包含氧化纖維素的微球體的製作方法

2023-05-06 22:48:36 3

包含氧化纖維素的微球體的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種形成微球體的方法。該方法包括：將溶劑與改性纖維素接觸以形成溶液；將該改性纖維素溶液與至少一種生物活性劑接觸以形成非連續相液體；將該非連續相液體與連續相液體接觸以形成乳液；和將該乳液與第三相液體接觸以從該乳液中提取溶劑，從而形成多個改性纖維素微球體。
【專利說明】包含氧化纖維素的微球體
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2012年5月31日提交的序列號為61/653620的美國臨時申請的權益和優先權，將其全部內容以引用的方式併入本申請。
【技術領域】
[0003]本公開涉及用於溶解纖維素的系統和方法。特別地，本公開提供用於溶解改性纖維素的工藝方法。
【背景技術】
[0004]纖維素是最豐富的生物可再生材料，並且衍生自纖維素的產品已經用於多種工業，包括紡織品和醫療設備的生產。除了未改性的含纖維素材料(例如木材，棉花)的使用，現代纖維素技術要求對來自初始原料的纖維素進行提取和加工，而其使用的技術自現代化學工業出現以來幾乎沒有變化。
[0005]纖維素和纖維素產品的全部潛力還未被充分開發，部分是由於向石油基聚合物的歷史性的轉變，也由於容易溶解纖維素的常用溶劑的有限的數量。傳統纖維素溶解過程，包括銅氨液和黃原酸酯方法，經常是難處理的或昂貴的並且要求使用非常規溶劑，通常在相對嚴格的條件下具有高離子強度。
[0006]之前已經公開了用於溶解纖維素的各種方法。參見，例如，McCormick等，「Solution Studies of Cellulose in Lithium Chloride and N, N-Dimethylacetamide，」Macromolecules,1985, Vol.18, N0.12,1985, pp.2394-2401 ;Timpa,「Application ofUniversal Calibration in Gel Permeation Chromatography for Molecular WeightDetermination of Plant Cell Wall Polymers:Cotton Fiber,，，J.Agric.Food Chem.,1991, 39, 270-275 ;和SMi6等，「Size Exclusion Chromatograhy of Cellulose in LiCl/N, N-Dimethylacetamide, 」 J.Biochem.Biophys.Methods, 2003, 56, pp.265-279。
[0007]仍然需求用於溶解纖維素的改進的方法，其能克服對高熱處理、過度的物理操作(例如攪拌)和/或漫長的處理期間的需求，所有的這些都會導致纖維素的降解和氧化纖維素上的氧化基團的移除。

【發明內容】

[0008]在一個實施方式中，本公開提供一種方法，包括:通過將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸形成溶脹的改性纖維素來形成混合物；調整混合物至約115°C -約145°C的第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至約90°C -約120°C的第二溫度。
[0009] 根據上述實施方式的一方面，第一溫度為約120°C -約140°C。
[0010]根據上述實施方式的一方面，第一溫度為約130°C -約135°C。
[0011]根據上述實施方式的一方面，第二溫度為約100°C -約110°C。[0012]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0013]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0014]根據上述實施方式的一方面，所述改性纖維素為氧化纖維素。
[0015]根據上述實施方式的一方面，所述改性纖維素溶液包含溶解的氧化纖維素，所述溶解的氧化纖維素的氧化度為預溶解的氧化纖維素的氧化度的約80% -約120%。
[0016]根據上述實施方式的一方面，所述改性纖維素溶液包含溶解的氧化纖維素，所述溶解的氧化纖維素的分子量為預溶解的氧化纖維素的分子量的約80% -約120%。
[0017]根據另一個實施方式，本公開提供一種方法，包括:通過將氧化纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸形成溶脹的氧化纖維素來形成混合物，該氧化纖維素具有約0.2-約1.0的氧化度；調整混合物至約115°C -約145°C的第一溫度；將該溶脹的氧化纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成氧化纖維素溶液；和調整該氧化纖維素溶液至約90°C -約120°C的第二溫度，其中該溶解的氧化纖維素的氧化度為預溶解的氧化纖維素的氧化度的約80% -約120%。
[0018]根據上述實施方式的一方面，第一溫度為約120°C -約140°C。
[0019]根據上述實施方式的一方面，第二溫度為約100°C -約110°C。
[0020]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0021]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0022]根據上述實施方式的一方面，所述鹽以氧化纖維素的約0.lwt% -約3wt%的量存在。
[0023]在其他實施方式中，本公開提供一種方法，包括:通過將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸形成溶脹的改性纖維素來形成混合物；調整混合物至約115°C -約145°C的第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至約90°C -約120°C的第二溫度，其中該溶解的改性纖維素具有預溶解的改性纖維素分子量的約80% -約100%的分子量。
[0024]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0025]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自由滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0026]根據上述實施方式的一方面，第一溫度為約120°C -約140°C。
[0027]根據上述實施方式的一方面，第二溫度為約100°C -約110°C。
[0028]根據上述實施方式的一方面，所述鹽以改性纖維素的約0.lwt% -約3wt%的量存在。
[0029]根據上述實施方式的一方面，所述改性纖維素為氧化纖維素。
[0030]在一個實施方式中，本公開提供改性纖維素的溶液，其通過以下步驟形成:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸形成溶脹的改性纖維素；調整混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；調整該改性纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度；和將該改性纖維素溶液與至少一種多價陽離子接觸以形成多個改性纖維素顆粒。
[0031]根據上述實施方式的一方面，所述溶脹的改性纖維素的接觸在調整至第一溫度之後實施。
[0032]本公開也提供包含溶解的改性纖維素的改性纖維素溶液，所述溶解的改性纖維素具有預溶解的改性纖維素的分子量的約80% -約100%的分子量。
[0033]在一個實施方式中，本公開提供一種方法，包括:形成改性纖維素溶液；和將該改性纖維素溶液與至少一種多價陽離子接觸以形成多個改性纖維素顆粒。
[0034]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素溶液的形成包括:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整該溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度。
[0035]根據上述實施方式的一方面，所述至少一種多價陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子中。
[0036]根據上述實施方式的一方面，所述方法進一步包括剪切(shearing)所述改性溶液以形成多個改性纖維素顆粒。
[0037]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約115°C -約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
[0038] 根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0039]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自由滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0040]根據上述實施方式的一方面，所述改性纖維素為氧化纖維素。
[0041]根據上述實施方式的一方面，所述多個改性纖維素顆粒包含氧化纖維素，所述氧化纖維素的氧化度為預溶解的氧化纖維素的氧化度的約80% -約120%。
[0042]根據上述實施方式的一方面，所述多個改性纖維素顆粒包含氧化纖維素，所述氧化纖維素的分子量為預溶解的氧化纖維素的分子量的約80% -約120%。
[0043]在一個實施方式中，本公開提供一種方法，包括:形成氧化纖維素溶液；和將該氧化纖維素溶液與至少一種多價陽離子接觸以形成多個氧化纖維素顆粒，所述多個氧化纖維素顆粒的氧化度為預溶解的氧化纖維素的氧化度的約80% -約120%。
[0044]根據上述實施方式的一方面，該氧化纖維素溶液的形成包括:將氧化纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成具有約0.2-約1.0氧化度的溶脹的氧化纖維素；調整該溶脹的氧化纖維素至第一溫度；將該溶脹的氧化纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成氧化纖維素溶液；和調整該氧化纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度。
[0045]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約120°C -約140°C並且所述第二溫度為約100°C -約110°C。
[0046]根據上述實施方式的一方面，包括剪切所述氧化纖維素溶液以形成多個氧化纖維
素顆粒。[0047]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0048]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0049]根據上述實施方式的一方面，所述至少一種多價陽離子選自由鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子中。
[0050]在一個實施方式中，本公開提供一種方法，包括:形成改性纖維素溶液；和將該改性纖維素溶液與至少一種多價陽離子接觸以形成多個改性纖維素顆粒，所述多個改性纖維素顆粒的分子量為預溶解的改性纖維素的分子量的約80% -約100%。
[0051]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素溶液的形成包括:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整該溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度。
[0052]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0053]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自由滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0054]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約120°C -約140°C並且所述第二溫度為約100°C -約110°C。
[0055]根據上述實施方式的一方面，所述方法進一步包括剪切所述改性纖維素溶液以形成多個改性纖維素顆粒。
[0056]根據上述實施方式的一方面，所述至少一種多價陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子中。
[0057]根據上述實施方式的一方面，其中所述改性纖維素為氧化纖維素。
[0058]在一個實施方式中，本公開提供一種用於形成組合物的方法，包括:形成改性纖維素溶液；形成可與該改性纖維素溶液交聯的陽離子組合物；和將該改性纖維素溶液與該陽離子組合物在處理位置(treatment site)接觸，由此形成離子性交聯的凝膠。
[0059]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素溶液的形成包括:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整該溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度。
