難治性血管炎治療劑的製作方法

2023-12-08 18:54:11

專利名稱：難治性血管炎治療劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及含有有效成分乙內醯脲衍生物或其可藥用鹽的新型難治性血管炎治療劑。
難治性血管炎是日本自己的分類，是指屬於難治性疾病的血管炎綜合症之類。這裡，按照國家制定的難治性疾病對策要綱，難治性疾病是指1)原因不明尚未確立治療方法而且恐怕會留下後遺症的疾病；2)發展成為慢性，不僅僅單純由於經濟問題而且由於非常需要人手看護等，家庭負擔重而且精神負擔大的疾病。這樣定義的難治性疾病中的一種綜合症——難治性血管炎具體的疾病例如有結節性動脈周圍炎(PN)、魏吉納氏肉芽腫病(WG)、惡性關節風溼(MRA)、川崎病血管炎、高安動脈炎、伯格氏病、血管貝切特氏病、膠原病血管炎、過敏性肉芽腫性血管炎、非特異性炎症性腹部大動脈瘤(IAAA)、與抗嗜中性粒細胞質抗體(ANCA)有關的血管炎、抗磷脂抗體綜合症、過敏性血管炎等。這些難治性血管炎的概念和分類在長澤教授的綜述(《臨床科學》，第33卷，第11期，1383-1387頁)等中已有詳述。
難治性血管炎的一種——惡性關節風溼(MRA)是指除慢性關節風溫(RA)的各種症狀之外，還表現出以血管炎為主的關節外症狀，伴有難治性或嚴重臨床症狀的疾病。已知很早以前就有RA伴有血管炎的病例，1954年Bevans等報告了2個並髮結節性多發性動脈炎樣血管炎急速死亡RA病例，從予後不良的意義來看提倡將這種病例稱為MRA。RA可見以血中存在風溼因子(RF)為主的各種免疫異常，而MRA還可見血中免疫複合體增加、血清補體下降、抗核抗體陽性等，與通常的RA相比可見多種顯著異常。與不會出現死亡的RA不同，MRA的特徵在於由於感染、血管炎、類風溼肺或澱粉樣變性等關節外症狀引起的死亡較多。
日本的MRA患者估計有2000-3000人(RA患者的0.6％)。MRA的易發年齡在50多歲出現高峰，與RA相比年齡稍高。從性別來看，與RA相比男性佔的比例大，男女比例約為1∶2。MRA是RA的一種病態，但其特徵在於與通常的RA相比關節外症狀顯著，從而導致死亡率高，而且其根源在於免疫異常。因此，從治療方面來講，除了通常的RA治療以外，有必要考慮對於關節以外症狀的治療，特別是有必要把對於免疫異常的治療置於重點。
作為抗炎症療法，可以使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)和甾體類抗炎藥治療RA。NSAIDs是用於關節病變的基本治療劑物，但對於關節外病變的有效性並不那麼明確，另外，MRA在關節外症狀顯著的時期存在關節症狀減輕的趨勢，很難評價NSAIDs在MRA治療中的是否有用，因而其有用性尚不明確。另一方面，甾體可以用作RA的基本治療劑物，但是以甾體的急劇增減為契機導致MRA發病的場合較多，使用時必須注意。有報告指出甲基潑尼松龍1000mg點滴靜注3日的甾體脈衝療法對於重度治療抵抗性RA是有效的，不僅可以改善臨床症狀而且有效抑制血中免疫複合體或RF。但是，脈衝療法結束後有在比較短的時間內恢復前狀態的趨勢，為了維持其效果必須同時使用免疫療法。脈衝療法對於MRA症狀是有效的，但效果並不持久，而且不是能夠頻繁反覆的療法，因此現在被認為是救急的治療方法。
免疫療法藥可以使用免疫調整劑或免疫抑制劑。硫代蘋果酸金(GST)、d-青黴胺(d-p)等緩效性抗風溫藥可以改善RA的免疫異常而且不抑制正常的免疫機構，從這個意義來講可以分入免疫調整藥。可以認為GST主要是調節巨噬細胞機能，d-p則是通過抑制輔助T細胞機能來改善RA。但是，免疫調整藥是緩效性的，即使出現MRA症狀就使用也來不及，另外尚未確認對於嚴重的MRA症狀是否有效。
甾體或NSAIDs也具有免疫抑制作用，但一般說免疫抑制藥的場合是指環磷醯胺(CY)、硫唑嘌呤(AZ)、氨甲喋呤(MTX)等細胞毒藥物和環孢菌素A(CsA)。CY是烷化劑，通過幹擾DNA抑制其合成表現出免疫抑制作用。通過雙盲比較試驗已經證明本藥物對RA有效，但由於副作用大不能僅適用於一般療法無效的重症RA，另外也有報告指出其對於血管炎有效。AZ和MTX是代謝拮抗性免疫治療劑，有報告指出其副作用比CY小，但免疫抑制作用也小。MTX療法對於MRA效果不明，低用量的間歇給藥法恐怕只能達到免疫調節藥程度的治療。CsA的作用機理主要是抑制輔助T細胞產生IL-2以及抑制細胞障礙細胞的IL-2受體表達。對於CsA對RA的有效性，Dougados等報告指出採用雙盲比較試驗時相對於對照組藥物具有顯著的改善效果，但治療組的約半數發生了腎功能障礙。
