Hz，3H)；對於C22H24N4O3S的ESMS計算值424.16；實驗值425.1(M+1)+。
實施例4化合物223的合成 化合物223於室溫下，將溶於50mL CH2Cl2的2，4-二甲氧基-5-異丙基苯甲酸(2.24g，10.0mmol，1.00當量)以(COCl)2(1.40g，11.0mmol，1.10當量)及催化量的DMF(0.1mL)處理1小時。將溶劑與過量(COCl)2於真空中去除。將殘餘物溶於100mL CH2Cl2中，並以1，3-二甲基-5-氨基吲哚(1.60g，10.0mmol，1.00當量)及三乙胺(1.55g，15.0mmol，1.50當量)於0℃下處理一小時。形成水溶液並將溶劑去除而得淡棕色固體，將其以乙醚清洗而產生乳白色固體(2.28g，6.22mmol，62％)。
1H NMR(CDCl3)(ppm)9.78(brs，1H)，8.21(s，1H)，8.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.50(s，1H)，4.09(s，3H)，3.92(s，3H)，3.73(s，3H)，3.26(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.24(d，J＝6.9Hz，6H)。
將前述所得的乳白色固體以Lawesson氏試劑(1.51g，3.74mmol，0.6當量)於50mL甲苯中於110℃下處理三小時。將甲苯於旋轉蒸發器及真空泵上去除，並將殘餘物以肼(無水，3.0g，94mmol，15.0當量)於20mL二噁烷中於80℃下處理30分鐘。將反應混合物以乙酸乙酯與水萃取，以去除過量的肼。將有機層通過MgSO4乾燥，並過濾以去除乾燥劑。將碳化二咪唑(CDI)(3.02g，18.7mmol，3.00當量)加至該溶液中，並將溶液進行回流(65℃)2小時。將溶劑去除，並將殘餘物以20mL THF與10mL NaOH(2M)處理以破壞過量的CDI。以乙酸乙酯(EtOAc)與水萃取，隨後進行層析術純化而得所希望的產物3-(2，4-甲氧基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑，呈淡棕色固體(2.20g，5.42mmol，87％)。
1H NMR(CDCl3)，(ppm)9.63(brs，1H)，7.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.4Hz，2.1Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.19(s，1H)，3.76(s，3H)，3.69(s，3H)，3.40(s，3H)，3.15(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.10(d，J＝6.9Hz，6H)。
將前述所得的3-(2，4-甲氧基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑以鹽酸吡啶(12.53g，108.3mmol，20.0當量)、NaI(0.812g，5.42mmol，1.0當量)及0.5mL水，於205C下於氮氣保護下處理1小時。將反應混合物以200mL水處理。將固體通過過濾收集，以3×20mL水衝洗，並溶解於50mL 2M NaOH溶液中。將水溶液以100mL EtOAc萃取，並將EtOAc層以2×20mL 0.5M NaOH萃取。將EtOAc層丟棄。將水層組合，以HCl中和至pH值大約為5，並以3×100mL EtOAc萃取。將組合得的EtOAc層以50mL THF稀釋，通過MgSO4乾燥，並通過矽石凝膠塞過濾。將大部分溶劑去除而形成具有大約2 mL溶劑剩餘的漿狀物。將固體以過濾法收集，以2mL EtOAc衝洗並乾燥。獲得呈乳白色固體的所希望產物3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑(化合物223)(1.75g，4.63mmol，85％)。
1H NMR(CD3OD)，δ(ppm)7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4Hz，1.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.53(s，1H)，6.26(s，1H)，3.74(s，3H)，2.88(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.24(s，3H)，0.62(d，J＝6.9Hz，6H)；對於C21H23N4O3的ESMS計算值378.1；實驗值379.1(M+1)+。
下列化合物是如前文標題「製造本發明化合物的方法」中的敘述，及如實施例1至4中所例舉的製備。
實施例5化合物1對於C18H13N3OS的ESMS計算值319.1；實驗值320.0(M+1)+。
實施例6化合物2對於C21H19N3O4S的ESMS計算值409.11；實驗值410.0(M+H)+。
實施例7化合物5對於C19H15N3O2S的ESMS計算值365.08；實驗值266.0(M+H)+。
實施例8化合物6對於C20H17N3O2S的ESMS計算值379.10；實驗值380.0(M+H)+。
實施例9化合物7對於C21H19N3O2S的ESMS計算值393.11；實驗值394.0(M+H)+。
實施例10化合物8對於C21H19N3O3S的ESMS計算值393.11；實驗值394.0(M+H)+。
實施例11化合物9對於C21H19N3O2S的ESMS計算值393.11；實驗值394.0(M+H)+。
實施例12化合物131H-NMR(DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，9.57(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝3.3Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.09-6.11(m，2H)，6.01(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.1Hz，1H)，4.13-4.22(m，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)；對於C18H16N4O2S的ESMS計算值352.10；實驗值353.1(M+1)+。
實施例13化合物141H NMR(DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.67(s，1H)，7.04-7.01(m，1H)，6.83-6.78(m，2H)，6.66-6.63(m，1H)，6.20-6.19(m，2H)，4.22(s，4H)；對於C16H13N3O4S的ESMS計算值343.06；實驗值344.0(M+1)+。
實施例14化合物15對於C15H13N3O2S的ESMS計算值299.07；實驗值300.0(M+H)+。
實施例15化合物16對於C15H13N3O2S的ESMS計算值299.07；實驗值300.0(M+H)+。
實施例16化合物17對於C14H10ClN3O2S的ESMS計算值319.02；實驗值320.0(M+H)+。
實施例17化合物18對於C14H10ClN3O2S的ESMS計算值319.02；實驗值320.0(M+H)+。
實施例18化合物19對於C14H10ClN3O2S的ESMS計算值319.02；實驗值320.1(M+H)+。
實施例19化合物20對於C15H13N3O3S的ESMS計算值315.07；實驗值316.0(M+H)+。
實施例20化合物21對於C15H13N3O3S的ESMS計算值315.07；實驗值316.0(M+H)+。
實施例21化合物22對於C15H13N3O3S的ESMS計算值315.07；實驗值316.0(M+H)+。
實施例22化合物23對於C14H10FN3O2S的ESMS計算值303.05；實驗值304.0(M+H)+。
實施例23化合物231H NMR(DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.65(s，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，2H)，6.11-6.16(m，2H)，2.21(s，3H)，1.89(s，3H)；對於C16H15N3O2S的ESMS計算值313.09；實驗值314.1(M+1)+。
實施例24化合物24對於C16H15N3O2S的ESMS計算值313.09；實驗值314.0(M+H)+。
實施例25化合物251H NMR(DMSO-d6)δ10.44(m，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.55-7.37(m，5H)，6.61(d，J＝7.8和1.8Hz，1H)，6.51(t，J＝8.6Hz，1H)，6.41(d，J＝10.8Hz，1H)；對於C18H12FN3OS的ESMS計算值337.07；實驗值338.0(M+1)+。
實施例26化合物261H NMR(DMSO-d6)δ 9.57(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝6.9Hz，1H)，7.55-7.37(m，5H)，6.61(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(d，J＝2.1Hz，1H)，5.73(dd，J＝8.1和1.8Hz，1H)，5.24(s，2H)；對於C18H14N4OS的ESMS計算值334.09；實驗值335.0(M+1)+。
實施例27化合物27對於C18H19N3O2S的ESMS計算值341.12；實驗值342.0(M+H)+。
實施例28化合物28對於C16H15N3O2S的ESMS計算值313.09；實驗值314.0(M+H)+。
實施例29化合物29對於C16H15N3O2S的ESMS計算值313.09；實驗值314.0(M+H)+。
實施例30化合物30對於C16H15N3O2S的ESMS計算值313.09；實驗值314.0(M+H)+。
實施例31化合物31對於C14H10FN3O2S的ESMS計算值303.05；實驗值304.0(M+H)+。
實施例32化合物32對於C15H13N3O2S的ESMS計算值331.04；實驗值332.0(M+H)+。
實施例33化合物33對於C18H13N3O2S的ESMS計算值335.07；實驗值336.0(M+H)+。
實施例34化合物34對於C16H15N3O2S的ESMS計算值313.09；實驗值314.0(M+H)+。
實施例35化合物35對於C15H12FN3O2S的ESMS計算值317.06；實驗值317.0(M+H)+。
實施例36化合物36對於C20H15N3O2S的ESMS計算值361.1；實驗值362.0(M+1)+。
實施例37化合物371H NMR(DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.00-7.96(m，2H)，7.55-7.37(m，5H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，6.20(m，2H)，3.57(s，3H)；對於C19H15N3O2S的ESMS計算值349.09；實驗值350.0(M+1)+。
實施例38化合物38對於C14H9Cl2N3O2S的ESMS計算值352.98；實驗值353.9(M+H)+。
實施例39化合物391H NMR(DMSO-d6)δ 9.74(s，1H)，9.63(s，1H)，8.14(m，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(m，1H)，6.96(d，＝8.1Hz，1H)，6.90(d，＝8.4Hz，1H)，6.08(d，＝1.9Hz，1H)，6.01(d，＝8.4Hz，1H)，3.98(s，3H)；對於C19H15N3O3S的ESMS計算值365.08；實驗值366.0(M+1)+。
實施例40化合物40對於C25H16N3O2S的ESMS計算值409.09；實驗值410.0(M+1)+。
實施例41化合物421H NMR(DMSO-d6)δ 9.75(s，1H)，9.67(s，1H)，7.08(s，2H)，6.9 6-6.94(m，2H)，6.18-6.13(m，2H)，2.72-2.50(m，3H)，2.35-2.28(m，1H)，1.64-1.60(m，4H)；對於C18H17N3O2S的ESMS計算值339.10；實驗值340.0(M+1)+。
實施例42化合物43對於C22H15N3O2S的ESMS計算值385.09；實驗值386.0(M+1)+。
實施例43化合物44對於C20H15N3O2S的ESMS計算值361.09；實驗值362.0(M+1)+。
實施例44化合物45對於C19H15N3O2S的ESMS計算值349.09；實驗值350.0(M+1)+。
實施例45化合物46對於C19H21N3O3S的ESMS計算值371.13；實驗值372.0(M+1)+.
