殺真菌劑的製作方法

2023-12-01 15:24:51 2

專利名稱：殺真菌劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及殺真菌劑的丙烯酸衍生物、其製備方法、含其的殺真菌劑及使用其防治真菌特別是植物真菌感染的方法。
本發明提供了式(Ⅰ)的化合物及其立體異構體
其中K是氧或硫;Z是任意取代的芳基或任意取代的雜芳基;X是0，S(O)n，NR4，CR1R2，CHR5，CO，CR1(OR2)，C＝CR1R2，CHR1CHR2，CR1＝CR2，CHR1CR2＝CH，C≡C，OCHR1，CHR1O，OCHR1O，S(O)nCHR1，S(O)nCHR1O，CHR1S(O)n，CHR1OSO2，NR4CHR1，CHR1NR4，CO2，O2C，SO2O，OSO2，CO.CO，COCHR1，COCHR1O，CHR1CO，CHOH.CHR1，CHR1.CHOH，
CONR4，OCONR4，NR4CO，CSNR4，OCS.NR4，SCO.NR4，NR4CO2，NR4CS，NR4CSO，NR4COS，NR4CONR4，S(O)nNR4，NR4S(O)n，CS2，S2C，CO.S，SCO，N＝N，N＝CR1，CR1＝N，CHR1CHR2CH(OH)，CHR1OCO，CHR1SCO，CHR1NR4CO，CHR1NR4COR4，CHR1CHR2CO，O.N＝CR1，CHR1O.N＝CR2，CO.OCR1R2，CHR1CHR2CHR3，OCHR1CHR2，(CH2)mO，CHR1OCHR2，CHR1CHR2O，OCHR1CHR2O，S(O)nCHR1CHR2，CHR1S(O)nCHR2，CHR1CHR2S(O)n，CR1＝NNR4，NR4N＝CR1，CHR1CONR2，CHR1OCO.NR2，CH＝CHCH2O，COCHR1CHR2O，或(R5)2P+CHR2Q-;A，BE可以相同也可以不相同，它們是H，羥基，滷素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4滷代烷基，C1-4滷代烷氧基，C1-4烷羰基，C1-4烷氧羰基，苯氧基，硝基或氰基;R1、R2和R3可以相同也可以不同，它們是H，C1-4烷基或苯基;R4是H，C1-4烷基或COR1;R5是任意取代的苯基;Q-是一種滷代物陰離子;n是0、1或2和m是3、4或5。
特別有意義的是其中X為0，OCH2，CH2O及SO2O的那些化合物。
本發明的化合物至少含一個碳-碳雙鍵，並且有時是以幾何異構體的混合物形式得到。但是這些混合物可以被分離成單個的異構體，本發明包括了這樣的異構體及其各種比例的混合物，包括了主要是由(Z)一異構體組成的混合物及主要是由(E)一異構體組成的混合物。
由不對稱取代的丙烯酸酯基團的雙鍵所形成的單個的異構體是以通常使用的術語「E」和「Z」來定義的。這些術語是按照Cahn-Ingold-Prelog體系定義的，這個體系在文獻中已作了充分說明(見例如J.March的「AdvancedOrganicChemistry」第三版，Wiley-Interscience，第109頁及其以下等)。
通常，一種異構體較另一種異構體有更強的抗菌活性，抗菌性較強的異構體通常是其中基團-CO2CH3和-OCH3位於丙烯酸酯基團的烯鍵的對邊〔(「E」)-異構體〕。這些(E)-異構體構成本發明的優選的實施例。