如上所述，現在用於治療惡性關節風溼等難治性血管炎的藥物在顯出藥效和產生副作用的方面各有利弊，尚未發現合適的治療劑物，在醫療中殷切希望有一種安全性高而且有效的治療劑物。
本發明化合物是作為具有植物生長調節作用的新穎物質發現的，通過以後的研究發現包括其類似物在內均具有降血糖作用和降脂作用等藥理作用，而且毒性低幾乎沒有副作用(特開昭57-114578號、特開昭60-188373號、特開昭61-122275號、特開昭62-45525號、特開昭62-14號、特開平1-75473號、特開平1-299276號公報等)。另外，已有報告指出本發明化合物作為降低尿毒症毒素的藥物是有效的(特開平3-72463號公報)，而且也有報告指出作為活性氧-游離基清除藥是有效的(特開平9-227377號公報)。但是，上述均無關於本發明化合物對惡性關節風溼等難治性血管炎的治療效果的記載，而且也沒有報告對此作出暗示。
本發明解決了上述現有技術中存在的問題，提供了一種患者以及醫療中殷切盼望的、安全性高的惡性關節風溼等難治性血管炎的治療劑。
本發明者對乙內醯脲衍生物進行了悉心的研究，結果發現本發明化合物對惡性關節風溼具有治療效果，從而完成了本發明。由於本發明化合物毒性低幾乎沒有副作用，作為治療惡性關節風溼等難治性血管炎的安全性高的藥物是非常有用的。
本發明難治性血管炎治療劑的有效成分為下述通式(I)所表示的乙內醯脲衍生物。
〔式中，R1和R2分別相同或不同，表示氫原子、烷基或環烷基，X、Y分別相同或不同，表示氫原子、烷基、羥基或烷氧基，或X和Y一同表示橋氧基。〕在上述通式(I)中，R1和R2分別相同或不同，表示氫原子、烷基，優選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、已基、二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十八烷基等直鏈或支鏈的具有1～20個碳原子的烷基，或環烷基，優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等具有3～8個碳原子的環烷基。
X、Y分別相同或不同，表示氫原子、烷基，優選甲基、乙基、丙基、異丙基等直鏈或直鏈狀具有1～3個碳原子的烷基，羥基或烷氧基，優選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基等直鏈或支鏈狀具有1～5個碳原子的烷氧基，或X和Y一同表示橋氧基。
本發明中優選的化合物如下所述。〔化合物1〕乙內醯脲〔化合物2〕1-甲基乙內醯脲〔化合物3〕3-甲基乙內醯脲〔化合物4〕1-乙基乙內醯脲〔化合物5〕1-丙基乙內醯脲〔化合物6〕1-丁基乙內醯脲〔化合物7〕1-叔丁基乙內醯脲〔化合物8〕1-己基乙內醯脲〔化合物9〕1-(1，3-二甲基丁基)乙內醯脲〔化合物10〕1-癸基乙內醯脲〔化合物11〕1-十八烷基乙內醯脲〔化合物12〕1，3-二甲基乙內醯脲〔化合物13〕1，5-二甲基乙內醯脲〔化合物14〕3，5-二甲基乙內醯脲〔化合物15〕1-環戊基乙內醯脲〔化合物16〕1-環己基乙內醯脲〔化合物17〕1-環己基-3-甲基乙內醯脲〔化合物18〕3-環己基乙內醯脲〔化合物19〕1，3-二環己基乙內醯脲〔化合物20〕5-羥基乙內醯脲〔化合物21〕5-羥基-1-甲基乙內醯脲〔化合物22〕5-羥基-3-甲基乙內醯脲〔化合物23〕5-羥基-1-乙基乙內醯脲〔化合物24〕5-羥基-1-丙基乙內醯脲〔化合物25〕5-羥基-1-丁基乙內醯脲〔化合物26〕5-羥基-1-叔丁基乙內醯脲〔化合物27〕5-羥基-1-己基乙內醯脲〔化合物28〕5-羥基-1-(1，3-二甲基丁基)乙內醯脲〔化合物29〕5-羥基-1-癸基乙內醯脲〔化合物30〕5-羥基-1-十八烷基乙內醯脲〔化合物31〕5-羥基-1-環戊基乙內醯脲〔化合物32〕5-羥基-1-環己基乙內醯脲〔化合物33〕5-羥基-1-環己基-3-甲基乙內醯脲〔化合物34