一種用於銀屑病治療的半固體製劑的製備方法與流程
2023-12-09 02:26:26
本發明涉及一種用於藥物製劑的製備方法，具體為一種用於銀屑病治療的半固體製劑的製備方法。
背景技術：
銀屑病，又稱牛皮癬，是一種慢性炎症性皮膚病，患病時間長，易於復發，有的病例幾乎終生不愈；其發病以青壯年為主，對患者的身體健康和精神狀態均有所影響；臨床上常為紅斑和鱗屑等症狀，全身均可發病，以頭皮，四肢伸側較多，在冬季易加重；目前治療銀屑病外用藥物主要有維生素d類衍生物、皮質類固醇類、維a酸類、蒽林、角質脫剝劑等；皮質類固醇是由腎上腺皮質產生的類固醇類物質，多是激素類，如糖皮質類固醇和鹽皮質類固醇等；在牛皮癬的治療中，已知使用聯合治療，其中牽涉一種類固醇化合物，如皮質類固醇化合物，和一種維生素d類似物。
維生素d衍生物活性較高，故其製劑含量都非常低，通常在0.0001~0.0005%之間，在製劑過程中不易混勻；而且維生素d衍生物本身具有光不穩定性和極易氧化的特點；因此，要保證微量活性物質在基質中的均勻性的同時，再保證其在製劑過程中的穩定性及在保存過程中的長期穩定性，將使得維生素d衍生物半固體製劑的製備非常難於付諸實施。
為解決上述問題，常用的方法有等量遞加法，即：將活性成分研細後，加入等量的基質中混勻，再加入與混合物等量的基質混勻，重複如此操作至全部組分混合完畢，且整個混勻過程需要真空或通氮氣；該方法雖能保證微量活性成分在半固體製劑中的均勻性和穩定性，但因活性成分含量非常低、製劑中活性成分和基質含量差別懸殊，重複加入基質的次數多達八千多次，生產上會存在步驟繁瑣、生產時長、過程控制複雜、設備和人力成本消耗成倍加增等問題；並且，繁瑣的生產步驟和過長的生產時間，導致了活性成分的下降和雜質的產生；對藥品來說，活性成分的下降，將影響藥物的有效性；雜質的產生，將影響藥物的安全性。
專利cn201510208126.2披露了一種維生素d和皮質類固醇的多微泡局部組合物及其應用和製造方法：在適宜的條件下，將所述親水性溶劑與所述疏水性溶劑混合，以形成包含至少一種多微泡分散體、至少一種維生素d或維生素d類似物和至少一種皮質類固醇的所述組合物；其公開的是一種多微泡分散體，難以解決半固體製劑領域的混合穩定性、有效性和雜質產生的技術難題，也難以進行技術方面的轉用借鑑。
專利cn200480013008.6描述了另一種製備包含微量活性成分的製劑的方法，所述方法為：在塗有凡士林的容器中稱量活性成分，在過量凡士林中包封活性成分，將帶有活性成分和凡士林的容器引入到混合器中，在混合器中分散活性成分；該方案存在以下缺點：①對混合設備要求非常高(見專利cn200480013008.6的附圖1~9)，製備過程中不僅需不鏽鋼圓錐平截頭體，還需密封罩等複雜設備；在步驟1）中的稱量容器結構複雜，容器末端有格柵，容器上下配密封硬塞和多孔塞用於不同操作步驟的轉換，同時需配備連鎖扣以便同步驟3）中用到的混合器結合；步驟3）和步驟4）用到的混合器需配備一定高度的杆和鎖扣以便帶動包封有活性成分的稱量容器旋轉；從該專利cn200480013008.6的附圖2~9可看出，該專利的混合設備結構複雜，生產設備需專門定製，不利於工業化生產，且極大提高了生產成本和運行成本；②混勻時間長：該方案的混勻時間，雖較等量遞加法稍有縮短，卻仍需將微量的活性物質分散至大量的基質中直至均勻，該專利說明書披露的優選實施方案中均化溫度為70~90℃，混勻時間高達3.5h至4.5h；對光、熱均不穩定的維生素d衍生物來說，70~90℃下混合3.5~4.5h，存在活性物質分解和雜質出現的風險。
目前，已有的現有技術未能給包含微量且不穩定維生素d或其衍生物活性物質的半固體製劑製備提供一種簡單有效產業化生產方法。或操作步驟複雜，過程控制繁瑣，方法難以規模化生產，難以保證製劑的有效性和安全性。或混合設備結構配置複雜，同製藥行業一般半固體製劑所用設備截然不同，需專門定製和單獨運行，生產和運行成本高。
因此，本領域仍需要開發提高他卡西醇半固體製劑混合均勻性和穩定性的新方法，本申請滿足了上述需求。
技術實現要素：
本發明提供了一種用於銀屑病治療的半固體製劑製備方法，該用於治療銀屑病的半固體製劑的活性物質他卡西醇的含量在0.0001~0.0005%區間，在光照強度不超過100lux、空氣氧化性組分含量在20%以下的條件下，高速攪拌，控制混合過程中首次基質的添加量為處方量的2~40%的範圍，兩次添加基質，製備用於治療銀屑病的他卡西醇半固體製劑；本發明所述的製備方法，減化了繁瑣的操作步驟，生產具有易控性；降低了製備過程對設備的要求，降低了生產成本；減少了混合時間，同時保證了藥物活性物質他卡西醇的混合均勻性。
本發明提供一種用於銀屑病治療的半固體製劑的製備方法，所述製備方法包括以下步驟：
1）將治療有效量的皮質類固醇、半固體製劑總重量0.0001~0.0005%的他卡西醇和處方量2~40%的基質進行攪拌混合，混合溫度為60~90℃，攪拌速率為800~10000rpm，攪拌時間為不少於0.5min；
2）稱取除步驟1）所用基質外剩餘處方量的的基質，在60~90℃的條件下，20~100rpm攪拌至少10min；