實施例46化合物47對於C22H27N3O3S的ESMS計算值413.18；實驗值414.1(M+1)+。
實施例47化合物48對於C18H12ClN3O2S的ESMS計算值369.03；實驗值370.0(M+H)+。
實施例48化合物491H NMR(DMSO-d6)δ 9.49(s，1H)，9.40(s，1H)，7.94-7.99(m，2H)，7.38-7.56(m，5H)，6.70(s，1H)，6.13(s，1H)，2.12(q，J＝7.2Hz，2H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H)；對於C20H17N3O2S的ESMS計算值363.10，Found 364.1(M+1)+。
實施例49化合物50對於C20H15N3O5S的ESMS計算值409.07；實驗值410.0(M+H)+。
實施例50化合物51對於C18H14N4O2S的ESMS計算值350.08；實驗值351.0(M+H)+。
實施例51化合物52對於C17H12N4OS的ESMS計算值320.07；實驗值320.9(M+H)+。
實施例52化合物531H NMR(CDCl3)δ12.0(br s，1H)，9.87(br s，1H)，9.83(brs，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41-7.56(m，5H)，7.13(d，J＝1.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(dd，J＝1.8Hz，8.1Hz，1H)，1.93(s，3H)；對於C20H17N4O2S的ESMS計算值376.1；實驗值377.0(M+1)+。
實施例53化合物56對於C16H15N3O4S的ESMS計算值345.08；實驗值346.0(M+1)+。
實施例54化合物57
對於C18H16N4O2S的ESMS計算值352.10；實驗值353.0(M+1)+。
實施例55化合物611H NMR(DMSO-d6)δ 9.66(s，1H)，9.60(s，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.12-7-10(m，2H)，7.03-7.00(m，1H)，6.19-6.17(m，2H)，1.18(s，18H)；對於C22H27N3O2S的ESMS計算值397.18；實驗值398.1(M+1)+。
實施例56化合物64對於C21H15N3O3S的ESMS計算值389.08；實驗值390.0(M+H)+。
實施例57化合物65對於C19H13N3O4S的ESMS計算值379.06；實驗值380.0(M+1)+。
實施例58化合物66對於C21H18N4O3S的ESMS計算值406.11；實驗值407.0(M+1)+。
實施例59化合物67對於C21H19N3O3S的ESMS計算值393.11；實驗值394.0(M+1)+。
實施例60化合物68對於C21H19N3O3S的ESMS計算值393.11；實驗值394.0(M+1)+。
實施例61化合物69對於C21H19N3O3S的ESMS計算值393.11；實驗值394.0(M+1)+。
實施例62化合物70對於C17H12N4O2S的ESMS計算值336.07；實驗值337.0(M+H)+。
實施例63化合物71對於C21H19N3O3S的ESMS計算值393.11；實驗值394.0(M+1)+。
實施例64化合物721H NMR(DMSO-d6)δ10.3(br s，1H)，7.95-8.19(m，2H)，7.48-7.72(m，5H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝8.4Hz，1H)，5.95(d，J＝2.1Hz，1H)，5.73(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，5.47(br s，1H)，3.62(s，3H)；對於C19H17N4O2S2的ESMS計算值412.1；實驗值413.0(M+1)+。
實施例65化合物731H NMR(DMSO-d6)δ 9.37(s，1H)，8.94(s，1H)，7.94-7.98(m，2H)，7.43-7.60(m，5H)，5.97(s，1H)，1.85(s，3H)，1.81(s，3H)；對於C20H18N3O2S的ESMS計算值363.1；實驗值364.0(M+1)+。
實施例66化合物74對於C21H19N3O4S的ESMS計算值4 09.11；實驗值410.0(M+H)+。
實施例67化合物751H NMR(DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，9.45(s，1H)，7.95-8.00(m，2H)，7.38-7.56(m，5H)，6.65(s，1H)，6.15(s，1H)，2.07-2.14(m，2H)，081-1.18(m，11H)；對於C24H26N3O2S的ESMS計算值419.1；實驗值420.1(M+1)+。
實施例68化合物76對於C21H19N3O3S的ESMS計算值393.11；實驗值394.0(M+H)+。
實施例69化合物77對於C21H19N3O3S的ESMS計算值393.11；實驗值394.0(M+H)+。
實施例70化合物781H NMR(DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，9.35(s，1H)，7.98-8.04(m，2H)，7.50-7.62(m，5H)，6.58(s，1H)，2.15(q，J＝7.5Hz，2H)，0.58(t，J＝7.5Hz，3H)；對於C20H17ClN3O2S的ESMS計算值397.0；實驗值398.0(M+1)+。
實施例71化合物79對於C19H21N3O3S的ESMS計算值371.13；實驗值372.0(M+H)+。
實施例72化合物80對於C21H19N3O2S的ESMS計算值393.11；實驗值394.0(M+H)+。
實施例73化合物81對於C20H17N3O2S的ESMS計算值379.10；實驗值380.0(M+H)+。
實施例74化合物82對於C21H19N3O2S的ESMS計算值393.11；實驗值394.0(M+H)+。
實施例75化合物83對於C20H17N3O3S的ESMS計算值379.10；實驗值380.0(M+H)+。
實施例76化合物84對於C20H17N3O3S的ESMS計算值379.10；實驗值380.0(M+H)+。
實施例77化合物85對於C19H15N3O2S的ESMS計算值365.08；實驗值266.0(M+H)+。
實施例78化合物86
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.68(s，1H)，9.58(s，1H)，8.2(dd，J＝7.0和2.4Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.40(tr，J＝8.1Hz，1H)，7.32(m，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.89(d，＝8.4Hz，1H)，6.08(d，＝2.1Hz，1H)，6.0(dd，＝7.4和2.1Hz，1H)，3.96(s，3H)；對於C19H15N3O3S的ESMS計算值365.08；實驗值366.0(M+1)+。
實施例79化合物871H NMR(MeOH-d4)δ8.25(m，1H)，7.96(s，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.17(d，J＝2.1Hz，1H)，5.98(dd，J＝ 8.4和2.4Hz，1H)；對於C18H13N3O3S的ESMS計算值351.07；實驗值352.0(M+1)+。
實施例80化合物881H-NMR(DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.59(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝3Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.12-6.13(m，2H)，6.02(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.74(qn，J＝6.6Hz，1H)，1.40-1.46(m，6H)；對於C19H18N4O2S的ESMS計算值366.12；實驗值367.1(M+1)+。
實施例81化合物89對於C22H21N3O2S的ESMS計算值391.14；實驗值392.0(M+H)+。
實施例82化合物901H NMR(DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，9.43(s，1H)，7.94-8.00(m，2 H)，7.39-7.57(m，5H)，6.68(s，1H)，6.15(s，1H)，2.05-2.15(m，2H)，1.05-1.17(m，2H)，0.50(t，J＝7.5 Hz，3H)；
對於C21H20N3O2S的ESMS計算值377.1；實驗值378.0(M+1)+。
實施例83化合物911H NMR(DMSO-d6)δ 9.15(s，1H)，8.50(s，1H)，8.00-8.07(m，2H)，7.47-7.63(m，5H)，6.27(s，1H)，2.06(q，J＝7.5Hz，2H)，1.93(s，3H)，0.45(t，J＝7.5Hz，3H)；對於C21H20N3O2S的ESMS計算值377.1；實驗值378.0(M+1)+。
實施例84化合物93對於C16H15N3O4S的ESMS計算值345.08；實驗值346.0(M+H)+。
實施例85化合物95對於C16H12N4O2S的ESMS計算值324.07；實驗值325.0(M+H)+。
實施例86化合物96對於C19H18N4O3S的ESMS計算值382.11；實驗值383.0(M+H)+。
實施例87化合物98對於C17H12N4O2S的ESMS計算值336.07；實驗值337.0(M+H)+。
實施例88化合物99對於C19H13N3O4S的ESMS計算值379.06；實驗值379.9(M+H)+。
實施例89化合物1001H-NMR(DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，9.42(s，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(d，J＝3.3Hz，1H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.21(s，1H)，6.14(dd，J＝3.3Hz，1H)，4.76(qn，J＝6.6Hz，1H)，2.14(q，J＝7.5Hz，2H)，1.41-1.47(m，6H)，0.66(t，J＝7.5Hz，3H)；
對於C21H22N4O2S的ESMS計算值394.15；實驗值395.1(M+1)+。
實施例90化合物101對於C19H17N5O3S的ESMS計算值395.11；實驗值396.0(M+H)+。
實施例91化合物102對於C19H20N5O2S的ESMS計算值381.1；實驗值382.0(M+1)+。
實施例92化合物1031H NMR(DMSO-d6)δ 9.48(s，1H)，9.38(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，6.85-6.89(m，2H)，6.18(s，1H)，3.61(s，3H)，2.30(s，3H)，2.29(q，J＝7.5Hz，2H)，2.09(s，3H)，0.94(t，J＝7.5 Hz，3H)；對於C21H23N4O2S的ESMS計算值394.1；實驗值395.0(M+1)+。
實施例93化合物104對於C19H15N3O3S的ESMS計算值365.08；實驗值366.0(M+H)+。
實施例94化合物106對於C20H17N4O2S的ESMS計算值377.1；實驗值378.0(M+H)+。
實施例95化合物107對於C18H13ClN3O2S的ESMS計算值369.0；實驗值370.0(M+H)+。
實施例96化合物1161H NMR(DMSO-d6)δ7.98-7.56(m，2H)，7.55-7.30(m，6H)，6.43(dd，J＝8.1和1.8Hz，1H)，6.29(m，1H)，3.65(s，3H)，3.16(s，3H)；對於C20H17N3O2S的ESMS計算值363.10；實驗值364.0(M+1)+。
