2-0′-甲基腺苷衍生物及其用作腺苷受體的激動劑或拮抗劑的應用的製作方法

2023-12-08 17:57:36 4

專利名稱：2-0′-甲基腺苷衍生物及其用作腺苷受體的激動劑或拮抗劑的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及通過利用2'-甲氧基腺苷前藥改善腺苷類似物的口服藥物 吸收的方法並且涉及這些前藥作為藥物的用途。本發明還涉及作為腺苷受 體激動劑的前藥的化合物，並且涉及它們作為治療化合物特別是作為鎮痛 或抗炎化合物或者作為疾病緩和抗風溼藥物(DMARDs)的用途，並且涉及 使用這些化合物預防、治療或改善疼痛或炎症的方法。
背景技術：
腺苷是普遍存在的局部激素/神經遞質，其在四個已知的受體上起作 用，腺苷A1， A2A， A2B禾BA3受體。腺苷一般用於平衡組織中能量的供 應和需要。例如，在心臟中，釋放的腺苷通過在節和心房中的Al受體介 導作用減緩心臟(Belardinelli, L和Isenberg， G Am. J. Physiol.(美國生理學雜 志)224， H734-H737),同時同步擴張冠狀動脈以增加能量(即葡萄糖，脂肪 和氧)供應(Knabb等，Circ.Res.(循環研究)(1983) 53， 33-41)。類似地，在炎
症期間，腺苷用於抑制炎性活性，而在過量的神經活性的病症(例如癲癇) 中，腺苷抑制神經發放(Klitgaard等，Eur J. Pharmacol.(歐洲藥理學雜誌) (1993)242,221-228)。該系統，或關於它的變體，存在於全部組織中。
腺苷本身可用於診斷和治療室上性心動過速。腺苷Al受體激動劑已 知作為有功效的鎮痛藥(Sawynok, J. Eur J Pharmacol. (1998) 347， 1-11; Giffin等，(2003) 23， 4， 287-292)。 A2A激動劑最近已經展示在增加的疼痛
敏感性的病症(諸如神經性的和炎性的痛覺過敏)中產生顯著的疼痛減輕 CWO 2004/052377 ; WO 2004/078183 ; WO 2004/078184 ; WO 2005/084653)並且已知具有抗炎性活性(參見，例如，US 5,877,180; WO 99/34804; Linden等，Expert Opin. Investig. Drugs(研究藥物的專家觀點) (2005) 14, 7， 797-806; Sitkovsky等，TRENDS in Immunology(免疫學趨勢) (2005) 26, 6, 299-304; Linden等，Journal oflmmunology(免疫學雜誌)(2006)117， 2765-2769; Cronstein等(2004) 25, 1, 33-39)。在實驗動物中，A2A受 體激動劑已經顯示有效的針對廣泛多種的病症，包括敗血症(Linden等,The Journal of Infectious Diseases(感染疾病雜誌)(2004) 189, 1897-1904)，關節 炎(Cohen等，J. Orthop. Res.(整形外科研究雜誌)(2005) 23, 5, 1172-1178; Cohen等，J. Orthop. Res.(整形外科研究雜誌)(2004) 22, 2, 427-435),和由 腎、冠狀動脈或腦動脈阻塞引起的局部缺血/灌注損傷(參見，例如Day等， J. Clin. Invest(臨床研究雜誌)，(2003) 112, 883-891; Linden等，Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol (美國生理胃，肝生理學研究雜誌).(2004) 286， G285-G293; Linden等，Am J. Physiol.(美國生理學雜誌)(1999) 277, F404-F412; Schlack等，J. Cardiovasc. Pharmacol.(心血管藥理學雜誌)(1993) 22, 89-96; Zu等，J. Cardiovasc. Pharmacol.(心血管藥理學雜誌)(2005) 46, 6, 794-802; Linden等，Am J. Physiol. Heart Circ. Physiol.(美國生理學心臟循環 生理學雜誌)(2005) 288， 1851-1858; Kennedy等，Current Opinion in Investigational Dmgs(研究藥物中的現代觀點)(2006) 7, 3, 229-242)。這些病 症中的常見因素是由該受體對於大多數的，如果不是全部炎性細胞的抑制 作用所引起的炎性反應的減少。A2a激動劑還已知促進傷口癒合 (Montesinos, Am. J. Pathol,(美國病理學雜誌)(2002) 160, 2009-2018)。
然而，腺苷受體的普遍存在的分布指的是腺苷受體激動劑的施用引起 不良副作用。這一般己經排除了基於腺苷的治療的開發。選擇性的Al受 體激動劑引起心動過緩。A2A受體激動劑引起普遍的血管舒張，具有隨之 發生的低血壓和心動過速。第一選擇性A2A受體激動劑(2-[4-(2-羧乙基) 苯乙基氨基]-5，-N-乙基甲醯氨基腺苷，或CGS21680)，在2A期臨床試驗中
作為潛在的抗高血壓藥測試。然而，該化合物的施用引起血壓的大幅下降 和隨後的心輸出量的增加。這已經阻止了 CGS21680用作藥物。Webb等.(J. Pharmacol Exp Ther(藥理學實驗治療雜誌)(1991) 259， 1203-1212), Casati 等，(J Pharmacol Exp Ther(藥理學實驗治療雜誌)(1995) 275(2):914-919)， 和Bonnizone等，(Hypertension(高血壓).(1995) 25， 564-9)顯示選擇性的 A2A腺苷受體激動劑引起高血壓和心動過速。誘導的心動過速的程度足以 排除它們用作藥物。Alberti等，(J Cardiovasc Pharmacol.(心血管藥理學雜誌) (1997)九月;30(3):320-4)公開了選擇性A2A腺苷受體激動劑是有效的血
14管擴張藥，其減少血壓並且誘導顯著的心率和血漿腎素活性的增加。這些 副作用排除它們用作藥物。
US 5， 877， 180涉及A2A腺苷受體激動劑，其表明對於治療炎性疾 病是有效的。公開了優選的激動劑，WRC0090和SHA211(WRC0474)，相 比於從前報導的腺苷類似物諸如CGS21680和CV1808是更有效的和選擇 性的。SHA211或WRC0090的施用被認為減少由類似物結合至其它腺苷 受體介導的副作用的可能性。然而，僅包括涉及SHA211活性的體外數據。 沒有證明所述化合物的任一種可以在體內是治療有效的而不引起嚴重的 副作用。雖然通過有效的和選擇性的腺苷A2A受體激動劑結合至其它腺 苷受體所介導的副作用預期通過使用這樣的激動劑而減少，但是腺苷受體 的普遍存在的分布意味著這些化合物仍將預期在正常組織中活化腺苷 A2A受體，並且因此，引起嚴重的副作用(諸如低血壓和反射性心動過速)。
US 3,936,439公開了使用2,6-二氨基水粉蕈素衍生物作為用於哺乳動 物的冠狀動脈擴張和/或血小板聚集抑制劑。包括了狗中的體內數據以支持 N、苯基-2,6-二氨基水粉蕈素，N、環己基-2,6-二氨基水粉蕈素，N、(p-甲氧 基苯基)-2，6-二氨基水粉蕈素，和N、乙基-2,6-二氨基水粉蕈素的冠狀動脈 擴張作用，和體外數據支持N、苯基-2,6-二氨基水粉蕈氣N、環己基-2,6-二氨基水粉蕈素，2,6-二氨基水粉蕈素，和N、乙基-2，6-二氨基水粉蕈素的 血小板聚集抑制作用。FR 2162128 (Takeda Chemical Industries, Ltd(Takeda 化學工業公司))公開了腺苷衍生物(包括含有不少於2個碳原子的低級烷基 的2-烷氧基腺苷衍生物)具有高血壓和冠狀血管擴張活性。狗中的體內數 據支持2-正戊氧基腺苷，2-(P-羥基乙氧基)-腺苷，和2-苯氧基腺苷的冠狀 血管擴張活性。然而，US 3,936,439或FR2162128中沒有證明所述化合物 的任何一種可以在不引起嚴重副作用的情況下施用。
Ribeiro等，(Progress in Neurobiology(神經生物學中的進展)68 (2003) 377-392)是神經系統中的腺苷受體的評述。在該文章的結論評述(在387頁， 右欄，部分8的4-10行)中說明"如長時間以前所注意到，腺苷受體在外 周的活化與低血壓、心動過緩和低溫有關[…]。這些副作用迄今已經顯著 地限制了腺苷受體激動劑的臨床使用"。
因此，需要提供以最小副作用施用的腺苷受體激動劑。本發明的某些方面涉及疼痛的治療。疼痛具有兩個部分，每個都涉及 感覺神經元的激活。第一個部分是刺激感覺神經元時的早期或直接階段， 例如作為皮膚上的熱或壓力的結果。第二部分是受神經支配的組織的感覺 機理的增加的敏感性的結果，所述受神經支配的組織已經是在前損傷的。 該第二部分稱為痛覺過敏，並且涉及由組織損傷產生的慢性疼痛的全部形 式，然而並非在疼痛知覺的早期或直接階段。
由此，痛覺過敏是升高由組織損傷所引起的疼痛知覺的病症。該病症 是神經系統的天然反應，明顯用來激勵受損傷的個體保護損傷組織，以便 對於發生組織修復提供時間。存在該病症的兩個已知的內在原因， 一個是 感覺神經元活性的增加，並且一個是發生在脊髓中的疼痛信息的神經元處 理的改變。痛覺過敏可以在慢性炎症(例如類風溼性關節炎)的情況下並且 當感覺神經損傷(即神經性疼衝己經發生時衰弱。
鎮痛藥的兩個主要類別是已知的(i)非甾類抗炎性藥物(NSAIDs)和相
關的COX-2抑制劑；和(ii)基於嗎啡的鴉片劑。兩種類別的鎮痛藥在控制 正常的、直接的或傷害性疼痛中是有效的。然而，它們針對一些類型的痛 覺過敏的疼痛諸如神經性疼痛是不太有效的。許多醫學醫師不願以影響神 經性疼痛所需的高劑量開鴉片劑處方，這是因為施用這些化合物所引起的 副作用(諸如不安定、噁心、和嘔吐)，以及患者可能變得對它們上癮的可
能性。NSAIDs比鴉片劑有效性低得多，所以需要甚至更高劑量的這些化
合物。然而，這是不合需要的，因為這些化合物引起胃腸道刺激。
還有提供鎮痛藥特別是抗痛覺過敏藥的需要，其充分有效的控制神經 性及其它痛覺過敏症候群中的疼痛知覺，並且其不具有嚴重的副作用或引 起患者變得對它們上癮。
最近己經變得顯而易見的是(WO2004/052377 ; WO2004/078183 ; WO2004/078184; WO2005/084653), —些腺苷激動劑(例如2-甲氧腺苷)在 低於基於該化合物對於腺苷受體的己知親和性所預期需要的多達一百倍 的劑量是有效的鎮痛藥。在這樣的劑量，2-甲氧腺苷和相關化合物不引起 與腺苷受體激活有關的顯著副作用。這些觀察潛在的內在機理表現為這些 化合物在低於pH7.4的pH對於腺苷受體具有增加的親和性。認為該性質 解釋這些化合物在低劑量的意外活性。申請人已經能鑑定在減小的pH同
16樣對於腺苷受體具有增加的親和性的某些其它的化合物。認為這些化合物 可以用作藥物而不引起嚴重的副作用。然而這些化合物的顯著比例顯示不 良的口服生物利用度和短的血漿半衰期，由此限制它們作為治療劑的有用 性。
在1945年，2-甲氧腺苷首先從熱帶海綿加勒比海隱南瓜海綿
(Oy/ tofef/z/a cr_y/7to)分離，(Bergmann禾口 Feeney, J, Org. Chem.(有機化學 雜誌)(1951) 16, 981,同前(1956) 21, 226),並且是自然界中第一個發現的 甲氧基嘌呤。還已知作為2-甲氧基腺苷，或9H-嘌呤-6-胺，9-ci-D-阿糖呋 喃基-2-甲氧基。2-甲氧腺苷的最初生物學活性由Bartlett等描述，(J. Med. Chem.(醫藥化學雜誌)(198)24， 947-954)。在口服以後，測試2-甲氧腺苷 (及其它化合物)在齧齒動物中的骨骼肌-弛緩的，低體溫的，心血管的和抗 炎性的作用(抗炎性活性是通過在大鼠爪中抑制鹿角菜膠(carageenan)-誘導 的水腫而評價的)。2-甲氧腺苷以20 mg/kg 口服在大鼠中引起鹿角菜膠-誘 導的炎症的25%的抑制。然而，在以該劑量施用該化合物以後，也觀察到 平均血壓的減少(41%)，和心率的減少(25%)。
己經確定了 2-甲氧腺苷對於大鼠腺苷Al和A2A受體的親和性。獲得 的Kd值(在大鼠中)是對於Al受體的340nM和對於A2A受體的1.4 "M， 而對於大鼠A2A受體的刺激的EC50值顯示為3uM (Daly等， Pharmacol.(藥學)(1993) 46, 91-100)。在豚鼠中，在分離的心臟製備物中測 試了 2-甲氧腺苷的功效並且獲得的EC50值分別是對於腺苷Al和A2A受 體10 u M和0.7 u M (Ueeda等，J Med Chem(醫藥化學雜誌)(1991) 34， 1334-1339)。因為更青睞更有效的和更具受體選擇性的腺苷受體激動劑， 由於該化合物的低效能和不良的受體選擇性，它是被大大忽視的。
核苷類似物在疾病治療中的使用經常受到不良的口服吸收所限制 (Han等，Pharm. Res.(藥物研究)(1998) 15(8), 1154-9)。核苷是低可溶性的極 性分子，並且這些性質使它們對於全身性膜是可滲透性較差的，諸如血腦 屏障和提供通向藥物靶的細胞膜(Kling, Modern Drug Discovery(現代藥物 發現)(1999) 2(3), 26-36)。由此，核苷藥物的口服經常導致不良的或不能再 現的體內功效，原因是藥物在作用部位的限制的或可變的濃度。因此，新 核苷類似物的設計和合成仍然是非常活躍的研究領域，目標是發現具有最佳口服生物利用度的藥物(Dresser等，Drug Metabolism and Disposition(藥 物代謝和分布)(2000) 28, 9， 1135-40)。
許多研究小組已經嘗試通過採用選擇的生物活性種類的前藥解決核 苷藥物的不良的口服生物利用度的問題。前藥是已經化學修飾的藥物並且 可以在它的作用部位是生物學無活性的，但是其將通過一個或多個酶催化 的或體內過程降解或修飾成生物活性形式。
核苷前藥的設計已經集中在改善口服的生物利用度上，其通過核苷或 肽轉運蛋白的耙定，通過開發酶催化過程諸如腺苷脫氨基酶激活，或通過 將特定的取代基附到核苷的糖部分，其幫助膜滲透並且然後體內裂解以釋 放活性種類。
已經嘗試了抗病毒劑的多種前藥。最值得注意的是，US 4,957,924公 開了多種抗皰疹試劑阿昔洛韋的治療酯。伐昔洛韋，阿昔洛韋的L-纈氨醯 酯，是經歷迅速和廣泛的第一代代謝以產生阿昔洛韋和胺基酸L-纈氨酸的 口服前藥。來自口服的伐昔洛韋的阿昔洛韋的生物利用度顯著大於在口服 阿昔洛韋施用以後所實現的。相比於口服阿昔洛韋本身(19%)，伐昔洛韋 的口服產生阿昔洛韋的泌尿分泌的更大增加(63%) (Perry和Faulds， Dmgs(藥物)(1996)52， 754-72)。 口服生物利用度的這種增加已經歸因於伐 昔洛韋的L-纈氨醯酯部分與肽轉運蛋白hPEPT 1的相互作用(Sawada等,J. Pharmacol. Exp. Ther.(藥理學實驗治療雜誌)(1999) 291, 2, 705-9; Anand等， J. Pharmacol. Exp. Ther.(藥理學實驗治療雜誌)(2003) 304, 781)。類似的策 略已經用於增加齊多夫定(Zidovudine)(AZT)的口服生物利用度。(Han等， Pharm. Res.(藥物研究)(1998) 15(8), 1154-9)。