3）在60~90℃的條件下，將步驟1）所得的混合物加入步驟2）所得的混合物中，20~100rpm攪拌至少10min，得到含他卡西醇的半固體製劑。
在一些實施例中，所述的製備方法是在光照強度不超過60lux的環境下進行；優選為，所述的製備方法是在空氣密度不超過1.29kg/m3的氣體環境和光照強度不超過60lux的條件下進行；最優選為，所述的製備方法是在氮氧摩爾比不小於3.7的氣體環境和光照強度不超過60lux的環境下進行。
在一些實施例中，所述步驟1）中的混合溫度70~85℃，所述步驟1）攪拌時間為2~30min，所述步驟1）中基質含量為處方量的5~20%。
在一些實施例中，所述的半固體製劑為軟膏、乳膏或凝膠。
在一些實施例中，所述的皮質類固醇含量為半固體製劑總重量的0.0005~1%。
在一些實施例中，在所有所述攪拌過程中添加（或已添加、或不添加）其它可用於外用藥的組分。
在一些實施例中，所述的皮質類固醇選自：倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、或去羥米松中的一種或幾種。
在一些實施例中，所述的其它可用於外用藥的組分包含抗氧化劑。
在一些實施例中，所述的抗氧化劑選自：維生素e醇（酯）、茶多酚、芝麻酚、維生素a、維生素c、維生素e、維生素p、植物多酚、植物活性硒、麻酚、谷維素、棉酚、角鱉烯、李果多酚、甜葉菊糖苷、番茄紅素、橄欖酚、β-胡蘿蔔素、黃酮類化合物、竹葉黃酮、蝦青素、茶色素、蒜素、芝麻素、或類胡蘿蔔素中的一種或多種。
在一些實施例中，所述的抗氧化劑含量為半固體製劑總重量的0.0005~0.002%。
本發明所提供的用於銀屑病治療的半固體製劑的製備方法，具有以下優點：
1）簡化了製備步驟，工業生產具有易控性；
2）摒棄了傳統複雜的設備，降低生產成本；
3）在保證藥物活性物質的混合均勻性的同時，縮短了製備時間，降低了活性物質降解的風險。
具體實施方式
本文所公開的「範圍」以下限和上限的形式；可以分別為一個或多個下限，和一個或多個上限；給定範圍是通過選定一個下限和一個上限進行限定的；選定的下限和上限限定了特別範圍的邊界；所有可以這種方式進行限定的範圍是包含和可組合的，即任何下限可以與任何上限組合形成一個範圍；例如，針對特定參數列出了60-120和80-110的範圍，理解為60-110和80-120的範圍也是預料到的；此外，如果列出的最小範圍值1和2，和如果列出了最大範圍值3，4和5，則下面的範圍可全部預料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2-5。
在本發明中，除非有其他說明，組合物的各組分的含量範圍以及其優選範圍之間可以相互組合形成新的技術方案。
在本發明中，除非有其他說明，「其組合」表示所述各元件的多組分混合物，例如兩種、三種、四種以及直到最大可能的多組分混合物。
在本發明中，除非有其他說明，所有「份」和百分數（%）都指重量百分數。
在本發明中，除非有其他說明，所有組合物中各組分的百分數之和為100%。
在本發明中，除非有其他說明，數值範圍「a-b」表示a到b之間的任意實數組合的縮略表示，其中a和b都是實數；例如數值範圍「0-5」表示本文中已經全部列出了「0-5」之間的全部實數，「0-5」只是這些數值組合的縮略表示。
在本發明中，除非有其他說明，整數數值範圍「a-b」表示a到b之間的任意整數組合的縮略表示，其中a和b都是整數；例如整數數值範圍「1-n」表示1、2……n，其中n是整數。
如果沒有特別指出，本說明書所用的術語「一種」指「至少一種」。
如果沒有特別指出，本發明所述的百分數（包括重量百分數）的基準都是所述組合物的總重量。
在本文中，除非另有說明，各組分的比例或者重量都指乾重。
在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有實施方式以及優選實施方式可以相互組合形成新的技術方案。
在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有技術特徵以及優選特徵可以相互組合形成新的技術方案。
在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有步驟可以順序進行，也可以隨機進行，但是優選是順序進行的；例如，所述方法包括步驟（a）和（b），表示所述方法可包括順序進行的步驟（a）和（b），也可以包括順序進行的步驟（b）和（a）；例如，所述提到所述方法還可包括步驟（c），表示步驟（c）可以任意順序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步驟（a）、（b）和（c），也可包括步驟（a）、（c）和（b），也可以包括步驟（c）、（a）和（b）等。
在本發明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的「包括」表示開放式，也可以是封閉式；例如，所述「包括」可以表示還可以包含沒有列出的其他元件，也可以僅包括列出的元件。