化合物(Ⅰ)中的取代基Z是任意取代的芳基或任意取代的雜芳基。只要價鍵允許，每個任意取代的芳基或雜芳基都可以有直到5個取代基。術語「芳基」包括尤其是苯基和萘基。術語「雜芳基」包括含有雜原子O、S和N(優選S或N)中的一個或多個原子的5及6元的雜環基，稠苯及雜芳環體系，及每種情況下相應的N-氧化物。雜芳基Z的例子是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，2，3-，1，2，4-及1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、1，2，3-和1，2，4-三唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁二唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯並噻吩基、苯並噁唑基及苯並噻唑基，並且只要合適，還包括相應的N-氧化物。存在於任意取代的芳基及雜芳基部分的取代基包括一個或多個如下基團滷素、羥基、巰基，C1-4烷基(特別是甲基和乙基)、C2-4鏈烯基(特別是烯丙基)、C2-4炔基(特別是炔丙基)、C1-4烷氧基(特別是甲氧基)、C2-4鏈烯氧基(特別是烯丙氧基)、C2-4炔氧基(特別是炔丙氧基)、滷代(C1-4)烷基(特別是三氟甲基)、滷代(C1-4)烷氧基(特別是三氟甲氧基)、C1-4烷硫基(特別是甲硫基)，羥(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基，C3-6環烷基、C3-6環烷基(C1-4)烷基，任意取代的芳基(特別是任意取代的苯基)，任意取代的雜芳基(特別是任意取代的吡啶基或嘧啶基)，任意取代的芳氧基(特別是任意取代的苯氧基)，任意取代的雜芳氧基(特別是任意取代的吡啶氧基或嘧啶氧基)，任意取代的芳基(C1-4)烷基(特別是任意取代的苄基，任意取代的苯乙基及任意取代的苯基正丙基)(其中的烷基部分是任意的被羥基取代)，任意取代的雜芳基(C1-4)烷基(特別是任意取代的吡啶基-或嘧啶基-(C1-4)烷基)，任意取代的芳基(C2-4)鏈烯基(特別是任意取代的苯乙烯基)，任意取代的雜芳基(C2-4)鏈烯基(特別是任意取代的吡啶乙烯基或嘧啶乙烯基)，任意取代的芳基(C1-4)烷氧基(特別是任意取代的苄氧基)，任意取代的雜芳基(C1-4)烷氧基(特別是任意取代的吡啶基-或嘧啶基(C1-4)烷氧基)，任意取代的芳氧基(C1-4)烷基(特別是苯氧甲基)，任意取代的雜芳氧基(C1-4)烷基(特別是任意取代的吡啶氧-或嘧啶氧(C1-4)烷基，醯氧基，包括C1-4烷醯氧基(特別是乙醯氧基)和苯甲醯氧基)，氰基、氰硫基、硝基、-NR′R″、-NHCOR′、-NHCONR′R″、-CONR′R″、-COOR′、-OSO2R′、-SO2R′、-COR′、-CR′＝NR″、或-N＝CR′R″，其中R′和R″分別是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基、C1-4烷硫基，C3-6環烷基、C3-6環烷基(C1-4)烷基、苯基或苄基，該苯基和苄基任意被滷素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
可存在於上述任何取代基上的芳基或雜芳基環上的及R5的苯環上的取代基包括一個或多個如下基團滷素，羥基，巰基，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C2-4鏈烯氧基，C2-4炔氧基，滷代(C1-4)烷基，滷代(C1-4)烷氧基，C1-4烷硫基，羥基(C1-4)烷基，C1-4烷氧基(C1-4)烷基，C3-6環烷基，C3-6環烷基(C1-4)烷基，烷醯氧基，苯甲醯氧基，氰基，氰硫基，硝基，-NR′R″，-NHCOR′，-NHCONR′R″，-CONR′R″，-COOR′，-OSO2R′，-SO2R′，-COR′，-CR′＝NR″或-N＝CR′R″，其中的R′及R″如上述。
當取代基A，B和E械娜我桓鍪荂1-4烷基或C1-4烷氧基時，其烷基部分可以是直鏈或者支鏈的形式。即該部分可以是甲基，乙基，正一或異一丙基，或正一，仲一，異一，叔一丁基。本文其他處的C1-4烷基和C1-4烷氧基具有同樣含意。C2-4鏈烯基可以是直鏈的或者支鏈的，並且只要合適，可以是(E)-或者是(Z)-構型。這類基團的例子是乙烯基，烯丙基，-C(CH3)＝CH2，及(E)-和(Z)-丁烯基。