〕5-羥基-1，3-二甲基乙內醯脲〔化合物35〕5-羥基-1，5-二甲基乙內醯脲〔化合物36〕5-羥基-3，5-二甲基乙內醯脲〔化合物37〕5-羥基-1，3-二環己基乙內醯脲〔化合物38〕5-甲氧基乙內醯脲〔化合物39〕5-甲氧基-1-甲基乙內醯脲〔化合物40〕5-甲氧基-3-甲基乙內醯脲〔化合物41〕5-甲氧基-1-乙基乙內醯脲〔化合物42〕5-甲氧基-1-丙基乙內醯脲〔化合物43〕5-甲氧基-1-丁基乙內醯脲〔化合物44〕5-甲氧基-1-環己基乙內醯脲〔化合物45〕5-甲氧基-3-環己基乙內醯脲〔化合物46〕5-乙氧基乙內醯脲〔化合物47〕5-乙氧基-1-甲基乙內醯脲〔化合物48〕5-乙氧基-3-甲基乙內醯脲〔化合物49〕5-乙氧基-1-乙基乙內醯脲〔化合物50〕5-乙氧基-1-丙基乙內醯脲〔化合物51〕5-乙氧基-1-丁基乙內醯脲〔化合物52〕5-丙氧基乙內醯脲〔化合物53〕5-丙氧基-1-甲基乙內醯脲〔化合物54〕5-丙氧基-3-甲基乙內醯脲〔化合物55〕5-丙氧基-1-乙基乙內醯脲〔化合物56〕5-丙氧基-1-丙基乙內醯脲〔化合物57〕5-丙氧基-1-丁基乙內醯脲〔化合物58〕5-丁氧基乙內醯脲〔化合物59〕5-丁氧基-1-甲基乙內醯脲〔化合物60〕5-丁氧基-3-甲基乙內醯脲〔化合物61〕5-叔丁氧基乙內醯脲〔化合物62〕5-叔丁氧基-1-甲基乙內醯脲〔化合物63〕5-叔丁氧基-3-丁基乙內醯脲〔化合物64〕咪唑烷三酮〔化合物65〕1-甲基咪唑烷三酮〔化合物66〕1-乙基咪唑烷三酮〔化合物67〕1-丁基咪唑烷三酮〔化合物68〕1-異丁基咪唑烷三酮〔化合物69〕1-叔丁基咪唑烷三酮〔化合物70〕1-己基咪唑烷三酮〔化合物71〕1-(1，3-二甲基丁基)咪唑烷三酮〔化合物72〕1-癸基咪唑烷三酮〔化合物73〕1-環戊基咪唑烷三酮〔化合物74〕1-環戊基-3-乙基咪唑烷三酮〔化合物75〕1-環己基咪唑烷三酮〔化合物76〕1，3-二甲基咪唑烷三酮〔化合物77〕1，3-二環己基咪唑烷三酮本發明乙內醯脲衍生物包括上述通式(I)所表示的鹽，例如與鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、高氯酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、醋酸、滷代醋酸、丙酸、乙醇酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、丙二酸、富馬酸、鄰氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、對氨基苯磺酸等形成的酸加成鹽，或與鈉、鉀等鹼金屬、鈣、鎂、鋇等鹼土金屬或鋁、鋅等金屬形成的鹽。
這些鹽可以採用公知的方法從游離的本發明乙內醯脲衍生物製得，或者也可以相互轉變。
另外，本發明化合物存在順反異構體、光學異構體、配位異構體時，以水合物、配合物的狀態存在時，本發明也包括其任意一種立體異構體、水合物、配合物。上述本發明的乙內醯脲衍生物及其製備方法在特開昭61-122275號公報、特開昭62-14號公報中已有描述。
本發明的化合物可以與合適的藥用載體或稀釋劑適當組合製成藥品，採用通常的任意一種方法都可以製成製劑，可以製成片劑、膠囊劑、粉末劑、液體製劑等口服製劑，或皮下、靜脈內、肌肉內、直腸內、鼻腔內給藥的非口服製劑。
根據配方，本發明的化合物也能以其可藥用鹽的形式使用，本發明的化合物可以單獨使用或適當組合後使用，另外，也可以與其它藥物活性成分一同製成複方製劑。
對於口服製劑，可以直接或與合適的添加劑適當組合製成片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑。合適的添加劑例如乳糖、甘露醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、檸檬酸鈣等常用的賦形劑，以及結晶纖維素、羥丙基纖維素等纖維素衍生物，阿拉伯膠、玉米澱粉、明膠等粘合劑，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、羧甲基纖維素鈣等崩解劑，滑石粉、硬脂酸鎂等潤滑劑，其它增量劑、潤溫劑、緩衝劑、保存劑、香料等。