在本發明中，如果沒有特別的說明，本文實施例中的具體數值以及具體物質可與本文描述部分的其他特徵結合；例如，若本文描述部分提到反應的溫度為10-100℃，而實施例提到的反應溫度為20℃，那麼可以認為本文已經具體公開了10-20℃的範圍，或者20-100℃的範圍，且該範圍可以描述部分的其他特徵結合起來形成新的技術方案。
本發明提供一種用於銀屑病治療的半固體製劑的製備方法，所述製備方法包括以下步驟：
1）將半固體製劑總重量0.0001~0.0005%的他卡西醇、治療有效量的皮質類固醇和處方量2~40%的基質進行攪拌混合，混合溫度為60~90℃，攪拌速率為800~10000rpm，攪拌時間為不少於0.5min；
2）稱取除步驟1）所用基質外剩餘處方量的的基質，在60~90℃的條件下，20~100rpm攪拌至少10min；
3）在60~90℃的條件下，將步驟1）所得的混合物加入步驟2）所得的混合物中，20~100rpm攪拌至少10min，得到含他卡西醇的半固體製劑。
在優選實施例中，所述的製備方法是在光照強度不超過60lux的環境下進行；優選為，所述的製備方法是在空氣密度不超過1.29kg/m3的氣體環境和光照強度不超過60lux的條件下進行；最優選為，所述的製備方法是在氮氧摩爾比不小於3.7的氣體環境和光照強度不超過60lux的環境下進行。
在優選例中，所述步驟1）中的混合溫度70~85℃，所述步驟1）攪拌時間為2~30min，所述步驟1）中基質含量為處方量的5~20%。
在優選例中，所述的半固體製劑為軟膏、乳膏或凝膠。
在優選例中，所述的皮質類固醇含量為半固體製劑總重量的0.0005~1%。
在優選例中，在所有所述攪拌過程中添加（或已添加、或不添加）其它可用於外用藥的組分。
在優選例中，所述的皮質類固醇選自：倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、去羥米松中的一種或幾種。
在優選例中，所述的其它可用於外用藥的組分包含抗氧化劑。
在優選例中，所述的抗氧化劑選自：維生素e醇（酯）、茶多酚、芝麻酚、維生素a、維生素c、維生素e、維生素p、植物多酚、植物活性硒、麻酚、谷維素、棉酚、角鱉烯、李果多酚、甜葉菊糖苷、番茄紅素、橄欖酚、β-胡蘿蔔素、黃酮類化合物、竹葉黃酮、蝦青素、茶色素、蒜素、芝麻素、或類胡蘿蔔素中的一種或多種。
在優選例中，所述的抗氧化劑含量為半固體製劑總重量的0.0005~0.002%。
如無具體說明，本發明下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，可採用本領域中的常規方法，例如參考《中華人民共和國藥典》（中國醫藥科技出版社，2015年版）或按照供應商所建議的條件。
如無具體說明，本發明的各種原料或設備等均可以通過市售得到；或根據本領域的常規方法製備得到。
除非另有定義或說明，本文中所使用的所有專業與科學用語與本領域技術熟練人員所熟悉的意義相同。
此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。
實施例1製備含4ppm他卡西醇的軟膏的方法，按照如下步驟進行：
1)在光照強度為60lux、通氮氧摩爾比為10的氣體保護的條件下，將軟膏總重量（5kg，下同）的0.0004%的他卡西醇、軟膏總重量的0.0005%的倍他米松混合，接著加入凡士林處方量的5%；在60℃條件下6000rpm混合攪拌3min；
2)稱取凡士林處方量的95%，在其中加入軟膏總重量的2%的輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.0005%的維生素e醇（cas號：10191-41-0）；在60℃、光照強度為60lux、和氮氧摩爾比為10的氣體保護的條件下，40rpm攪拌混合10min；
3)將步驟1）製備的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在60℃、光照強度為60lux、和氮氧摩爾比為10的氣體保護的條件下，40rpm混合攪拌20min，得到混合均勻的他卡西醇軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到他卡西醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=3.2%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例2製備5ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進行：
1)將軟膏總重量（4kg，下同）的0.0005%的他卡西醇和軟膏總重量的1%的氯倍他索混合，接著加入凡士林處方量的8%；在90℃、光照強度為50lux、和氮氧摩爾比為50的氣體保護的條件下，800rpm混合攪拌15min，取樣在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，鏡檢無結晶後停止攪拌；如有結晶繼續攪拌直至無結晶顆粒，總時間不超過30min；