取代基A和B最好是位於苯環的4-和5-位，取代基E最好是一種小基團或如氫或滷素那樣的單個原子，通常，E及A和B中的一者或兩者是氫。
一方面，本發明包括具有式(Ia)的化合物
其中X＝O，S(O)n，(其中n是0，1或2)，NH，NCH3，NCH2CH3，NCOCH3，NCH(CH3)2，CH2，CH(CH3)，C(CH3)2，CO，C＝CH2，C＝C(CH3)2，CH2CH2，CH(CH3)CH2，CH2CH(CH3)，(E)-CH＝CH，(Z)-CH＝CH，(E)-C(CH3)＝C(CH3)，C≡C，OCH2，OCH(CH3)，(CH2)pO，其中P是整數1～5，CH(CH3)O，SCH2，SCH(CH3)，S(O)CH2，S(O)CH(CH3)，S(O)2CH2，S(O)2CH(CH3)，CH2S，CH(CH3)S，CH2S(O)，CH(CH3)S(O)，CH2S(O)2，CH(CH3)S(O)2，NHCH2，N(CH3)CH2，N(COCH3)CH2，NHCH(CH3)，N(CH3)CH(CH3)，N(COCH3)CH(CH3)，CH2NH，CH2N(CH3)，CH2N(COCH3)，CH(CH3)NH，CH(CH3)N(CH3)，CH(CH3)N(COCH3)，CO2，O2C，SO2O，OSO2，CO.CO，COCH2，COCH(CH3)，CH2CO，CH(CH3)CO，CH(OH)CH2，CH(OH)CH(CH3)，CH2CH(OH)，CH(CH3)CH(OH)，CONH，CON(CH3)，CON(CH2CH2CH3)，CON(CHO)，CON(COCH3)，NHCO，N(CH3)CO，N(CH2CH3)CO，N(CHO)CO，N(COCH3)CO，CSN(CH3)，CSNH，NHCS，N(CH3)CS，SO2NH，SO2N(CH3)，NHSO2，N(CH3)SO2，N(CH2CH3)SO2，CS2，S2C，COS，SCO，(E)-N＝N，(E)-N＝CH，(E)-N＝C(CH3)，(E)-CH2＝N，(E)-C(CH3)＝N，CH2CH2CH2，CH(CH3)CH2CH2，CH2CH(CH3)CH2，CH2CH2CH(CH3)，OCH2CH2，CH2OCH2，SCH2CH2，S(O)CH2CH2，S(O)2CH2CH2，CH2SCH2，CH2S(O)CH2，CH2S(O)2CH2，CH2CH2S，CH2CH2S(O)，CH2CH2S(O)2，(E)-CH＝NNH，(E)-C(CH3)＝NNH，(E)-CH＝NN(CH3)，(E)-NHN＝CH，(E)-NHN＝C(CH3)，(E)-N(CH3)N＝CH，CH2CONH，CH(CH3)CON(CH3)，CH(CH3)CON(CH3)，(E)-CH＝CHCH2O，COCH2CH2O，
CH(C6H5)，COCH2O，CH(OH)，CO2CH2，(C6H5)2P+CH2Br-，CH2OCO，CH2NHCO，CH2SCO，OCH2O，OCH2CH2O，S(O)CH2O，COCH(CH3)O，(E)-CH2ON＝CH，(Z)-CH2ON＝CH，CH2CH2CH(OH)，(E)-CH2CH＝CH，C(CH3)(OH)，CH2OSO2，CH2NHCO.NH，OCO.NH，NHCO.NH或CH2OCO.NH;A是H，羥基，滷素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基，乙醯基或苯氧基;B和E是H或滷素;D是H，羥基，滷素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，氰基，滷代(C1-4)烷基(特別是三氟甲基)，滷代(C1-4)烷氧基(特別是三氟甲氧基)，苯基，苯氧基，NHCOR6，NHSO2R6，NR7R8，CO2R7，其中的R6是C1-4烷基(特別是甲基)或者苯基;R7和R8分別是H或C1-4烷基或CH3O2C·C＝CH·OCH3;G是H，滷素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或硝基;或者當D和G毗鄰時形成苯環或吡啶環。