類似地，WO 01/96353涉及用於治療B型肝炎病毒的2'-脫氧-P -L-核 苷的3'-前藥，其是包括纈氨醯的胺基酸酯和垸基酯，具體而言是3'-L-氨 基酸酯和3'， 5'-L-二胺基酸酯。例如，在cynamalogous猴中，與按照2'-脫氧-P-L-胞苷本身劑量給藥的口服生物利用度為18%和半衰期為2.95小 時(口服)相比，2'-脫氧-e-L-胞苷的3'，5'-二纈氨酸酯前藥在體內以73%的 口服生物利用度和2.28小時(口服)半衰期釋放2'-脫氧-P -L-胞苷。
在備選方法中，己經研究了前藥的腺苷脫氨基酶激活成活性種類。例 如，Viramidine已經顯示了作為慢性C型肝炎藥物的前藥利巴韋林起作用。
18Vimmidine主要通過腺苷脫氨基酶在肝中轉變成利巴韋林，並且該肝靶定 的性質已經開發用於阻止由利巴韋林本身所引起的溶血性貧血副作用。因 而，在對於猴的["C]利巴韋林或「C]Viramidine的多次口服劑量以後，相 比於利巴韋林，Viramidine在肝中產生三倍的藥物水平，但是僅在紅血細 胞中產生一半的藥物水平(Lin等，Antiviral chemistry & chemotherapy(抗病 毒化學和化學治療)(2003) 14， 145-152; Wu等，Journal of Antimicrobial Chemotherapy(抗微生物化學治療雜誌)(2003) 52， 543-6)。
WO 00/71558公開了前藥的使用，所述前藥是N6-氧雜，硫雜，硫代氧 雜(thioxa)和氮雜環烷基取代的腺苷衍生物的酯，所述腺苷衍生物是選擇性 腺苷Al受體激動劑。雖然使用該策略觀察到觀測的體內功效的增加(心率 下降)，但是沒有提出數據證明這是口服生物利用度或有效半衰期的任何增 加的結果。Sommadossi等(WO 2004/003000)已經公開了 l'， 2，， 3，或4，, SS-D或SS-L的2'和3'-前藥，用於治療黃病毒科(Flaviviridae)感染的支化 核苷，但是同樣沒有證明這些前藥改善口服生物利用度或半衰期。Dalpiaz 等(Acta Technologiae et Legis Medicamenti (2002) 13, 49禾口 Pharm. Res.(藥 物研究)(2001) 18, 531)報導了 6-環戊基氨基腺苷(CPA)的5，-酯前藥在全血 和血漿中的穩定性數據。

發明內容
本發明提供新的腺苷衍生物的2'-甲氧基前藥在治療中的用途，所述腺 苷衍生物的2'-甲氧基前藥在哺乳動物身體之內轉變成治療有用的腺苷受 體激動劑或拮抗劑。2'-甲氧基官能度，儘管僅是核苷模板的小的結構變體， 但是相比於在代謝物本身的口服劑量給藥之後觀察到的口服生物利用度 和口服半衰期(即當不採用該前藥策略時)，可以意外引起達到受體靶的前 藥的腺苷衍生物(活性代謝物)的口服生物利用度和口服半衰期的顯著增 加。
在第一優選方面中，本發明提供式I化合物或其藥用鹽在製備針對醫 學病症的藥物中的用途，所述醫學病症可以通過腺苷受體的激動或拮抗而 改善或預防，formula see original document page 20
其中
Rl是腺嘌呤，所述腺嘌呤是未取代的或被1-3個獨立地選自滷素,OH, OR4, NR4R5， CN, SR4或R4的取代基取代的；
R2選自CH2OH， CH2OR4, CH2R4, R4, CH2C02R4, CH2CONR4R5, CH2NR4R5, CH2卣素，CO2R4, CONR4R5， CH20COR4, CH20CONR4R5, CH2NHCOR4或CH2NHCONR4R5;
R3選自F, OH, OR4, NH2, N3或NR4R5;
R4禾卩R5獨立選自H， C^-6-垸基，C3-8-環烷基，芳基或雜環基，每個 任選地被1-3個獨立選自滷素，OH, NH2， CN或CF3的取代基取代。 優選地，所述式I化合物是具有式II的化合物或其藥用鹽，
formula see original document page 20
其中R1如對於式I所限定。
在本發明的優選方面中，所述醫學病症可以通過腺苷受體的激動而改 善或預防。特別是，所述醫學病症可以與疼痛、炎症和/或關節病有關。
在另一個方面中，本發明提供根據式(i)或(n)的化合物在製備與第二藥 物比較具有增加的生物利用度和/或半衰期的改進藥物中的用途，所述第二 藥物具有作為有效成分的式iv的化合物或其藥用鹽，
formula see original document page 20其中Rl是對於式I所限定，並且其中所述第二藥物的Rl與所述改進 藥物的R1相同。
在另一個方面中，本發明提供預防、治療、或改善醫學病症的方法， 所述病症可以通過腺苷受體的激動或拮抗而預防或改善，所述方法包括將 式I或II的化合物施用至需要這樣的預防、治療、或改善的受試者，其中
Rl， R2和R3如上所限定。在本發明的優選方面中，所述醫學病症可以通 過腺苷受體的激動而改善或預防。特別是，所述醫學病症可以與疼痛、炎 症和/或關節病有關。
本文中敘述的方法包括其中將受試者鑑定為需要特別說明的治療的 那些方法。鑑定需要這樣治療的受試者可以在受試者或健康護理專業人員 的判斷中，並且可以是主觀的(例如判斷)或客觀的(例如通過測試或診斷方 法可測量的)。
在又一個方面中，本發明提供增加具有式IV的化合物或其藥用鹽的 生物利用度和/或半衰期的方法，
其中Rl如對於式I所限定，所述方法包括將核糖部分的2'-OH取代 成2,-OMe。
在另一個方面中，本發明提供一種具有式III的化合物其中R6選自0R4, NR4R5, CN， SR4或R4;其中R4和R5如對於式I 所限定，條件是NR4R5不是NH2， NH苯基或NH戊基；並且條件是R4 不是甲基，丙基，異丙基，苯基或C^CCH20H。
R6可以優選是OMe, OCH2CHF2, OCH2環戊基，0(2,2,3,3-四氟環丁基), (2，5-二氟苯氧基)，(3,4-二氟苯氧基)，(3-三氟甲基,4-氯苯氧基)，(5>仲-丁基 氨基，或環己基氨基。
優選的式III的化合物包括
(27 ，3i ,4/ ,5/ )-5-(6-氨基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)-4-甲氧
基四氫呋喃-3-醇；
—2尺3凡4凡5/ )-5-[6-氨基-2-(2,2-二氟乙氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲 基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇；
*(2凡3凡4凡57 )-5-[6-氨基-2-(環戊基甲氧基)-呢-嘌呤-9-基]-2-(羥甲 基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇；
"2i ,3凡4R,5i )-5-(6-氨基-2-[(2,2,3,3-四氟環丁基)氧基]-9H-嘌呤-9-基}-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇；
—2凡3W,4凡5/ )-5-[6-氨基-2-(2，5-二氟苯氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲 基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇；
爭(2i ,3凡4凡5i )-5-[6-氨基-2-(3,4-二氟苯氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲
基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇；
(2凡3凡4凡5i )-5-[6-氨基-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-9H-嘌呤-9-
基]-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇；
(27 ,37 ,4^5i )-5-(6-氨基-2-{[(1。-1-甲基丙基]氨基}-9H-嘌呤-9-
基)-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇；禾口
(2凡3，，5/ )-5-[6-氨基-2-(環己基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲
基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇。
根據本發明還提供下面實施例中陳述的化合物編號1-9的合成方法。 在一些情況下，這些化合物的前體包括一個或多個保護基。如果需要，應 當理解可以使用其它基於羧基的羥基保護基代替指定的那些。
本發明的前藥全部被認為是在體內產生活性代謝物，所述活性代謝物
22在低於pH7.4的PH對於腺苷受體具有增加的親和性。在正常哺乳動物組
織中，細胞外的pH緊密地在7.35和7.45之間調節。 一些組織經歷較低的 pH值，特別是胃腔(pH在2和3之間)以及一些上皮的表面(例如，肺表面 pH大約是6.8)。在病理性組織中，例如在炎症，局部缺血及其它類型的損 傷期間，發生pH的減少。
由於在減少的pH活性代謝物(在體內從本發明的前藥得到)對腺苷受 體的親和性增加，認為這些活性代謝物的作用可以靶向到低pH的區域， 諸如病理性組織。因此，需要產生治療作用的這些活性代謝物的劑量比基 於它們在正常細胞外生理學pH對於腺苷受體的親和性所預期的要低得 多。因為僅需要低劑量的活性代謝物，避免或最小化了與腺苷受體激動劑 的施用有關的使它們不能作為治療劑的嚴重副作用。
如上所述，公開的前藥化合物可以用於預防、治療、或改善病理性病 症，所述病理性病症可以通過腺苷受體諸如腺苷A2A受體的調節(激動或 拮抗)而改善或預防。這樣的病理性病症的實例包括疼痛、炎症和/或關節 病。
根據本發明，提供本發明的前藥在製備用於預防、治療、或改善疼痛 特別是痛覺過敏的藥物中的用途。根據本發明還提供預防、治療、或改善 疼痛(特別是痛覺過敏)的方法，所述方法包括將本發明的前藥施用到需要 這樣的預防、治療、或改善的受試者。
本發明的前藥被認為在體內產生活性代謝物，所述活性代謝物在抑制 遭受疼痛的哺乳動物中的疼痛知覺中有效，所述疼痛特別是神經性的或炎 性的疼痛，即使當以預期產生這樣的活性代謝物的血漿濃度的劑量施用所 述前藥，所述活性代謝物的血漿濃度充分低於活化腺苷受體所已知的血漿 濃度。因此，認為本發明的前藥可以治療疼痛(特別是神經性的和炎性的疼 痛)，而不引起與施用其它腺苷受體激動劑有關的顯著副作用。
如上所述，痛覺過敏是組織損傷的大多數情況中的結果，或者是直接 對於感覺神經的損傷，或是由給定的感覺神經支配的組織損傷。因此，存 在許多病症，其中疼痛知覺包括痛覺過敏的成分。
根據本發明，提供本發明的前藥作為用於預防、治療、或改善疼痛(特 別是痛覺過敏)的鎮痛藥(特別是抗痛覺過敏藥)的用途，所述疼痛由於神經
23病所引起，包括糖尿病性神經病，多發性神經病，癌症疼痛，纖維肌痛， 肌筋膜疼痛症候群，骨關節炎，胰腺疼痛，骨盆/會陰疼痛，帶狀皰疹後神 經痛，類風溼性關節炎，坐骨神經痛/腰椎神經根病，椎管狹窄，顳下頜關 節障礙，HIV疼痛，三叉神經痛，慢性神經性疼痛，下背疼痛，失敗的背 部外科手術疼痛，背部疼痛，術後疼痛，身體創傷後疼痛(包括槍傷，道路 交通事故，燒傷)，心臟疼痛，胸部疼痛，骨盆疼痛/PID，關節疼痛(腱炎， 滑囊炎，急性關節炎)，頸部疼痛，腸疼痛，幻肢疼痛，產科疼痛(分娩/剖 腹產)，腎絞痛，急性帶狀皰疹疼痛，急性胰腺炎貫穿疼痛(癌症)，痛經
(dysmenorhoea)/子宮內膜異位；或在上述病理性病症的任一項中，其中細 菌或病毒感染是原因或加重所述病症。
根據本發明，還提供本發明的前藥作為止痛藥(特別是抗痛覺過敏藥) 用於預防、治療或改善由作為炎性疾病的結果或作為組合的炎性的、自身 免疫的和神經性的組織損傷的結果引起的疼痛(特別是痛覺過敏)的用途， 包括類風溼性關節炎，骨關節炎，類風溼性脊椎炎，痛風性關節炎，及其 它關節炎病症，癌症，HIV，慢性梗阻性肺病(COPD)，急性支氣管炎，慢 性支氣管炎，氣腫，支氣管擴張症，囊性纖維變性，肺炎，胸膜炎，急性 哮喘，慢性哮喘，急性呼吸窘迫症候群，成人呼吸窘迫症候群(ARDS)，嬰 兒呼吸窘迫症候群(IRDS)急性肺損傷(ALI)，喉炎，咽炎(pharangitis)，持 續性哮喘，慢性哮喘支氣管炎，間質性肺病，肺惡性腫瘤，a-抗-胰蛋白 酶缺乏，閉塞性細支氣管炎，結節病，肺纖維變性，膠原血管疾病，變 應性鼻炎，鼻充血，哮喘持續狀態，吸菸相關的肺部疾病，肺動脈高壓， 肺部水腫，肺部栓塞，胸腔積液，氣胸，血胸，肺癌，變態反應，花粉熱)， 噴嚏，血管舒縮性鼻炎，黏膜炎，鼻竇炎，外源刺激物誘導的疾病(S02， 煙霧，汙染)，氣道超敏反應，乳產品不耐性，Luffer肺炎(Luffer's pneumonia),肺塵埃沉著病，膠原誘導的血管病，肉芽腫疾病，支氣管發 炎，慢性肺部炎性疾病，骨再吸收疾病，再灌注損傷(包括對於器官引起的 損傷，作為局部缺血性發作例如心肌梗死、中風以後的再灌注的結果)，自 身免疫性損傷(包括多發性硬化，急性感染性多神經炎，重症肌無力)，移 植物對宿主的排斥反應，同種異體移植物排斥反應，由於感染導致的發燒 和肌痛，AIDS相關的症候群(ARC)，瘢痕疙瘩形成，瘢痕組織形成，局限
24性迴腸炎，潰瘍性結腸炎和發熱(pyresis)，腸易激症候群，骨質疏鬆症，
腦型瘧和細菌性腦膜炎，腸疼痛，癌症疼痛，背部疼痛，纖維肌痛，術後
疼痛；或在上述病理性病症的任一項中，其中細菌或病毒感染是原因或加
重所述病症。
認為本發明的前藥可以在體內產生活性代謝物，所述活性代謝物在預 防、治療、或改善局部缺血性疼痛中是有效的。本文中使用的術語"局部 缺血性疼痛"指的是與對於身體的一部分供血減少有關的疼痛。減少的供 血限制對於那部分身體的氧(缺氧)和能量的供應。局部缺血由不良的組織 血液灌注產生並且因此局部缺血性疼痛出現在冠狀動脈疾病、外周動脈疾 病，以及以不足的血流量為特徵的病症中，通常繼發於動脈粥樣硬化。其
它血管疾病也可以導致局部缺血性疼痛。這些包括左心室肥大，冠狀動 脈疾病，原發性高血壓，急性高血壓急症，心肌病，心臟功能不全，運動 耐量，慢性心力衰竭，心律失常，心律紊亂，暈厥，動脈硬化，輕微的慢 性心力衰竭，心絞痛，變異型(變體)心絞痛，穩定型心絞痛，和運動誘導