[0060]根據上述實施方式的一方面，所述改性纖維素溶液具有約8.0-約9.5的pH值。
[0061]根據上述實施方式的一方面，所述陽離子組合物為具有約2.0-約6.0的pH值的殼聚糖水性溶液。
[0062]根據上述實施方式的一方面，所述陽離子組合物為至少一種多價陽離子的水性溶液。
[0063]根據上述實施方式的一方面，所述至少一種多價陽離子選自由鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子中。
[0064]根據上述實施方式的一方面，所述方法進一步包括使該改性纖維素溶液和該陽離子組合物在處理位置上會集。
[0065]根據上述實施方式的一方面，所述改性纖維素為氧化纖維素。
[0066]在一個實施方式中，本公開提供一種用於形成組合物的方法，包括:形成改性纖維素溶液；形成凝膠化組合物；和將該改性纖維素溶液與該組合物在處理位置接觸，從而形成凝膠。
[0067]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素溶液的形成包括:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整該溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度。
[0068]根據上述實施方式的一方面，所述凝膠化組合物為具有約2.0-約6.0的pH值的殼聚糖水性溶液。
[0069]根據上述實施方式的一方面，所述改性纖維素溶液具有約8.0-約9.5的pH值。
[0070]根據上述實施方式的一方面，所述凝膠化組合物為至少一種多價陽離子的水性溶液。
[0071]根據上述實施方式的一方面，所述至少一種多價陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子中。
[0072]根據上述實施方式的一方 面，凝膠化組合物選自水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水和它們的組合中。
[0073]根據上述實施方式的一方面，凝膠化組合物為羧甲基纖維素的水性溶液，其中羧甲基纖維素以溶液的約0.5wt%至溶液的約5wt%的量存在。
[0074]根據上述實施方式的一方面，凝膠化組合物為丙烯酸系聚合物的溶液，所述丙烯酸系聚合物基於甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯醯胺或甲基丙烯醯胺和它們的組合中的至少一種。
[0075]根據上述實施方式的一方面，該溶液包含選自丙酮、乙酸乙酯、二甲醚和它們的組合中的溶劑。
[0076]根據上述實施方式的一方面，該凝膠化組合物包含選自阿莫西林、頭孢氨苄和它們的組合中的席夫鹼化合物。
[0077]根據上述實施方式的一方面，該凝膠化組合物包含三賴氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺或它們的組合。
[0078]根據上述實施方式的一方面，所述方法進一步包括使該改性纖維素溶液和該凝膠化組合物在處理位置上會集。
[0079]根據上述實施方式的一方面，其中所述改性纖維素為氧化纖維素。
[0080]在一個實施方式中，本公開提供一種方法，包括:形成改性纖維素溶液；和將該改性纖維素溶液與至少一種非溶劑接觸以形成多個改性纖維素顆粒。
[0081]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素溶液的形成包括:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整該溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度。[0082]根據上述實施方式的一方面，該至少一種非溶劑選自烷烴、油脂甘油(oilsglycerins)、乙二醇和它們的組合中。
[0083]根據上述實施方式的一方面，所述方法進一步包括剪切所述改性溶液以形成多個改性纖維素顆粒。
[0084]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約115°C -約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
[0085]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0086]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0087]根據上述實施方式的一方面，所述改性纖維素為氧化纖維素。
[0088]根據上述實施方式的一方面，該多個改性纖維素顆粒包含氧化纖維素，所述氧化纖維素的氧化度為預溶解的氧化纖維素的氧化度的約80% -約120%。
[0089]根據上述實施方式的一方面，該多個改性纖維素顆粒包含氧化纖維素，所述氧化纖維素的分子量為預溶解的氧化纖維素的分子量的約80% -約120%。
[0090]在一個實施方式中，本公開提供一種方法，包括:形成氧化纖維素溶液；和將該氧化纖維素溶液與至少一種非溶劑接觸以形成多個氧化纖維素顆粒，所述氧化纖維素顆粒的氧化度為預溶解的氧化纖維素的氧化度的約80% -約120%。
[0091] 根據上述實施方式的一方面，該氧化纖維素溶液的形成包括:將氧化纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的氧化纖維素，該氧化纖維素具有約0.2-約1.0的氧化度；調整該溶脹的氧化纖維素至第一溫度；將該溶脹的氧化纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成氧化纖維素溶液；和調整該氧化纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度。
[0092]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約115°C -約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
[0093]根據上述實施方式的一方面，所述方法進一步包括剪切所述氧化纖維素溶液以形成多個氧化纖維素顆粒。
[0094]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0095]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0096]根據上述實施方式的一方面，該至少一種非溶劑選自烷烴、油脂甘油、乙二醇和它們的組合中。
[0097]在一個實施方式中，本公開提供一種方法，包括:形成改性纖維素溶液；和將該改性纖維素溶液與至少一種非溶劑接觸以形成多個改性纖維素顆粒，所述多個改性纖維素顆粒的分子量為預溶解的改性纖維素的分子量的約80% -約100%。
[0098]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素溶液的形成包括:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整該溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度。[0099]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0100]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0101]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約115°C -約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
[0102]根據上述實施方式的一方面，所述方法進一步包括剪切所述改性溶液以形成多個改性纖維素顆粒。
[0103]根據上述實施方式的一方面，該至少一種非溶劑選自烷烴、油脂甘油、乙二醇和它們的組合中。
[0104]在一個實施方式中，本公開提供一種用於形成組合物的方法，包括:形成改性纖維素溶液；形成沉澱組合物；和將該改性纖維素溶液與該沉澱組合物在處理位置接觸，從而從該改性纖維素溶液中沉澱出改性纖維素並且形成凝膠。
[0105]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素溶液的形成包括:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整該溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度。
[0106]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約115°C -約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
[0107] 根據上述實施方式的一方面，該沉澱組合物選自水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水和它們的組合中。
[0108]根據上述實施方式的一方面，該沉澱組合物為羧甲基纖維素的水性溶液，其中羧甲基纖維素以溶液的約0.5wt%至溶液的約5wt%的量存在。
[0109]根據上述實施方式的一方面，該沉澱組合物為丙烯酸系聚合物的溶液，所述丙烯酸系聚合物基於甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯醯胺或甲基丙烯醯胺和它們的組合中的至少一種。
[0110]根據上述實施方式的一方面，該沉澱組合物溶液包含選自丙酮、乙酸乙酯、二甲醚和它們的組合中的溶劑。
[0111]根據上述實施方式的一方面，所述方法進一步包括使該改性纖維素溶液和該沉澱組合物在處理位置上會集。
[0112]在一個實施方式中，本公開提供一種用於形成組合物的方法，包括:形成改性纖維素溶液；形成可與該改性纖維素溶液共價交聯的可交聯組合物；和將該改性纖維素溶液與該組合物在處理位置接觸，由此形成交聯的凝膠。
[0113]根據上述實施方式的一方面，該可交聯組合物包含選自阿莫西林、頭孢氨苄和它們的組合中的席夫鹼化合物。
[0114]根據上述實施方式的一方面，可交聯組合物包含三賴氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺或它們的組合。
[0115]根據上述實施方式的一方面，該可交聯的組合物為水性溶液。[0116]根據上述實施方式的一方面，所述方法進一步包括使該改性纖維素溶液和該可交聯組合物在處理位置上會集。
[0117]在一個實施方式中，本公開提供一種用於形成組合物的方法，包括:形成改性纖維素溶液；形成凝膠化組合物；和將該改性纖維素溶液與該凝膠化組合物在處理位置接觸，由此形成凝膠。
[0118]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素溶液的形成包括:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整該溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度。
[0119]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約115°C -約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
[0120]根據上述實施方式的一方面，所述凝膠化組合物為具有約2.0-約6.0的pH值的殼聚糖水性溶液。
[0121]根據上述實施方式的一方面，所述改性纖維素溶液具有約8.0-約9.5的pH值。
[0122]根據上述實施方式的一方面，所述凝膠化組合物為至少一種多價陽離子的水性溶液。
[0123]根據上述實施方式的一方面，所述至少一種多價陽離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵的陽離子中。
[0124]根據上述實施方式的一方面，該凝膠化組合物選自水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水和它們的組合中。
[0125]根據上述實施方式的一方面，該凝膠化組合物為羧甲基纖維素的水性溶液，其中羧甲基纖維素以溶液的約0.5wt%至溶液的約5wt%的量存在。
[0126]根據上述實施方式的一方面，該凝膠化組合物為丙烯酸系聚合物的溶液，所述丙烯酸系聚合物基於甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯醯胺或甲基丙烯醯胺和它們的組合中的至少一種。
[0127]根據上述實施方式的一方面，該溶液包含選自丙酮、乙酸乙酯、二甲醚和它們的組合中的溶劑。
[0128]根據上述實施方式的一方面，該凝膠化組合物包含選自阿莫西林、頭孢氨苄和它們的組合中的席夫鹼化合物。
[0129]根據上述實施方式的一方面，該凝膠化組合物包含三賴氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺或它們的組合。
[0130]根據上述實施方式的一方面，所述方法進一步包括使該改性纖維素溶液和該凝膠化組合物在處理位置上會集。
[0131]在一個實施方式中，本公開提供一種方法，包括:形成改性纖維素溶液；和將溶解的改性纖維素與至少一種中和劑接觸以形成多個改性纖維素顆粒。
[0132]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素溶液的形成包括:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整該溶張的改性纖維素混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度。