2)稱取凡士林處方量的92%，在其中加入軟膏總重量的8%輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.002%維生素e醇（cas號：10191-41-0）；在90℃、光照強度為50lux、和氮氧摩爾比為50的氣體保護的條件下，100rpm混合攪拌20min；
3)將步驟1）製備的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在90℃、光照強度為50lux、和氮氧摩爾比為50的氣體保護的條件下，100rpm攪拌混合20min，得到混合均勻的他卡西醇軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到他卡西醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=3.9%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例3製備2ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進行：
1)在軟膏總重量（3kg，下同）的0.0002%的他卡西醇、軟膏總重量的0.05%的倍他米松混合物和軟膏總重量的0.002%維生素e醇（cas號：10191-41-0）中，加入凡士林處方量的12%；在75℃、光照強度為40lux、和氮氧摩爾比為50的氣體保護的條件下，2000rpm混合5min；
2)稱取凡士林處方量的88%，在其中加入軟膏總重量的2%輕質液狀石蠟；在75℃、光照強度為40lux、和氮氧摩爾比為50的氣體保護的條件下，20rpm攪拌40min；
3)將步驟1）製備的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在75℃、光照強度為40lux、和氮氧摩爾比為50的氣體保護的條件下，20rpm攪拌20min，得到混合均勻的他卡西醇和治療有效量的皮質類固醇軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到他卡西醇含量（佔標示量）95~105%之間，rsd=2.9%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例4製備5ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進行：
1)在軟膏總重量（4kg，下同）的0.0005%的他卡西醇和軟膏總重量的0.03%的氯倍他索混合物中加入凡士林處方量的43%；在85℃、光照強度為30lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，5500rpm混合4min；
2)稱取凡士林處方量的57%，在其中加入軟膏總重量的6%輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.0009%的維生素e醇（cas號：10191-41-0）；在85℃、光照強度為30lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，30rpm攪拌60min；
3)將步驟1）製備的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在85℃、光照強度為30lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，30rpm攪拌30min，得到混合均勻的他卡西醇軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到他卡西醇（佔標示量）在95~105%之間，rsd=2.3%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例5製備1ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進行：
1)在軟膏總重量（7kg，下同）的0.0001%的他卡西醇、軟膏總重量的0.0015%的維生素e醇（cas號：10191-41-0）和軟膏總重量的0.04%的倍他米松中加入凡士林處方量的30%；在85℃、光照強度為20lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，5000rpm混合4min；
2)稱取凡士林處方量的70%，在其中加入軟膏總重量的5%輕質液狀石蠟；在85℃、光照強度為20lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，50rpm攪拌10min；