更具體地說，本發明包括如下述的式(Ia)的化合物，其中X是O，OCH2，CH2O，CH(OH)或SO2O;A是H，羥基，滷素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三氟甲基，硝基，氰基，乙醯基或苯氧基;B和E是H或滷素;D是H，羥基，滷素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，氰基，滷代(C1-4)烷基(特別是三氟甲基)，滷代(C1-4)烷氧基(特別是三氟甲氧基)，苯基，苯氧基，NHCOR6，NHSO2R6，NR7R8或CO2R7，其中R6是C1-4烷基(特別是甲基)或苯基，R7和R8分別是H或C1-4烷基，G是H，滷素，C1-4烷基，C1-4烷氧基或硝基。特別有意義的是式(Ia)的化合物其中的X是O，OCH2，CH2O或SO2O;D是H，滷素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，氰基或氨基及A、B、E和G全是H。
另一方面，本發明包括式(Ib)的化合物
其中Z是吡啶基，嘧啶基，三嗪基，吡嗪基，噠嗪基，喹啉基，苯並噁唑基，苯並噻唑基，噻吩基，喹喔啉基，噻唑基，異喹啉基，喹唑啉基，嘌呤基，噁唑基，噻二唑基，噁二唑基，呋喃基，吡咯基或噻吩並嘧啶基，以及它們的N-氧化物，這些基每一個都可任意被如下基團取代滷素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，滷代(C1-4)烷基(特別是三氟甲基)，氰基，硝基，SO2R6，COOR7，苯基，苯氧基，C1-4烷醯基及CONR7R8，其中的R6是C1-4烷基，R7和R8分別是H或C1-4烷基;X是0，S，NH，N(CH3)，SO2O，CH2，CH2CH2，OCH2，CH2O，CH(OH)，CONH或CO;A和B分別是H，滷素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氰基，硝基，滷代(C1-4)烷基(特別是三氟甲基)，或滷代(C1-4)烷氧基(特別是三氟甲氧基);E是H或滷素。
更具體地說，本發明包括如下述的式(Ib)的化合物其中X是O，OCH2，CH2O，CH(OH)，或SO2O;Z是吡啶基，嘧啶基或噻唑基及它們的N-氧化物，這些基的每一個可以任意被如下基團取代滷素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，滷代(C1-4)烷基(特別是三氟甲基)，氰基，硝基，SO2R6，COOR7，苯基，苯氧基，C1-4烷醯基及CONR7R8，其中R6是C1-4烷基，R7和R8分別是H或C1-4烷基;A和B分別是H，滷素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氰基，硝基，滷代(C1-4)烷基(特別是三氟甲基)或滷代(C1-4)烷氧基(特別是三氟甲氧基);E是H或滷素。
特別有意義的是式(Ib)的化合物，其中的X是0或OCH2;Z是吡啶-2-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基或噻唑-2-基，其每一個基可以任意被滷素，氰基，硝基或SO2R6取代(R6是C1-4烷基);A，B和E全是H。
還有另一種情況是本發明包括式(Ic)的化合物
其中X，A，B，D，E和G與化合物(Ia)所給的含意相同。
本發明還包括式(Id)的化合物