[0133]根據上述實施方式的一方面，該至少一種中和劑選自氨、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合中。
[0134]根據上述實施方式的一方面，所述方法進一步包括剪切所述溶解的改性溶液以形成多個改性纖維素顆粒。
[0135]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約115°C -約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
[0136]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0137]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0138]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素為氧化纖維素並且該多個改性纖維素顆粒包含氧化纖維素，所述氧化纖維的氧化度為預溶解的氧化纖維素的氧化度的約80% -約 120%。
[0139]根據上述實施方式的一方面，該多個改性纖維素顆粒包含氧化纖維素，所述氧化纖維素的分子量為預溶解的氧化纖維素的分子量的約80% -約120%。
[0140]在一個實施方式中，本 公開提供一種方法，包括:形成氧化纖維素溶液；和將溶解的氧化纖維素與至少一種中和劑接觸以形成多個氧化纖維素顆粒，所述多個氧化纖維素顆粒的氧化度為預溶解的氧化纖維素的氧化度的約80% -約120%。
[0141]根據上述實施方式的一方面，該氧化纖維素溶液的形成包括:將氧化纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成具有約0.2-約1.0的氧化度的溶脹的氧化纖維素；調整該溶脹的氧化纖維素至第一溫度；將該溶脹的氧化纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成氧化纖維素溶液；和調整該氧化纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度。
[0142]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約115°C -約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
[0143]根據上述實施方式的一方面，所述方法進一步包括剪切所述溶解的氧化溶液以形成多個氧化纖維素顆粒。
[0144]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0145]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0146]根據上述實施方式的一方面，該至少一種中和劑選自氨、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合中。
[0147]在一個實施方式中，本公開提供一種方法，包括:形成改性纖維素溶液；和將溶解的改性纖維素與至少一種中和劑接觸以形成多個改性纖維素顆粒，所述多個改性纖維素顆粒的分子量為預溶解的改性纖維素的分子量的約80% -約100%。
[0148]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素溶液的形成包括:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整該溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度。
[0149]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0150]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0151]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約115°C -約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
[0152]根據上述實施方式的一方面，所述方法進一步包括剪切所述溶解的改性溶液以形成多個改性纖維素顆粒。
[0153]根據上述實施方式的一方面，該至少一種中和劑選自氨、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合中。
[0154]在一個實施方式中，本公開提供了一種用於形成微球體的方法，包括:將溶劑與改性纖維素接觸以形成溶液；將該改性纖維素溶液與至少一種生物活性劑接觸以形成非連續相液體；將該非連續相液體與連續相液體接觸以形成乳液；和將該乳液與第三相液體接觸以從該乳液中提取溶劑，從而形成多個改性纖維素微球體。
[0155]根據上述實施方式的一方面，所述生物活性劑選自親水生物活性劑、蛋白質治療劑、生物製劑和它們的組合中。
[0156]根據上述實施方式的一方面，所述第三相液體是與該連續相液體和該非連續相液體可混溶的。
[0157] 根據上述實施方式的一方面，所述第三相液體選自肉豆蘧酸異丙酯、己烷、甘油三酯和它們的組合中。
[0158]根據上述實施方式的一方面，所述第三相液體以連續相液體的約130體積％ -約170體積％的量存在。
[0159]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素溶液的形成包括:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整該溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素在調整至第一溫度後與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至約90°C -約120°C的第二溫度。
[0160]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約115°C -約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
[0161]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自由N，N_ 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0162]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0163]根據上述實施方式的一方面，所述連續相選自植物基油、石油基油、矽氧烷基油和它們的組合中。
[0164]根據上述實施方式的一方面，該方法進一步包括:將該多個改性纖維素微球體與生物可降解聚合物的溶液和水性溶液接觸以形成乳液；和提取包封有多個改性纖維素微球體的多個生物可降解聚合物微球體。
[0165]根據上述實施方式的一方面，該生物可降解聚合物為脂肪族聚酯。[0166]根據上述實施方式的一方面，該水性溶液包括至少一種乳化劑和水。
[0167]根據上述實施方式的一方面，該至少一種生物活性劑是親水的。
[0168]在一個實施方式中，本公開提供一種微球體，包括:改性纖維素；和至少一種生物活性劑。
[0169]根據上述實施方式的一方面，所述生物活性劑選自親水生物活性劑、蛋白質治療劑、生物製劑和它們的組合中。
[0170]根據上述實施方式的一方面，通過下述方法形成該微球體:將包含溶劑的改性纖維素溶液與至少一種生物活性劑接觸以形成非連續相液體；將該非連續相液體與連續相液體接觸以形成乳液；和將該乳液與第三相液體接觸以從該乳液中提取溶劑，從而形成多個微球體。
[0171]根據上述實施方式的一方面，所述第三相液體是與該連續組合物和該非連續組合物可混溶的。
[0172]根據上述實施方式的一方面，所述第三相液體選自肉豆蘧酸異丙酯、己烷、甘油三酯和它們的組合中。
[0173]根據上述實施方式的一方面，所述第三相液體以連續相液體的約130體積％ -約170體積％的量存在。
[0174]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素溶液的形成包括:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整該溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素在調整至第一溫度後與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至約90°C -約120°C的第二溫度。
[0175]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約115°C -約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
[0176]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0177]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0178]根據上述實施方式的一方面，所述連續相選自植物基油、石油基油、矽氧烷基油和它們的組合中。
[0179]在一個實施方式中，本公開提供一種形成微球體的方法，包括:形成包含至少一種生物活性劑和改性纖維素的第一多個微球體；將該第一多個微球體與生物可降解聚合物的溶液接觸以形成非連續相液體；將該非連續相液體與連續相液體接觸以形成乳液；和從該乳液中提取第二多個微球體，該第二多個微球體包含該第一多個微球體。
[0180]根據上述實施方式的一方面，所述至少一種生物活性劑選自親水生物活性劑、蛋白質治療劑、生物製劑和它們的組合中。
[0181]根據上述實施方式的一方面，該生物可降解聚合物為脂肪族聚酯。
[0182]根據上述實施方式的一方面，所述脂肪族聚酯選自聚乳酸、聚乳酸-共-乙交酯、聚乳酸-聚己內酯和它們的組合中。
[0183]根據上述實施方式的一方面，該連續相液體包含至少一種乳化劑和水。
[0184]根據上述實施方式的一方面，該方法進一步包括:將該第二多個微球體與改性纖維素溶液接觸以形成第二非連續相液體；將該第二非連續相液體與第二連續相液體接觸以形成第二乳液；和從該第二乳液中提取第三多個微球體，該第三多個微球體包含該第二多個微球體。
[0185]在一個實施方式中，本公開提供一種用於形成微球體的方法，包括:形成包含生物可降解聚合物的第一多個微球體；將該第一多個微球體與改性纖維素溶液接觸以形成非連續相液體；將該非連續相液體與連續相液體接觸以形成乳液；和從該乳液中提取第二多個微球體，該第二多個微球體包含該第一多個微球體。
[0186]根據上述實施方式的一方面，第一多個微球體或改性纖維素溶液中的至少一種包含至少一種生物活性劑。
[0187]根據上述實施方式的一方面，所述至少一種生物活性劑選自親水生物活性劑、蛋白質治療劑、生物製劑和它們的組合中。
[0188]根據上述實施方式的一方面，該生物可降解聚合物為脂肪族聚酯。
[0189]根據上述實施方式的一方面，所述脂肪族聚酯選自由聚乳酸、聚乳酸-共-乙交酯、聚乳酸-聚己內酯和它們的組合中。
[0190]根據上述實施方式的一方面，該方法包括:將該第二多個微球體與生物可降解聚合物的第二溶液接觸以形成第二非連續相液體；將該第二非連續相液體與第二連續相液體接觸以形成第二乳液；和從該第二乳液中提取第三多個微球體，該第三多個微球體包含該第二多個微球體。
[0191]在一個實施方式中 ，本公開提供一種微球體，其包含包封有至少一種其他微球體的第一生物可降解聚合物，該至少一種其他微球體包含第二生物可降解聚合物和至少一種生物活性劑，其中該第一生物可降解聚合物和該第二生物可降解聚合物是不同的，並且該第一生物可降解聚合物或該第二生物可降解聚合物中的至少一種為改性纖維素。
[0192]根據上述實施方式的一方面，該第一生物可降解聚合物或該第二生物可降解聚合物中的至少一種為脂肪族聚酯。
[0193]根據上述實施方式的一方面，所述脂肪族聚酯選自聚乳酸、聚乳酸-共-乙交酯、聚乳酸-聚己內酯和它們的組合中。
[0194]根據上述實施方式的一方面，該微球體進一步包含至少一種其他生物活性劑。
[0195]根據上述實施方式的一方面，該至少一種生物活性劑和該至少一種其他生物活性劑選自親水生物活性劑、蛋白質治療劑、生物製劑和它們的組合中，並且該第一生物可降解聚合物為改性纖維素。
[0196]根據上述實施方式的一方面，包封有至少一種其他微球體的第一生物可降解聚合物進一步被包封在由第二生物可降解聚合物形成的第三微球體中。
[0197]根據上述實施方式的一方面，該第一生物可降解聚合物選自聚乳酸、聚乳酸-共-乙交酯、聚乳酸-聚己內酯和它們的組合中，並且該第二生物可降解聚合物是改性纖維素。
[0198]根據上述實施方式的一方面，該第一生物可降解聚合物是改性纖維素，並且該第二生物可降解聚合物選自聚乳酸、聚乳酸-共-乙交酯、聚乳酸-聚己內酯和它們的組合中。
[0199]在一個實施方式中，本公開提供一種醫療設備，其包含由改性纖維素溶液形成的可預測降解的塗層、膜或纖維中的至少一種。
[0200]根據上述實施方式的一方面，該溶液通過以下方法形成:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整該溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至第二溫度。
[0201]根據上述實施方式的一方面，該纖維、塗層或膜中的至少一種通過從溶液中蒸發溶劑而形成。