作為注射劑可以製成注射用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖注射液等的水性溶劑或植物油、合成脂肪酸甘油酯、高級脂肪酸酯、丙二醇等非水性溶劑的溶液、懸濁液或乳化液，必要時也可以適當加入溶解輔助劑、等滲劑、懸濁化劑、乳化劑、穩定劑、保存劑等常用的添加劑。
而且根據疾病的種類和患者，可以製成適於其治療的上述以外的劑型，如糖漿劑、栓劑、吸入劑、氣霧劑、滴眼劑、外用劑型(軟膏劑、凝膠劑、貼劑等)等。
本發明化合物優選的給藥量可以根據給藥對象、劑型、給藥方法、給藥時間等變化，為了得到所需的效果，一般對於成人可以口服有效成分量1日1～1000mg，優選5～600mg。非口服給藥(例如注射劑)的場合，由於一般用比口服給藥少的量就可以達到其效果，可以認為上述口服給藥量的3乃至10分之一的用量水平就足夠了。
下面，列出含有有效成分——上述通式(I)所表示的化合物的本發明難治性血管炎治療劑、惡性關節風溼治療劑的優選實施方式。(1)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為通式(I)中X和Y有一方為氫原子的化合物。(2)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(1)所述的化合物中X和Y的另一方為羥基的化合物。(3)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(2)所述的化合物中R1和R2有一方為烷基、另一方為氫原子的化合物。(4)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(3)所述的化合物中R1為烷基的化合物。(5)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(4)所述的化合物中R1為具有1～4個碳原子的烷基的化合物。(6)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(5)所述的化合物中R1為甲基的化合物。(7)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為通式(I)中X和Y的均為氫原子的化合物。(8)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(7)所述的化合物中R1和R2有一方為烷基、另一方為氫原子的化合物。(9)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(8)所述的化合物中R1為烷基的化合物。(10)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(9)所述的化合物中R1為具有1～4個碳原子的烷基的化合物。(11)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(10)所述的化合物中R1為甲基的化合物。(12)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(1)所述的化合物中X和Y另一方為烷氧基的化合物。(13)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(12)所述的化合物中R1為烷基，R2為氫原子的化合物。(14)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(13)所述的化合物中R1為甲基的化合物。(15)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(1)所述的化合物中X和Y另一方為烷基的化合物。(16)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(15)所述的化合物中R1為烷基、R2為氫原子的化合物。(17)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(16)所述的化合物中R1為甲基的化合物。