的絞痛，心臟旁路再閉塞，間歇性跛行(動脈硬化閉塞(oblitterens))，動脈 炎，心臟舒張功能性障礙和心臟收縮功能性障礙，動脈粥樣硬化，局部缺 血/再灌注後損傷，糖尿病(i型和n型)，血栓栓塞。出血性事故還可以導 致局部缺血性疼痛。另外，不良的灌注可以導致由缺氧誘導的神經細胞損 傷引起的神經性和炎性疼痛，(例如在心臟停搏或分流手術(bypass operation)中，糖尿病或新生兒窘迫)；或在任何上述病理性病症中，其中 細菌或病毒感染是原因或加重所述病症。
認為本發明的前藥在體內產生有效預防、治療、或改善局部缺血性疼 痛的活性代謝物，即當所述前藥以預期產生這樣的活性代謝物的血槳濃度 的劑量施用時，所述活性代謝物的血漿濃度充分低於激活腺苷受體所已知 的活性代謝物的血漿濃度。在這些劑量，認為所述活性代謝物不引起與施 用更高劑量的腺苷受體激動劑有關的顯著的副作用。
根據本發明，進一步地提供本發明的前藥(即本發明的化合物)在製備 用於預防、治療、或改善炎症的藥物中的用途。根據本發明進一步地提供 預防、治療、或改善炎症的方法，所述方法包括將本發明的前藥施用到需 要這樣的預防、治療、或改善的受試者。具體而言，認為本發明的前藥(即本發明的化合物)可以用於預防、治 療或改善由下列疾病引起或與下列疾病有關的炎症癌症(諸如白血病，淋 巴瘤，癌，結腸癌，乳腺癌，肺癌，胰腺癌，肝細胞癌，腎癌，黑素瘤， 肝、肺、乳腺、和前列腺的轉移瘤，等)；自身免疫性疾病(諸如器官移植 排斥反應，紅斑狼瘡，移植物對宿主的排斥反應，同種異體移植物排斥 反應，多發性硬化，類風溼性關節炎，I型糖尿病包括導致糖尿病的胰島 的破壞和糖尿病的炎性後果)；自身免疫損傷(包括多發性硬化，急性感染 性多神經炎，重症肌無力)；肥胖症；與不良的組織灌注和發炎有關的心 血管病症(諸如粉瘤，動脈粥樣硬化，中風，局部缺血-再灌注損傷，跛行， 脊髓損傷，充血性心力衰竭，脈管炎，出血性休克，蛛網膜下出血之後的 血管痙攣，腦血管事故之後的血管痙攣，胸膜炎，心包炎，糖尿病的心血 管併發症)；局部缺血-再灌注損傷，局部缺血和相關的炎症，血管成形術 之後的再狹窄和炎性動脈瘤；癲癇，神經變性(包括阿爾茨海默病)，肌肉 疲勞或肌肉痛性痙攣(特別是運動員的痛性痙攣)，關節炎(諸如類風溼性關 節炎，骨關節炎，類風溼性脊椎炎，痛風性關節炎)，纖維變性(例如肺， 皮膚和肝)，多發性硬化，敗血症，敗血症性休克，腦炎，傳染性關節炎， 雅裡希-赫克斯海默反應，帶狀皰疹，中毒性休克，腦型瘧，萊姆病，內毒 素休克，革蘭氏陰性休克，出血性休克，肝炎(由組織損傷或病毒感染這兩 者引起)，深靜脈血栓形成，痛風；與呼吸困難有關的病症(例如障礙性和 阻塞的氣道，支氣管收縮，肺部的血管收縮，障礙性呼吸(impeded respiration),矽肺，肺部肉瘤病，肺動脈高壓，肺部血管收縮，支氣管變 態反應和春季結膜炎)；與皮膚炎症有關的病症(包括銀屑病，溼疹，潰瘍， 接觸皮炎)；與腸炎症有關的病症(包括局限性迴腸炎，潰瘍性結腸炎和發 熱(pyresis)，腸易激症候群，炎性腸病)；HIV(特別是HIV感染)，腦型 瘧，細菌性腦膜炎，TNF-增強的HIV複製，AZT和DDI活性的TNF抑 制，骨質疏鬆症及其它骨再吸收疾病，骨關節炎，類風溼性關節炎，由於 子宮內膜異位的不育症，由於感染的發燒和肌痛，對於癌症繼發的惡病質， 對於感染或惡性腫瘤繼發的惡病質，對於獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)繼 發的惡病質，AIDS相關的症候群(ARC)，瘢痕疙瘩形成，瘢痕組織形成， 來自兩性黴素B治療的副作用，來自白介素-2治療的副作用，來自0KT3治療的副作用，或來自GM-CSF治療的副作用，及其它由過量的抗炎性細
胞(包括嗜中性粒細胞，嗜酸性粒細胞，巨噬細胞和T-細胞)活性介導的病 症；或在上述病理性病症的任何一種中，其中細菌或病毒感染是原因或加 重所述病症。
已知連續低級炎症與肥胖症有關(在有或沒有胰島素抗性和II型糖尿 病情況下)(Browning等 Metabolism(代謝)(2004) 53, 899-903， Inflammatory markers elevated in blood of obese women (月巴月半婦女血液中升 高的炎性標記物)；Mangge等(2004), Exp Clin Endocrinol Diabetes(實驗臨床 內分泌糖尿病)112, 378-382, Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactive protein (與血清炎性標記物C-反應蛋白有關 的青少年肥胖症)；Maachi等 Int J Obes Relat Metab Disord.(國際肥胖症相 關的代謝失調雜誌)2004 28, 993-997, Systemic low grade inflammation in obese people(肥胖人中的全身性低級炎症)).對於這個的可能原因是脂肪 細胞分泌促炎性的TNFa和白介素1和6。
在體內產生作為腺苷A2A和/或A3受體的選擇性激動劑的活性代謝物
的本發明前藥是特別優選的，因為認為這樣的代謝物將具有強的抗炎性活 性。所謂腺苷A2A和/或A3受體的選擇性激動劑指的是以這樣的濃度激活 腺苷A2A和/或A3受體的激動劑，所述濃度低於(優選千分之一至五分之一) 激活腺苷A1受體所需要的濃度。而且，Al受體具有促炎活性，所以預期 這樣的作用使對於A2A和/或A3受體是選擇性的化合物最少化。
應當理解，可以通過腺苷A2A禾n/或A3受體的激動而預防或改善的 任何病理性病症可以用本發明前藥預防、治療、或改善。
根據本發明，提供本發明前藥在製備用於預防、治療、或改善病理性 病症的藥物中的用途，所述病理性病症可以通過腺苷A2A和/或A3受體 的激動而改善或預防。根據本發明，還提供用於預防、治療、或改善可以 通過腺苷A2A和/或A3受體的激動而改善或預防的病理性病症的方法， 所述方法包括將本發明前藥施用至需要這樣的預防、治療、或改善的受試 者。
本領域普通技術人員可以容易地測試通過本發明化合物預防、治療、 或改善的病理性病症是否經由腺苷A2A和/或A3受體起作用。例如，這可以通過在所述病理性病症的動物模型中比較化合物在存在和不存在腺 苷A2A和/或A3受體的選擇性拮抗劑中的作用而進行。如果與在沒有拮 抗劑的情況下的化合物作用相比較，在拮抗劑存在下所述化合物的作用減
小或不存在，則推斷所述化合物經由腺苷A2A和/或A3受體施加它的作 用。腺苷A2A和A3受體的拮抗劑對於本領域普通技術人員是已知的(參 見例如Ongini等.，Fa謹co. (2001) 1-2月，56(1-2)， 87-90; Muller, Curr Top Med Chem.(醫學化學中的當前主題(2003) 3(4), 445-62)。
備選地，可以使用腺苷A2A受體敲除的小鼠(Ohta A和Sitkovsky M, Nature(自然)(2001) 414, 916-20)。例如，將所述化合物對於具有病理性病 症症狀的小鼠的作用與它對於具有相應症狀的腺苷A2A敲除的小鼠的作 用比較。如果所述化合物僅在具有腺苷A2A受體的小鼠中有效，則推斷 所述化合物經由腺苷A2A受體發揮它的作用。
認為本發明的前藥在體內產生活性代謝物，所述活性代謝物在低劑量 比其它腺苷受體激動劑更加有效得多。因而，預期本發明的前藥可以以這 樣的劑量有效施用，在所述劑量它們具有減小的副作用概率和嚴重性，或 在所述劑量沒有觀察到副作用。這樣的化合物提供優於大多數其它腺苷受 體激動劑的顯著優點，所述其它腺苷受體激動劑在觀察到嚴重副作用的相 同濃度僅具有抗炎作用。
與其它腺苷受體激動劑相比，本發明化合物可以備選地或另外具有減 小的副作用概率和嚴重性。
還認為本發明的前藥可以有效作為緩和疾病的抗風溼藥物 (DMARDs)，特別是用於類風溼性關節炎和可能的其它關節病諸如骨關節 炎的預防、治療、或改善。
用於治療類風溼性關節炎(RA)的藥物可以被分成兩組幫助緩解RA 症狀的那些；和幫助緩和所述疾病的那些。有助於減輕RA症狀的藥物包 括在影響的關節減輕疼痛並且減少炎症的非類固醇的抗炎藥物(NSAIDs)，
減輕疼痛但是不減緩關節損傷或減少炎症的鎮痛藥(諸如對乙醯氨基酚和 麻醉的疼痛藥物)，和作為抗炎藥物的皮質類固醇。
DMARDs有助於改善RA症狀(諸如關節腫脹和壓痛)，而且減緩由RA 所引起的關節損傷的進展。因而，雖然不能治癒RA，但是DMARDs有助於減緩RA的進展。在過去，DMARDs通常用於在NSAID治療失敗以後 治療RA。然而，DMARDs現在正在開始在RA的早期過程中使用，因為 研究己經提出用DMARDs早期介入提供重要的益處。DMARDs和NSAIDs 經常相互組合使用。
來自臨床研究的結果已經顯示已知的DMARDs減緩RA的進展。在6 個月的治療以後，骨和軟骨損傷的速率已經在患者的關節中開始減緩。在 l年以後，患者顯示極少的關節損傷進展，並且在2年以後，X射線顯示 研究中很少的患者在治療的第二年期間具有新損傷的關節。
已知的DMARDs的實例包括硫水楊嗪(sulphasalazine)，青黴胺，氯喹， 羥氯喹(hydroxychloroquine)，金(作為金諾芬通過眼內(intranuscular)注射或 口服)，甲氨蝶呤，環孢菌素，硫唑嘌呤(azathioprine)，環磷醯胺，來氟米 特。最近，已經開發了抑制腫瘤壞死因子a(TNFa)的生物學DMARDs。 --個實例是Humira ,其適用於減少體徵和症狀並且抑制具有中度至嚴重 活性的RA的成人中結構破壞的進展，所述成人已經對於一種或多種 DMARDs具有不充分的反應。Humira⑧是抗-TNF a抗體。
許多己知的DMARDs引起嚴重的副作用。因此，需要提供可以以最小 副作用施用的新的DMARDs 。
WO 2005/084653顯示2-甲氧腺苷減少在U937人巨噬細胞中的佛波醇 酯誘導的TNFa釋放的能力。在這個基礎上，認為2-甲氧腺苷和相關的本 發明化合物還具有DMARD活性。
根據本發明提供本發明的前藥在製備用於減緩關節病進展的藥物中 的用途。根據本發明還提供減緩關節病進展的方法，所述方法包括將本發 明的前藥施用到需要其的受試者。
優選地，減緩了RA的進展並且特別是由RA所引起的關節損傷的進展。 本發明的化合物可以在RA過程中的任何階段施用到受試者。本發明的化 合物可以與一種或多種NSAIDs或其它DMARDs組合施用。
認為本發明的前藥在體內產生有效作為DMARDs的活性代謝物，即使 當以預期產生這樣的活性代謝物的血漿濃度的劑量施用前藥時，所述活性 代謝物的血漿濃度充分低於激活腺苷受體所已知的血漿濃度。在這些劑 量，相信所述活性代謝物不引起顯著的副作用，所述副作用與施用更高劑量的2-甲氧腺苷或其它腺苷受體激動劑有關。
本發明前藥作為DMARDs使用的特別優點是認為它們將是口服活性 的，與必須注射的抗-TNF a抗體相反。
還已經理解，本發明前藥可以在體內產生活性代謝物，所述活性代謝 物可以有效預防、治療、或改善1型或2型糖尿病的大血管併發症和微血管 併發症(包括視網膜病變、腎病、自主性神經病)，或由局部缺血所引起的 血管損傷(或者是糖尿病的或其它的)或動脈粥樣硬化(或者是糖尿病的或 其它的)。
根據本發明，提供本發明的前藥在製備用於預防、治療、或改善l型 或2型糖尿病的大血管併發症或微血管併發症、視網膜病變、腎病、自主 性神經病、或由局部缺血或動脈粥樣硬化所引起的血管損傷的藥物中的用 途。根據本發明，還提供在受試者中預防、治療、或改善1型或2型糖尿病 的大血管併發症或微血管併發症，視網膜病變、腎病、自主性神經病、或 由局部缺血或動脈粥樣硬化所引起的血管損傷的方法，所述受試者需要這 樣的預防、治療、或改善，所述方法包括將本發明的前藥施用到所述受試 者。
認為本發明的前藥在預防、治療、或改善1型和2型糖尿病的大血管 併發症或微血管併發症中是有效的，包括視網膜病變、腎病、自主性神經 病、或由局部缺血或動脈粥樣硬化所引起的血管損傷(或者糖尿病的或其它 的)，即使當以預期產生這樣的體內得到的活性代謝物的血漿濃度的劑量施 用前藥時，所述活性代謝物的血漿濃度充分低於激活腺苷受體所已知的那 些。在這些劑量，認為所述化合物不引起顯著的副作用，所述副作用與施 用更高劑量的腺苷受體激動劑有關。
本發明的前藥還被認為在促進傷口癒合中是有效的。根據本發明，提 供本發明的前藥在製備用於促進傷口癒合的藥物中的用途。根據本發明還 提供在受試者中促進傷口癒合的方法，所述方法包括將本發明的前藥施用 到所述受試者。
施用到受試者的本發明的前藥的量優選是產生這樣的體內得到的活 性代謝物的峰值血漿濃度的量，即小於所述化合物對腺苷受體的EC50值 (優選在pH7.4)。應當理解，活性代謝物的EQo值可能對於不同的腺苷受體(即Al、
A2A、 A2B、 A3腺苷受體)是不同的。要施用的前藥的量應該相對於活性 代謝物對不同的受體的最低EC5。值計算。
因而，施用到受試者的本發明的前藥的量優選應該是產生這樣的體內 得到的活性代謝物的峰值血槳濃度的量，即小於活性代謝物對腺苷受體的 最低ECso值。
優選在給藥所述前藥以後在體內得到的活性代謝物的峰值血漿濃度 是最低ECso值的萬分之一至二分之一(或萬分之一至五分之一，或萬分之 一至二十分之一，或萬分之一至百分之一，或萬分之一至千分之一，或千 分之一至二分之一，或千分之一至五分之一，或千分之一至二十分之一， 或五十分之一至十分之一，或百分之一至二分之一，或百分之一至五分之 一，或五十分之一至三分之一，或五十分之一至二分之一，或五十分之一 至五分之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至五分之一)。
優選地，施用的本發明的前藥的量產生這樣的體內得到的活性代謝物 的血漿濃度，其在活性代謝物對腺苷受體的最低ECso值的萬分之一至二分 之一(或萬分之一至五分之一，或萬分之一至二十分之一，或萬分之一至百 分之一，或萬分之一至千分之一，或千分之一至二分之一，或千分之一至 五分之一，或千分之一至二十分之一，或五十分之一至十分之一，或百分 之一至二分之一，或百分之一至五分之一，或五十分之一至二分之一，或 五十分之一至五分之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至五分之一) 保持一小時以上。
優選地，施用的前藥的量產生這樣的體內得到的活性代謝物的血漿濃 度，所述血漿濃度在pH 7.4在活性代謝物對腺苷受體的EC5Q值的千分之 一至二分之一之間，或千分之一和五分之一之間，或千分之一和二十分之 一之間，或百分之一和二分之一之間，或百分之一和五分之一之間，或五 十分之一和二分之一之間，或五十分之一和五分之一之間保持一小時以 上。
為了避免疑問，化合物的EC5。值在本文中限定為引起在基線受體反應 和最大受體反應之間一半的受體反應的化合物的濃度(例如，如使用劑量-反應曲線確定的)。EC5Q值應該在標準條件(緩衝到pH7.4的平衡鹽溶液)下確定。對於使
用離析的膜、細胞和組織測定EC50，這將在pH7.4在緩衝的鹽溶液中(例 如，細胞培養基)，例如如Daly等.，Pharaiacol.(藥理學)(1993) 46, 91-100) 中，或優選地如在Tilburg等(J. Med. Chem.(醫藥化學雜誌)(2002)", 91-100)中。還可以通過在正常健康動物中測量腺苷受體介導的反應體內確