3)將步驟1）製備的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在85℃、光照強度為20lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，50rpm攪拌20min，得到混合均勻的用於治療銀屑病的軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到他卡西醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=2.5%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例6製備3ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進行：
1)在軟膏總重量（8kg，下同）的0.0003%的他卡西醇和軟膏總重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林處方量的20%，在85℃、光照強度為10lux、和氮氧摩爾比為3.7的氣體保護的條件下，4000rpm混合2min，取樣在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，鏡檢無結晶後停止攪拌；如有結晶繼續攪拌直至無結晶顆粒，總時間不超過30min；
2)稱取凡士林處方量的80%，在其中加入軟膏總重量的10%輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.0007%的維生素e醇（cas號：10191-41-0）；在85℃、光照強度為10lux、和氮氧摩爾比為3.7的氣體保護的條件下，35rpm攪拌混合60min；
3)將步驟1）製備的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在85℃、光照強度為10lux、和氮氧摩爾比為3.7的氣體保護的條件下，35rpm攪拌混合20min，得到混合均勻的用於治療銀屑病的軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到他卡西醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=3.1%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例7製備4ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進行：
1)在軟膏總重量（9kg，下同）的0.0004%的他卡西醇和軟膏總重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林處方量的16%，在80℃、空氣密度為1.29kg/m3的氣體環境、和光照強度為20lux的條件下，3000rpm混合10min；
2)稱取凡士林處方量的84%，在其中加入軟膏總重量的12%輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.0007%的維生素e醇（cas號：10191-41-0）；在80℃、光照強度為20lux、和空氣密度為1.29kg/m3的氣體環境條件下，60rpm攪拌混合40min；
3)將步驟1）製備的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在80℃、光照強度為20lux、和空氣密度為1.29kg/m3的氣體環境條件下，60rpm攪拌混合30min，得到混合均勻的他卡西醇、治療有效量的皮質類固醇和他卡西醇軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到他卡西醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=2.2%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例8製備5ppm的他卡西醇的軟膏的方法，按照如下步驟進行：
1）將軟膏總重量（4kg，下同）的5ppm的他卡西醇、軟膏總重量的0.02%的皮質類固醇混合物和凡士林處方量的16%進行攪拌混合，在85℃、光照強度為5lux、和空氣密度為0.09kg/m3的氣體環境的條件下，攪拌速率為10000rpm；
2）攪拌0.5min後，取混合物質在400倍視場下用光學顯微鏡鏡檢，如無結晶出現，停止攪拌；如有結晶物質存在，繼續攪拌；攪拌時間不超過5min；
3）稱取凡士林處方量的84%，在其中加入軟膏總重量的8%的輕質液狀石蠟和軟膏總重量0.002%的生育酚，在60℃、光照強度為5lux、和空氣密度為0.09kg/m3的氣體環境的條件下，40rpm攪拌混合30min；
4）將步驟3）製備的混合物加入步驟1）製備的混合物中，在60℃、光照強度為5lux、和空氣密度為0.09kg/m3的氣體環境的條件下，50rpm攪拌混合30min，得到混合均勻的軟膏；