(18)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為通式(I)中X和Y一同表示橋氧基的化合物。(19)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(18)所述的化合物中R1為烷基、R2為氫原子的化合物。(20)難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為上述(19)所述的化合物中R1為甲基的化合物。(21)上述(1)至(20)所述的難治性血管炎治療劑，該治療劑為惡性關節風溼治療劑。
特別優選的化合物例如臨床上已確認毒性低而且幾乎沒有副作用的5-羥基-1-甲基乙內醯脲〔化合物21〕。
以下結合實施例更具體的說明本發明，但本發明並不受這些實施例的限定。
在下述實施例中，使用MRL/lpr小鼠作為MRA模型動物進行藥理試驗。已知MRL/lpr小鼠是人自身免疫疾病——全身性紅斑狼瘡(SLE)的模型動物，隨著年齡的增加會引起狼瘡腎炎、關節炎、稱為皮膚潰瘍或耳廓梗塞壞死的動脈炎以及淋巴結腫大等。由於該MRL/lpr小鼠除患伴有變形的關節炎外還確認有RF存在，因而也可以用作人RA模型，但由於慢性關節炎與全身性動脈炎(皮膚潰瘍、耳廓梗塞性壞死)同時發病，所以用作MRA的模型更合適。實施例1試驗動物購入8周齡的SPF雌性MRL/lpr小鼠(日本チャ-ルス·リバ-(株))，在室溫22±2℃、溼度55±10％以及明暗交替12小時(8點～20點)的飼育室內每個籠子裡養19隻，使之自由攝取飼料和自來水，檢疫馴化3周後用於試驗。
被測藥物的給藥方法將本發明化合物(100和200mg/kg/日)以及作為陽性對照的MTX(2mg/kg/隔日)溶解於飲用水中給藥。對於發病對照組使之自由攝取自來水，每天測定飲水量，調節各藥物溶液的濃度使給藥量一定。另外，給藥開始時的飲水量根據文獻預測為5ml/只，按照這個量給予飲用水。
統計處理採用統計軟體Stat View(Log-rank試驗、Kruskal-Wallis檢測法)以及Fisher(直接隨機法)進行。(1)對於MRL/lpr小鼠生存率的效果MRL/lpr小鼠主要的死亡原因可以認為是腎衰竭或血管障礙，已有報告指出50％生存率為約25周齡。記錄本發明化合物(100和200mg/kg/日)給藥組、陽性對照藥MTX(2mg/kg/日)給藥組以及對照組MRL/lpr小鼠的死亡周齡，考察各組的生存率。採用Kaplan-Meier法製作生存率的生存曲線圖，統計處理採用Log-rank試驗進行顯著性差異檢驗。
表明本發明化合物對於MRL/lpr小鼠生存率效果的結果如

圖1所示。生存率(第23周齡)與發病對照組的61％(11隻/18隻)相比，本發明化合物21(100mg/kg/日)給藥組的生存率為78％(14隻/18隻)。而且本發明化合物21的高用量給藥組(200mg/kg/日)生存率為100％(19隻/19隻)，無一隻死亡，確認可以顯著(p＜0.01)延長生存時間。但是，MTX給藥組生存率為21％(4隻/19隻)其生存率顯著(p＜0.05)降低，結果說明免疫抑制藥的副作用大。(2)對關節炎的效果在與上述相同的組構成中考察MRL/lpr小鼠的關節炎發病程度。在試驗的最後一天(23周齡時)進行觀察，用0～3的值評價各肢發紅、浮腫的程度，用其合計分數(0～12)表示關節炎的程度。計算出每組關節炎分數的平均值±標準差，用Kruskal-Wallis檢測法討論其偏差後，通過多重比較(Dunnet法)測定相對於未給藥對照組的顯著性差異。
說明本發明化合物對MRL/lpr小鼠關節炎效果的結果如圖2所示。發病對照組的關節炎分數平均為4.2，對於本發明化合物21的低用量(100mg/kg/日)給藥組可見抑制傾向，對於本發明化合物21的高用量(200mg/kg/日)給藥組可以確認具有顯著(p＜0.05)抑制效果。另外，MTX給藥組也可見顯著(p＜0.01)抑制效果，但這是對於存活下來的僅4例進行確認的結果。(3)對動脈炎的效果對於具有相同組構成的MRL/lpr小鼠，考察其動脈炎(潰瘍性皮膚炎或耳廓梗塞壞死)。在試驗的最後一天(23周齡時)觀察背部的潰瘍性皮膚以及耳廓梗塞壞死，用其程度表示對動脈炎的評價。對於進行判斷的人來說並不知道其處理內容(是否投給被測藥物)，僅是客觀判斷症狀(關節炎、動脈炎)的分數。採用Fisher直接隨機法求出相對於發病對照組的顯著性差異，得到動脈炎的發生頻率。