實施例97化合物1171H-NMR(CDCl3)δ7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48-7.34(m，4H)，7.28-7.20(m，1H)，6.99(d，J＝1.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62-6.58(m，1H)，2.94(s，3H)，2.89(s，3H)，2.84(s，3H)，2.81(s，3H)，2.75-2.69(m，6H)；對於C27H28N6O5S的ESMS計算值548.18；實驗值549.2(M+1)+。
實施例98化合物1221H-NMR(CDCl3)δ7.98(m，2H)，7.60-7.55(m，3H)，7.51-7.45(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，6.98-6.97(m，1H)，6.86(d，J＝9.9Hz，1H)，6.70-6.67(m，1H)，2.86(s，3H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)；對於C24H19N3O5S的ESMS計算值461.10；實驗值462.0(M+1)+。
實施例99化合物125對於C20H17N3O3S的ESMS計算值379.10；實驗值380.0(M+H)+。
實施例100化合物126對於C10H11N3O2S的ESMS計算值237.06；實驗值238.0(M+H)+。
實施例101化合物127對於C11H13N3O2S的ESMS計算值251.07；實驗值252.0(M+H)+。
實施例102化合物128對於C11H13N3O2S的ESMS計算值251.07；實驗值252.0(M+H)+。
實施例103化合物129對於C11H11N3O2S的ESMS計算值249.06；實驗值250.0(M+H)+。
實施例104化合物130對於C12H15N3O2S的ESMS計算值265.09；實驗值266.0(M+H)+。
實施例105化合物131對於C20H15N3O4S的ESMS計算值393.08；實驗值394.1(M+H)+。
實施例106化合物1771H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，9.22(s，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.58-7.44(m，5H)，6.56(s，1H)，6.14(s，1H)，3.29(s，3H)；對於C19H15N3O3S的ESMS計算值365.08；實驗值366.0(M+1)+。
實施例107化合物1781H NMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，9.49(s，1H)，9.42(s，1H)，8.16(t，J＝ 5.1Hz，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.14(s，1H)，2.12(q，J＝7.5Hz，2H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3H)；對於C20H17N3O3S的ESMS計算值379.10；實驗值379.9(M+1)+。
實施例108化合物179對於C19H15N3O2S的ESMS計算值349.09；實驗值350.0(M+1)+。
實施例109化合物180對於C19H15N3O2S的ESMS計算值349.09；實驗值350.0(M+H)+。
實施例110化合物181對於C20H15N3O2S的ESMS計算值361.09；實驗值362.0(M+H)+。
實施例111化合物182
對於C16H15N3O3S的ESMS計算值329.08；實驗值330.0(M+H)+。
實施例112化合物183對於C20H17N3O2S的ESMS計算值363.10；實驗值364.0(M+H)+。
實施例113化合物184對於C18H13N3O3S的ESMS計算值350.38；實驗值351.9(M+H)+。
實施例114化合物185對於C20H21N4O2S的ESMS計算值380.1；實驗值381.0(M+1)+。
實施例115化合物187對於C19H20N5O2S的ESMS計算值381.1；實驗值382.0(M+1)+。
實施例116化合物190對於C21H22N4O2S的ESMS計算值394.15；實驗值395.0(M+1)+。
實施例117化合物191對於C22H23N4O4S的ESMS計算值438.1；實驗值439.0(M+1)+。
實施例118化合物192對於C20H22N5O2S的ESMS計算值395.1；實驗值396.0(M+1)+。
實施例119化合物193對於C20H22N5O2S的ESMS計算值395.1；實驗值396.0(M+1)+。
實施例120化合物194對於C23H27N4O2S的ESMS計算值422.1；實驗值423.0(M+1)+。
實施例121化合物195對於C23H25N4O2S的ESMS計算值420.1；實驗值421.0(M+1)+。
實施例122化合物196對於C25H29N4O2S的ESMS計算值448.1；實驗值449.3(M+1)+。
實施例123化合物197對於C22H24N4O2S的ESMS計算值408.16；實驗值409.2(M+1)+。
實施例124化合物198對於C23H26N4O2S的ESMS計算值422.18；實驗值423.3(M+1)+。
實施例125化合物199對於C24H28N4O2S的ESMS計算值436.19；實驗值437.3(M+1)+。
實施例126化合物200對於C22H22N4O2S的ESMS計算值.406.15；實驗值407.2(M+1)+。
實施例127化合物201對於C23H24N4O3S的ESMS計算值436.16；實驗值437.3(M+1)+。
實施例128化合物202對於C22H23N4O2S的ESMS計算值406.1；實驗值407.0(M+H)+。
實施例129化合物204對於C24H28N4O3S的ESMS計算值.452.19；實驗值453.2(M+1)+。
實施例130化合物205對於C23H24N4O3S的ESMS計算值436.16；實驗值437.1(M+1)+。
實施例131化合物206對於C21H23N4O2S的ESMS計算值394.1；實驗值395.1(M+1)+。
實施例132化合物207對於C20H21N4O2S的ESMS計算值380.1；實驗值381.1(M+1)+。
實施例133化合物208對於C23H26N4O3S的ESMS計算值438.17；實驗值439.1(M+1)+。
實施例134化合物209對於C22H24N4O2S的ESMS計算值408.1；實驗值409.1(M+1)+。
實施例135化合物210對於C24H23N4O2S的ESMS計算值430.1；實驗值431.1(M+1)+。
實施例136化合物211對於C21H22N4O3S的ESMS計算值410.14；實驗值411.1(M+1)+。
實施例137化合物212對於C23H26M4O3S的ESMS計算值438.17；實驗值439.1(M+1)+。
實施例138化合物213對於C20H21N4O2S的ESMS計算值380.1；實驗值381.1(M+1)+。
實施例139化合物214對於C19H19N4O2S的ESMS計算值366.1；實驗值367.1(M+1)+。
實施例140化合物215
對於C20H19N3O4S的ESMS計算值397.1；實驗值398.1(M+1)+。
實施例141化合物2161H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.56(s，1H)，9.40(s，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.17(s，1H)，2.23(q，J＝7.2Hz，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)；對於C18H15N3O3S的ESMS計算值353.08；實驗值354.0(M+1)+。
實施例142化合物2171H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.59(s，1H)，9.43(s，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.18(s，1H)，2.60(s，3H)，2.34(q，J＝7.2Hz，2H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)；對於C18H16N4O3S的ESMS計算值368.09；實驗值369.0(M+1)+。
實施例143化合物218對於C21H23N4O2S的ESMS計算值394.1；實驗值395.1(M+1)+。
實施例144化合物219對於C21H21N4O2S的ESMS計算值392.1；實驗值393.1(M+1)+。
實施例145化合物220對於C20H21N4O3的ESMS計算值364.1；實驗值365.1(M+1)+。
實施例146化合物221對於C20H21N4O2S的ESMS計算值379.1；實驗值381.1(M+1)+。
實施例147化合物222對於C21H23N4O2S的ESMS計算值394.1；實驗值395.1(M+1)+。
實施例148化合物224對於C19H21N4O2S的ESMS計算值368.1；實驗值369.1(M+1)+。
實施例149化合物225對於C19H19N4O2S的ESMS計算值366.1；實驗值367.1(M+1)+。
實施例150化合物226對於C20H21N4O3的ESMS計算值364.1；實驗值365.1(M+1)+。
實施例151化合物227對於C21H22N4O2S的ESMS計算值394.15；實驗值395.1(M+1)+。
實施例152化合物228對於C22H24N4O2S的ESMS計算值408.16；實驗值409.1(M+1)+。
實施例153化合物229對於C20H18F3N5O2S的ESMS計算值449.11；實驗值450.1(M+1)+。
實施例154化合物230對於C19H19N5O2S的ESMS計算值381.13；實驗值382.1(M+1)+。
實施例155化合物231對於C19H19N5O2S的ESMS計算值381.13；實驗值382.1(M+1)+。
實施例156化合物232對於C22H24N4O3S的ESMS計算值392.18；實驗值393.1(M+1)+。
實施例157化合物233對於C18H17N3O4S的ESMS計算值371.09；實驗值372.1(M+1)+。
實施例158化合物234對於C20H21N3O2S的ESMS計算值367.14；實驗值368.1(M+1)+。
實施例159化合物235對於C19H19N5O2S的ESMS計算值381.13；實驗值382.1(M+1)+。
實施例160化合物239對於C19H21N4O2S的ESMS計算值368.1；實驗值369.1(M+H)+。
實施例161化合物240對於C18H16N4O3S的ESMS計算值368.09.10；實驗值369.1(M+H)+。
實施例162化合物241對於C17H15N5O3S的ESMS計算值369.09；實驗值370.1(M+H)+。
實施例163化合物242對於C19H18N4O3S的ESMS計算值382.11；實驗值383.1(M+H)+。
實施例164化合物243對於C22H26N4O3S的ESMS計算值426.17；實驗值427.1(M+H)+。
實施例165化合物244對於C18H16N4O4S的ESMS計算值384.09；實驗值385.1(M+H)+。
實施例166化合物245
對於C18H16N4O3S2的ESMS計算值400.07；實驗值401.1(M+H)+。
實施例167化合物245對於C17H14N4O3S2的ESMS計算值386.05；實驗值387.0(M+H)+。
實施例168對Hsp90的抑制作用Hsp90蛋白質得自Stressgen(Cat#SPP-770)。分析緩衝液100mMTris-HCl，pH 7.4，20mM KCl，6mM MgCl2。孔雀石綠(0.0812％w/v)(M9636)及聚乙烯醇USP(2.32％w/v)(P1097)是得自Sigma公司。孔雀石綠分析(方法細節參見Methods Mol Med，2003，85149)是用於檢測Hsp90蛋白的ATPase活性。簡言的，是將存在於分析緩衝液(100mM Tris-HCl，pH 7.4，20mM KCl，6mM MgCl2)中的Hsp90蛋白與ATP單獨(陰性對照組)或有格爾德黴素(Geldanamycin，陽性對照組)或化合物108存在下混合於96-孔平板中。將孔雀石綠試劑加至反應中。將混合物於37℃下培育4小時，並將檸檬酸鈉緩衝液(34％w/v檸檬酸鈉)加至反應中。將平板以ELISA讀出器於620nm吸光度下讀取吸光值。