[0202]根據上述實施方式的一方面，該纖維、塗層或膜中的至少一種通過在基材上沉積該改性纖維素溶液並且從溶液中蒸發溶劑而形成。
[0203]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約115°C -約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
[0204]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0205]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0206]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素是氧化纖維素並且該纖維、塗層或膜中的至少一種包含氧化纖維素，所述氧化纖維素的氧化度為預溶解的氧化纖維素的氧化度的約80% -約120%。
[0207] 根據上述實施方式的一方面，該纖維、塗層或膜中的至少一種包含氧化纖維素，所述氧化纖維素的分子量為預溶解的氧化纖維素的分子量的約80% -約120%。
[0208]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素溶液與至少一種生物相容性增塑劑接觸。
[0209]根據上述實施方式的一方面，該至少一種生物相容性增塑劑選自卵磷脂、癸二酸二丁酯、檸檬酸、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的組合中。
[0210]在一個實施方式中，本公開提供一種方法，包括:將改性纖維素與溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整該溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度；將該溶脹的改性纖維素與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整該改性纖維素溶液至低於第一溫度的第二溫度；和由該改性纖維素溶液形成纖維、塗層或膜中的至少一種。
[0211]根據上述實施方式的一方面，該纖維、塗層或膜中的至少一種通過從溶液中蒸發溶劑而形成。
[0212]根據上述實施方式的一方面，所述第一溫度為約115°C -約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
[0213]根據上述實施方式的一方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
[0214]根據上述實施方式的一方面，所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
[0215]根據上述實施方式的一方面，該改性纖維素是氧化纖維素並且該纖維、塗層或膜中的至少一種包含氧化纖維素，所述氧化纖維度的氧化度為預溶解的氧化纖維素的氧化度的約80% -約120%。[0216]根據上述實施方式的一方面，該纖維、塗層或膜中的至少一種包含氧化纖維素，所述氧化纖維素的分子量為預溶解的氧化纖維素的分子量的約80% -約120%。
[0217]根據上述實施方式的一方面，所述方法進一步包括將該改性纖維素溶液與至少一種生物相容性增塑劑接觸。
[0218]根據上述實施方式的一方面，該至少一種生物相容性增塑劑選自卵磷脂、癸二酸二丁酯、檸檬酸、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的組合中。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0219]在下文中，將參照附圖描述本公開的各種實施方式，其中:
[0220]圖1為根據本公開所述的用於溶解纖維素的系統的示意圖；
[0221]圖2為根據本公開所述的雙重包封微球體的示意圖；
[0222]圖3為根據本公開所述的多重包封微球體的示意圖；
[0223]圖4為根據本公開所述的包含多種生物活性劑的多重包封微球體的釋放曲線；
[0224]圖5為根據本公開所述的包含一種生物活性劑的多重包封微球體的釋放曲線；
[0225]圖6為根據本公開所述的溶解的氧化纖維素的色譜圖；
[0226]圖7為根據本公開所述的溶解的非改性纖維素的色譜圖；和
[0227] 圖8A-8B為根據本公開所述的氧化纖維素微球體的掃描電子顯微鏡圖片；
[0228]圖9A-9B為根據本公開所述的包含18%負載的維生素B_12的氧化纖維素微球體的掃描電子顯微鏡圖片；
[0229]圖10A-10B為根據本公開所述的包含丁哌卡因游離鹼的氧化纖維素微球體的掃描電子顯微鏡圖片；
[0230]圖11A-11B為根據本公開所述的包含鹽酸鹽形式丁哌卡因的氧化纖維素微球體的掃描電子顯微鏡圖片；
[0231]圖12為根據本公開所述的對於維生素B-12的紫外-可見光譜標準校正曲線。
[0232]圖13A-13B為根據本公開所述的包含30%負載的維生素B_12的氧化纖維素微球體的掃描電子顯微鏡圖片；
[0233]圖14A-14B為根據本公開所述的包含25%負載的維生素B_12的氧化纖維素微球體的掃描電子顯微鏡圖片；
[0234]圖15為根據本公開所述的負載順-二氯二氨合鉬(II)的氧化纖維素微球體的光學顯微鏡圖片；
[0235]圖16為根據本公開所述的包封有圖15的負載順-二氯二氨合鉬(II)的氧化纖維素微球體的聚-D，L-交酯微球體的光學顯微鏡圖片。
[0236]圖17為根據本公開所述的圖16的微球體的橫截面的掃描電子顯微鏡圖片；
[0237]圖18為根據本公開所述的氧化纖維素的電導滴定曲線圖；和
[0238]圖19為根據本公開所述的氧化纖維素的pH值滴定曲線圖。
【具體實施方式】
[0239]本公開提供一種用於溶解纖維素的系統和方法。在實施方式中，本公開提供一種使用極性非質子溶劑和鹽的工藝方法，以逐步的方式來添加所述鹽以溶解氧化纖維素或未改性纖維素。根據本公開所述的溶解方法使氧化纖維素的降解最小化，所述溶解方法是通過在惰性和乾燥氣氛下控制工藝、以特定順序引入鹽、在預先確定的溫度和時間下加熱溶液和對溶液施加最小的剪切力來實現。
[0240]如本文中所描述，纖維素包括天然(例如，未改性)或改性(例如，處理的)纖維素，所述改性纖維素包括但不限於，氧化纖維素、烷基纖維素、羥烷基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝基纖維素和它們的組合等。合適的改性纖維素衍生物的其他實例，包括但不限於，甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羧甲基纖維素、三醋酸纖維素和硫酸鈉鹽纖維素。
[0241]如本文中所描述，氧化纖維素指的是通過氧化使至少部分羥基被羧基、醛基和/或酮基取代的纖維素。氧化纖維素可以使用本領域技術人員掌握的任何技術來形成。例如，纖維素可以通過將其暴露於氧化介質中而被氧化，所述氧化介質例如為壓縮的或超臨界的流體，其包括但不限於，二氧化氮、二氧化碳和它們的組合等。在實施方式中，該氧化介質可以包括壓縮的或超臨界的流體的組合，例如溶解在二氧化碳中的二氧化氮。該纖維素材料可以暴露於氧化介質中約20分鐘-約24小時的一段時間，在實施方式中為約I小時-約5小時，在約20°C -約60V的溫度下，在實施方式中為約30V -約45°C下，和在約20 巴-約250巴的壓力下，在實施方式中為約30巴-約90巴下。例如，在美國專利申請公開N0.2008/0194805中公開了使用壓縮的流體來氧化纖維素材料的方法，通過引用方式將該申請的全部內容併入本申請。例如在美國專利N0.3，364，200,N0.4，626，253,N0.5，484，913和N0.6，500, 777中也公開了用於製備氧化纖維素材料的其他方法，通過引用方式將上述專利的每個的全部公開併入本申請。
[0242]現在轉向圖1，根據本公開，提供了一種用於溶解纖維素(包括氧化纖維素)的系統。系統10包括反應容器12，其可以是三頸圓底燒瓶。反應容器12包括氣體入口 14和氣體出口 16，其都連接在惰性氣體源(沒有示出)上。反應容器12也可以包括任何數量的入口、插口(spigot)和其他連接器，以方便地分別向容器12中添加反應物和/或從容器12中移除產物。氧化纖維素的溶解可以以連續法或分批法來實施。
[0243]該溶解方法在惰性(即無氧)和乾燥氣氛下實施。在實施方式中，在開始溶解方法之前，通過使惰性氣體經由入口 14和出口 16通過反應容器12來用惰性氣體循環淨化反應容器12。該氣體也可以在溶解方法期間通過反應容器12循環。合適的惰性氣體包括但不限於氮氣以及如氦、氖、氬和它們的組合的稀有氣體。
[0244]最初，通過任何合適的入口向反應容器12中添加溶劑。在實施方式中，用於溶解氧化纖維素的溶劑可以是任何極性非質子有機溶劑，其具有約175°C -約205°C的沸點，在實施方式中為約180°C -約202°C。合適的溶劑包括但不限於N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和它們的組合。
[0245]也可以將惰性氣體引入該溶劑(例如，從該溶劑中鼓泡)來從溶劑中除去水分和溶解的氧氣。然後將纖維素加入溶劑中，並且可以通過混合器18攪拌以溶脹該纖維素。混合在相對低的速率下實施以防止纖維素的降解。攪拌可以每分鐘約100轉(rpm)至約500rpm進行，在實施方式中為約150rpm_約250rpm。如上所述，該反應容器12可以是圓底容器，其進一步使由混合器18施加到纖維素上的剪切力最小化。[0246]該溶劑和氧化纖維素的混合物可被加熱到約115°C -約145°C的溫度，在實施方式中為約120°C -約140°C，在其他實施方式中為約130°C -約135°C。在實施方式中，使用根據本公開所述的方法溶解的氧化纖維素的氧化度可以為約0.2-約1.0，在實施方式中為約0.3-約0.9，在其他實施方式中為約0.5-約0.7。如本文中使用的，術語「氧化度」指的是纖維素的羧基與羥基的比率。該「氧化度」也用作整個纖維素樣品的平均氧化度。不受任何特殊理論的限制，應相信溶劑和氧化纖維素的混合物的溫度取決於該氧化纖維素的氧化度。當氧化度增加，溶脹氧化纖維素所需要的溫度降低。相反，當氧化度降低，溶脹氧化纖維素所需要的溫度增加。在溶解方法過程中對纖維素的加熱最小化。對纖維素的加熱可能導致其降解，包括氧化纖維素反應基團的破壞和分子量的降低。
[0247]具有約0.5以上氧化度的氧化纖維素和溶劑的混合物可以被加熱至約115°C -約135°C的溫度，在實施方式中為約125°C -約130°C。具有約0.25-約0.5氧化度的氧化纖維素和溶劑的混合物可以被加熱至約130°C -約145°C的溫度，在實施方式中為約135°C -約140。。。
[0248]溶劑最初溶脹該纖維素是由於其相對高的極性。氧化纖維素的溶脹可以持續約1小時-約4小時，在實施方式中為約1.5小時-約2.5小時。在氧化纖維素已經溶脹之後，混合物的溫度被降低。在實施方式中，氧化纖維素的混合物可以在添加鹽之前被冷卻到約90°C -約120°C的溫度，在實施方式中為約100°C -約110°C。
[0249]不受任何特殊理論的限制，應相信向混合物中引入鹽使鹽能夠插入到纖維素中。用溶劑溶脹纖維素促進了鹽插入到纖維素中，其轉而影響纖維素的最終溶解。在實施方式中，該鹽可為任何鹼滷化物鹽。合適的鹽包括但不限於，滷化鋰，例如氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰和碘化鋰；滷化鈉，例如氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉和碘化鈉；滷化鉀，例如氟化鉀、氯化鉀、溴化鉀和碘化鉀；以及上述物質的任意組合。該鹽可以以氧化纖維素的約0.lwt% -約3界七％的量存在，在實施方 式中為氧化纖維素的約0.25wt% -約2wt%。傳統的溶解方法依賴更高的鹽濃度以溶解未改性纖維素，其不適合溶解氧化纖維素。較低的鹽濃度防止或減少氧化纖維素的降解，包括如上所述的氧化纖維素反應基團的破壞和分子量的降低。
[0250]以逐步的方式進行該溶解方法，即，在鹽引入之前的纖維素在溶劑中的最初溶脹允許在比傳統方法更低的溫度下溶解纖維素，傳統方法通常要求150°C以上的溫度。該在較低溫度下的逐步溶解方法也防止或減少氧化纖維素的降解，包括如上所述的氧化纖維素反應基團的破壞和分子量的降低。在實施方式中，該溶解的氧化纖維素的氧化度可以為預加工的(即未溶解的)氧化纖維素的氧化度的約80%-約120%，在實施方法中為約90%-約110%。在實施方式中，該溶解的氧化纖維素的分子量可以為預加工的(即未溶解的)氧化纖維素的分子量的約80% -約100%，在實施方法中為約90% -約95%。如本文中使用的，術語「分子量」指的是纖維素的重均分子量(Mw)。該術語「分子量」也用作整個纖維素樣品的平均分子量。未溶解(例如，在溶解之前)的氧化纖維素可以具有約50，000道爾頓至約500，000道爾頓的分子量，在實施方式中為約100，000道爾頓至約400，000道爾頓。
[0251]如果氧化纖維素沒有完全溶解，該方法可以繼續在約40°C至約80°C的較低溫度下攪拌和加熱，在實施方式中為約50 V至約60 V，持續約1小時-約5小時的時間，在實施方式中為約2小時-約3小時，直到氧化纖維素被溶解。得到的氧化纖維素溶液包含以約5毫克每毫升(mg/mL)-約25mg/mL的濃度存在的氧化纖維素，在實施方式中為約10mg/mL-約 20mg/mLo
[0252]圖1的系統也可以用於溶解未改性的纖維素。用於溶解未改性的纖維素的方法可以利用與上面描述的用於溶解氧化纖維素的溶劑相同的溶劑。最初，該未改性的纖維素在溶劑中溶脹。該溶劑和未改性的纖維素的混合物可以被加熱至約135°C -約165°C的溫度，在實施方式中為約145°C_約155°C。溶劑最終溶脹該纖維素是由於其相對高的極性。未改性纖維素的溶脹可以持續約I小時-約4小時，在實施方式中為約1.5小時-約2.5小時。在未改性纖維素已經溶脹之後，混合物的溫度降低。在實施方式中，未改性纖維素的混合物可以在添加鹽之前被冷卻到約140°C -約160°C，在實施方式中為約145°C -約155°C。