5）在步驟4）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到他卡西醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=2.2%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例9製備5ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進行：
1）在軟膏總重量（4kg，下同）的0.0005%的他卡西醇和軟膏總重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林處方量的20%，在70℃、光照強度為0.1lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，3000rpm混合攪拌3min；
2）稱取凡士林處方量的80%，在其中加入軟膏總重量的9%輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.0007%的維生素e醇（cas號：10191-41-0）；在70℃、光照強度為0.1lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，50rpm攪拌混合30min；
3）將步驟1）製備的混合物加入步驟2）製備的混合物中，並加入軟膏總重量的0.0007%的維生素e醇；在70℃、光照強度為0.1lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，50rpm攪拌混合30min，得到混合均勻的用於治療銀屑病的軟膏；
4）在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到他卡西醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=3.1%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例10製備5ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進行：
1）在軟膏總重量（4kg，下同）的0.0005%的他卡西醇和軟膏總重量的1%的倍他米松中加入凡士林處方量的20%；在85℃、光照強度為20lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，2000rpm混合5min；
2）稱取凡士林處方量的80%，在其中加入軟膏總重量的10%輕質液狀石蠟和軟膏總重量的0.0007%的維生素e醇（cas號：10191-41-0）；在85℃、光照強度為20lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，50rpm攪拌30min；
3）將步驟1）製備的混合物加入步驟2）製備的混合物中，在85℃、光照強度為20lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護的條件下，50rpm攪拌30min，得到混合均勻的用於治療銀屑病的軟膏；
4）在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到他卡西醇含量（佔標示量）在95~105%之間，rsd=2.8%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
使用現有常規方法製備的維生素d或其衍生的半固體製劑需平截頭圓錐型容器和密封罩等複雜製備，在生產上需特別定製這些設備，工藝複雜，流程繁瑣，攪拌時間長達3.5h以上；導致活性物質有被降解的風險，對藥物的有效性和穩定性極為不利，影響了工業化生產的應用，提高了生產成本。
而使用實施例1~10的方法製備的維生素d或其衍生的半固體製劑，在生產過程中，摒棄了平截頭圓錐型容器、密封罩等複雜設備，所述方法操作簡單，基質添加次數大幅減少，勻化時間短，混合均勻度高，原料消耗少，降低了活性物質降解的風險，提供了活性物質的穩定性和有效性。
以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，並非用以限定本發明的實質技術內容範圍，本發明的實質技術內容是廣義地定義於申請的權利要求範圍中，任何他人完成的技術實體或方法，若是與申請的權利要求範圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋於該權利要求範圍之中。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣；此外應理解，在閱讀了本發明的上述內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。