如圖1所示，以40μM格爾德黴素(一種已知可抑制Hsp90活性的天然產物)處理，Hsp90的ATPase活性僅較背景值稍高。40μM化合物108顯示對Hsp90的ATPase活性具有甚至較格爾德黴素更高的抑制作用，且甚至於4μM下，化合物108顯示對Hsp90蛋白的ATPase活性具有顯著的抑制作用。
實施例169通過對Hsp90活性的抑制作用降解Hsp90委託蛋白質A.細胞及細胞培養物將得自美國模型培養物收藏所，VA，USA的人類高-Her2乳癌BT474(HTB-20)、SK-BR-3(HTB-30)及MCF-7乳癌(HTB-22)生長於含有4mM L-穀氨酸與抗生素(100IU/ml青黴素及100ug/ml鏈黴素；GibcoBRL)的杜貝可氏經修改的英格氏(Dulbecco′s modified Eagle′s)培養基中。為達到指數細胞生長，將細胞以胰蛋白酶處理，計數並每隔3天規律地以0.5×106細胞/ml的密度接種。所有實驗皆於細胞傳代培養後第1天進行。
B.經本發明化合物處理後細胞中的Her2降解將BT-474細胞以0.5μM、2μM或5μM的17AAG(陽性對照組)或0.5μM、2μM或5μM的化合物108或化合物49於DMEM培養基中處理過夜。經處理後，通過將1×106細胞培育於細胞溶解緩衝液(#9803，cell Signaling Technology)中於冰上10分鐘，而製備各細胞質樣本。將所得用作胞質部分的上清液以供SD-PAGE的樣本緩衝液溶解，並於SDS-PAGE凝膠上進行電泳，通過使用半乾式轉移機印跡至硝基纖維素膜上。以5％脫脂牛奶於含0.5％Tween的TBS於室溫下處理1小時，而阻斷與硝基纖維素的非-特異性結合，然後以抗-Her2/ErB2 mAb(兔IgG，#2242，Cell Signaling)及抗-微管蛋白(T9026，Sigma)作為家務對照組蛋白(housekeeping control protein)進行探測。使用HRP-共軛山羊抗-兔IgG(H+L)與HRP-共軛馬抗-小鼠IgG(H+L)作為次級Ab(#7074，#7076，CellSignaling)，並使用LumiGLO試劑，20x過氧化物(#7003，Cell Signaling)呈像。
如圖2所示，當細胞以5μM的化合物108處理時，Her2(一種Hsp90委託蛋白)幾乎完全被降解，而當細胞以2μM及0.5μM的化合物108處理時，則其部分被降解。化合物49，其甚至較化合物108更具活性，其當細胞以2μM及5μM處理時可造成Her2完全降解，而當細胞以0.5μM 17AAG(一種已知的Hsp90抑制劑，並用作為陽性對照組)處理時則造成部分降解。
C.以本發明化合物處理的細胞表面上的Her2螢光染色經以本發明化合物處理後，將細胞以1×PBS/1％FBS漂洗兩次，然後以抗-Her2-FITC(#340553，BD)於4℃下染色30分鐘。然後將細胞於FACS緩衝液中漂洗三次，接著於0.5ml 1％多聚甲醛中進行固定。於FACSCalibur系統上取得數據。使用同種型-配合的對照組以確定樣本的非-特異性結合，並設定螢光標記物。從各樣本總共記錄10,000事件。通過使用CellQuest軟體(BD Bioscience)分析數據。對於由本發明化合物造成Hsp90抑制的IC50範圍列於下表2中。
表2本發明化合物對於Hsp90抑制的IC50範圍

D.細胞凋亡分析經以本發明化合物處理後，將細胞以1×PBS/1％FBS漂洗一次，然後置於含FITC-共軛膜聯蛋白V與碘化丙錠(PI)(皆購自BD Boisciences)的結合緩衝液中，於4℃進行染色30min。以FACSCalibur(BDBoisciences)進行流式細胞計量分析，並從各樣本各總共記錄10,000事件。通過使用CellQuest軟體(BD Boisciences)分析數據。於扣除對照組螢光量後計算相對螢光量。
E.經本發明化合物處理後細胞中的c-Kit降解使用兩種白血病細胞系(HEL92.1.7與Kasumi-1)測試通過本發明Hsp90抑制劑引發的c-kit降解。將細胞(3×105每孔)以17AAG(0.5μM)、化合物188或化合物221處理約18h(濃度參見圖3與4)。將細胞收集並於1200rpm下離心(SORVALL RT 6000D)5分鐘。將上清液丟棄，並將細胞以1X PBS漂洗一次。經離心後將細胞以FITC共軛的c-kit抗體(MBL International，Cat#K0105-4)於10 ml 1X PBS中於4℃染色1小時。將樣本以FACSCalibur流式細胞計量儀(BectonDicknson)讀數並分析。
選擇c-kit(為一種酪氨酸激酶受體且為一種Hsp90委託蛋白)並用於FACS-為主的降解分析。分析結果顯示，化合物188及化合物221於0.5及0.05μM下以劑量-依賴方式誘發c-kit降解。意外地，17AAG(一種有效的Hsp90抑制劑且目前正值第2階段臨床試驗)在兩種白血病細胞系，HEL92.1.7(參見圖3)及Kasumi-1(參見圖4)，於0.5μM下不能誘發c-kit降解。因為本發明化合物可較其它Hsp90抑制劑更有效地促使c-kit降解，故本發明化合物預期可更有效用於治療與c-kit相關的腫瘤，例如白血病、肥大細胞瘤、小細胞肺癌、睪丸癌、某些胃腸道癌症(包括GIST)及某些中樞神經系統癌症。
以Western印跡分析(參見圖5)確定FACS分析的結果。於Kasumi-1細胞(髓細胞性白血病)中，化合物221(100nM及400nM)誘發c-kit降解。反之，17-AAG對於c-Kit蛋白質濃度無影響。
F.經本發明化合物處理後細胞中的c-Met降解我們檢測本發明Hsp90抑制劑引發c-Met(一種以高水平表達於數種非-小細胞肺癌中的Hsp90委託蛋白)降解的能力。將NCI-H1993(ATCC，cat#CRL-5909)以5×105細胞/孔接種於6-孔平板中。將細胞以17AAG(100nM或400nM)或化合物221(100nM或400nM)處理，並在處理24小時後製備細胞溶解物。等量蛋白質用於Western印跡分析。本發明化合物有效地於此細胞系中由於抑制Hsp90而誘導c-Met降解(參見圖6)。
實施例170化合物49於裸鼠異種移植中展現對抗人類腫瘤細胞系MDA-MB-435S的抗-腫瘤活性人類腫瘤細胞系MDA-MB-435S(ATCC#HTB-129；G.Ellison等人，Mol.Pathol.55294-299，2002)是得自美國模型培養物收藏所(Manassus，維吉尼亞，USA)。將細胞培養於由50％杜貝可氏經修改的英格氏(Dulbecco′s modified Eagle′s)培養基(高葡萄糖)、50％RPMI培養基1640、10％胎牛血清(FBS)、1％100X L-穀氨酸、1％100X青黴素-鏈黴素、1％100X丙酮酸鈉及1％100X MEM非-必需胺基酸製備的生長培養基中。FBS是得自Sigma-Aldrich公司(聖路易市，密蘇裡，USA)，而所有其它試劑是得自Invitrogen公司(Carlsbad，加州，USA)。將大約4-5×106已經低溫保存於液態氮中的細胞於37℃下快速融解，並轉移至含有50ml生長培養基的175cm2組織培養瓶中，然後置於37℃下於5％CO2培養箱中培養。每2-3天置換生長培養基，直到培養瓶已達90％匯合(典型地在5-7天內)。為傳代及擴增細胞系，是將90％匯合的培養瓶以10ml室溫磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)清洗，並通過添加5ml 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)並培育於37℃下，直到細胞與培養瓶表面分離而使細胞脫離。加入5ml生長培養基以使胰蛋白酶滅活，然後將培養瓶內容物離心而使細胞沉澱。將上清液抽出並將細胞沉澱物再懸浮於10ml生長培養基中，並使用血球計數器測定細胞數量。將大約1-3×106個細胞/瓶接種入含有50ml生長培養基的175cm2組織培養瓶中，並於37℃下於5％CO2培養箱中進行培育。當培養瓶達90％匯合時，重複前述傳代程序直到已獲得足夠量供移植入小鼠的細胞。
六至八周齡，雌性CrlCD-1-nuBR(裸)鼠是購自Charles RiverLaboratories(威明頓，麻薩諸塞州，USA)。將動物以4-5隻/籠豢養於小分隔室中，施予12小時/12小時光照/黑暗周期，於使用前先適應至少1周並無限制地餵食正常實驗室飼料。研究是於移植時年齡介於7至12周的動物上進行。將細胞如前述以胰蛋白酶處理，於PBS中漂洗並以50×106個細胞/ml的濃度再懸浮於PBS中，以將腫瘤細胞植入裸鼠中。使用27號規格針頭及1cc注射器，將0.1ml細胞懸浮液注射入裸鼠的體脂肪組織中。體脂肪組織是位於腹部右四分之一髖骨(骨盆骨)與股骨連結處的腹側腹部內臟的脂肪體。然後令腫瘤於活體內發展，直到它們體積達到約150mm3，其典型地於植入後需要2-3周。以彎腳規測量腫瘤的寬度(W)、長度(L)及厚度(T)，使用下列公式V＝0.5326×(L×W×T)而計算得腫瘤體積(V)。將動物隨機分入處理組，以使各組的平均腫瘤體積在開始給藥時相似。
通過置於超音波水浴中進行超音波震蕩，使適當量的各化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中，而製備測試化合物的儲備溶液。於開始研究時製備儲備溶液，貯存於-20℃下並每天新鮮稀釋以供給藥。亦通過首先將100％Cremophore RH40(聚氧基40氫化蓖麻油；BASF公司，Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，德國)於50-60℃下加熱至液化且澄清，以100％D5W(5％右旋糖溶於水；亞培實驗室，北芝加哥，伊利諾州，USA)進行1∶5稀釋，再加熱直到澄清然後混合均勻，而製備20％Cremophore RH40溶於80％D5W的溶液。於使用前將此溶液儲放於室溫下至多3個月。為製備供每日給藥的調配物，遂將DMSO儲備溶液以20％Cremophore RH40稀釋1∶10。供給藥的最終調配物含有10％DMSO、18％Cremophore RH40、3.6％右旋糖與68.4％水及適當量的測試物。將動物以每周5天(周一至周五，周六及周日不給藥)的程序表以腹膜內(IP)注射此溶液10ml每kg體重。
如圖7所示，以300mg/kg體重的化合物49處理，使MDA-MB-435S細胞於裸鼠中的生長速率減低的程度，較以100mg/kg體重的Hsp90抑制劑17-AAG處理所達到的程度大。此作用與顯著毒性並無關連，因為顯示其對體重沒有影響(圖8)。
實施例171化合物188於裸鼠異種移植中展現對抗人類腫瘤細胞的抗-腫瘤活性人類鱗狀非-小細胞肺癌細胞系，RBRF-LC-AI(RCB0444；S.Kyoizumi等人，Cancer.Res.453274-3281，1985)，是得自Riken CellBank(Tsukuba，Ibaraki，日本)。將細胞系培養於由50％杜貝可氏經修改的英格氏(Dulbecco′s modified Eagle′s)培養基(高葡萄糖)、50％RPMI培養基1640、10％胎牛血清(FBS)、1％100X L-穀氨酸、1％100X青黴素-鏈黴素、1％100X丙酮酸鈉及1％100X MEM非-必需胺基酸製備的生長培養基中。FBS是得自美國模型培養物收藏所(Manassus，維吉尼亞，USA)，而所有其它試劑是得自Invitrogen公司(Carlsbad，加州，USA)。將大約4-5×106已經低溫保存於液態氮中的細胞於37℃下快速融解，並轉移至含有50ml生長培養基的175cm2組織培養瓶中，然後置於37℃下於5％CO2培養箱中生長。
每2-3天置換生長培養基，直到培養瓶已達90％匯合(典型地在5-7天內)。為傳代及擴增細胞系，是將90％匯合的培養瓶以10ml室溫磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)清洗，並通過添加5ml 1X胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen)並培育於37℃下，直到細胞與培養瓶表面分離而使細胞脫離。加入5ml生長培養基以使胰蛋白酶滅活，然後將培養瓶內容物離心而使細胞沉澱。將上清液抽出並將細胞沉澱再懸浮於10ml生長培養基中，並使用血球計數器測定細胞數量。將大約1-3×106個細胞/瓶接種入含有50ml生長培養基的175cm2組織培養瓶中，並於37℃下於5％CO2培養箱中進行培育。當培養瓶達90％匯合時，重複前述傳代程序直到已獲得足夠量供植入小鼠的細胞。