[0253]該鹽可以以未改性纖維素的約0.1wt% -約量存在，在實施方式中為未改性纖維素的約0.5wt% -約9wt%。如果該未改性纖維素沒有被完全溶解，該方法可以繼續在約40°C至約80°C的較低溫度下攪拌並加熱，在實施方式中為約50°C至約60°C，持續約12小時-約36小時的時間，在實施方式中為約16小時-約24小時，直到該未改性纖維素被溶解。
[0254]然後該溶解的氧化纖維素可以用於形成大顆粒、微顆粒或納米顆粒。在本申請中，術語「大顆粒」、「大球體」、「大膠囊」、「微顆粒」、「微球體」、「微膠囊」、「納米顆粒」、「納米球體」和「納米膠囊」可交換使用和表示具有任何規則或不規則形狀和約0.001 μ m-約2mm (在實施方式中約0.01 μ m-約Imm)尺寸的任何顆粒。
[0255]顆粒的形成可以通過具有溶解方法的連續法(例如，向溶液施加高剪切力、添加中和劑和/或添加陽離子)或分批法來實施。在實施方式中，纖維素顆粒可以在溶劑或非溶劑、中和劑、具有多價陽離子的水性溶液和它們的組合的存在下，通過向溶解的纖維素施加高剪切力(例如，在高剪切設備中，如混合器，擠出機等)來形成。
[0256] 本文使用的術語「非溶劑」以其最廣泛的意義使用並且包括任何對纖維素不溶解的物質或其混合物。合適的溶劑和助溶劑包括但不限於NMP、DMAc和水性溶液以及它們的組合。合適的非溶劑包括但不限於:烷烴、油脂甘油、乙二醇和它們的組合。該溶劑或非溶劑可以以纖維素的約lwt% -約45￥七％的量存在，在實施方式中為纖維素的約5wt% -約30wt%，在實施方式中為纖維素的約10wt% -約20wt%。
[0257]在實施方式中，氧化纖維素顆粒可以通過將溶解的纖維素與具有中和劑的水性溶液接觸來形成。該溶解的纖維素和該水性中和溶液也可以被施加高剪切力。在實施方式中，該中和劑可以用於中和纖維素中的羧酸側基以調節最終顆粒尺寸和形態，所以本文的中和劑也可以被稱為「鹼性中和劑」。根據本公開可以使用任何合適的鹼性中和劑。在實施方式中，合適的鹼性中和劑可以既包括無機鹼性劑又包括有機鹼性劑。合適的鹼性劑可以包括氨、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合等。合適的鹼性劑還可以包括具有至少一個氮原子的單環化合物和多環化合物，例如，仲胺，其包括氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、哌嗪、哌啶、吡啶、二雙吡啶、三聯吡啶、二氫吡啶、嗎啉、N-烷基嗎啉、I，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、1，8_ 二氮雜二環十一烷、1，8_ 二氮雜二環十一碳烯、二甲基化的戊胺、三甲基化的戊胺、嘧唆、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吲哚、二氫吲哚、二氫茚酮、苯並二氫茚酮(benzindazone)、咪唑、苯並咪唑、咪唑啉酮、咪唑啉、噁唑、異噁唑、噁惡唑啉、噁惡二唑、噻二唑、咔唑、喹啉、異喹啉、萘啶、三嗪、三唑、四唑、吡唑、二氫化吡唑和它們的組合。在實施方式中，該單環和多環化合物在環的任意碳位置上可以是取代的或未取代的。
[0258]該中和劑可以以固體使用(例如，氫氧化鈉薄片)並且可溶解在水中以形成水溶液。該中和劑可以添加至氧化纖維素中以使溶液的PH值為約5-約9，在實施方式中為約6-約8。如上面提到的，該鹼性中和劑可以添加以中和含有羧酸基團的纖維素(例如，氧化纖維素)。在纖維素顆粒的形成中，側鏈羧酸的中和通過最小化來自於羧酸基團的陰離子電荷的粒子間排斥來實現。因此該鹼性中和劑的添加可以將包含具有酸性基團的纖維素乳液的pH值提高至約5-約12，在實施方式中，為約6-約11。
[0259]在實施方式中，氧化纖維素顆粒可以通過將溶解的纖維素與具有多價陽離子(包括二價和三價陽離子)的水性溶液接觸來形成。對該溶解的纖維素和陽離子溶液也可以施加高剪切力。在實施方式中，纖維素顆粒可以通過連續的兩相噴霧製備法來形成，其中先將陽離子溶液噴塗在基材上，隨後噴塗溶解的纖維素溶液。在其他實施方式中，陽離子溶液可以與氧化纖維素溶液結合以原位形成交聯凝膠，對此在下文中將更詳細地描述。
[0260]合適的陽離子包括但不限於鈣(Ca+2)、鋇(Ba+2)、鋅(Zn+2)、鎂(Mg+2)、鐵(Fe+2、Fe+3)、鉬(Pt+4)、鉻(Cr+6)和它們的組合。在實施方式中，該陽離子可以通過溶解合適的陽離子的鹽來引入，其包括但不限於，滷化物、硫酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氧化物、醋酸鹽、它們的組合等。該陽離子可以以氧化纖維素的約0.01wt% -約25wt%的量存在，在實施方式中為氧化纖維素的約lwt% -約18wt%，在實施方式中為氧化纖維素的約2wt% -約15wt%，其取決於氧化纖維素溶液的最終用途。陽離子通過交聯位於氧化纖維素上的羧酸側基而起到交聯劑的作用，從而形成纖維素顆粒。兩區室噴霧設備(例如，微流化器)可以用於儲存水性陽離子溶液和氧化纖維素溶液，該設備同時地注射溶液從而混合顆粒和形成沉積在基材(例如，組織)上的顆粒。在共同所有的美國專利N0.7，611，494、N0.8，033，483,8, 152，777 以及美國專利申請公開N0.2010/0065660和N0.2010/0096481 中公開了用於混合兩種組分的應用裝置，在此同引用方式將上述專利和申請的全部公開內容併入本申請。
[0261]在實施方式中，由本公開的溶解的氧化纖維素形成的氧化纖維素顆粒的氧化度可以為預加工(即未溶解)的氧化纖維素的氧化度的約80% -約120%。在實施方式中為約90% -約110%。在實施方式中，氧化纖維素顆粒的分子量可以為預加工(即未溶解)的氧化纖維素的分子量的約80% -約100%，在實施方式中為約90% -約95%。未溶解(例如，在溶解之前)的氧化纖維素可以具有約50，000道爾頓-約500，000道爾頓的分子量，在實施方式中為約100，000道爾頓-約400，000道爾頓。
[0262]該溶解的纖維素和/或纖維素顆粒可以用於形成適合於各種手術和傷口應用的各種醫療設備。根據本公開所述的醫療設備可以是適合於被粘附或植入組織、身體器官或管腔的任何結構，包括但不限於，微顆粒和納米顆粒、織物和無紡織物、塗層、貼片、膜、泡沫、撕裂層、脫脂棉拭子、組織移植物、移植片固定模、支架、支撐物、傷口敷料、網狀織物和/或組織增強體。
[0263]在實施方式中，如上面注釋的，可以將一種或多種生物活性劑添加到溶劑中以將生物活性劑引入氧化纖維素溶液，然後可以將所述溶液用於形成各種醫療設備。包括極性和非極性化合物的各種生物活性劑可溶解在上述適用於形成根據本公開所述的氧化纖維素溶液的溶劑中。在實施方式中，該生物活性劑也可以在氧化纖維素顆粒形成之後添加。術語「生物活性劑」和「活性治療劑」(ATA)可交換地並以其最廣範圍的意義使用，其包括任何具有臨床用途的物質或其混合物。因此，生物活性劑自身可以具有或不具有藥理活性，例如，染料或香味劑。可替換地，生物活性劑可以是任何提供治療或預防效果的製劑，影響或參與組織生長、細胞生長、細胞分化的化合物，抗粘連化合物，能夠引起如免疫反應的生物行為的化合物，或在一種或多種生物過程中起到任何其他作用的化合物。期望的是該生物活性劑可以以任何合適的物質形式用於本公開的醫療設備，例如，膜、粉末、液體、凝膠等。
[0264]可以根據本公開使用的生物活性劑種類的實例包括:抗粘連劑、抗微生物劑、止痛劑、退熱劑、麻醉劑、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗炎藥、心血管藥、診斷試劑、類交感神經藥、類膽鹼藥、抗毒蕈鹼藥、止痙攣藥、激素、生長因子、肌肉鬆弛藥、腎上腺素能神經元阻滯劑、抗腫瘤藥、免疫原性劑、免疫抑制劑、腸胃藥、利尿劑、類固醇、脂質、脂多糖、多糖、血小板激活藥、凝血因子和酶。也包括的是可以使用生物活性劑的組合。
[0265]抗粘連劑可以用於防止在可植入醫療設備和目標組織對面的周圍組織之間形成粘連。此外，抗粘連劑可以用於防止在塗覆的可植入醫療設備和包裝材料之間形成粘連。這些抗粘連劑的一些實例包括但不限於:親水聚合物，例如聚(乙烯基吡咯烷酮)、羧甲基纖維素、透明質酸、聚環氧乙烷、聚乙烯醇和它們的組合。
[0266]合適的抗微生物劑包括:三氯生(也被稱為2，4，4』 -三氯-2』 -羥基二苯基醚)，氯己定和其鹽(包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、鹽酸氯己定和硫酸氯己定)，銀和其鹽(包括醋酸銀、苯甲酸銀、碳酸銀、檸檬酸銀、碘酸銀、碘化銀、乳酸銀、月桂酸銀、硝酸銀、氧化銀、棕櫚酸銀、蛋白銀和磺胺嘧啶銀鹽)，多粘菌素，四環素，氨基糖甙類(例如，妥布黴素和慶大黴素)，利福平，桿菌肽，新黴素，氯黴素，咪康唑，喹諾酮類(例如噁喹酸、諾氟沙星、萘啶酸、培氟沙星、依諾沙星和 環丙沙星)，青黴素類(例如苯唑西林和哌拉西林)，壬苯醇醚9，夫西地酸，頭孢菌素和它們的組合。此外，在本公開的生物活性塗層中可以包括作為生物活性劑的抗微生物蛋白和多肽(例如牛乳鐵蛋白和乳鐵蛋白B)。
[0267]其他生物活性劑包括:局部麻醉劑；非留體抗生育劑；擬副交感神經藥；心理治療劑；鎮定劑；減充血劑；鎮靜催眠藥；類固醇；磺胺類藥；擬交感神經藥；疫苗；維生素，例如維生素八、8-12、(:、0、它們的組合等；抗瘧疾劑；抗偏頭疼藥；抗帕金森劑例如左旋多巴；抗痙攣劑；抗膽鹼藥(例如奧昔布寧)；止咳藥；支氣管擴張劑；心血管劑例如冠血管擴張藥和硝酸甘油；生物鹼；止痛劑；麻醉劑例如可待因、二氫可待因酮、哌替啶、嗎啡等；非麻醉劑例如水楊酸鹽、阿司匹林、撲熱息痛、d-丙氧芬等；阿片樣受體拮抗藥，例如納曲酮和納洛酮；抗癌劑；抗驚厥劑；止吐劑；抗組胺劑；抗炎劑例如激素劑，氫化可的松，氫化波尼松，強的松，非激素劑，別嘌呤醇，消炎痛，苯基丁氮酮等；前列腺素和細胞毒性藥物；化學治療劑，雌性激素；抗細菌劑；抗生素；抗真菌劑；抗病毒劑；抗凝劑；抗驚厥劑；抗抑鬱劑；抗組胺劑；以及免疫劑。
[0268]合適的生物活性劑的其他實例也包括生物製劑和蛋白質治療劑，例如，病毒，細菌，脂質，胺基酸，細胞，肽，多肽和蛋白質，類似物，突變蛋白質以及其活性片段，例如免疫球蛋白、抗體、細胞因子(例如淋巴因子、單核因子、趨化因子)、凝血因子、造血因子、白介素(IL-2、IL-3、IL-4、IL-6)、幹擾素(β-1FN、a-1FN和Y-1FN)、紅細胞生成素、核酸酶、腫瘤壞死因子、集落刺激因子(例如，GCSF, GM-CSF, MCSF)、胰島素、抗腫瘤劑和腫瘤抑制劑，血蛋白，纖維蛋白，凝血酶，纖維蛋白原，合成凝血酶，合成纖維蛋白，合成纖維蛋白原，促性腺激素(例如，FSH、LH、CG等)，激素和激素類似物(例如，生長激素)，疫苗(例如，腫瘤、細菌和病毒抗原)；生長激素釋放抑制因子；抗原；凝血因子；生長因子(例如，神經生長因子、胰島素樣生長因子)；骨形成蛋白，TGF-B，蛋白質抑制劑，蛋白拮抗劑和蛋白激動劑；核酸，例如反義分子、DNA、RNA、RNAi ;寡核苷酸；多核苷酸；以及核糖核酸酶。
[0269]本公開也提供生產用氧化纖維素包封一種或多種生物活性劑的微球體的組合物和方法。在下文中更詳細地描述合適的生物活性劑。氧化纖維素微球體可以具有約80% -約120%的生物活性劑負載量，在實施方式中為約90% -約110%，在其他的實施方式中為約95% -約105%，在又一些實施方式中為約98% -約102%。
[0270]可溶的氧化纖維素，由於溶解在如上所述的極性溶劑中，允許形成包含被包封在氧化纖維素中的親水生物活性劑的微球體。這可以通過使用油包油乳液方法隨後在提取介質中提取溶劑來實現。本文使用的術語「乳液」指的是兩種或多種不混溶的液體的混合物，其中一種液體形成連續相而其他液體形成非連續相。本文使用的術語「非連續」和「分散」相可以互換使用並且指的是通過連續相分散的化合物，並且可以包括生物活性劑、任選地包封有聚合物和/或相應的溶劑或溶劑合物劑(solvating agent)。本文使用的術語「連續」相指的是液體，例如，油，其用於從非連續相中提取溶劑或溶劑合物劑。這些液體通常與非連續相中使用的溶劑是不混溶的。本文使用的術語「稀釋劑」和「第三」相可互換使用並且指的是降低連續相粘度的液體，其與連續相不混溶和/或從微球體表面除去殘餘的連續相。在實施方式中，該稀釋劑可以是與非連續相不混溶的。本文使用的術語「油包油」乳液指的是其中連續相和非連續相都是有機液體的乳液。
[0271]在通過油包油溶劑提取方法形成可溶性氧化聚合物的微球體中，一種或多種親水性生物活性劑可以添加到氧化纖維素的溶液中並被充分混合以確保均一的混懸液或均勻的溶液。氧化纖維素在溶液中的存在量可為溶液的約0.05wt % -約45wt %，在實施方式中，為溶液的約5wt% -約30wt%，在實施方式中為溶液的約10wt% -約20wt%。
[0272] 該生物活性劑和氧化纖維素溶液形成非連續相，其被逐滴添加至包含形成連續相的液體的容器中。該連續相液體可以是任何合適的非極性化合物，其與在形成氧化纖維素溶液中使用的極性溶劑是不混溶的。合適的連續相液體包括但不限於:石油基油，例如輕、中或重質礦物油(例如，具有約40-約60個碳原子的烷烴混合物)，植物基油，例如棉花籽油，矽氧烷基油以及它們的組合。在實施方式中，該連續相可以包括兩種或多種油，例如，重油和輕油，以完成非連續相的提取。在實施方式中，該重油和該輕油可以以約1: 5-約I: I的比例存在，在實施方式中為約1: 3-約3: 4。該非連續相液體可以以連續相液體的約2體積％ -約40體積％的量存在，在實施方式中為約5體積％ -約20體積％。