定EC50，或者甚至在正常健康動物中在正常條件下灌注的組織中(即，充 氧的血液，或充氧的等滲培養基，也在pH7.4緩衝)。
備選地，施用的本發明的前藥的量可以是產生體內得到的活性代謝物 的峰值血漿濃度的量，即小於所述化合物對腺苷受體的最低或最高Kd值 (即小於所述化合物對Al、 A2A、 A2B、和A3腺苷受體的最低或最高Kd 值)。優選地，所述活性代謝物的峰值血漿濃度是最低或最高Kd值的萬分 之一至二分之一(或萬分之一至五分之一，或萬分之一至二十分之一，或萬 分之一至百分之一，或萬分之一至千分之一，或千分之一至二分之一，或 千分之一至三分之一，或千分之一至五分之一，或千分之一至二十分之一， 或五十分之一至十分之一，或百分之一至二分之一，或百分之一至五分之 一，或五十分之一至二分之一，或五十分之一至五分之一，或十分之一至 二分之一，或十分之一至五分之一)。
優選地，施用的前藥的量是產生這樣的在體內得到的活性代謝物的血 槳濃度的量，所述血漿濃度在活性代謝物對腺苷受體的Kd值的千分之一 至二分之一之間，或千分之一和五分之一之間，更優選在千分之一和二十 分之一之間，或百分之一和二分之一之間，或百分之一和五分之一之間， 或五十分之一和二分之一之間，或五十分之一和五分之一之間保持至少一 小時。
優選地，施用的前藥的量是這樣的量，所述量產生這樣的體內得到的 活性代謝物的血漿濃度，其在活性代謝物對腺苷受體的最低或最高Kd值 的萬分之一至二分之一(或萬分之一至五分之一，或萬分之一至二十分之 一，或萬分之一至百分之一，或萬分之一至千分之一，或千分之一至二分 之一，或千分之一至五分之一，或千分之一至二十分之一，或五十分之一 至十分之一，或百分之一至二分之一，或百分之一至五分之一，或五十分 之一至二分之一，或五十分之一至五分之一，或五十分之一至三分之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至五分之一)保持一小時以上。
在施用所述前藥以後在體內得到的活性代謝物對每種受體的Kd值， 應該在標準條件之下使用血槳膜作為腺苷受體來源而確定，所述腺苷受體 或者從內源表達這些受體的組織或細胞得到或者從用編碼腺苷受體基因 的DNA載體轉染的細胞得到。備選地，可以使用利用表達腺苷受體的細 胞的全細胞製劑。對於不同的受體是選擇性的標記配體(例如放射性同位素
標記的)應該在緩衝(pH7.4)鹽溶液中使用(見例如Tilburg等， J.Med.Chem.(藥物化學雜誌)(2002)45， 420-429)以確定結合親和性並且因 而確定活性代謝物對每種受體的Kd。
備選地，施用的本發明的前藥的量可以是這樣的量，所述量是前藥在 與所述化合物待施用的受試者相同物種的動物中產生心動過緩、低血壓或 心動過速副作用的最小量(或劑量)的萬分之一至二分之一(或萬分之一至 五分之一，或萬分之一至二十分之一，或萬分之一至百分之一，或萬分之 一至千分之一，或千分之一至二分之一，或千分之一至五分之一，或千分 之一至二十分之一，或五十分之一至十分之一，或百分之一至二分之一， 或百分之一至五分之一，或五十分之一至二分之一，或五十分之一至三分 之一，或五十分之一至五分之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至 五分之一)。優選地，施用的前藥的量產生這樣的在體內得到的活性代謝物 的血漿濃度，所述血漿濃度在產生副作用的活性代謝物的最小量的萬分之 一至二分之一(或萬分之一至五分之一，或萬分之一至二十分之一，或萬分 之一至百分之一，或萬分之一至千分之一，或千分之一至二分之一，或千 分之一至五分之一，或千分之一至二十分之一，或五十分之一至十分之一， 或百分之一至二分之一，或百分之一至五分之一，或五十分之一至二分之 一，或五十分之一至五分之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至五 分之一)保持一小時以上。
優選地，施用的前藥的量產生這樣的體內得到的活性代謝物的血漿濃 度，所述血漿濃度在產生副作用的最小劑量的千分之一和二分之一之間， 或千分之一和二十分之一之間，或百分之一或五十分之一和二分之一之 間，或百分之一或五十分之一和五分之一之間保持1小時以上。
備選地，施用的本發明的前藥的量可以是產生這樣的體內得到的活性
33代謝物的血漿濃度的量，所述血漿濃度是在與所述化合物要施用到的受試 者相同物種的動物中引起心動過緩、低血壓或心動過速副作用的活性代謝 物的最小血漿濃度的萬分之一至二分之一(或萬分之一至五分之一，或萬分 之一至二十分之一，或萬分之一至百分之一，或萬分之一至千分之一，或 千分之一至二分之一，或千分之一至五分之一，或千分之一至二十分之一， 或五十分之一至十分之一，或百分之一至二分之一，或百分之一至五分之 一，或五十分之一至二分之一，或五十分之一至三分之一，或五十分之一 至五分之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至五分之一)。優選地， 施用的前藥的量產生這樣的活性代謝物的血漿濃度，所述血漿濃度在引起 副作用的活性代謝物的最小血漿濃度的萬分之一至二分之一(或萬分之一 至五分之一，或萬分之一至二十分之一，或萬分之一至百分之一，或萬分 之一至千分之一，或千分之一至二分之一，或千分之一至五分之一，或千 分之一至二十分之一，或五十分之一至十分之一，或百分之一至二分之一， 或百分之一至五分之一，或五十分之一至二分之一，或五十分之一至五分 之一，或十分之一至二分之一，或十分之一至五分之一)保持一小時以上。
優選地，施用的前藥的量產生體內得到的活性代謝物的血漿濃度，所 述血漿濃度在產生副作用的最小血漿濃度的千分之一和二分之一之間，或 千分之一和二十分之一之間，或百分之一或五十分之一和二分之一之間， 或百分之一或五十分之一和五分之一之間保持1小時以上。
本發明前藥的適當劑量將隨待治療的受試者的年齡、性別、重量、和 病症，在前藥給藥以後前藥和/或體內得到的活性代謝物的效能，(諸如它 們對於腺苷受體的ECso值)，前藥和/或活性代謝物的半衰期，它的通過身 體的吸收，和給藥途徑等而變化。然而，適當的劑量可以由本領域技術人 員容易地確定。
確定適當劑量的適合方式是在前藥和/或活性代謝物(在前藥給藥以後 在體內得到的)對於腺苷受體(優選地，對它/它們具有最高親和性的受體)
的EC50值或附近估計心血管改變(例如通過ECG和血壓監控)以確定最大 耐受劑量。然後，預期治療有效劑量是最大耐受劑量的萬分之一至二分之 一(或萬分之一至五分之一，或萬分之一至二十分之一，或萬分之一至百分 之一，或萬分之一至千分之一，或千分之一至二分之一，或千分之一至五
34分之一，或千分之一至二十分之一，或五十分之一至十分之一，或百分之 一至二分之一，或百分之一至五分之一，或五十分之一至二分之一，或五 十分之一至三分之一，或五十分之一至五分之一，或十分之一至二分之一， 或十分之一至五分之一)。
WO2005/084653顯示在人類中對於2-甲氧腺苷所述劑量應該小於28 mg。該劑量產生在0.5和0.9 t; M之間的血漿濃度(接近於在pH7.4的對 腺苷A2A受體的Kd，見下文)。基於該結果，對於2-甲氧腺苷優選的劑量 範圍是0.03至0.3 mg/kg。本發明的前藥的優選劑量範圍是0.03至8mg/kg。
在大鼠輔助的關節炎模型中，提供最大鎮痛減輕的2-甲氧腺苷的最小 血眾濃度是0.06 uM，顯著小於2-甲氧腺苷對腺苷A2A受體的EC50，其 大約是l ^M。在人類中優選的給藥水平產生在0.005和0.5 UM之間的 最大血漿濃度，其顯著地低於通過對於該受體的作用而產生鎮痛或抗炎作 用所預期的血漿濃度。
備選地，在pH5.5，活性代謝物(在本發明前藥的給藥以後在體內得到
的)的適當治療濃度預期是對於腺苷受體(活性代謝物對於其具有最高親和 性的受體)的Ki的約10-20倍。由此，對於2-甲氧腺苷，需要15至30nM， 然而使用在pH7.4的Ki，預期需要的濃度是20至30 u M。
預期的是，要施用的本發明的前藥的量應該是0.001-15 mg/kg。所述 量可以小於6mg/kg。所述量可以是至少0.001， 0.01， 0.1，或0.2mg/kg。 所述量可以小於0.1，或0.01 mg/kg。優選的範圍是0.001-10, 0.001-5, 0,001-2， 0.001-1, 0.001-0.1, 0.001-0.01， 0.01-15， 0.01-10, 0.01-5, 0.01-2, 0.01-1, 0.1-10, 0.1-5, 0.1-2, 0.1-1， 0.1-0.5, 0,1-0.4, 0.2-15, 0.2-10, 0.2-5, 0.2-2, 0.2-1.2, 0.2-1， 0.6-1.2, mg/kg。
對於人受試者(例如70 kg受試者)優選的劑量是小於420 mg，優選地 小於28 mg，更優選小於21 mg，並且優選地至少0.07， 0.1， 0.7，或0.8 mg， 更優選至少3.5或7mg。更優選7-70mg， 14-70mg，或3.5-21 mg。
相信以上規定的劑量的量顯著地低於(低於多至大約5000倍)基於化 合物對腺苷A2A受體的ECM)值所預期的對於鎮痛或抗炎作用所需要的量。
以上規定的優選劑量的量目的在於產生活性代謝物(在本發明前藥的 給藥以後在體內得到的)的血漿濃度，所述血漿濃度大約是活性代謝物對這樣的腺苷受體的EC5o值的百分之一至二分之一，所述活性代謝物對所述腺 苷受體具有最高親和性。
本發明的前藥可以在有或者沒有其它治療劑的情況下施用，所述其它
治療劑例如鎮痛藥或抗炎藥(諸如鴉片劑，類固醇，NSAIDs，大麻素，速
激肽調節劑，或緩激肽調節劑)或抗痛覺過敏藥(諸如加巴噴丁，普加巴林，
大麻素，鈉或鈣通道調節劑，抗癲癇藥或抗抑鬱藥)，或DMARDs。
通常，本發明的前藥可以通過已知的方法，以任何適合的製劑，通過 任何適合的路線施用。本發明的前藥優選地是經口、胃腸外、舌下、透皮、 鞘內、或透黏膜施用的。其它適合的路線包括靜脈內的，肌肉內的，皮下 的，吸入的，和局部的。與當例如靜脈內施用時比較，當經口施用時，施 用的藥物的量將典型地更高。
應當理解，本發明的前藥可以與生理可接受的載體，賦形劑，或稀釋
劑一起施用。
為了將治療有效的血漿濃度保持延長時期，本發明的前藥可以結合到 緩釋製劑中。
適合的組合物，例如用於口服，包括固體單位劑型，和含有液體的那 些，例如用於注射，諸如片劑，膠囊，管瓶和安瓿，其中通過已知的方法 用生理可接受的賦形劑、稀釋劑或載體配製所述活性劑。適合的稀釋劑和 載體是己知的，並且包括，例如，乳糖和滑石，與適當的粘合劑等在一起。
本發明的前藥的單位劑量典型地包括多至500mg(例如1至500 mg， 或(優選地)5至500 mg)的活性齊lj(前藥)。優選地，所述活性劑是包括活性 劑和生理可接受的載體、賦形劑、或稀釋劑的藥物組合物形式。優選的劑 量範圍(即，在單位劑量中活性成分的優選量)是0.001-10, 0.001-5, 0.001-2, 0.001-1， 0.001-0.1， 0.001-0.01， 0.01-15， 0.01-10, 0.01-5， 0.01-2, 0.01-1, 0.1-10: 0.1-5, 0.1-2， 0.1-1, 0.1-0.5, 0.1-0.4, 0.2-15, 0.2-10, 0.2-5, 0.2-2, 0.2-1.2, 0.2-1, 0.5至1， 0.6-1.2,典型地約0.2或0.6， mg的活性劑/kg(人)受試者。優選的 活性劑的量小於420 mg，優選地小於28mg，更優選小於21mg，並且優 選地至少0.07， 0.1， 0.7或0.8mg，更優選至少3.5或7 mg。更優選7至 70mg，或14至70mg， 3.5至21mg， 0.07-0.7mg，或0.7-7mg。在這些水
36平，認為可以基本上實現有效治療，沒有伴隨的血壓下降和/或代償性心率 增加(例如，不超過10%)。
本發明的前藥的單位劑量還可以包括一種或多種其它治療劑，例如鎮
痛藥，抗炎藥，抗痛覺過敏藥，或DMARDs。
優選地，以每天2或3次的頻率施用本發明的前藥。
本發明的前藥還可以用作鑑定更有效的藥物，或具有進一步減小的副 作用的藥物的基礎。
下列定義在全部說明書和後附的權利要求中適用。
術語"(:,.6-垸基"表示具有1至6個碳原子的直鏈的或支鏈的烷基。 所述低級烷基的實例包括甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，異-
丁基，仲-丁基，叔-丁基和直鏈的和支鏈的戊基和己基。對於部分範圍"C,-6-烷基"，預期其全部亞組(subgroups)諸如C,.5-烷基,C,4-烷基,C卜3-烷基,C,-2-
院基，C2-6-焼基,C2-5-焼基,C2-4-院基,C2-3-焼基,C3—6-焼基,C4-5-院基,等。
術語"03.8-環烷基"表示具有3至8個碳原子的環尺寸的環狀烷基。 所述環烷基的實例包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，甲基環己基，
環庚基，和環辛基。對於部分範圍"C3-8-環垸基"，預期其全部亞組諸如C3-7-環烷基，C3-6-環烷基，C3-r環垸基，C34-環烷基，C4—8-環烷基<34-7-環垸基， C4-6-環烷基,C4-5-環烷基,C5.7-環垸基C6—7-環垸基，等。 術語"滷素"指的是氟，氯，溴或碘。
術語"芳基"指的是具有至少一個芳族環的烴環系統。芳基的實例是 苯基，並環戊二烯基，茚基，2， 3-二氫化茚基，異二氫吲哚基，苯並二氫
吡喃基，萘基，芴基，蒽基，菲基和芘基。芳基環可以任選地被c^-烷基 取代。取代的芳基的實例是2-甲基苯基和3-甲基苯基。
術語"雜芳基"在本發明中指的是具有5至14個，優選5至10個環 原子諸如5、 6、 7、 8、 9或10個環原子(單環或二環的)的單環的、二環的 或三環的芳族環系統(僅一個環需要是芳族的)，其中環原子的一個或多個 不是碳，諸如氮、硫、氧和硒作為環系統的部分。這樣雜芳基環的實例是 吡咯，咪唑，噻吩，呋喃，噻唑，異噻唑，噻二唑，噁唑，異噁唑，噁二 唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，吡唑，三唑，四唑，苯並二氫吡喃，異苯 並二氫吡喃，喹啉，喹喔啉，異喹啉，2， 3-二氮雜萘，噌啉，喹唑啉，吲哚，異吲哚，二氫吲哚(即，2，3-二氫吲哚)，異二氫吲哚(即1,3-二氫異吲 哚)，苯並噻吩，苯並呋喃，2，3-二氫苯並呋喃，異苯並呋喃，苯並間二氧
雜環戊烯，苯並噻二唑，苯並三唑，苯並噁唑，2,1,3-苯並噁二唑，苯並吡 唑，2,1,3-苯並噻唑，2,1，3-苯並硒二唑，苯並咪唑，B引唑，苯並二噁烷， 2,3-二氫-l，4-苯並二噁烯，1,2-二氫化茚，1,2,3,4-四氫喹啉，3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪，1，5-二氮雜萘，1,8-二氮雜萘，吡啶並[3,2陽b]噻吩，吖啶,異丙嗪 (fenazine)禾口卩佔噸。