七至八周齡，雌性CrlCD-1-nuBR(裸)鼠是購自Charles RiverLaboratories(威明頓，麻薩諸塞州，USA)。將動物以4-5隻/籠豢養於小分隔室中，施予12小時/12小時光照/黑暗周期，於使用前先適應至少1周並無限制地餵食正常實驗室飼料。研究是在植入時年齡介於8至12周的動物中進行。將細胞如前述以胰蛋白酶處理，於PBS中漂洗並以50×106個細胞/ml的濃度再懸浮於50％未補充的RPMI培養基1640及50％Matrigel基底膜基質(#354234；BD Bioscience；Bedford，麻薩諸塞州，USA)中，以將RERF-LC-AI腫瘤細胞植入裸鼠中。使用27號規格針頭及1cc注射器，將0.1ml細胞懸浮液以皮下注射入各只裸鼠的肋腹中。以彎腳規測量腫瘤的寬度(W)、長度(L)及厚度(T)，使用下列公式V＝0.5326×(L×W×T)而計算得腫瘤體積(V)。
將經活體內傳代的RERF-LC-AI腫瘤細胞(RERF-LC-AIIVP)分離，以增強裸鼠中相對於母株細胞系的腫瘤植入率。令RERF-LC-AI腫瘤於活體內發展，直到它們體積達到約250mm3，其典型地於植入後需要3周。通過CO2窒息將小鼠安樂死，並將其於層流通風櫥中以70％酒精進行外部滅菌。使用滅菌技術，將腫瘤切出並於50ml PBS中使用手術刀切成丁。使用55ml Wheaton-Safe Grind組織研磨器(目錄#62400-358；；VWR International，West Chester，賓州，USA)，通過將研磨棒上下攪動4-5次而未加以旋轉，製備單細胞懸浮液。將懸浮液通過70μM尼龍細胞濾網過濾，然後將其離心使細胞沉澱。將所成的細胞沉澱再懸浮於0.1M NH4Cl中以溶解混雜的紅血球，然後立即將其離心使細胞沉澱。將細胞沉澱再懸浮於生長培養基中，並以1-3腫瘤/培養瓶或大約10×106個細胞/培養瓶接種入含有50ml生長培養基的175cm2組織培養瓶中。經於37℃下於5％CO2培養箱中進行培育過夜後，通過以PBS清洗兩次而除去未附著的細胞，然後將培養物餵以新鮮生長培養基。當培養瓶達90％匯合時，重複前述傳代程序直到已獲得足夠量供植入小鼠的細胞。
接著將RERF-LC-AIIVP細胞如上所述植入，並令腫瘤於活體內發展，直到大部分平均腫瘤體積達到約100-200mm3，其典型地於植入後需要2-3周。將具有橢圓形或非常小或大的腫瘤的動物排除，僅選擇帶有呈現一致生長速率的的腫瘤的小鼠供研究用。將動物隨機分入處理組，以使各組的平均腫瘤體積在開始劑量時相似。
使用Hsp90抑制劑，17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-AAG)作為陽性對照組(Albany Molecular Research，Albany，紐約，USA)。通過置於超音波水浴中進行超音波震蕩，使適當量的各化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中，而製備測試化合物的儲備溶液。每星期製備儲備溶液，貯存於-20℃下並每天新鮮稀釋以供給藥。亦通過首先將100％Cremophore RH40(聚氧基40氫化蓖麻油；BASF公司，Aktiengesellschaft，Ludwigshafen，德國)於50-60℃下加熱至液化且澄清，以100％D5W(5％右旋糖溶於水；亞培實驗室，北芝加哥，伊利諾州，USA)進行1∶5稀釋，再加熱直到澄清然後混合均勻，而製備Cremophore RH40於80％D5W的溶液。於使用前先將此溶液儲放於室溫下至多3個月。為製備供每日給藥的調配物，遂將DMSO儲備溶液以20％Cremophore RH40稀釋1∶10。供給藥的最終調配物含有10％DMSO、18％Cremophore RH40、3.6％右旋糖與68.4％水及適當量的測試物。將動物以每周5天(周一至周五，周六及周日不給藥)的程序表以腹膜內(i.p.)注射此溶液10ml每kg體重，總共15次劑量。
如圖9所示，以200mg/kg體重的化合物188處理，可減低RERF-LC-AIIVP人類肺腫瘤細胞於裸鼠中的生長速率，其程度與以劑量為75mg/kg體重的17-AAG(一種不相關的Hsp90抑制劑)處理時相當。此作用與顯著毒性並無關連，因為於圖10顯示其對體重具有最少影響。
所有公開文獻、專利申請案、專利案及其它於本文所引用的文件，皆完整地以引用方式納入本文。在有所牴觸時將對照本說明書(包括定義)。此外，材料、方法及實施例僅為例舉說明，而非意於限制。
雖然本發明已特別示出了及敘述引用其優選實施方案，本領域技術人員應了解，可在不偏離本發明由申請專利範圍所涵括的範圍下，於其中進行各種形式與細節的變更。
權利要求
1.一種由下列結構式所代表的化合物 或其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥，其中環A為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基任選地進一步被一或多個除R3以外的取代基取代；R1及R3獨立地為-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R5為任選取代的雜芳基或任選取代的8至14員芳基；R7與R8每次出現時，各自獨立地為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；R10與R11每次出現時，各自獨立地為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所連接的氮形成任選取代的雜環基或任選取代的雜芳基；R26為C1-C6烷基；p每次出現時，各自獨立地為0、1或2；且m每次出現時，各自獨立地為1、2、3或4；其條件為環A不為取代的[1，2，3]三唑；且其條件為該化合物不為3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-萘-1-基)-5-巰基-三唑。
2.根據權利要求1的化合物，其中R5是由下式所代表 其中R9各自獨立地為選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基；或者兩個R9一起與其所連接的碳原子形成稠合環；且m為零或1至7的整數。
3.根據權利要求2的化合物，其中R5是由下式其中之一所代表 其中；q為零或1至7的整數；且u為零或1至8的整數。
4.根據權利要求1的化合物，其中R5是由下列結構式所代表 其中R33為滷基、低級烷基、低級烷氧基、低級滷烷基、低級滷烷氧基及低級烷基硫烷基；R34為H、低級烷基或低級烷羰基；且環B與環C是任選地被一或多個取代基取代。
5.根據權利要求1的化合物，其中R5選自 其中X6每次出現時，各自獨立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少三個X6基團是獨立地選自CH及CR9；X7每次出現時，各自獨立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少三個X7基團是獨立地選自CH及CR9；X8每次出現時，各自獨立地為CH2、CHR9、C(R9)2、S、S(O)p、NR7或NR17；X9每次出現時，各自獨立地為N或CH；X10每次出現時，各自獨立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少一個X10選自CH及CR9；R9每次出現時，各自獨立地為選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基；或者兩個R9一起與其所連接的碳原子形成稠合環；且R17每次出現時，各自獨立地為-H、烷基、芳烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7或-C(O)NR10R11。
6.根據權利要求5的化合物，其中R5為任選取代的吲哚基、任選取代的苯並咪唑基、任選取代的吲唑基、任選取代的3H-吲唑基、任選取代的吲嗪基、任選取代的喹啉基、任選取代的異喹啉基、任選取代的苯並噁唑基、任選取代的苯並[1，3]二氧雜環戊烯基(dioxolyl)、任選取代的苯並呋喃基、任選取代的苯並噻唑基、任選取代的苯並[d]異噁唑基、任選取代的苯並[d]異噻唑基、任選取代的噻唑並[4，5-c]吡啶基、任選取代的噻唑並[5，4-c]吡啶基、任選取代的噻唑並[4，5-b]吡啶基、任選取代的噻唑並[5，4-b]吡啶基、任選取代的噁唑並[4，5-c]吡啶基、任選取代的噁唑並[5，4-c]吡啶基、任選取代的噁唑並[4，5-b]吡啶基、任選取代的噁唑並[5，4-b]吡啶基、任選取代的咪唑並吡啶基、任選取代的苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、任選取代的苯並三唑基、任選取代的四氫吲哚基、任選取代的氮雜吲哚基、任選取代的喹唑啉基、任選取代的嘌呤基、任選取代的咪唑並[4，5-a]吡啶基、任選取代的咪唑並[1，2-a]吡啶基、任選取代的3H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、任選取代的1H-咪唑並[4，5-b]吡啶基、任選取代的1H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、任選取代的3H-咪唑並[4，5-c]吡啶基、任選取代的吡啶並噠嗪基、任選取代的吡啶並嘧啶基、任選取代的吡咯並[2，3]嘧啶基、任選取代的吡唑並[3，4]嘧啶基、任選取代的環戊咪唑基、任選取代的環戊三唑基、任選取代的吡咯並吡唑基、任選取代的吡咯並咪唑基、任選取代的吡咯並三唑基、或任選取代的苯並(b)噻吩基。
7.根據權利要求1的化合物，其中R5選自 和 其中X11在每次出現時，各自獨立地為CH、CR9、N、N(O)、或N+(R17)，其條件為至少一個X11為N、N(O)、或N+(R17)，且至少兩個X11基團是獨立地選自CH及CR9；X12在每次出現時，各自獨立地為CH、CR9、N、N(O)、N+(R17)，其條件為至少一個X12基團是獨立地選自CH及CR9；X13在每次出現時，各自獨立地為O、S、S(O)p、NR7或NR17；R9在每次出現時，各自獨立地為選自如下的取代基任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、羥烷基、烷氧烷基、滷烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；或者兩個R9一起與其所連接的碳原子形成稠合環；且R17在每次出現時，各自獨立地為烷基或芳烷基。
8.根據權利要求1的化合物，其中該化合物是由下列結構式所代表 其中R6在每次出現時，各自獨立地為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、烷氧基、滷烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且n為零或從1至4的整數。
9.根據權利要求8的化合物，其中R5為部分R2，且其中R2為取代的苯基，其中該苯基是經下列取代i)一個選自硝基、氰基、滷烷氧基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、胍基、-NR10R11、-O-R20、-C(O)R7、-C(O)OR20、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基；或ii)二至五個選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、-F、-Br、-I、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2、-S(O)pOR7的取代基。
10.根據權利要求1的化合物，其中R5為部分R18，而進一步其中R18為任選取代的環烷基、及任選取代的環烯基或取代的烷基，其中該烷基被一個或多個獨立地選自任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基取代；且m在每次出現時，各自獨立地為1、2、3或4；其條件為R18不為環己基。
11.根據權利要求10的化合物，其中R18為任選取代的環烷基或任選取代的環烯基。
12.根據權利要求10的化合物，其中R18為任選取代的烷基。