[0273]加工連續相的容器可以安裝有擋板(baffle)。該容器可以包括具有葉輪的混合器，其配置成旋轉速率為約25rpm-約60，OOOrpm,在實施方式中，為約IOOrpm-約15，OOOrpm，在其他實施方式中，為約250rpm_5，OOOrpm0攪拌可以持續約5秒-約4小時，在實施方式中，為約15秒-約I小時。該旋轉速率可以被調整到獲得期望的顆粒尺寸。微球體顆粒的尺寸可以通過調節下列因素來定製:均化作用的持續時間和速度(例如，非連續和連續相的攪拌)，溫度和/或壓力，改變連續相與非連續相的比率，剪切速率，以及氧化纖維素和生物活性劑的分子量和濃度。
[0274]一旦完成非連續相至連續相的轉換，就可以向乳液中添加第三相液體以從非連續相液體中除去溶劑。合適的第三相液體包括可以既與連續相又和非連續相液體混溶的任何化合物。溶劑提取的發生是由於溶劑在連續相液體中不混溶但在第三相液體中混溶。合適的第三相液體包括肉豆蘧酸異丙酯、己烷、正庚烷、甘油三酯和它們的組合。該第三相液體可以以連續相液體體積的約130體積％ -約170體積％的量存在，在實施方式中為約140% -約 150%。
[0275]從連續相中除去溶劑促進包含被氧化纖維素包封的生物活性劑的微球體的形成。該乳液可以被攪拌約I小時-約24小時，在實施方式中為約2小時-約5小時，以幫助從微球體中提取極性溶劑。然後該微球體可以通過過濾和洗滌(例如，用正庚烷)來收集，以除去微球體表面上的任何連續和非連續相液體的殘餘。然後在氮氣或氬氣保護下，可以將該微球體收集並轉移至玻璃閃爍管中。
[0276]該氧化纖維素微球體也適合包封親水藥物，例如鹽酸布比卡因，以及病毒、細菌、胺基酸、多肽、蛋白質、脂質、疫苗和它們的組合，因為該油包油乳液不與這些生物活性劑的防水層反應。
[0277]在其他實施方式中，該氧化纖維素溶液也可以被用於形成各種類型的纖維。在實施方式中，纖維可以是固體的、中空的、多孔的和它們的組合。纖維可以通過任何合適的方法來形成，包括靜電紡絲、溶液澆注、擠出和它們的組合。由氧化纖維素溶液形成的纖維可以被用於形成各種醫療設備。根據本公開所述的醫療設備可以是適合於被粘附或植入到組織中的任何結構。由纖維形成的合適的結構包括，例如，膜、泡沫、撕裂層、脫脂棉試子、組織移植物、移植片固定模、支架、支撐物、傷口敷料、網狀織物和/或組織增強體。在實施方式中，該纖維可被用於形成無紡網狀物或膠帶，其可被用作被動止血物。由氧化纖維素溶液形成的纖維狀網狀物的無紡結構，由於其能夠過濾液體和/或氣體而使能被用作傷口敷料。
[0278] 該氧化纖維素溶液也可以用於形成膜和/或塗層。塗層或膜可以通過自身或通過在基材上溶液澆注、浸潰、分層、壓延、噴塗和其組合而沉積該溶液來形成。溶液蒸發，從而在基材上形成膜或塗層。利用本領域技術人員掌握的任何合適的方法，通過將溶液施用在設備的表面或其部分上，可以將膜結合到其他醫療設備上。
[0279]在實施方式中，該氧化纖維素溶液可以用於形成可噴霧的給藥工具(deliveryvehicle)。在其他實施方式中，該氧化纖維素溶液可以與形成凝膠或影響氧化纖維素沉澱的第二組合物相結合，這將在下文中更詳細地描述。
[0280]用於形成纖維、膜和其他醫療設備的溶液的粘度可以被調整為期望的粘度。這可以通過添加一種或多種增塑劑來完成。合適的增塑劑的實例包括任何生物相容的增塑劑，例如卵磷脂、癸二酸二丁酯、檸檬酸、醇酯、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的組合。
[0281]由溶解的氧化纖維素形成的醫療設備的應用包括關閉和治療內臟壁缺陷和切口(包括由於切除腫瘤造成的切口)、傷口、吻合和瘻管。該醫療設備能夠改進胃腸吻合術的治療並可以提供處理和防止瘻管的有效途徑。該醫療設備也可以防止息肉切除術的併發症(例如，出血和穿孔)。在實施方式中，該醫療設備可以用網狀物增強(例如在基材網狀物上形成)，以處理腹股溝疝和/或切口疝。
[0282]由氧化纖維素形成的醫療設備在體外和體內的生物降解率可以通過控制所得的(例如，溶解的和加工的)氧化纖維素的初始氧化度來調整。氧化纖維素的氧化度越大，在體外和體內的生物降解率越快。本公開提供在溶解加工期間使氧化纖維素的降解最小化的方法，從而提供具有期望的氧化度的纖維素。此外，纖維素的生物降解性可以在溶解期間通過調整分子量和氧化度來控制，以提供具有可預見降解曲線的可預見降解的氧化纖維素。沒有實質上影響氧化度的溶解和加工允許最終產品(例如，醫療設備)具有可預見的生物降解性。因此對氧化纖維素基體的降解率的控制可以通過改變氧化度，從而控制生物活性劑洗脫的速率來實現。也可以在溶解工藝期間調整氧化纖維素的氧化度，以達到期望的氧化度。
[0283]溶解的氧化纖維素也可以用來形成原位凝膠。氧化纖維素溶液可以使用上面列出的方法製備，例如溶劑、條件等。該氧化纖維素溶液可以具有約7.0至約10.0的pH值，在實施方式中為約8.0至約9.5。該氧化纖維素溶液可以與凝膠化組合物結合，所述凝膠化組合物一旦與氧化纖維素溶液接觸就形成凝膠。該凝膠可以用作粘連劑以密封組織和/或提供在下面進一步詳細描述的生物活性劑的傳輸。
[0284]在實施方式中，氧化纖維素溶液可以與陽離子材料結合，例如陽離子多糖。在實施方式中，該陽離子多糖可以為任選地在溶液中的殼聚糖、羧甲基甲殼素、瓜爾豆膠和它們的組合。殼聚糖是N-乙醯基D-氨基葡萄糖(乙醯化單元)和D-氨基葡萄糖(未乙醯化單元)的天然線性共聚物。殼聚糖可以通過甲殼素的部分或全部脫乙醯化來製備。甲殼素可以從天然資源中提取，例如從烏賊、如蝦的甲殼綱動物的外骨骼或如蘑菇的蔬菜資源中提取。殼聚糖也可以通過改性如細菌的微生物來合成地製備或合成。
[0285]殼聚糖與如纖維素的其他多糖的粘附包括不同種類的相互作用，例如靜電相互作用、氫鍵和疏水作用，這些相互作用導致與氧化纖維素的離子性交聯。殼聚糖，在某種環境下，是包含NH3+基團的陽離子聚合物。殼聚糖的帶正電荷的伯胺基團吸引其他聚合物的陰離子基團。因此，殼聚糖和陰離子聚合物能夠形成聚電解質配合物。聚電解質配合物的形成可以改善聚合物的機械性能並且導致新的結構，例如沉澱、膜、纖維和凝膠。
[0286]也可以通過在粘附配方的兩種組分之間形成共價鍵來增強配方的機械性能從而促進殼聚糖與其他聚合物的粘附。殼聚糖具有NH2基團，其能夠與羧基基團共價地反應。因此，殼聚糖可以與具有羧基基團的官能聚合物(例如氧化纖維素)混合。
[0287]該殼聚糖可以具有約1，000g/mol-約5，000，000g/mol的分子量，在實施方式中為約5，000g/mol-約220，000g/mol。在實施方式中，殼聚糖具有約450，000g/mol-約550, 000g/mol的高分子量(HMW)。在其他實施方式中，殼聚糖具有約50，000g/mol-約150，000g/mol 的低分子量(LMW)。
[0288]在實施方式中，殼聚糖的溶液可以通過用化學計量的酸(例如，HCl或乙酸)在去離子水中溶解殼聚糖來製備，以確保所有NH2基團的完全質子化。該最終溶液可以包含約0.5% (w/w)_約5% (w/w)的殼聚糖,在實施方式中為約2% (w/w)_約4% (w/w)的殼聚糖。該殼聚糖溶液可以具有約1.0-約7.0的pH值，在實施方式中為約2.0-約6.0。該殼聚糖溶液的較低PH值允許pH值敏感性生物活性劑在氧化纖維素或殼聚糖的一種溶液中混懸，而不影響pH值敏感性生物活性劑的生物活性。
[0289]在實施方式中，生物活性劑(其生物活性在高pH值下會降低或破壞，例如被化學治療劑包封的多肽)可以混懸在殼聚糖溶液中，並且一旦接觸氧化纖維素溶液就被結合入原位形成的凝膠中。該凝膠可以固定在目標位置上(例如器官、組織等)並且錨定被包封的肽，該多肽然後可以被釋放。該得到的凝膠既可以是一旦形成就為中性PH值，也可以利用氧化纖維素溶液或殼聚糖溶液的PH值來調節pH值，以提供用於保持肽的生物活性的溫和pH值環境。
[0290]用於與氧化纖維素溶液形成凝膠的另一種合適的組合物包括多價陽離子的水性溶液，其通過氧化纖維素和陽離子的離子性交聯來形成凝膠。合適的陽離子包括但不限於:鈣(Ca+2)、鋇(Ba+2)、鋅(Zn+2)、鎂(Mg+2)、鐵(Fe+2、Fe+3)、鉬(Pt+4)、鉻(Cr+6)和它們的組合。在實施方式中，該陽離子可以通過在如水、甲醇、乙醇和它們的組合的合適溶劑中溶解陽離子的合適的鹽而被弓丨入，所述鹽包括但不限於，滷化物、硫酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氧化物、它們的組合等。該陽離子可以以溶液的約0.01wt% -約25wt%的量存在，在實施方式中為溶液的約lwt% -約18wt%，在實施方式中為溶液的約2wt% -約15wt%，以達到與氧化纖維素溶液的期望混合比率。該氧化纖維素溶液和該陽離子溶液形成可逆的、離子性交聯的凝膠。在實施方式中，該凝膠能夠通過添加陰離子溶液來實現可逆，所述陰離子溶液包括PH值大於7.0的水性溶液，例如尿素、氨、胺基酸(例如賴氨酸和甘氨酸)、陰離子多糖(例如藻酸鹽、環糊精、羧甲基纖維素和它們的組合)的溶液。
[0291]氧化纖維素的溶液也可以與通過氧化纖維素的稀釋和/或沉澱來形成凝膠的沉澱和/或凝膠化組合物接觸。沉澱通過將氧化纖維素溶液與包含溶劑或非溶劑的組合物接觸來完成。合適的凝膠化組合物包括但不限於:水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水和它們的組合。在實施方式中，也可以使用羧甲基纖維素的水性溶液。羧甲基纖維素可以以約0.5重量或體積％ -約5重量或體積％的量存在於溶液中，在實施方式中，為約I重量或體積％ -約2重量或體積％。
[0292]在實施方式中，具有一個或多個伯胺的任何交聯劑(包括但不限於:三賴氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它們的組合)的水性溶液可被用作沉澱凝膠化組合物。在其他實施方式中，任何合適的席夫鹼化合物的水性溶液也可被用作沉澱凝膠化組合物。本文中使用的術語「席夫鹼」化合物指的是具有下述官能團的任何化合物，所述官能團包含與連接到芳基或烷基上的氮原子形成的碳-氮雙鍵，所述官能團具有通式R1R2C = NR3，其中R3和至少一個札或民為芳基或烷基。合適的席夫鹼化合物包括但不限於:阿莫西林、頭孢氨苄、2，2_二甲基苯並咪唑啉、2-甲基-2-乙基苯並咪唑啉、2-甲基-2-丙基-苯並咪唑啉、2-甲基-2- 丁基-苯並咪唑啉、2-甲基-2-己基-苯並咪唑啉、2-甲基-2-癸基-苯並咪唑啉、2，2-二甲基-5-甲基苯並咪唑啉、2-甲基-2- 丁基-6-甲基苯並咪唑啉、2，2- 二乙基苯並咪唑啉、2，2-二乙基苯並咪唑、2-乙基2-己基-苯並咪唑啉、2-甲基-2-異戊基-5-甲基苯並咪唑啉、2，2- 二辛基苯並咪唑啉、2，2- 二癸基苯並咪唑啉、2-丙基-2-戊基-苯並咪唑啉、2，2- 二乙基-6-乙基苯並咪唑啉、2，2- 二丙基-5-異丙基苯並咪唑啉、2，2- 二丙基-5-甲基苯並咪唑啉、2，2- 二丁基6-甲基苯並咪唑啉、2，2- 二丁基-6-十二烷基苯並咪唑啉、2-甲基-2-丙烯基苯並咪唑啉、2-乙基-2-丙烯基5-甲基-苯並咪唑啉、2-甲基-2-丁烯基苯並咪唑啉、2-乙基-2- 丁烯基-6-甲基苯並咪唑啉、2，2- 二己基苯並咪唑啉、2，2- 二己基-5-甲基苯並咪唑啉和它們的 組合。席夫鹼化合物和/或小分子交聯劑溶液與氧化纖維素溶液的接觸導致氧化纖維素的共價交聯，這反過來產生凝膠。在實施方式中，水性溶液可以包括CMC和席夫鹼化合物。
[0293]在實施方式中，一種或多種丙烯酸系聚合物的溶液也可被用於沉澱氧化纖維素以形成根據本公開的凝膠。合適的丙烯酸系聚合物包括但不限於:基於甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯醯胺、甲基丙烯醯胺和它們的組合的丙烯酸系聚合物。合適的溶劑包括:丙酮、乙酸乙酯、二甲醚和它們的組合。
[0294]一旦氧化纖維素溶液與沉澱組合物接觸，就通過用於形成氧化纖維素溶液的溶劑的稀釋和後續氧化纖維素的沉澱來原位形成凝膠。由於氧化纖維素溶液的極性溶劑與水和/或上面描述的有機溶劑相混溶，所以氧化纖維素因為溶劑的稀釋而以凝膠的形式沉澱出來。
[0295]在實施方式中，該沉澱組合物可以包括可以混懸在沉澱組合物中的生物活性劑。在實施方式中，最初生物活性劑可以混懸在沉澱組合物中作為上面描述的多個微球體。然後該微球體可以再混懸在氧化纖維素組合物中和/或凝膠化組合物中。該得到的氧化纖維素凝膠防止微球體移動出目標位置。
[0296]如上面所注釋的，通過氧化纖維素溶液和凝膠化組合物形成的凝膠可被用於傳輸生物活性劑至組織，或者凝膠可被用於形成其上包含生物活性劑的製品或塗層。凝膠將生物活性劑、微球體、微顆粒和它們的組合錨定至目標位置，例如器官、組織等。包含生物活性劑的微球體和微顆粒可以通過在微球體或微顆粒形成之前在氧化纖維素中混懸期望的生物活性劑而用上述方法形成。得到的顆粒可以混懸在氧化纖維素溶液中，然後其可以與陽離子和/或殼聚糖溶液結合。這可以用於在期望的部位確保存在生物活性劑，包括在腫瘤切除位置確保存在化學治療劑(例如，順-二氯二氨合鉬(II)，以提供來自這樣確保的凝膠和/或微顆粒的持續釋放。
[0297]該凝膠化組合物和/或氧化纖維素溶液可以為液體形式並被置於注射器或任何其他合適的給藥工具內(例如噴霧器)用於即刻或稍後使用。該溶液可被置於不同體積的給藥工具內，以達到每種組分的特定比率。
[0298]該 溶液可被會集地施用在期望的組織位置以在其上形成凝膠。本文中使用的術語「會集地」指的是被施用到基材(例如，組織、醫療設備等)的組合物在施用過程中(例如，中段(mid-stream))或在基材的表面上至少部分重疊。
[0299]用於形成凝膠的溶液也可被直接塗覆在例如網狀物的基材上。該基材可以通過將其浸潰在期望的溶液中並乾燥(例如，在烘箱中或在層流淨化罩中)來形成。在實施方式中，該工藝可以重複幾次以確保適當的塗層，該塗層對所選的應用指徵(例如，腹膜外或腹膜內的網狀織物、皮膚瓣閉合等)表現出所需的粘合性能。
[0300]可以調整每種組分的比率以提供期望的配方。每種配方的特徵在於其混合比率(MR)。本文使用的術語「混合比率」指的是化合物和/或導致凝膠化的反應基團的量(例如殼聚糖的自由胺基和/或陽離子的量)與氧化纖維素上存在的自由羧酸基團的量之比。該混合比率可以至少約為1，在實施方式中為約1-約40，在其他實施方式中為約10-約30。在實施方式中，凝膠的每種組分在用於PH值調節前可以用緩衝液稀釋。