術語"雜環"和"雜環基"在本說明書中用來包括具有一個或多個雜 原子(例如，氧、硫、或氮)作為環系統部分並且其餘是碳的不飽和的以及 部分和完全飽和的具有4至14個，優選4至10個環原子的單環，二環和 三環，諸如，例如，上述雜芳基基團以及相應的部分飽和的或完全飽和的 雜環。例舉性的飽和雜環是氮雜環丁垸，吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，硫 代嗎啉，1,4-氧雜萆(oxazepane)，氮雜萆(azepane)，苯鄰二甲醯亞胺，二氫 吲哚，異二氫吲哚，1, 2， 3， 4-四氫喹啉，1， 2， 3， 4-四氫異喹啉，六 氫氮雜萆，3， 4-二氫-2(lH)異喹啉，2， 3-二氫-lH-吲哚，1， 3-二氫-2H-異口引哚，azocane， 1-氧雜-4-氮雜螺[4.5]癸-4-烯，十氫異喹啉，1， 2-二氫 喹啉，和l， 4-二氮雜萆(diazepane)。
"藥用"指的是在製備藥物組合物中是有用的，即一般是安全的、無 毒的並且既不是生物學也不是另外不合需要的並且包括可用於獸醫用途 以及人的藥物用途。
"治療"如這裡所用包括列舉的疾病或病症的預防，或一旦已經建立 的疾病的改善或消除。
"有效量"指的是在治療的受試者上給予治療作用的化合物的量。治 療作用可以是客觀的(即，通過一些測試或標記物可測量的)或主觀的(即， 受試者提供作用的指徵或感覺)。
術語"前藥形式"指的是藥理學可接受的衍生物，諸如酯或醯胺，其 衍生物在體內被生物轉化以形成活性藥物。參考下列，Goodman和 Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics(治療學的藥理學基石出)， 第8版，Mc-Graw-Hill國際出版公司(Mc-Graw-Hill, Int. Ed.) 1992, "Biotransformation of Drugs(藥物的生物轉化)"，第13-15頁。術語"活性代謝物"指的是在體內的前藥代謝之後釋放的藥理學活性 化合物。
使用下列縮寫
Aq水的
Ar芳基
Bz苯甲醯基
DCM二氯甲烷
DMARD緩和疾病的抗風溼藥
EC5050%有效濃度
EDTA乙二胺四乙酸
ES+電噴霧
EtOAc乙酸乙酯
HIV人體免疫缺陷病毒
HPLC高效液相色譜
IV靜脈內的
JV頸靜脈
Kd解離常數
LCMS液相色譜質譜法
M摩爾
質子化的分子離子
RP反相
Me甲基
MS質譜法
NSAID非類固醇的抗炎藥物
PK藥物代謝動力學
PO口服
PSA極性表面積
RA類風溼性關節炎SD Sprague Dawley
THF 四氫呋喃 TMAN 四甲基硝酸銨 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸酐
全部同分異構形式對於本發明範圍內敘述的化合物是可以的(純的對 映異構體、非對映異構體、互變異構體、外消旋混合物和兩種對映異構體 的不等混合物)。這樣的化合物還可以作為順式-或反式-，E-或Z-雙鍵同分 異構體形式存在。意欲全部同分異構形式。
式(I)的化合物可以如這樣使用，或，在適當的情況下，作為其藥理學 上可接受的鹽(酸或鹼加成鹽)使用。上述的藥理學可接受的加成鹽指的是 包括所述化合物能形成的治療活性的無毒性酸和鹼加成鹽形式。通過用適 當的酸處理鹼形式，具有鹼性的化合物可以轉變成它們的藥用酸加成鹽。 例舉性的酸包括無機酸，諸如氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸；和 有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸(glycolic acid)、馬來酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、 延胡索酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、 雙羥萘酸(pamoic acid)、苯甲酸、抗壞血酸等。例舉性的鹼加成鹽形式是 鈉、鉀、鈣鹽，和與藥用胺諸如，例如，氨、烷基胺、苄星、和胺基酸形 成的鹽，所述胺基酸諸如例如精氨酸和賴氨酸。如這裡所用的術語加成鹽 也包括化合物和其鹽能形成的溶劑合物，諸如，例如，水合物、醇化物等。
對於臨床用途，將本發明化合物配製成用於口服的、直腸的、腸胃外 的或其它施用方式的藥物製劑。藥物製劑通常通過將活性物質或其藥用鹽 與常規藥物賦形劑混合而製備。賦形劑的實例是水，明膠，阿拉伯膠，乳 糖，微晶纖維素，澱粉，澱粉羥基乙酸鈉，磷酸氫鈣，硬脂酸鎂，滑石， 膠態二氧化矽，等。這樣的製劑還可以含有其它藥理學活性劑，和常規添 加劑，諸如穩定劑，潤溼劑，乳化劑，調味劑，緩衝液，等。
可以另外通過己知的方法諸如造粒、壓縮、微囊化、噴塗等製備所述 製劑。可以通過常規方法將所述製劑製備成片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑、混懸劑、栓劑或注射劑的劑型。可以通過將活性物質溶解或懸浮 在水或其它適合的載體中而製備液體製劑。片劑和顆粒劑可以是以常規方 式包被的。
在另一個方面中，本發明涉及製備本文中任何式的化合物的方法，所 述方法包括使本文中敘述的式的任何一種或多種化合物反應，包括本文中 敘述的任何方法。上述式(I)化合物可以通過或類似於常規方法製備。
可以進行上述方法以產生游離鹼形式或作為酸加成鹽的本發明化合 物。依照用於從鹼化合物製備酸加成鹽的常規步驟，可以通過將游離鹼溶 解在適合的有機溶劑並且用酸處理所述溶液而獲得藥用酸加成鹽。形成加 成鹽的酸的實例是上述的。
式(I)化合物可以具有一個或多個手性碳原子，並且因此它們可以以旋 光異構體形式獲得，例如，作為純的對映異構體，或作為對映異構體(外消 旋物)的混合物或作為含有非對映異構體的混合物形式獲得。分離旋光異構 體的混合物以獲得純的對映異構體在本領域是眾所周知的，並且例如可以 通過含有光學活性的(手性)酸的鹽的分步結晶或通過手性柱上的色譜分離 而實現。
在本文中敘述的合成路線中使用的化學品可以包括，例如，溶劑、試 劑、催化劑、和保護基以及去保護基試劑。在本文中具體描述的步驟之前 或之後，上述方法也可以另外包括添加或除去適合的保護基以便最終容許 合成所述化合物的步驟。另外，可以以交替的順序或次序進行多種合成步 驟以產生所需的化合物。在合成可應用的化合物中有用的合成化學轉化和 保護基方法(保護和去保護)在本領域是已知的並且包括，例如，下列中描
述的另卩些 R. Larock, Com/ re/ era/ve Ogam'c 7>07^々"《7""0"<^"教秀
全」，VCH Publishers (1989); T.W. Greene和RGM. Wuts,屍rate"/ve G謂， Og朋/c ^"Ae^f薦教佘成^遊疾P基」，第3版，John Wiley和Sons (1999); L. Fieser 禾口 M. Fieser, i^'ayer awd WaseKrS i eage她 /or Orgaw'c 5*—, /鄉f ,教會成遊Fz,，試溯，John Wiley和Sons (1994);
41用於製備式(I)化合物的必要原材料或者是已知的或可以類似於製備 已知化合物的方式而製備。
參考附圖在下列實施例中描述本發明的實施方案，其中


圖1顯示2-甲氧腺苷對於維持鏈佐星(STZ)-誘導的糖尿病性神經病變 的作用，如通過靜態異常性疼痛所測量。
本文中變量的任何定義中的化學基團列表的列舉包括作為任何單一 基團或列出的基團的組合的變量的定義。本文中變量的實施方案的列舉包 括作為任何單一實施方案或與任何其它實施方案或其部分組合的那些實 施方案。
下面的具體實施例應當理解為僅作為說明性的，並且無論怎樣不以任 何方式限制公開內容的其餘部分。不用進一步詳細描述，相信本領域技術 人員可以基於本文中的描述將本發明利用到它的最充分的程度。本文中引 用的全部出版物通過參考全部結合於此。
實驗方法
全部試劑是商業級的並且在不進一步純化的情況下原樣使用，除非另 有說明。在全部情況中使用試劑級溶劑。2-碘腺苷由加拿大通用中間體公
司(General Intermediates of Canada, Inc)提供。
使用waters ZQ質譜儀獲得電噴霧質譜(MS)。在裝備Phenomenex Synergi Hydro RP (C18, 150 x 4.6mm)的Agilent(安捷倫)1100系統上進行 分析的HPLC，使用洗脫系統水/0.1。/。TFA和CH3CN, 1.5mL/分鐘，對於 HPLC和LC-MS的梯度時間為7分鐘。
實施例l
製備(2凡3凡4凡57 )-5-(6-氨基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)-4-甲 氧基四氫呋喃-3-醇1
42方案1
向吡啶(75 mL)中的2'-甲氧基腺苷(10g, 35.6mmol)的溶液添加苯甲醯 氯(22.7mL, 196mmol)並且將得到的溶液在80。C回流4小時。將溶劑在真 空中除去並將殘渣溶解在EtOAc中並用NaHC03水溶液，鹽水和水洗滌， 並將有機相經過MgS04乾燥。從乙醇的結晶以2批次(13.7g和4.3g，總共 72%)提供白色固體形式的26。
向DCM (100mL)中的26 (13.7g, 19.7mmol)和TMAN (3.48g, 25.6mmo1) 的混懸液逐滴添加DCM (20mL)中的TFAA(3.77mL, 26.7mmol)的溶液，並 且將得到的溶液攪拌2小時。然後將溶液用NaHC03水溶液和水(x3)洗滌 並將有機相經過MgS04乾燥。將殘渣溶解在乙醇(20mL)中，添加DCM (50mL)並且真空除去溶劑而產生淺黃色泡沫形式的27(14g, 96%,由 LCMS測定 70%純度)，將其在不進一步純化的情況下使用。
向甲醇(70 mL)中的27 (3.7g， 5.31mmol)的溶液添加NaOMe (1.15g, 21.3mmol)並且將得到的溶液在室溫攪拌2天。然後添加矽膠(15g)並且在 真空中除去溶劑。用快速柱色譜法的純化(正相，ICN二氧化矽，18-32 ", 梯度為DCM中的10%乙醇，乾燥裝載殘渣)並且從熱水重結晶提供白色結 晶固體形式的(2/ ，3凡4^5/ )-5-(6-氨基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲 基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇1(536mg， 32%)。
HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u， 1.5mL/6、韋中， 3G。C，梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085%TFA)-保持30秒，200-300nm):保留時間2.80-2.86分鐘(分開的峰)， 100%。
LCMS (Phenomenex Synergi， RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/力、辛中, 30°C,梯度為經過7分鐘的水(+0.1°/。 TFA)中的5-100°/。的乙腈(+0.085% TFA)-保持30秒，200-300nm):保留時間3.42分鐘，100%, ES+: 312.06 [MH]+。
實施例2
製備(2凡3凡4凡5i )-5-[6-氨基-2-(2,2-二氟乙氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥 甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇2
向THF (10mL)中的2,2-二氟乙醇(0.165mL， 2.60mmol)的溶液添力口 NaH (104mg,礦物油中的60%分散體，2.60mmol)並且將得到的混懸液攪 拌1小時。然後添加THF(10mL)中的27(956mg, 1.37mmol)的溶液並且將 得到的溶液在室溫攪拌2天。然後將溶劑在真空中除去並將殘渣溶解在甲 醇(20 mL)中，之後添加NaOMe (cat)並將得到的混懸液攪拌16小時。在 真空中除去溶劑並將殘渣用快速柱色譜法(正相，ICN 二氧化矽，50 g, 18-32 y ，梯度為DCM中的2.5-15%乙醇，乾燥裝載殘渣，產物在10-15%乙醇 中洗脫)和用反相製備HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10mm, lOu, 20mL/分鐘，梯度為水中的5-45%乙腈，經過10分鐘，產物在25% 乙腈中洗脫)純化而產生白色固體形式的(M,3i ,",5i )-5-[6-氨基-2-(2,2-二 氟乙氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇2(134mg, 27%)。
方案2HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm， 4u, 1.5mL/分鐘, 30°C,梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)-保持30秒，200-300nm):保留時間3.42分鐘，100%。
LCMS (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/分鐘, 30°C,梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)—保持30秒，200-300nm):保留時間3.96分鐘，100%, ES+: 362.34 [MH]+。
製備(2凡3i ,4i ，5/ )-5-[6-氨基-2-(環戊基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥 甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇3
BzO
,2
N (i)HOCH2環戊基，NaH NT 、N02 -"
(ii)NaOMe, MeOH
BzO OMe
27
/ 、 HO OMe
方案3
向THF C3SmL)中的環戊垸甲醇(1.7SmL, 19.1mmol)的溶液添加NaH (637mg，在礦物油中的60%分散體，15.9mmol)並且將得到的混懸液攪拌1 小時。然後添加THF (35mL)中的27 (3.7g, 5.31mmol)的溶液並且將得到的 溶液在室溫攪拌2天。然後將溶劑在真空中除去並且將殘渣溶解在甲醇 (70mL)中，之後添加NaOMe (860mg, 15.9mmol)並且將得到的混懸液攪拌 16小時。然後添加矽膠(15g)並在真空中除去溶劑。通過快速柱色譜法(正 相，ICN二氧化矽，18-32"，梯度為DCM中的5-10%的乙醇，乾燥裝載殘 渣)的純化和從甲醇/水的重結晶提供白色結晶固體形式的 (2凡3凡4凡570-5-[6-氨基-2-(環戊基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲基)-4-甲 氧基四氫呋喃-3-醇3(356mg, 18%)。
HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm， 4u， 1.5mL/分鐘
4530°C,梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)—保持30秒，200-300nm):保留時間4.27分鐘，99.05%。
LCMS (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/分鐘， 30。C,梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)—保持30秒，200-300nm):保留時間4,76分鐘，100%， ES+: 380.50 [MH]十。
實施例4
製備(2凡3凡4凡5i )-5-{6-氨基-2-[(2,2,3，3-四氟環丁基)氧基]-9H-嘌呤 -9-基}-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇4
BzO
BZ2 (i)2,2，3，3-四氟環丁醇，
NH2
NaH
《]
hT N02
(ii)NaOMe, MeOH
BzO OMe
H(f 't)Me
27
方案4
向THF (10mL)中的2,2,3,3-四氟環丁醇(265 u L, 2.60mmol)的溶液添 加NaH(104mg,礦物油中60%的分散體，2.60mmol)並且將得到的混懸液 攪拌1小時。然後添加THF(IO mL)中的27 (956mg, 1.30mmol)的溶液並且 將得到的溶液在室溫攪拌2天。然後將溶劑在真空中除去，並且將殘渣溶 解在甲醇(20mL)中，之後添加NaOMe (cat)並且將得到的混懸液攪拌16小 時。將溶劑在真空中除去並且將殘渣用快速柱色譜法(正相，ICN 二氧化矽, 50g, 18-32 u，梯度為DCM中的5-20。/。乙醇，乾燥裝載殘渣)和用反相柱 色譜法(LiChr叩rep RP-18, 40-63 y m, 460 x 26mm (100g), 30mL/分鐘，梯度 為經過45分鐘的水中的0-100%甲醇，產物在65%甲醇中洗脫)純化以產 生白色固體形式的(2凡3凡4凡57 )-5-{6-氨基-2-[(2,2,3，3-四氟環丁基)氧 基]—9H—嘌呤-9-基}-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇4(56mg， 10%)。
HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/分鐘,30°C,梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)-保持30秒，200-300nm):保留時間4.41分鐘，99.13%。
LCMS (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/力、韋中, 30。C,梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)—保持30秒，200-300nm):保留時間4.83分鐘，100%, ES十:424.36 [MH]+。
製備(27 ,3凡4凡5i )-5-[6-氨基-2-(2，5-二氟苯氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥 甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇5
方案5
向THF (7mL)中的2,5-二氟苯酚(104mg, 0.80mmol)的溶液添加KC^Bu (63mg，0.56mmol)並且將得到的混懸液攪拌30分鐘，之後添加27 (295mg, 0.42mmo1)。將攪拌繼續6小時並且然後將溶劑真空除去。將殘渣溶解在 甲醇(7mL)中，添加NaOMe (86mg, 1.59mmol)並且將得到的混合物攪拌16 小時，之後用10%的檸檬酸水溶液猝滅。將溶劑真空除去並將殘渣用反相 柱色譜法(LiChroprep RP-18， 40-63 y m， 230 x 26m (50g), 30mL/分鐘，梯度 為經過45分鐘的水中的40-80%甲醇，產物在57%甲醇中洗脫)和反相制 備HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10mm， 10 u , 20mL/分鐘, 梯度為經過10分鐘的水中的15-30%乙腈，產物在26%乙腈中洗脫)純化 以產生淺黃色固體形式的(2凡3i ，4i ,5A)-5-[6-氨基-2-(2,5-二氟苯氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇5(31mg, 18%)。
47HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro， 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/分鐘， 30°C,梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)—保持30秒，200-300nm):保留時間4.20分鐘，99.00%。
LCMS (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u， 1.5mL/分鐘， 30°C,梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)-保持30秒，200-300應):保留時間5.91分鐘，100%， ES+: 410.48 [MH]+。
實施例6
製備(2凡3凡4凡5i )-5-[6-氨基-2-(3,4-二氟苯氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥 甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇6
BzO
/ 、 BzO OMe
(I) HO(3,4-F2)Ph, KO'Bu, THF
(ii)NaOMe, MeOH
HO
HO OMe
27
方案6
向THF (10mL)中的3,4-二氟苯酚(338mg, 2.60mmo1)的溶液添加 KOtBu(292mg，2.60mmol)並且將得到的混懸液攪拌30分鐘，之後添加27 (956mg, 1.30mmo1)。將攪拌繼續2天並且然後將溶劑在真空中除去。將殘 渣溶解在甲醇(20mL)中，添加NaOMe (cat.)並且將得到的混合物攪拌16 小時並且然後在真空中濃縮。用快速柱色譜法(正相，ICN 二氧化矽，50g, 18-32u ，，梯度為DCM中的5-15%乙醇，乾燥裝載殘渣)和反相柱色譜法 (LiChroprep RP-18, 40-63 U m, 460 x 26mm (100g), 30mL/分鐘，梯度為經過 45分鐘的水中的0-100%甲醇，產物在55%甲醇中洗脫)的純化提供作為白 色固體形式的(2凡3凡4凡5尺)-5-[6-氨基-2-(3，4- 二氟苯氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇6(188mg， 36%)。
HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/分鐘,30°C,梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)-保持30秒，200-300nm):保留時間4.40分鐘，99,88%。
LCMS (Phenomenex Synergi, RP-Hydro， 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/麼、韋中， 30°C，梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)-保持30秒，200-300nm):保留時間4.83分鐘，100%, ES+: 410.37 [MH]+。
實施例7
製備(2凡3i ，47 ,5i )-5-[6-氨基-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇7
NBz2
NH7
/N^lT^N (i) HO(3-CF3，4-Cl)Ph， KOlBu, //N Y 、
/ 、 N。2 ' BzO \ ( ______… w T HO
/ V BzO、 t)Me
(")NaOMe' MeOH
/'、 HO OMe
27
方案
向THF (100mL)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(2.60g， 13.2mmol)的溶液 添加KOtBu (1.48g, 13.2mmol)並且將得到的混懸液攪拌30分鐘，之後添 加THF (100mL)中的混懸液形式的27 (4.93g, 6.64mmol)。將攪拌繼續3天， 並且然後在真空中除去溶劑。將殘渣溶解在甲醇(200mL)中，添加NaOMe (1.07g, 19.8mmol)並且將得到的混合物攪拌16小時。然後添加矽膠(15g) 並且在真空中除去溶劑。用快速柱色譜法(正相，ICN二氧化矽，70g, 18-32 P，梯度為DCM中的10-20%乙醇，乾燥裝載殘渣)和用反相柱色譜法 (LiChr叩rep RP-18, 40-63 4 m， 460 x 26mm (100g), 30mL/分鐘，梯度為經過 45分鐘的水中的50-100%甲醇，產物在70。/。甲醇中洗脫)以及反相製備 HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10mm 10 u , 20mL/分鐘，梯度 為經過10分鐘的水中的30-50%乙腈)純化在6個批次中提供白色固體形 式的(2凡3凡4凡5"-5-[6-氨基-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇7(708mg， 22%)。
49HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro， 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/分鐘， 30°C，梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)-保持30秒，200-300nm):保留時間5.22分鐘，100%。
LCMS (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u， L5mL/力、韋中， 30°C,梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)-保持30秒，200-300nm):保留時間5.57分鐘,100%, ES+: 475.98 [MH]+。
實施例8
製備(2凡3i ,4i ,5i )-5-(6-氨基-2-([(lQ-l-甲基丙基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇8
formula see original document page 50方案8
向THF(8 mL)中的27 (445mg, 0.64mmol)的溶液添加OS)-仲-丁胺(120 UL， 1.18mmol)和另外的THF (8mL)。將攪拌繼續1周並且然後在真空中 除去溶劑。將殘渣溶解在甲醇(8mL)中，添加NaOMe(cat)並且將得到的混 合物攪拌2天。添加另外的NaOMe (cat)並且將得到的混合物攪拌1天， 之後在真空中濃縮。將殘渣溶解在乙腈/水(l:l， 3mL)中並且添加TFA/水 (1:1， 0.5mL)。將該溶液用反相柱色譜法(LiChroprep RP-18, 40-63 y m， 230 x 26mm 50g), 30mL/分鐘，梯度為經過30分鐘的在水中的0-75%甲醇)禾口反 相製備HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10mm, 10 u , 20mL/分 鍾，梯度為經過IO分鐘的水中的5-45%乙腈，產物在37%乙腈中洗脫)純 化在2批次中以產生白色固體形式的(2凡3凡4凡5"-5-(6-氨基-2-{[(1^-1-甲 基丙基]氨基}-姐-嘌吟-9-基)-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇8(6.5mg, 3%)。HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm, 4u, 1.5mL/分鐘, 30°C,梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)—保持30秒，200-300nm):保留時間3.54分鐘，99.23%。
LCMS (Phenome腦Synergi， RP-Hydro， 150 x 4.6mm, 4u， 1.5mL/分鐘， 30°C,梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)—保持30秒，200-300nm):保留時間4.52分鐘，98.40%, ES十:353.43 [MH]+。
實施例9
製備(2凡3凡4i ,5i )-5-[6-氨基-2-(環己基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲 基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇9formula see original document page 51方案9