13.根據權利要求8的化合物，其中該化合物是由下列結構式所代表 其中R25為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、烷氧基、滷烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；k為1、2、3或4；且r為零或1至3的整數。
14.根據權利要求13的化合物，其中R1、R3及R25各自獨立地為-OH、-SH、-NHR7、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-SS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-OP(O)(OR7)2或-SP(O)(OR7)2。
15.根據權利要求3的化合物，其中R1及R3各自獨立地為-OH、-SH或-NHR7。
16.根據權利要求15的化合物，其中該化合物是由下列結構式所代表 其中R6為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、氰基、滷基、硝基、任選取代的環烷基、滷烷基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、-OR7、-SR7、-NR10R11、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或-S(O)pR7。
17.根據權利要求16的化合物，其中R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R6為低級烷基、C3-C6環烷基、低級烷氧基、低級烷基硫烷基或-NR10R11；且R9在每次出現時，各自獨立地選自-OH、-SH、滷基、低級滷烷基、氰基、低級烷基、低級烷氧基及低級烷基硫烷基。
18.根據權利要求14的化合物，其中該化合物是由下列結構式所代表
19.根據權利要求18的化合物，其中R6為C1-C6烷基、C1-C6滷烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6滷烷氧基、C1-C6烷基硫烷基或C3-C6環烷基。
20.根據權利要求19的化合物，其中R1及R3各自獨立地為-OH、-SH或-NHR7。
21.根據權利要求20的化合物，其中R1為-SH或-OH；R3及R25為-OH；R6為低級烷基、C3-C6環烷基、低級烷氧基、低級烷基硫烷基或-NR10R11。
22.根據權利要求1的化合物，其中該化合物是由下列結構式所代表 其中X3及X4各自獨立地為N、N(O)、N+(R17)、CH或CR6；X5為O、S、NR17、CH＝CH、CH＝CR6、CR6＝CH、CR6＝CR6、CH＝N、CR6＝N、CH＝N(O)、CR6＝N(O)、N＝CH、N＝CR6、N(O)＝CH、N(O)＝CR6、N+(R17)＝CH、N+(R17)＝CR6、CH＝N+(R17)、CR6＝N+(R17)、或N＝N；其中R6在每次出現時，各自獨立地為選自任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2的取代基；R17在每次出現時，各自獨立地為烷基或芳烷基；且n為零或1至4的整數。
23.根據權利要求22的化合物，其中該化合物選自 和 ，其中R25為滷基、滷烷基、滷烷氧基、雜烷基、-OH、-SH、-NHR7、-(CH2)kOH、-(CH2)kSH、-(CH2)kNR7H、-OCH3、-SCH3、-NHCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2NR7H、-SCH2CH2OH、-SCH2CH2SH、-SCH2CH2NR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR10R11、-C(O)SR7、-C(S)R7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(S)SR7、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、或 -S(O)pR7、-S(O)pOR7、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；且K為1、2、3或4。
24.根據權利要求1的化合物，其選自以下3-(2-羥基苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-萘-1-基]-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲基-4-溴苯基)-5-巰基-三唑；3-(3，4-二羥基苯基)-4-(6-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(3，4-二羥基苯基)-4-(6-乙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(3，4-二羥基苯基)-4-(6-丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(5-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(3，4-二羥基苯基)-4-(6-異丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，6-二乙基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲基-6-乙基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，6-二異丙基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，3-二氫-苯並[1，4]二 英-5-基(dioxin-5-yl))-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-甲基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-氯苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(3-氟苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-乙基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-氟苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-氨基苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲基-4-丁基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，4-二甲基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，6-二甲基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，6-二甲基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲基硫烷基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(萘-2-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，3-二甲基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲基-4-氟苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(苊-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2，3-二氯苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(5-甲氧基萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(芘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(喹啉-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1，2，3，4-四氫萘-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(蒽-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(聯苯-2-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-6-甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-戊氧基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-辛氧基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(4-氯萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基苯基)-4-(7-羧基甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(2-甲基-喹啉-4-基)-5-巰基-三唑；3-(3-羥基吡啶-4-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-乙醯氨基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二氫-苯並[1，4]二噁英-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二甲基-1H-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-3-丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(4，6-二羥基-1-乙基-吡啶-3-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(4，6-二羥基-1-甲基-吡啶-3-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(3，5-二-叔-丁基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，6-二羥基-5-氟吡啶-3-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-[2，4-二羥基-苯基]-4-(3-苯甲醯基苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-羧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-[4-(N，N-二甲基氨甲醯基)-萘-1-基]-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-異丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(5-異丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(異喹啉-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(5-丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-甲磺醯氨基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-3，6-二甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-[7-(2-甲氧基乙氧基)-萘-1-基]-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-己基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(4-