[0301]本公開也提供生產在其中具有其他微球體的微球體的組合物和方法，該其他微球體包封一種或多種API或生物活性劑。圖2顯示了在其中具有一種或多種微球體22的微球體20。本文使用的「多重包封微球體」指的是在單一較大的微球體20中包封一種或多種較小的微球體22，例如顆粒、球、膠囊和它們的組合。在實施方式中，多重包封微球體可以在相同或不同的負載水平下包封一種或多種生物活性劑。[0302]如上所述，在所謂「初級包封」中，可溶性氧化纖維素可被用於包封生物活性劑、水可溶性化合物、水敏感性化學治療劑和/或活性藥物成分，從而形成氧化纖維素微球體，例如，微球體22。用可溶性氧化纖維素的初級包封可以使用基於乳液的溶劑蒸發和/或提取方法來實施，所述方法包括但不限於:單乳液方法，例如水包油(o/V)和油包水(w/o)，雙乳液方法，例如水包油油包水(w/o/w)和水包油油包固體(s/o/w)，以及基於非乳液的方法，例如流化床、噴霧-乾燥和澆注/研磨方法。然後該初級氧化纖維素微球體可被進一步包封在不同於氧化纖維素的另一種生物可降解聚合物中，以所謂的「次級包封」形成包封有微球體22的微球體20。
[0303]本文使用的關於材料的術語「生物可降解的」應指的是材料能夠被身體無害地吸收的性能。在本申請中，術語「生物可降解的」，「生物可再吸收的」，「生物可侵蝕的」和「生物可吸收的」可以相互交換地使用並指的是取決於如下過程的特性，即材料分解，或在身體條件下(例如酶降解或水解)失去結構整體性或在身體內的生理條件下被(物理地或化學地)破壞的特性，以使降解產品在給定的一段時間後通過身體被排洩或吸收。根據材料的化學性質，該時間段是可變的，從約一小時到約幾個月或更多。在實施方式中，只要非吸收性材料對健康無害並且是生物相容的，該材料就可以不被完全吸收。
[0304]氧化纖維素微球體可以使用上面描述的油包油乳化工藝來形成。然後該氧化纖維素微球體可以進一步用基於乳液的溶劑蒸發方法而被微包封，在所述方法中氧化纖維素微球體被混懸在生物可降解聚合物溶液中或被交聯並且在另一氧化纖維素微包封工藝中被進一步包封。該溶液可以包括任何合適的生物可降解聚合物、溶劑和任選的乳化劑和/或表面活性劑。在實施方式中，其他生物活性劑可被添加至生物可降解聚合物溶液中，所述其他生物活性劑可以與包含在氧化纖維素微球體中的生物活性劑相同或不同。在其他實施方式中，基於期望的用途和/或多重包封微球體的性能特點(例如，改變的釋放率)，某些包封輪可以不包含生物活性劑。
[0305]用於形成根據本公開的微球體的合適的生物可降解聚合物包括但不限於:脂肪族聚酯，聚醯胺，聚胺，聚亞烷基草酸酯(polyalkylene oxalate),聚(酸酐)，聚醯胺酯，(醚-酯)共聚物，聚(碳酸酯)(包括酪氨酸衍生碳酸酯)，聚(羥基鏈烷酸酯)(例如聚(羥基丁酸)、聚(羥基戊酸)和聚(羥基丁酸酯))，聚醯亞胺碳酸酯，聚(亞氨基碳酸酯)(例如聚(雙酚A-亞氨基碳酸酯)等)，聚原酸酯，聚氧雜酯(包括具有胺基的那些聚氧雜酯)，聚磷腈，聚富馬酸丙二醇酯，聚氨酯，聚合物藥物(例如聚二氟尼縮松醇(polydiflunisol)、多聚體阿司匹林和蛋白質治療劑)，生物學上改性的(例如，蛋白質、多肽)生物可吸收聚合物，以及共聚物，嵌段共聚物，均聚物，混合物以及它們的組合。
[0306]更具體地，脂肪族聚酯包括但不限於:聚乳酸，聚乳酸-共-乙交酯，聚乳酸-聚己內酯，交酯(包括乳酸，D-、L-和內消旋交酯)的均聚物和共聚物，乙交酯(包括羥基乙酸)，ε-己內酯，對二氧環己酮(1，4_ 二氧六環-2-酮)，三亞甲基碳酸酯(1，3_ 二氧六環-2-酮)，三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物，Λ-戊內酯，β-丁內酯，Y-丁內酯，ε-癸內酯，羥基丁酸酯，羥基戊酸酯，I，4- 二氧雜環庚烷-2-酮(包括其二聚體I，5，8，12-四氧雜環四癸烷_7，14- 二酮)，1，5- 二氧雜環庚烷-2-酮，6，6- 二甲基-1，4- 二氧六環_2_酮，2，
5-二嗎啉酮，新戊內酯，α，α-二乙基丙內酯，碳酸乙酯，草酸乙酯，3-甲基-1，4-二氧六環-2，5- 二酮，3，3- 二乙基-1，4- 二噁烷-2，5- 二酮，6，8- 二氧雜二環內酯-7-酮的均聚物和共聚物，以及聚合物混合物和它們的共聚物。
[0307]用於形成次級包封的非連續相的可生物降解聚合物溶液的合適溶劑包括但不限於:乙酸乙酯、二氯甲烷、六氯乙烷、三氯乙烯、六氟異丙醇(HFIP)、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲醯胺，以及那些列在ICH Q3C(國際協調會議-在製藥工藝中使用的殘餘溶劑(International Conference on Harmonization-residual solvents used inpharmaceutical processing))中的那些藥用溶劑和它們的組合。
[0308]該乳化劑可以以溶劑的約0.01重量和/或體積％ -約25重量和/或體積％的量存在，在實施方式中為溶劑的約0.1重量和/或體積％ -約10重量和/或體積％，在其他實施方式中為溶劑的約0.5重量和/或體積％ -約5重量和/或體積％。對於油包油工藝，乳化劑的使用是任選的。合適的乳化劑包括但不限於:水溶性聚合物，例如聚乙烯醇(「PVA」)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、PLUR0NICS?、TWEENS?、多糖、磷脂和它們的組合。
[0309]用於次級包封的連續相也可以包括表面活性劑以穩定微球體和調整生物活性劑的負載量。可以使用一種、兩種或更多種的表面活性劑。能夠使用的表面活性劑的實例包括，例如，聚丙烯酸、纖維素甲醚、甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇十六烷基醚、聚乙二醇十二烷基醚、聚乙二醇辛基醚、聚乙二醇辛基苯基醚、聚乙二醇油烯基醚、聚乙二醇山梨醇單十二酸酯、聚乙二醇十八烷基醚、聚乙二醇壬基苯基醚、二烷基苯氧基聚(亞乙基氧基)乙醇、聚氧雜化物(polyoxamer)、它們的組合
坐寸。
[0310] 氧化纖維素微球體的次級包封可以包括交聯微球體以穩定後續的膠囊化並隨後在上述生物可降解聚合物溶液中形成微球體的混懸液。氧化纖維素微球體可以使用上述任何種類的陽離子而被交聯。然後該混懸液經漩渦或密集攪拌以形成乳液。在實施方式中，該氧化纖維素微球體可以立即在生物可降解聚合物溶液中混懸而不交聯。
[0311]基於乳液的溶劑的蒸發可以通過攪拌混懸液或乳液來完成,攪拌速度為約25rpm至約60，OOOrpm,在實施方式中為約lOOrprn至約15，OOOrpm,在其他實施方式中約250rpm至約5，OOOrpm。該乳液可被攪拌約5秒至約4小時的一段時間，在實施方式中為約15秒至約1小時。攪拌也可以用於從乳液中除去非連續相溶劑，保留雙重包封微球體。
[0312]對於第二輪包封，溶劑可以被蒸發和/或提取。在溶劑被蒸發和/或提取之後，該乳液保持由生物可降解聚合物形成的微球體包封有氧化纖維素微球體。該乳液也包括游離的、混懸在乳液中的、未包封的氧化纖維素微球體。該雙重包封或多重包封的微球體的尺寸可以為約0.001 μ m至約2mm,在實施方式中微球體的尺寸可以為約0.01 μ m至約1mm,在其他實施方式中微球體的尺寸可以為約0.Ιμπι至約500 μ m。微球體的尺寸可以通過調整攪拌的持續時間和速率、溫度和/或壓力、改變連續相與非連續相的比率、在攪拌期間的剪切速率和生物可降解聚合物的分子量和濃度、乳化劑和本領域技術人員掌握的其他變化來定製。
[0313]通過氧化纖維素的初級包封保護來自用於任何後續包封的有機溶劑中的生物活性劑。氧化纖維素既可用於包封親水生物活性劑也可以用於包封疏水生物活性劑。儘管疏水生物活性劑也可以用包括其他生物可降解聚合物的乳液方法包封，但溶解的氧化纖維素特別有利於親水生物活性劑的包封。[0314]可溶性氧化纖維素，由於其溶於上述極性溶劑中，允許形成包含包封在氧化纖維素中的親水和/或疏水生物活性劑的微球體，而其他生物可降解聚合物可被用於包封疏水生物活性劑。使用用於第一輪微包封的氧化纖維素是有益的，這是因為除了上面列出的針對氧化纖維素溶解的溶劑外，其在大部分極性或非極性溶劑中是不溶的，因此排除了在包封的第二輪中微球體溶解的風險。這允許隨後能被包封入另一種微球體中的疏水和親水生物活性劑的微包封。
[0315]在實施方式中，任何微球體的第一層可以使用上述包封方法用不同於氧化纖維素的生物可降解聚合物來形成，然後其能夠被進一步包封在氧化纖維素微球體中。使用生物可降解聚合物的生物活性劑的初級包封可以使用基於乳液的溶劑蒸發方法來實施，所述方法包括但不限於，單乳液方法，例如水包油(o/w)和油包水(w/o)，雙乳液方法，例如水包油油包水(w/o/w)和水包油油包固體(s/o/w)，以及不基於乳液的方法，例如流化床、噴霧-乾燥和澆注/研磨方法。
[0316]當將生物活性劑首先包封在生物可降解聚合物中時，該生物活性劑可以溶解在溶液中以形成非連續相。用於溶解生物活性劑的合適的溶劑包括:水、鹽水和醇，所述醇的實例包括:甲醇、乙醇、它們的組合等。生物可降解聚合物也可以用上述溶劑溶解以形成非連續相。如果期望在微球體的負載中減小顆粒尺寸，那麼可將均化作用用於非連續相。均化作用可以通過任何本領域技術人員掌握的合適方法來實施，包括但不限於:攪拌、研磨、熱能量、超聲能量、它們的組合等。
[0317]基於乳液的溶劑的蒸發可以通過攪拌混懸液或乳液來完成,攪拌速度為約25rpm至約60，OOOrpm,在實施方式中為約IOOrpm至約15，OOOrpm,在其他實施方式中為約250rpm至約5，OOOrpmo該乳液可以被攪拌約5秒至約4小時的一段時間,在實施方式中為約15秒至約I小時。攪拌也可以用於從乳液中除去非連續相溶劑，保留雙重包封微球體。
[0318] 在溶劑被蒸發之後，該乳液保留由包封有生物活性劑的生物可降解聚合物而形成的微球體。該乳液也包括混懸在乳液中的生物活性劑的游離的、未包封的部分。該微球體顆粒的尺寸可以為約0.001 μ m至約2mm，在實施方式中微球體的尺寸可以為約0.01 μ m至約Imm,在其他實施方式中微球體的尺寸可以為約0.1 μ m至約500 μ m。微球體的尺寸可以通過調整攪拌的持續時間和速率、溫度和/或壓力、改變連續相與非連續相的比率、在攪拌期間產生的剪切速率以及生物可降解聚合物的分子量和濃度、乳化劑、本領域技術人員掌握的其他改變來定製。
[0319]由不同於氧化纖維素的生物可降解聚合物形成的微球體隨後可以混懸在氧化纖維素的溶液中，其根據上面描述的工藝形成。在通過油包油油包固體溶劑提取方法形成可溶性氧化纖維素的微球體的過程中，可將生物可降解聚合物微球體添加至氧化纖維素的溶液中並將其充分混合以確保均一混懸。氧化纖維素可以以溶液的約lwt% -約45wt%的量存在在溶液中，在實施方式中為溶劑的約5wt% -約30Wt%，在實施方式中為溶劑的約10wt% -約20wt%。在實施方式中，可將其他生物活性劑添加至氧化纖維素溶液中，其可以與生物可降解聚合物微球體的生物活性劑(例如，親水-疏水生物活性劑)相同或不同。
[0320]微球體、氧化纖維素溶液和其他生物活性劑，如果有的話，形成非連續相，將其逐滴添加至包含形成連續相的液體的容器中。該連續相液體可以是與在形成氧化纖維素溶液中使用的極性溶劑不混溶的任何合適的非極性化合物。合適的連續相液體包括但不限於:輕、中或重質礦物油(例如，具有約40個碳原子-約60個碳原子的烷烴的混合物)，棉花籽油，和它們的組合。其他連續相可以在乳化期間添加。該非連續相液體可以以連續相液體的約2體積％ -約40體積％的量存在，在實施方式中為約5% -約20%。
[0321]基於乳液的溶劑的蒸發可以通過攪拌混懸液或乳液來完成,攪拌速度為約25rpm至約60，OOOrpm,在實施方式中為約lOOrpm至約15，OOOrpm,在其他實施方式中為約250rpm至約5，OOOrpm。該乳液可被攪拌約5秒至4小時的一段時間，在實施方式中為約15秒至約1小時。攪拌也可以用於從乳液中除去非連續相溶劑，保留雙重包封微球體。
[0322]一旦完成非連續相溶液至連續相的轉換，第三相液體可被添加至乳液中以從非連續相液體中除去或提取溶劑。合適的第三相液體包括與連續相混溶的任何化合物並且其可與非連續相溶劑混溶。溶劑提取的發生是由於溶劑在連續相液體中不混溶但在第三相液體中混溶。合適的第三相液體包括:肉豆蘧酸異丙酯、己烷、甘油三酯和它們的組合。該第三相液體可以以連續相液體的約130體積％ -約170體積％的量存在，在實施方式中為約140% -約 150%。
[0323]從非連續相中提取溶劑促進包含被不同於氧化纖維素的生物可降解聚合物包封、然後被氧化纖維素進一步包封的生物活性劑的微球體的形成。該乳液可被攪拌約1小時-約24小時，在實施方式中為約2小時-約5小時，以幫助從微球體中提取極性溶劑。然後該微球體可以通過過濾和洗滌(例如，用正庚烷)來收集，以除去微球體表面上的任何連續和非連續相液體的殘餘。然後將該微球體在氮氣或氬氣保護下收集並轉移至玻璃閃爍管中。在實施方式中，可用陽離子溶液使該微球體交聯然後乾燥。
[0324]在其他實施方式中，如圖3所示，雙重包封微球體32，例如包封微球體34的那些雙重包封微球體，隨後，根據在第二層包封中所用的材料，該雙重包封微球體可被進一步包封在由生物可降解聚合物或氧化纖維素形成的其他微球體30中。換句話說，氧化纖維素用於與使用不同於氧化纖維素的生物可降解聚合物形成的相鄰輪(例如，微球體32)每隔一輪(例如，交替)的包封(例如，微球體30和34)。因此在其中將溶解的氧化纖維素用於包封的初始輪(例如，形成微球體34)的實施方式中，生物可降解聚合物用於第二(例如，形成微球體32)、第四、第六等輪，而將氧化纖維素用在第三(例如，形成微球體30)、第五、第七等輪。相反，在其中將生物可降解聚合物用於包封的初始輪(例如，形成微球體34)的實施方式中，溶解的氧化纖維素可用於第二(例如，形成微球體32)、第四、第六等輪，而將生物可降解聚合物用在第三(例如，形成微球體30)、第五、第七等輪。使用溶解的氧化纖維素和/或生物可降解聚合物的後續的包封可以用上面描述的關於包封步驟的方法來實施。