向THF(50 mL)中的27 (5.22mg， 7.0mmol)的溶液添加環己胺(1.93mL, 16.8mmol)並且將攪拌繼續16小時。然後將溶劑在真空中除去。將殘渣溶 解在甲醇(8mL)中，添加NaOMe (1.09g, 20.2mmol)並且將得到的混合物攪 拌16小時，之後用10。/o檸檬酸水溶液(10mL)猝滅。然後添加10g矽膠並 且將溶劑在真空中除去並且將殘渣用快速柱色譜法(正相，ICN 二氧化矽, 50g,18-32ti ，梯度為DCM中的5-25%乙醇，乾燥裝載殘渣)和反相柱色譜 法(LiChroprep RP-18, 40-63 ix m, 460 x 26mm (100g), 30mL/分鐘，梯度為經 過45分鐘的水中的40-90%甲醇)純化而產生白色固體形式的 (2凡3凡4凡5i )-5-[6-氨基-2-(環己基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲基)-4-甲氧 基四氫呋喃-3-醇9 (51mg)。不純的級分的濃縮和從甲醇/水的結晶提供另 外的無色針晶(needle)形式的9(95mg，總收率6%)。HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro， 150 x 4.6mm， 4u, 1.5mL/分鐘， 30°C，梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)-保持30秒，200-300nm):保留時間3.91分鐘，99.76%。
LCMS (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 4.6mm， 4u, 1.5mL/分鐘, 30°C，梯度為經過7分鐘的水(+0.1% TFA)中的5-100%的乙腈(+0.085% TFA)-保持30秒，200-300nm):保留時間5.11分鐘，100%, ES+: 379.5 [MH]+。
活性代謝物
預期的體內活性代謝物的結構，對應於實施例1-9中描述的前藥，提 供在下表I中。
表I
前藥 活性代謝物__
實施例號結構 參考 1 ，2 WO 2005/084653
52前藥 活性代謝物_
實施例號結構 參考
WO 2005/084653 化合物35
WO 2005/084653
化合物9
WO 2005/084653 化合物11
WO 2005/084653 化合物23
WO 2005/084653 化合物30
、、''、
HO OH
生物學方法
53利用JV-導管插入的SD大鼠在體內研究腺苷衍生物的藥物代謝動力 學。劑量樣品是以適合的劑型形式的單一化合物或5-7種不同化合物的混
合物。將所述動物IV給藥(r^4)或經過管飼管口服給藥(PO)(r^4)，並且以 下列取血樣(200^il):給藥前，5, 10, 20, 30, 45, 60， 120, 240， 360分鐘(IV) 或給藥前，5, 10, 20， 45, 60, 120， 240， 360, 1440分鐘(口服)。將樣品取到 EDTA抗凝血劑中並離心。將得到的血漿在分析之前貯存在-80。C。
通過固相提取或通過蛋白質沉澱提取血槳。在乾燥，適當溶劑中的重 構，離心和上清液的離析以後，通過高效液相色譜-質譜法分析樣品(n-3: 靜脈注射和口服)，使用MS/MS選擇反應監控的最佳靈敏性和選擇性。用 通過線性梯形方法衍生的AUC's,使用非間隔的PK計算算術分析血漿藥 物水平。通過由使用者判斷的末期階段的最佳擬合計算半衰期。
結果對於九種2-取代的腺苷的範圍，發現通過採用2'-甲氧基前藥策 略，平均起來，口服的生物利用度從12%增加至40%並且口服半衰期從 0.8小時增加至1.5小時。
因此，認為通過使用本文所描述的新的前藥策略，可以顯著地增加這
些腺苷衍生物的口服生物利用度和口服半衰期。這是特別意外的，因為核 苷衍生物趨向於是具有高極性表面積的極性分子(PSAs)(例如，腺苷140A2， 鳥苷160A2,胞苷131A2,尿苷125A2,根據Ertl, Rohde和Selzer (2000) J. Med. Chem.(藥物化學雜誌)43, 3714中描述的步驟計算的PSAs)。己經證 明PSA是表徵藥物吸收的很好的描述符，包括腸內的吸收、生物利用度、 Caco-2滲透性和血腦屏障穿透。使用分子拓撲學數學計算地計算出PSAs， 基於貢獻極性碎片的平板狀(tabulate)表面的總和(Ertl, Rohde和Selzer (2000) J. Med. Chem.(藥物化學雜誌)43, 3714)。
Palm等(Pharm. Res.(藥物研究)(1997) 14, 568)己經證明在廣泛範圍結 構上的PSA值對於人F。/。的Boltzmann曲線擬合併且已經證明，典型地， 為了使化合物是至少20%生物可利用的，PSA應當〈20 AZ並且對於至少 50%的口服生物利用度，PSA應當〈95A2。
本文描述的2'-甲氧基前藥具有的平均PSA為138 A2 (如上所計算)並 且因此將預期是不良口服生物可利用的(<10% F) (Clark, J. Pharm. Sci.(藥 物科學雜誌)(1999) 88，807)。意外地，這些前藥具有平均為40%的口服生物利用度。
實施例10
口服施用的2-甲氧腺苷的抗異常性疼痛的潛力是使用大鼠試驗的鏈 佐星(streptozocin)-誘導的糖尿病性神經病變確定的。糖尿病是由單一 i.p. 注射50 mg/kg鏈佐星(西格瑪(Sigma)，在33 mM pH 4.5的檸檬酸鹽緩衝 鹽水中50 mg/ml/kg)誘導的。對照動物接收檸檬酸鹽緩衝鹽水的單一 i.p. 注射。靜態異常性疼痛和糖尿病可以從STZ注射後第7天檢出並且在第 14天之前存在於大部分動物中，動物一致地表現縮足閾值(paw withdrawl threshold)(PWT)達先前未受刺激的3.63 g或更低的力。靜態異常性疼痛是 通過下列測試的用弗雷氏毛(vonFrey hair) (Semmes Weinstein系歹U)以 增長的力的順序(0.7， 1.2， 1.5， 2， 3.6， 5.5， 8.5， 11,8， 15.1，和29g)接 觸後爪腳底表面直到6秒。只要靜態異常性疼痛已經發展(在鏈佐星注射後 20-35天之間)，在STZ糖尿病動物中檢驗口服施用的2-甲氧腺苷(0.6-2.08 mg/kg 口服)的抗異常性疼痛潛力。
圖1顯示2-甲氧腺苷關於鏈佐星誘導的靜態異常性疼痛的逆轉上顯示 劑量依賴作用(0.6-2.1mg/kg， 口服)。全部劑量有效逆轉異常性疼痛，同時 最高劑量將異常性疼痛充分逆轉至由首次用於實驗的非鏈佐星注射對照 動物所顯示的水平。使用弗雷氏毛評價靜態異常性疼痛並且指出了以克表 示的縮足閾值(PWT)(符號表示中位數並且垂直條表示第一和第三四分位 數)。全部劑量的2-甲氧腺苷測試減輕靜態異常性疼痛，導致PWT增加， 即動物經受由弗雷氏毛施加的增加的壓力的能力。在每個時間點將藥物治 療的STZ組與載體治療的STZ組比較，**p<0.01， *p<0.05顯著不同 (Mann-WhitneyU測試)。在2、 3禾B4小時，異常性疼痛的顯著減輕在2.1 mg/kg劑量同齡組仍是顯然的。
權利要求
1. 式I化合物或其藥用鹽在製備針對醫學病症的藥物中的用途，所述醫學病症可以通過腺苷受體的激動或拮抗而改善或預防，其中R1是腺嘌呤，所述腺嘌呤是未取代的或被1-3個獨立地選自滷素，OH，OR4，NR4R5，CN，SR4或R4的取代基取代的；R2選自CH2OH，CH2OR4，CH2R4，R4，CH2CO2R4，CH2CONR4R5，CH2NR4R5，CH2滷素，CO2R4，CONR4R5，CH2OCOR4，CH2OCONR4R5，CH2NHCOR4或CH2NHCONR4R5；R3選自F，OH，OR4，NH2，N3或NR4R5；R4和R5獨立選自H，C1-6-烷基，C3-8-環烷基，芳基或雜環基，每個任選地被1-3個獨立選自滷素，OH，NH2，CN或CF3的取代基取代。
2.根據權利要求1的用途，其中所述化合物是式II化合物或其藥用鹽，formula see original document page 2其中R1如權利要求l所述。
3. 根據權利要求1或2的用途，其中所述醫學病症可以通過腺苷受體 的激動而改善或預防。
4. 根據權利要求3的用途，其中所述醫學病症與疼痛有關。
5. 根據權利要求4的用途，其中所述疼痛是痛覺過敏。
6. 根據權利要求4或5的用途，其中所述疼痛由神經病所引起。
7. 根據權利要求4至6任一項的用途，其中所述疼痛與下列有關糖 尿病性神經病，多發性神經病，坐骨神經痛/腰椎神經根病，癌症疼痛，帶 狀皰疹後神經痛，肌筋膜疼痛症候群，類風溼性關節炎，纖維肌痛，骨關 節炎，胰腺疼痛，骨盆/會陰疼痛，椎管狹窄，顳下頜關節障礙，HIV疼痛， 三叉神經痛，慢性神經性疼痛，下背疼痛，失敗的背部外科手術疼痛，背 部疼痛，術後疼痛，身體創傷後疼痛(包括槍傷，道路交通事故，燒傷)，心臟疼痛，胸部疼痛，骨盆疼痛/PID，頸部疼痛，腸疼痛，幻肢疼痛，產科疼痛(分娩/剖腹產)，腎絞痛，急性帶狀皰疹疼痛，急性胰腺炎貫穿疼痛(癌症)，痛經/子宮內膜異位；或在上述病理性病症的任一項中，其中細菌或病毒感染是原因或加重所述病症。
8. 根據權利要求4或5的用途，其中所述疼痛由炎性疾病或由組合的 炎性的、自身免疫的和神經性的組織損傷所引起。
9. 根據權利要求4、 5或8的任一項的用途，其中所述疼痛與下列有 關類風溼性關節炎，骨關節炎，關節疼痛(腱炎，滑囊炎，急性關節炎)， 下背疼痛，失敗的背部外科手術疼痛，背部疼痛，術後疼痛，身體創傷後 疼痛(包括槍傷，道路交通事故，燒傷)，纖維肌痛，類風溼性關節炎，脊 椎炎，痛風性關節炎，及其它關節炎病症，癌症，HIV，糖尿病性神經病， 多發性神經病，坐骨神經痛/腰椎神經根病，自身免疫損傷(包括多發性硬 化，急性感染性多神經炎，重症肌無力)移植物對宿主的排斥反應，同種異 體移植物排斥反應，由於感染導致的發燒和肌痛，AIDS相關的症候群 (ARC),瘢痕疙瘩形成，瘢痕組織形成，局限性迴腸炎，潰瘍性結腸炎和 發熱，腸易激症候群，骨質疏鬆症，腦型瘧和細菌性腦膜炎，腸疼痛， 癌症疼痛，背部疼痛，纖維肌痛，術後疼痛；或在上述病理性病症的任一 項中，其中細菌或病毒感染是原因或加重所述病症。
10. 根據權利要求4的用途，其中所述疼痛是局部缺血性疼痛。
11. 根據權利要求4或10的用途，其中所述疼痛與以下有關冠狀 動脈疾病，外周動脈疾病以及以不足的血流量為特徵的病症，通常繼發於 動脈粥樣硬化，左心室肥大，原發性高血壓，急性高血壓急症，心肌病， 心臟功能不全，運動耐量，慢性心力衰竭，心律失常，心律紊亂，暈厥， 動脈硬化，輕微的慢性心力衰竭，心絞痛，變異型(變體)心絞痛，穩定型心絞痛，和運動誘導的絞痛，心臟旁路再閉塞，間歇性跛行(動脈硬化閉塞)， 動脈炎，心臟舒張功能障礙和心臟收縮功能障礙，動脈粥樣硬化，局部缺 血/再灌注損傷，糖尿病(I型和II型)，血栓栓塞，和同樣導致局部缺血性 疼痛的出血事故。
12. 根據權利要求3的用途，其中所述醫學病症與炎症有關。
13. 根據權利要求12的用途，其中所述炎症是由下列疾病引起或與下列疾病有關癌症(諸如白血病，淋巴瘤，癌，結腸癌，乳腺癌，肺癌， 胰腺癌，肝細胞癌，腎癌，黑素瘤，肝、肺、乳腺、和前列腺的轉移瘤，等)；慢性阻塞性肺病(COPD)，急性支氣管炎，慢性支氣管炎，肺氣腫， 支氣管擴張症，囊性纖維變性，肺炎，胸膜炎，急性哮喘，慢性哮喘， 急性呼吸窘迫症候群，成人呼吸窘迫症候群(ARDS)，嬰兒呼吸窘迫症候群 (IRDS)急性肺損傷(ALI)，喉炎，咽炎，持續性哮喘，慢性哮喘支氣管炎， 間質性肺病，肺惡性腫瘤，a-抗-胰蛋白酶缺乏，閉塞性細支氣管炎，結 節病，肺纖維化，膠原血管疾病，變應性鼻炎，鼻充血，哮喘持續狀態， 吸菸相關的肺部疾病，肺動脈高壓，肺部水腫，肺部栓塞，胸腔積液，氣 胸，血胸，肺癌，變態反應，花粉熱)，噴嚏，血管舒縮性鼻炎，黏膜炎， 鼻竇炎，外源刺激物誘導的疾病(S02，煙霧，汙染)，氣道超敏反應，乳產 品不耐性，Luffer肺炎，肺塵埃沉著病，膠原誘導的血管病，肉芽腫疾病， 支氣管發炎，慢性肺部炎性疾病，骨再吸收疾病，再灌注損傷(包括對於器 官引起的損傷，其作為局部缺血性發作例如心肌梗死、中風以後的再灌注 的結果)，自身免疫性疾病(諸如器官移植排斥反應，紅斑狼瘡，移植物對 宿主的排斥反應，同種異體移植物排斥反應，多發性硬化，類風溼性關 節炎，I型糖尿病包括導致糖尿病的胰島的破壞和糖尿病的炎性後果)；自 身免疫損傷(包括多發性硬化，急性感染性多神經炎，重症肌無力)；肥胖 症；與不良的組織灌注和發炎有關的心血管病症(諸如粉瘤，動脈粥樣硬化， 中風，局部缺血-再灌注損傷，跛行，脊髓損傷，充血性心力衰竭，脈管炎， 出血性休克，蛛網膜下出血之後的血管痙攣，腦血管事故之後的血管痙攣， 胸膜炎，心包炎，糖尿病的心血管併發症)；局部缺血-再灌注損傷，局部 缺血和相關的炎症，血管成形術之後的再狹窄和炎性動脈瘤；癲癇，神經 變性(包括阿爾茨海默病)，肌肉疲勞或肌肉痛性痙攣(特別運動員的痛性痙攣)，關節炎(諸如類風溼性關節炎，骨關節炎，類風溼性脊椎炎，痛風性 關節炎)，纖維變性(例如肺，皮膚和肝)，多發性硬化，敗血症，敗血症性 休克，腦炎，感染性關節炎，雅裡希-赫克斯海默反應，帶狀皰疹，中毒性 休克，腦型瘧，萊姆病，內毒素休克，革蘭氏陰性休克，出血性休克，肝 炎(由組織損傷或病毒感染這兩者引起)，深靜脈血栓形成，痛風；與呼吸 困難有關的病症(例如障礙性和阻塞的氣道，支氣管收縮，肺部的血管收縮， 障礙性呼吸，矽肺，肺部肉瘤病，肺動脈高壓，肺部血管收縮，支氣管變 態反應和春季結膜炎)；與皮膚炎症有關的病症(包括銀屑病，溼疹，潰瘍， 接觸皮炎)；與腸炎症有關的病症(包括局限性迴腸炎，潰瘍性結腸炎和發 熱，腸易激症候群，炎性腸病)；HIV(特別是HIV感染)，腦型瘧，細菌性腦膜炎，TNF-增強的HIV複製，AZT和DDI活性的TNF抑制，骨質疏鬆症 及其它骨再吸收疾病，骨關節炎，類風溼性關節炎，由於子宮內膜異位導 致的不育症，由於感染導致的發燒和肌痛，癌症繼發的惡病質，感染或惡 性腫瘤繼發的惡病質，獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)繼發的惡病質，AIDS 相關的症候群(ARC)，瘢痕疙瘩形成，瘢痕組織形成，來自兩性黴素B治 療的副作用，來自白介素-2治療的副作用，來自OKT3治療的副作用，或 來自GM-CSF治療的副作用，及其它由過量的抗炎性細胞(包括嗜中性粒細 胞，嗜酸性粒細胞，巨噬細胞和T-細胞)活性介導的病症；或在上述病理性 病症的任何一種中，其中細菌或病毒感染是原因或加重所述病症，l型或2 型糖尿病的大或微血管併發症，視網膜病變，腎病，自主神經病，或由局 部缺血或動脈粥樣硬化所引起的血管損傷。
14. 根據權利要求3的用途，其中所述醫學病症與關節病有關。
15. 根據權利要求14的用途，其中所述關節病由下列疾病引起或與 下列疾病有關類風溼性關節炎，脊椎炎，痛風性關節炎，骨關節炎，腱 炎，滑囊炎，急性關節炎，非類風溼性關節炎，或痛風。
16. 如權利要求l中限定的式I化合物或其或其藥用鹽在製備用於減 緩關節病的進展的疾病緩和抗風溼藥物(DMARD)中的用途。
17. 根據權利要求16的在製備用於減緩類風溼性關節炎進展的 DMARD中的用途。
18. 如權利要求l中限定的式I化合物或其藥用鹽在製備用於促進傷口癒合的藥物中的用途。 ，
19.根據權利要求1至18任何一項的在製備與第二藥物比較具有增 加的生物利用度的改進藥物中的用途，所述第二藥物具有作為活性成分的 式IV的化合物或其藥用鹽，其中Rl是如權利要求1所限定，並且其中所述第二藥物的Rl與所述 改進藥物的R1相同。 .