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(6-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-3-氯-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2，3-二甲基-4-甲氧基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-異丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-乙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-丙氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-[2-羥基-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(7-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(5-甲氧基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(4-羥基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-叔-丁基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-3-甲基-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-異丁基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二甲氧基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-甲氧基-3氯-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-[1-(2-甲氧基乙氧基)-吲哚-4-基]-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(1-氧代-3-羥基-吡啶-4-基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，5-二羥基-4-羧基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-[1-(二甲基氨甲醯基)-吲哚-4-基]-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯並咪唑-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2，5-二羥基-4-羥甲基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-氨基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-乙醯氨基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-3-氯-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-3-基)-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-氨基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-5-氨基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-氨基-三唑；3-(2-羥基-5-乙氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-羥基-三唑；3-(2-羥基-5-異丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-羥基-三唑；3-(2-羥基-苯基)-4-(7-氟-萘-1-基)-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2，3-二氟苯基)-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(苯並噻唑-4-基)-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(9H-嘌呤-6-基)-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-{4-[2-(嗎啉-1-基)-乙氧基-苯基]-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-環戊基-5-羥基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-苯基-5-(氨磺醯氨基)-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-脲基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(2，3-二氟苯基)-5-脲基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(異丙基-吲哚-4-基)-5-脲基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(喹啉-5-基)-5-脲基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-氨甲醯基氧基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-5-氨甲醯基氧基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-4-基)-5-氨甲醯基氧基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(8-甲氧基-喹啉-5-基)-5-氨甲醯基氧基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(3-甲基-喹啉-5-基)-5-氨甲醯基氧基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(1-甲基-2-氯-吲哚-4-基)-5-氨甲醯基氧基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-[3，5-二-(三氟甲基)苯基]-5-氨甲醯基氧基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-5-(氨磺醯氨基)-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1基)-5-(氨磺醯氨基)-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(1-異丙基-苯並咪唑-4-基)-5-(氨磺醯氨基)-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(3-異丙基苯基)-5-(硫羧基氨基)-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(3-異丙氧基苯基)-5-(氨磺醯氧基)-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1基)-5-(氨磺醯氧基)-三唑；3-(2，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(5-羥基-萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(萘-1-基甲基)-5-巰基-三唑；3-(2-羥基-4-甲氧基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(聯苯-3-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(2-甲基-5-羥甲基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-苯基)-4-(1-二甲基氨甲醯基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4，5-三羥基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(3-叔-丁基-4-甲氧基-苯基)-5-巰基-三唑；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-1H-苯並咪唑-4-基)-5-巰基-三唑，HCl鹽；3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-三唑；及3-(2，4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(萘-1-基)-5-巰基-三唑或其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥。
25.-種由下列結構式所代表的化合物 或其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥，其中X41為O、S或NR42；X42為CR44或N；Y40為N或CR43；Y41為N或CR45；Y42在每次出現時各自獨立地為N、C或CR46；Z為OH、SH或NHR7；R41為-H、-OH、-SH、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、烷氧基或環烷氧基、滷烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(NR8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2；R42為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、滷烷基、雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11；R43與R44獨立地為-H、-OH、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、C(O)R7、C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11，或者R43與R44一起與其所連接的碳原子形成任選取代的環烯基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基、基或任選取代的雜芳基；R45為-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCH2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(NR8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(NR8)NR10R11；R46在每次出現時，各自獨立地選自H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、滷基、氰基、硝基、胍基、滷烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11；R7與R8在每次出現時，各自獨立地為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；R10與R11在每次出現時，各自獨立地為-H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環烷基、任選取代的環烯基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；或者R10與R11一起與其所連接的氮形成任選取代的雜環基或任選取代的雜芳基；R26在每次出現時，各自獨立地為低級烷基；P在每次出現時，各自獨立地為1或2；且m在每次出現時，各自獨立地為1、2、3或4。