說明本發明化合物對MRL/lpr小鼠動脈炎(皮膚潰瘍或耳廓梗塞壞死)效果的結果如圖3所示。在4～5個月齡左右觀察皮膚潰瘍或耳廓梗塞壞死。發病對照組其病變的發生頻率為54.5％(6/11隻)，與此相對，對於投給本發明化合物21的MRL/lpr小鼠，低用量給藥組(100mg/kg/日)為0％(0/14隻)，高用量給藥組(200mg/kg/日)為5.3％(1/19隻)，可以確認這兩組具有顯著(p＜0.01)抑制效果。實施例2與上述實施例1同樣，購入MRL/lpr小鼠(5周齡)，自第6周齡時與實施例1同樣將本發明化合物21經口給藥(1組10隻，100和200mg/kg/日)。2周後採血，對血漿中的血栓調節素(TM)進行定量測定。TM為血管內皮細胞上的蛋白質，因為炎症等對血管內皮細胞造成傷害，會使血中TM水平提高，故血中TM水平是血管炎發病的指標。以C3H/He小鼠作為未產生血管損害的對照。
結果中的1例如圖4所示。MRL/lpr小鼠血14周齡之後與對照組的C3H/He小鼠相比，其血中TM水平顯著提高，而本發明化合物給藥組則可以把MRL/lpr小鼠升高的血中TM水平降到對照組的水平。
從圖2和圖3的結果可知本發明化合物可以顯著抑制MRL/lpr小鼠自然發病的關節炎或動脈炎(皮膚潰瘍或耳廓梗塞壞死)發生。該病理模型動物(MRL/lpr小鼠)隨著年齡的增加僅在外觀上就呈現出耳廓梗塞壞死或皮膚潰瘍等可以用於判別的特徵性病態症狀。本發明者使用該病理模型動物進行試驗研究時，驚奇地發現在本發明化合物給藥組中幾乎看不到這種耳壞死等，詳細討論後結果確認本發明化合物具有新的藥理作用。皮膚潰瘍或耳廓梗塞壞死是由於動脈炎而表現出的症狀，確認MRL/lpr小鼠可以用作難治性血管炎的病理模型動物，因此本發明化合物作為惡性關節風溫(MRA)、結節性動脈周圍炎(PN)、魏吉納氏肉芽腫病(WG)、川崎病血管炎、高安動脈炎、伯格氏病、血管貝切特氏病、膠原病血管炎、過敏性肉芽腫性血管炎、非特異性炎症性腹部大動脈瘤(IAAA)、與抗嗜中性粒細胞質抗體(ANCA)有關的血管炎、抗磷脂抗體綜合症、過敏性血管炎等難治性血管炎的治療劑或預防藥是非常有用的。此外，如圖4所示，本發明化合物對作為血管炎指標的血中TM水平的升高也具有顯著抑制作用，也可確認本發明化合物對難治性血管炎具有優良的效果。
另外，從圖1可知本發明化合物可以顯著延長MRL/lpr小鼠的生存率。用作陽性對照藥的免疫抑制藥氨甲喋呤(MTX)雖也可以顯著抑制關節炎和動脈炎(皮膚潰瘍或耳廓梗塞壞死)的發生，但副作用大，其生存率比非被測藥給藥組還低。與此相對，本發明化合物可以抑制關節炎和動脈炎的發生，同時也可以延長生存率。迄今為止的動物試驗和臨床試驗均表明本發明化合物幾乎沒有副作用，本發明化合物與以往的藥物相比具有較高的安全性以及治療效果。因此，它是目前還沒有合適治療劑物的惡性關節風溼等難治性血管炎的優選藥物，是患者以及醫療中所期待的藥物，本發明具有很高的實用性。
圖面說明圖1表示本發明化合物對MRL/lpr小鼠生存率的效果。
圖2表示本發明化合物對MRL/lpr小鼠關節炎的效果。
圖3表示本發明化合物對MRL/lpr小鼠動脈炎(皮膚潰瘍或耳廓梗塞壞死)的效果。
圖4表示本發明化合物對MRL/lpr小鼠血中TM水平上升的抑制效果。
權利要求
1.難治性血管炎治療劑，含有的有效成分為通式(I)所表示的乙內醯脲衍生物或其可藥用鹽，
式中，R1和R2分別相同或不同，表示氫原子、烷基或環烷基，X、Y分別相同或不同，表示氫原子、烷基、羥基或烷氧基，或X和Y一同表示橋氧基。
2.如權利要求1所述的難治性血管炎治療劑，該治療劑為惡性關節風溼治療劑。
全文摘要
提供一種作為用於惡性關節風溼等難治性血管炎的安全性高的治療劑物有用的乙內醯脲衍生物。含有有效成分通式(Ⅰ)所表示的乙內醯脲衍生物或其可藥用鹽的難治性血管炎治療劑。式中,R
文檔編號A61P9/00GK1253775SQ99123579
公開日2000年5月24日 申請日期1999年11月16日 優先權日1998年11月16日
發明者內木充, 沼澤拓身, 岡田智行, 家永和治, 澤田和好 申請人:日本臟器製藥株式會社