20.根據權利要求1至18任何一項的在製備與第二藥物比較具有增 加的半衰期的改進藥物中的用途，所述第二藥物具有作為活性成分的式IV 的化合物或其藥用鹽，其中Rl是如權利要求1所限定，並且其中所述第二藥物的Rl與所述 改進藥物的R1相同。
21.—種具有式III的化合物或其藥用鹽，其中R6選自OR4， NR4R5, CN, SR4或R4;其中R4和R5如權利要求 1中所限定；條件是NR4R5不是NH2, NH苯基或NH戊基；並且條件是 R4不是甲基，丙基，異丙基苯基或CCCH20H。
22. 根據權利要求21的化合物，其選自 (27 ,3凡4凡5"-5-(6-氨基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)-4-甲氧 基四氫呋喃-3-醇；—2i ,3凡4凡5/ )-5-[6-氨基-2-(2,2-二氟乙氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲 基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇； (2凡3凡4凡57 )-5-[6-氨基-2-(環戊基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲 基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇； (27 ，3凡47 ,5"-5-{6-氨基-2-[(2,2，3,3-四氟環丁基)氧基]-9^嘌呤-9-基} -2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇；爭(2凡3i ,4凡5i )-5-[6-氨基-2-(2,5-二氟苯氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲 基M-甲氧基四氫呋喃-3-醇；'(2凡3凡4凡5W)-5-[6-氨基-2-(3,4-二氟苯氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲 基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇； (2凡37 ，4凡57 )-5-[6-氨基-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲基>4-甲氧基四氫呋喃-3-醇； (2凡3i ,4六，)-5-(6-氨基-2-{[(15>1-甲基丙基]氨基}-9H-嘌吟-9-基)-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇；和 (2凡3凡4凡5i )-5-[6-氨基-2-(環己基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲 基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇。
23. 用於治療的根據權利要求21或22的化合物。
24. 用於預防、治療、或改善病理性病症的根據權利要求21或22 的化合物，所述病理性病症可以通過腺苷A2A受體的激動而改善或預防。
25. 如權利要求21或22中限定的化合物在製備用於預防、治療、 或改善病理性病症的藥物中的用途，所述病理性病症可以通過腺苷A2A受體的激動而改善或預防。
26. 根據權利要求25的用途，其中所述病理性病症與疼痛有關。
27. 根據權利要求26的用途，其中所述疼痛是痛覺過敏。
28. 根據權利要求26或27的用途，其中所述疼痛由神經病所引起。
29. 根據權利要求26至28任一項的用途，其中所述疼痛與下列有 關糖尿病性神經病，多發性神經病，坐骨神經痛/腰椎神經根病，癌症疼 痛，帶狀皰疹後神經痛，肌筋膜疼痛症候群，類風溼性關節炎，纖維肌痛， 骨關節炎，胰腺疼痛，骨盆/會陰疼痛，椎管狹窄，顳下頜關節障礙，HIV 疼痛，三叉神經痛，慢性神經性疼痛，下背疼痛，失敗的背部外科手術疼 痛，背部疼痛，術後疼痛，身體創傷後疼痛(包括槍傷，道路交通事故，燒 傷)，心臟疼痛，胸部疼痛，骨盆疼痛/PID，頸部疼痛，腸疼痛，幻肢疼痛， 產科疼痛(分娩/剖腹產)，腎絞痛，急性帶狀皰疹疼痛，急性胰腺炎貫穿疼 痛(癌症)，痛經/子宮內膜異位；或在上述病理性病症的任一項中，其中細菌或病毒感染是原因或加重所述病症。
30. 根據權利要求26或27的用途，其中所述疼痛由炎性疾病或由 組合的炎性的、自身免疫的和神經性的組織損傷所引起。
31. 根據權利要求26、 27或30的任一項的用途，其中所述疼痛與 下列有關類風溼性關節炎，骨關節炎，關節疼痛(腱炎，滑囊炎，急性關 節炎)，下背疼痛，失敗的背部外科手術疼痛，背部疼痛，術後疼痛，身體 創傷後疼痛(包括槍傷，道路交通事故，燒傷)，纖維肌痛，類風溼性關節 炎，脊椎炎，痛風性關節炎，及其它關節炎病症，癌症，fflV，糖尿病性 神經病，多發性神經病，坐骨神經痛/腰椎神經根病，自身免疫損傷(包括 多發性硬化，急性感染性多神經炎，重症肌無力)移植物對宿主的排斥反應， 同種異體移植物排斥反應，由於感染導致的發燒和肌痛，AIDS相關的綜 合徵(ARC)，瘢痕疙瘩形成，瘢痕組織形成，局限性迴腸炎，潰瘍性結腸 炎和發熱，腸易激症候群，骨質疏鬆症，腦型瘧和細菌性腦膜炎，腸疼痛， 癌症疼痛，背部疼痛，纖維肌痛，術後疼痛；或在上述病理性病症的任一 項中，其中細菌或病毒感染是原因或加重所述病症。
32. 根據權利要求26的用途，其中所述疼痛是局部缺血性疼痛。
33. 根據權利要求26或32的用途，其中所述疼痛與以下有關冠 狀動脈疾病，外周動脈疾病以及以不足的血流量為特徵的病症，通常繼發 於動脈粥樣硬化，左心室肥大，原發性高血壓，急性高血壓急症，心肌病， 心臟功能不全，運動耐量，慢性心力衰竭，心律失常，心律紊亂，暈厥，動脈硬化，輕微的慢性心力衰竭，心絞痛，變異型(變體)心絞痛，穩定型 心絞痛，和運動誘導的絞痛，心臟旁路再閉塞，間歇性跛行(動脈硬化閉塞)， 動脈炎，心臟舒張功能障礙和心臟收縮功能障礙，動脈粥樣硬化，局部缺血/再灌注後損傷，糖尿病(i型和n型)，血栓栓塞，和同樣導致局部缺血性疼痛的出血事故。
34. 根據權利要求25的用途，其中所述病理性病症與炎症有關。
35. 根據權利要求34的用途，其中所述炎症由下列疾病引起或與下 列疾病有關癌症(諸如白血病，淋巴瘤，癌，結腸癌，乳腺癌，肺癌，胰腺癌，肝細胞癌，腎癌，黑素瘤，肝、肺、乳腺、和前列腺的轉移瘤，等)； 慢性阻塞性肺病(COPD)，急性支氣管炎，慢性支氣管炎，肺氣腫，支氣管 擴張症，囊性纖維變性，肺炎，胸膜炎，急性哮喘，慢性哮喘，急性呼 吸窘迫症候群，成人呼吸窘迫症候群(ARDS)，嬰兒呼吸窘迫症候群(IRDS) 急性肺損傷(ALI)，喉炎，咽炎，持續性哮喘，慢性哮喘支氣管炎，間質性 肺病，肺惡性腫瘤，a-抗-胰蛋白酶缺乏，閉塞性細支氣管炎，結節病， 肺纖維化，膠原血管疾病，變應性鼻炎，鼻充血，哮喘持續狀態，吸菸相 關的肺部疾病，肺動脈高壓，肺部水腫，肺部栓塞，胸腔積液，氣胸，血 胸，肺癌，變態反應，花粉熱)，噴嚏，血管舒縮性鼻炎，黏膜炎，鼻竇炎， 外源刺激物誘導的疾病(S02，煙霧，汙染)，氣道超敏反應，乳產品不耐性， Luffer肺炎，肺塵埃沉著病，膠原誘導的血管病，肉芽腫疾病，支氣管發 炎，慢性肺部炎性疾病，骨再吸收疾病，再灌注損傷(包括對於器官引起的 損傷，其作為局部缺血性發作例如心肌梗死、中風以後的再灌注的結果)， 自身免疫性疾病(諸如器官移植排斥反應，紅斑狼瘡，移植物對宿主的排斥 反應，同種異體移植物排斥反應，多發性硬化，類風溼性關節炎，I型糖尿 病包括導致糖尿病的胰島的破壞和糖尿病的炎性後果)；自身免疫損傷(包 括多發性硬化，急性感染性多神經炎，重症肌無力)；肥胖症；與不良的 組織灌注和發炎有關的心血管病症(諸如粉瘤，動脈粥樣硬化，中風，局部 缺血-再灌注損傷，跛行，脊髓損傷，充血性心力衰竭，脈管炎，出血性休 克，蛛網膜下出血之後的血管痙攣，腦血管事故之後的血管痙攣，胸膜炎， 心包炎，糖尿病的心血管併發症)；局部缺血-再灌注損傷，局部缺血和相 關的炎症，血管成形術之後的再狹窄和炎性動脈瘤；癲癇，神經變性(包括阿爾茨海默病)，肌肉疲勞或肌肉痛性痙攣(特別是運動員的痛性痙攣)，關 節炎(諸如類風溼性關節炎，骨關節炎，類風溼性脊椎炎，痛風性關節炎)， 纖維變性(例如肺，皮膚和肝)，多發性硬化，敗血症，敗血症性休克，腦 炎，感染性關節炎，雅裡希-赫克斯海默反應，帶狀皰疹，中毒性休克，腦 型瘧，萊姆病，內毒素休克，革蘭氏陰性休克，出血性休克，肝炎(由組織 損傷或病毒感染這兩者引起)，深靜脈血栓形成，痛風；與呼吸困難有關 的病症(例如障礙性和阻塞的氣道，支氣管收縮，肺部的血管收縮，障礙性 呼吸，砂肺，肺部肉瘤病，肺動脈高壓，肺部血管收縮，支氣管變態反應 和春季結膜炎)；與皮膚炎症有關的病症(包括銀屑病，溼疹，潰瘍，接觸 皮炎)；與腸炎症有關的病症(包括局限性迴腸炎，潰瘍性結腸炎和發熱，腸易激症候群，炎性腸病)；HIV(特別是HIV感染)，腦型症，細菌性腦膜 炎，TNF-增強的HIV複製，AZT和DDI活性的TNF抑制，骨質疏鬆症及其 它骨再吸收疾病，骨關節炎，類風溼性關節炎，由於子宮內膜異位導致的 不育症，由於感染導致的發燒和肌痛，癌症繼發的惡病質，感染或惡性腫 瘤繼發的惡病質，獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)繼發的惡病質，AIDS相關 的症候群(ARC)，瘢痕疙瘩形成，瘢痕組織形成，來自兩性黴素B治療的 副作用，來自白介素-2治療的副作用，來自OKT3治療的副作用，或來自 GM-CSF治療的副作用，及其它由過量的抗炎性細胞(包括嗜中性粒細胞， 嗜酸性粒細胞，巨噬細胞和T-細胞)活性介導的病症；或在上述病理性病症 的任何一種中，其中細菌或病毒感染是原因或加重所述病症，l型或2型糖 尿病的大或微血管併發症，視網膜病變，腎病，自主神經病，或由局部缺 血或動脈粥樣硬化所引起的血管損傷。
36. 根據權利要求25的用途，其中所述病理性病症與關節病有關。
37. 根據權利要求36的用途，其中所述關節病由下列疾病引起或與 下列疾病有關類風溼性關節炎，脊椎炎，痛風性關節炎，骨關節炎，腱 炎，滑囊炎，急性關節炎，非類風溼性關節炎，或痛風。
38. 如權利要求21或22中限定的式III化合物在製備用於減緩關節 病進展的疾病緩和抗風溼藥物(DMARD)中的用途。
39. 根據權利要求38的在製備用於減緩類風溼性關節炎進展的 DMARD中的用途。
40. 如權利要求21或22中限定的式III的化合物在製備用於促進傷口癒合的藥物中的用途。
41. 藥物製劑，其含有根據權利要求21或22的化合物作為有效成 分，以及藥用載體、賦形劑、或稀釋劑。
42. 根據權利要求41的藥物製劑，所述藥物製劑還包含用於預防、 治療、或改善病理性病症的另外的治療劑，所述病理性病症可以通過腺苷 A2A受體的激動而改善或預防。
43. 根據權利要求42的藥物製劑，其中所述另外的治療劑可用於治 療疼痛、炎症和/或關節病。
44 —種用於生產(27 ,3凡4凡57 )-5-(6-氨基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇的方法，所述方法包括使四苯甲醯 基-2'-甲氧基-2-硝基-腺苷與NaOMe和MeOH反應。
45. —種用於生產(2凡3i ,4凡5iO-5-[6-氨基-2-(2,2-二氟乙氧基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇的方法， 所述方法包括使四 苯甲醯基-2'-甲氧基-2-硝基-腺苷與ROH反應並且將所述反應產物去保 護，其中R是CH2CHF2。
46. —種用於生產(27 ,3凡4凡5i )-5-[6-氨基-2-(環戊基甲氧基)-9H-嘌 呤-9-基]-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇的方法，所述方法包括使四苯 甲醯基-2'-甲氧基-2-硝基-腺苷與ROH反應並且將所述反應產物去保護， 其中R是CH2環戊基。
47. —種用於生產(2凡3i ,4i ,5/0-5-{6-氨基-2-[(2,2，3，3-四氟環丁基) 氧基]-9H-嘌呤-9-基}-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇的方法，所述方法 包括使四苯甲醯基-2'-甲氧基-2-硝基-腺苷與ROH反應並且將所述反應產 物去保護，其中R是2,2，3,3-四氟環丁基。
48. —種用於生產(2凡3凡4凡57 )-5-[6-氨基-2-(2,5-二氟苯氧基)-911-嘌呤-9-萄-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇的方法，所述方法包括使四 苯甲醯基-2'-甲氧基-2-硝基-腺苷與ArOH反應，並且將所述反應產物去保 護，其中Ar是2,5-二氟苯基。
49. 一種用於生產(2^3凡47 ,5力-5-[6-氨基-2-(3,4-二氟苯氧基)-91^ 嘌呤-9-基]-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇的方法，所述方法包括使四苯甲醯基-2'-甲氧基-2-硝基-腺苷與ArOH反應，並且將所述反應產物去保 護，其中Ar是3,4-二氟苯基。
50. —種用於生產(27 ,3i ，4/ ,5i )-5-[6-氨基-2-[4-氯-3-(三氟甲基)苯 氧基]-9H-嘌呤-9-基]-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇的方法，所述方法 包括使四苯甲醯基-2'-甲氧基-2-硝基-腺苷與ArOH反應，並且將所述反應 產物去保護，其中Ar是3-(三氟甲基)-4-氯苯基。
51. —種用於生產(2i ，3凡4凡5i )-5-(6-氨基-2-{[(1^-l-甲基丙基]氨 基}-9H-嘌呤-9-基)-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇的方法，所述方法包 括使四苯甲醯基-2'-甲氧基-2-硝基-腺苷與RR'NH反應並且將所述反應產 物去保護，其中RR'N是NH-CS)-仲-丁基。
52. —種用於生產(2凡3i ,47 ,57 )-5-[6-氨基-2-(環己基氨基)-9H-嘌呤 -9-基]-2-(羥甲基)-4-甲氧基四氫呋喃-3-醇的方法，所述方法包括使四苯甲 醯基-2，-甲氧基-2-硝基-腺苷與RR'NH反應並且將所述反應產物去保護， 其中RR，N是NH環己基。
全文摘要
本發明涉及通過利用2′-甲氧基腺苷前藥改善腺苷類似物的口服藥物吸收的方法並且涉及這些前藥作為藥物的用途。本發明還涉及作為腺苷受體激動劑的前藥的化合物，並且涉及它們作為治療化合物特別是作為鎮痛或抗炎化合物或者作為疾病緩和抗風溼藥物(DMARDs)的用途，並且涉及使用這些化合物預防、治療或改善疼痛或炎症的方法。
文檔編號C07D473/18GK101479268SQ200780023904
公開日2009年7月8日 申請日期2007年6月26日 優先權日2006年6月27日
發明者愛德華·丹尼爾·薩沃裡 申請人:比奧維特羅姆上市公司