26.根據權利要求25的化合物，其中X41為NR42而X42為CR44。
27.根據權利要求25的化合物，其中X41為NR42X42為N。
28.根據權利要求25的化合物，其中R41選自-H、低級烷基、低級烷氧基、低級環烷基及低級環烷氧基。
29.根據權利要求25的化合物，其中R41選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基。
30.根據權利要求25的化合物，其中X41為NR42而R42選自-H、低級烷基、低級環烷基、-C(O)N(R27)2及-C(O)OH，其中R27為-H或低級烷基。
31.根據權利要求25的化合物，其中X41為NR42而R42選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、正己基、-C(O)OH、-(CH2)mC(O)OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(O)N(CH3)2。
32.根據權利要求25的化合物，其中R43及R44是獨立地選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基。
33.根據權利要求25的化合物，其中X42為CR44；Y40為CR43；且R43與R44一起與其所連接的碳原子形成環烯基、芳基、雜環基、或雜芳基環。
34.根據權利要求33的化合物，其中R43與R44一起與其所連接的碳原子形成C5-C8環烯基或C5-C8芳基。
35.根據權利要求33的化合物，其中R45或CR45選自-H、-OH、-SH、NH2、低級烷氧基、低級烷基氨基及低級二烷基氨基。
36.根據權利要求35的化合物，其中R45選自-H、-OH、甲氧基及乙氧基。
37.根據權利要求33的化合物，其中X41為O。
38.根據權利要求37的化合物，其中該化合物選自3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-7-甲氧基-苯並呋喃-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(苯並呋喃-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、及3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-1，3-苯並噁唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑。
39.根據權利要求25的化合物，其中Z為-OH或-SH。
40.根據權利要求25的化合物，其是由下列結構式所代表 或其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥，其中Z1為-OH或-SH。
41.根據權利要求40的化合物，其中X42為CR44，且R43及R44是獨立地選自-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基及環丙氧基。
42.根據權利要求40的化合物，其中X42為CR44，且R43與R44一起與其所連接的碳原子形成環烯基、芳基、雜環基、或雜芳基環。
43.根據權利要求42的化合物，其中R43與R44一起與其所連接的碳原子形成C5-C8環烯基或C5-C8芳基。
44.根據權利要求40的化合物，其中X42為CR44。
45.根據權利要求40的化合物，其中X42為N。
46.根據權利要求40的化合物，其是由下列結構式所代表 或其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥，其中X45為CR54或N；Z1為-OH或-SH；R56選自-H、甲基、乙基、異丙基及環丙基；R52選自-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH及-C(O)N(CH3)2；R53與R54各自獨立地為-H、甲基、乙基或異丙基；或者R53與R54一起與其所連接的碳原子形成苯基、環己烯基或環辛烯基環；且R55選自-H、-OH、OCH3及OCH2CH3。
47.根據權利要求25的化合物，其中該化合物選自以下3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑、及3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-羥基-[1，2，4]三唑。
48.根據權利要求2 5的化合物，其中該化合物選自以下3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑及3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲唑-6-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑。
49.根據權利要求2 5的化合物，其中該化合物選自以下3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-甲氧基乙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基苯基)-4-(1-二甲基氨甲醯基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙醯基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-丙基-2，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-四氫咔唑-7-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-環壬烷並[a]吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正丁基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正戊基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-正己基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-(1-甲基環丙基)-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1，2，3-三甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑二鈉鹽、3-(2，4-二羥基-5-叔-丁基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-乙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-甲氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-甲基-3-異丙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-乙基-咔唑-7-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-羥基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-異丙基-7-乙氧基-吲哚-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1，3-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-環丙基-苯基)-4-(1-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1H-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1，2-二甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-乙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、及3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-丙基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑。
50.根據權利要求25的化合物，其中該化合物選自以下3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯並咪唑-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-苯並咪唑-4-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑HCl鹽、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(2-甲基-3-乙基-苯並咪唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、3-(2，4-二羥基-5-乙基-苯基)-4-(1-乙基-2-甲基-苯並咪唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑、及3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(1-甲基-2-三氟甲基-苯並咪唑-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑。
51.根據權利要求25的化合物，其中該化合物為3-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基)-4-(N-甲基-吲哚-5-基)-5-巰基-[1，2，4]三唑。
52.一種用於抑制細胞內Hsp90的方法，其包含將有效量的根據權利要求1-51項中任一項的化合物或其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥給藥予該細胞。
53.治療或預防哺乳動物的增生性疾病的方法，包括將有效量的根據權利要求1-51項中任一項的化合物或其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥給藥於所述細胞。
54.治療哺乳動物癌症的方法，包括將有效量的根據權利要求1-51項中任一項的化合物或其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥給藥於所述哺乳動物。
55.誘發c-kit蛋白質降解的方法，包括將有效量的根據權利要求1-51項中任一項的化合物或其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥給藥於所述哺乳動物。
56.治療c-kit相關的癌症的方法，包括將有效量的根據權利要求1-51項中任一項的化合物或其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥給藥於所述哺乳動物。
57.誘發c-met蛋白質降解的方法，包括將有效量的根據權利要求1-51項中任一項的化合物或其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥給藥於所述哺乳動物。
58.治療c-met相關的癌症方法，包括將有效量的根據權利要求1-51項中任一項的化合物或其互變異構體、可藥用鹽類、溶劑合物、包合物或前藥給藥於所述哺乳動物。。
59.藥物組合物，其包含可藥用載體及一或多種根據權利要求1-51項中任一項的化合物。
全文摘要
本發明涉及取代的三唑化合物及包含被取代三唑化合物的組合物。本發明進一步涉及抑制有需要個體內Hsp90活性的方法，及用於預防或治療有需要個體的過度增生性疾病(例如癌症)的方法，其包括將本發明的被取代三唑化合物，或包含此類化合物的組合物給藥予該個體。
文檔編號A61P35/00GK101072759SQ200580041870
公開日2007年11月14日 申請日期2005年11月17日 優先權日2004年11月18日
發明者英偉文, D·詹姆斯, 章世傑, T·普熱沃洛卡, J·蔡, D·U·琴瑪納曼達, C－W·李, E·科斯提克, H·P·恩格, K·弗裡, 杜鎮建, J·巴爾索姆 申請人:Synta醫藥公司