[0325]多重包封微球體提供幾種治療優勢，例如，如圖4和圖5的曲線40和50所圖示的多種生物活性劑的順序釋放。曲線40圖示了多重包封微球體的釋放曲線，例如微球體30，其具有分別被包封在各個微球體30、32、34中的三種單獨的生物活性劑A、B和C。當微球體30降解時，生物活性劑A被釋放，同時釋放曲線隨著對應於微球體30降解的時間而衰減。其後，第一包封微球體32開始降解，從而釋放生物活性劑B。最終，一旦微球體34開始降解，第三生物活性劑C被釋放。每種生物活性劑A、B和C的釋放曲線可以通過調整包封材料(例如，氧化纖維素和/或生物可降解聚合物)的量來定製。在實施方式中，釋放曲線可以重疊，以使一種生物活性劑(例如，A)與另一種生物活性劑(例如，B)同時釋放。在其他實施方式中，每種生物活性劑的釋放曲線基於期望的用途和治療要求可以是離散的(例如,非重疊)。
[0326]曲線50圖示了多重包封微球體(例如微球體30)的釋放曲線，所述多重包封微球體具有包封在每個微球體30、32、34中的相同的生物活性劑A。與不同的生物活性劑A、B、C的多重釋放曲線不同，包封單一的生物活性劑A提供突釋樣(burst-like)的釋放曲線，即，當每個微球體30、32、34降解時都使生物活性劑A的劑量增加。此外，多個層提供進一步減慢生物活性劑的釋放速率的有效方法。
[0327]多重包封微球體提供使用傳統微球體無法得到的獨特的優勢，傳統微球體在單一生物可降解微球體中包封一種或多種生物活性劑。在單一微球體中包封多重生物活性劑僅提供多種生物活性劑的同時釋放，而不是如圖4所示的交錯的釋放。對於單一生物活性劑，單一微球體不能在其降解期間進一步提供如圖5所示的生物活性劑的突釋和/或脈衝的釋放。
[0328]多重包封微球體提供更有效的生物活性劑負載。在實施方式中，當使用油包油(o/ο)乳液溶劑-蒸發方法將水溶性親水生物活性劑包封在作為第一包封層的氧化纖維素中時，該水溶性親水生物活性劑在富含油的、疏水環境下沒有損失。在微包封的第二輪期間，例如，用水包油Ο/V方法，該水溶性親水生物活性劑已經具有保護層，該保護層降低了生物活性劑在水性介質中的損失，導致在雙重包封后更高的生物活性劑的負載。更有效的生物活性劑的負載的優勢是包封高親水生物活性劑分子。
[0329]多重包封微球體進一步提供對脆弱的，即，對環境條件更易受損的生物活性劑(例如，生物製劑或蛋白質治療劑)的附加保護。多重包封在控制其釋放同時保持其活性和防止變性中具有顯著的優勢。可行的是，例如，當第一層包封用氧化纖維素實施時，因此提供在微包封的第二(或後續的)輪中抵抗任何苛刻條件的保護屏障。該優勢提供了某些非常脆弱的生物治療劑(例如，蛋白質治療劑)的有效包封和可控釋放的可能性。
[0330] 關於圖2，多重包封也提供多種生物治療劑的同時釋放的能力。生物活性劑A、B和C可被單獨包封在微球體22中，微球體22隨後被包封在微球體20中。這允許生物活性劑A、B和C同時釋放，同時確保這些分子在釋放之前不會相互影響。此外，外部包封可以不含有任何生物活性劑並可起到緩衝劑的作用，以防止生物活性劑在外部包封生物降解前被釋放。
[0331]下列實施例被提交用來解釋說明本公開的實施方式。這些實施例僅僅是用於解釋說明而不是用於限制本公開的範圍。此外，除了有其他指示外，份數和百分數都是基於重量。本文使用的「室溫」或「環境溫度」指的是約20°C -約25°C的溫度。
[0332]實施例
[0333]比較例I
[0334]氧化度為0.6的氧化纖維素在包括8wt%氯化鋰(LiCl)和N-甲基-2_N，N_ 二甲基乙醯胺(DMAc)的溶液中的不完全溶解。
[0335]首先將約1.6克(g)LiCl溶解在約20毫升(mL)DMAc中以形成8% LiCl的DMAc溶液。將約20毫升(mL)的8% LiCl的DMAc溶液添加至反應容器中，並在氬氣下加熱至約160°C。將約149毫克(mg)氧化度為0.6的氧化纖維素加入反應容器中。該混合物被加熱約1.17小時，然後冷卻至環境溫度，並且從反應容器中倒出。該樣品沒有被全部溶解，並且觀察到明顯變色，說明該氧化纖維素發生進一步氧化。[0336]比較例2
[0337]氧化度為0.6的氧化纖維素在8wt% LiCl的DMAc溶液中的不完全溶解。
[0338]將約20毫升(mL)在上面比較例1製備的8% LiCl的DMAc溶液和約90mg的氧化度為0.6的氧化纖維素添加至反應容器中。該混合物在氬氣下被加熱至約150°C持續約5.3小時，然後冷卻至環境溫度，並且從反應容器中倒出。該樣品沒有全部溶解，並且觀察到明顯變色，說明該氧化纖維素發生進一步氧化。
[0339]比較例3
[0340]氧化度為0.6的氧化纖維素在水中的預處理。
[0341]將約22mg的氧化度為0.6的氧化纖維素放入反應容器中並向其中加入約0.66克的去離子水。將該混合物攪拌約2分鐘-約3分鐘的時間。然後在真空中除去水，並且將約20毫升(mL)的來自比較例1的8% LiCl的DMAc溶液加入到反應容器中。該混合物被加熱至約1551:持續約4.6小時。然後冷卻至環境溫度，並且從反應容器中倒出。該樣品沒有全部溶解。因此，在水中預處理氧化纖維素沒有給溶解性帶來可識別的影響。
[0342]比較例4
[0343]纖維素在惰性氣體氣氛下在包括lwt% LiCl的N-甲基_2_吡咯烷酮(NMP)的溶液中的溶解
[0344]將約20mL的NMP和大約80mg的未改性纖維素添加至反應容器中。該混合物在氬氣下被加熱至約150°C持續約6小時，然後在將大約0.2g的LiCl添加至反應容器之後，將混合物冷卻至110°C。該反應容器在被冷卻至約80°C之前，保持在約110°C持續另外的1小時。將該反應容器保持在約80°C持續14.5小時，之後觀察到樣品未被溶解並且在容器中觀察到未改性纖維素的碎片，說明1% LiCl NMP溶液沒有完全溶解纖維素。
[0345]實施例1
[0346]氧化度為0.6的氧化纖維素在包括lwt% LiCl的N_甲基_2_吡咯烷酮(NMP)溶液中的溶解。
[0347]將100mL的三頸圓底燒瓶用作反應容器，並安裝氣體入口、機械攪拌器和氣體出口，然後將其連接至流動速率監控器上。用氬氣以大約0.4升每分鐘(L/min)的速率淨化燒瓶約5分鐘，該速率通過流動速率監控器測量為大約每秒5個氣泡。
[0348]將大約20mL的無水NMP用移液管添加至燒瓶中，然後再用氬氣淨化燒瓶。將氬氣流調整到大約0.2L/min的速率或如在流動速率監控器中觀察到的每秒約2個氣泡至每秒約3個氣泡。
[0349]將氦氣管線與燒瓶附接，然後停止氬氣流。將該氦氣管線插入到反應器中並且浸沒在液面下，並且將氦氣流設定為大約0.2L/min以鼓泡NMP。在約45分鐘的鼓泡之後，該氦氣管線被移除並且在約0.2L/min的速率下重新啟動氬氣流。
[0350]將約80mg的氧化度為0.6的氧化纖維素被切成大約0.5cmX 0.5cm的方片。氬氣流暫時增加至約0.4L/min並將氧化纖維素添加至燒瓶中，之後氬氣流恢復成約0.2L/min。
[0351]在每分鐘約200轉(rpm)下攪拌混合物。使用溫控加熱罩將燒瓶加熱至約130°C至約135°C。該溫度在氬氣下被保持約2小時，同時攪拌該混合物。其後，該混合物被冷卻至約100°C至約110°C的溫度。
[0352]閃爍管用氬氣淨化，準備添加LiCl。將約0.2克的無水LiCl在瓶中稱重。暫停攪拌並將氬氣流增加至約0.4L/min,同時將LiCl添加至反應容器中。在LiCl添加之後，將氬氣流恢復到約0.2L/min。在約450rpm下重新開始攪拌，持續約5分鐘，然後降低至約200rpmo
[0353]溫度保持在約100°C至約110°C。在添加LiCl之後肉眼檢查該混合物大約5分鐘，並且其後每15分鐘確定氧化纖維素是否溶解。觀察到該氧化纖維素已經被完全溶解。結束加熱並且溶液被冷卻至環境溫度並且在約200rpm下攪拌。然後該溶液在氬氣和密封下被轉移至閃爍瓶中。該溶液儲存在環境條件下。
[0354]實施例2
[0355]氧化度為0.6的氧化纖維素在環境氣氛下在包括Iwt % LiCl的NMP溶液中的溶解。
[0356]除了在環境氣氛下進行溶解之外，採用與上述實施例1列出的相同方法。觀察到氧化纖維素已經被完全溶解。
[0357]實施例3
[0358]氧化度為0.6的氧化纖維素在不使用氦氣鼓泡的環境氣氛下在包括Iwt % LiCl的NMP溶液中的溶解。
[0359]除了在環境氣氛下和不使用氦氣鼓泡來進行溶解之外，採用上述實施例1列出的相同方法。觀察到氧化纖維素已經被完全溶解。
[0360]實施例1-3的溶解的氧化纖維素的分子量被測定，並匯總在下表1中。
[0361]表1
[0362]
【權利要求】
1.一種形成微球體的方法，包括:將溶劑與改性纖維素接觸以形成溶液；將所述改性纖維素的溶液與至少一種生物活性劑接觸以形成非連續相液體；將所述非連續相液體與連續相液體接觸以形成乳液；和將所述乳液與第三相液體接觸以從所述乳液中提取所述溶劑，從而形成多個改性纖維素微球體。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述生物活性劑選自親水性生物活性劑、蛋白質治療劑、生物製劑和它們的組合中。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述第三相液體是與所述連續相液體和所述非連續相液體可混溶的。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述第三相液體選自肉豆蘧酸異丙酯、己烷、甘油三酯和它們的組合中。
5.根據權利要求3所述的方法，其中所述第三相液體以所述連續相液體的體積的約130體積％ -約170體積％的量存在。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述改性纖維素的溶液的形成包括:將改性纖維素與所述溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素；調整所述溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度；將所述溶脹的改性纖維素在調整至第一溫度後與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和調整所述改性纖維素的溶液至第二溫度。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述第一溫度為約115°C-約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述溶劑選自N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-批咯烷酮和它們的組合中。
9.根據權利要求6所述的方法，其中所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
10.根據權利要求1所述的方法，其中所述連續相選自植物基油、石油基油，矽氧烷基油和它們的組合中。
11.根據權利要求1所述的方法，進一步包含:將所述多個改性纖維素微球體與生物可降解聚合物的溶液和水性溶液接觸以形成乳液；和提取包封有所述多個改性纖維素微球體的多個生物可降解聚合物微球體。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述生物可降解聚合物為脂肪族聚酯。
13.根據權利要求11所述的方法，其中所述水性溶液包含至少一種乳化劑和水。
14.根據權利要求1所述的方法，其中所述至少一種生物活性劑是親水的。
15.一種微球體，包含:改性纖維素；和至少一種生物活性劑。
16.根據權利要求15所述的微球體，其中所述生物活性劑選自親水性生物活性劑、蛋白質治療劑、生物製劑和它們的組合中。
17.根據權利要求15所述的微球體，其中通過下述方法形成所述微球體: 將包含溶劑的改性纖維素溶液與至少一種生物活性劑接觸以形成非連續相液體； 將所述非連續相液體與連續相液體接觸以形成乳液；和 將所述乳液與第三相液體接觸以從所述乳液中提取溶劑，從而形成多個微球體。
18.根據權利要求17所述的微球體，其中所述第三相液體是與所述連續組合物和所述非連續組合物可混溶的。
19.根據權利要求18所述的微球體，其中所述第三相液體選自肉豆蘧酸異丙酯、己烷、甘油三酯和它們的組合中。
20.根據權利要求17所述的微球體，其中所述第三相液體以所述連續相液體的體積的約130體積％ -約170體積％的量存在。
21.根據權利要求16所述的微球體，其中所述改性纖維素溶液的形成包括: 將改性纖維素與所述溶劑在惰性氣氛下接觸以形成溶脹的改性纖維素； 調整所述溶脹的改性纖維素混合物至第一溫度； 將所述溶脹的改性纖維素在調整至第一溫度後與鹽在惰性氣氛下接觸以形成改性纖維素溶液；和 調整所述改性纖維素溶液至第二溫度。
22.根據權利要求21所述的微球體，其中所述第一溫度為約115°C-約145°C並且所述第二溫度為約90°C -約120°C。
23.根據權利要求21所述的微球體，其中所述溶劑選自N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和它們的組合中。
24.根據權利要求21所述的微球體，其中所述鹽選自滷化鋰、滷化鈉、滷化鉀和它們的組合中。
25.根據權利要求16所述的微球體，其中所述連續相選自植物基油、石油基油、矽氧烷基油和它們的組合中。
【文檔編號】A61K9/16GK103735516SQ201310310749
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年5月31日 優先權日:2012年5月31日
【發明者】菲利普·布拉什科維奇, 瓦倫蒂諾·特拉蒙塔諾, 喬舒亞·甘迺迪, 勒基特·奧赫裡 申請人:柯惠Lp公司