其中Z，X，A，B和E與化合物(Ib)所給的含意相同。
本發明用下述的表Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ中所列的化合物來說明，在表Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ中3-甲氧基丙烯酸甲酯基團為(E)構型。
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ(續)
表Ⅰ-腳註+β-甲氧基丙烯酸酯基團上烯屬質子產生的單峰化學位移(以四甲基矽烷為基準，用P、P、m計)溶劑除非另有說明，均為CDcl3
取代基D和G結合為一個稠環。
這樣，編號為168，169，247，248，332和333的化合物即
X化合物編號O168CH2O 247SO2O 332
X化合物編號O169CH2O 248SO2O 333及編號424的化合物為
表Ⅲ
表Ⅲ包括具有上面通式結構的447個化合物，其中Z，X，A，B和E的含意全列於表Ⅰ中，即，除了在表Ⅰ中K是氧，在表Ⅲ中K是硫以外，表Ⅲ中的1-447號化合物和表Ⅰ中的化合物是相同的。
表Ⅳ
表Ⅳ包括具有上面通式結構的322個化合物，其中Z，X，A，B和E的含意全列於表II中，即，除了在表Ⅱ中K是氧，在表Ⅳ中K是硫以外，表Ⅳ中的1-322號化合物和表Ⅱ中的化合物是相同的。
表Ⅴ選擇出的質子NMR數據表Ⅴ列出了表Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ中所述的某些化合物的選擇出的質子核磁共振(n.m.r)數據。化學位移是以四甲基矽烷為基準，以P.P.m表示測定的，全用氘代氯仿作溶劑，標頭欄的「頻率」是指核磁共振儀的操作頻率，使用下列縮寫詞br＝寬峰S＝單峰d＝雙峰t＝三重峰q＝四重峰m＝多重峰
本發明氖劍á瘢┑幕銜錕梢雜酶髦址椒ㄖ票福承┓椒ㄔ詵槳涪竦艦糝脅鰲Ｔ諶糠槳鋼校跤纇，Z，X，A，B，E，R1，R2，R3，R4和R5如上述定義，R6是H或金屬(如鈉或鉀)，R是烷基，L是離去基團如滷化物(氯化物，溴化物或碘化物)，CH3SO-4陰離子或磺醯氧基陰離子。在方案Ⅰ-Ⅵ中所描述的每一步轉化均在適當的溫度下，在適當的溶劑中或在不存在溶劑的情況下進行。
方案Ⅰ說明從具有三個芳環骨架的母體，在製備本發明的化合物的最後階段可構成β-甲氧基丙烯酸甲酯基團的方法。另外，(β-甲氧基丙烯酸甲酯基團可以在製備早期階段構成，在這種情況下，最後一步或最後幾步包括完善本發明的化合物的其他部分以形成三個芳環的骨架。這類過程的例子表示在方案Ⅲ-Ⅵ中。
無論按照那種順序的步驟製備本發明的化合物，對本發明的所有化合物所共有的醚鍵均能用方案Ⅱ中所示的一種偶聯反應來製備，對於烏爾門(Ullman)醚合成的綜述請見A.A.Moroz和M.S.Shrartsberg，Russian Cherm Reviews，1974，43，679。這些偶聯反應通常是在由過渡金屬或其鹽或其化合物，例如銅或銅鹽或銅的化合物或其混合物組成的催化劑存在下完成的。在方案Ⅱ中，W代表基團Z-X-(其中Z和X定義如上)或代表能用在化學文獻中所述的標準方法轉化成基團Z-X-的基團。例如，W可以是OH，SH或-NHR4，Y代表本發明化合物的α-鍵合的β-甲氧基丙烯酸甲酯基團，或者代表用在化學文獻中和/或方案Ⅰ及下文中所描述的標準方法可轉化或這樣的基團的基團。例如，Y可以是-CH2CO2H，-CH2CO2Me或-CHO。在方案Ⅱ的情況下，L是滷素較好。因此，在已述的烏爾門反應的條件下，式(Ⅺ)的化合物和式(Ⅻ)的化合物反應得到式(Ⅷ)的中間體。作為方案Ⅱ中所示的偶聯反應的一個例子，取代的3-苯氧基苯酚(以其鹽的形式)和2-溴或2-氯-3-氰基吡啶進行偶聯得到取代的2-(3-苯氧基苯氧基)-3-氰基吡啶。
另一個具體情況是，本發明包括製備式(Ⅰ)的化合物的方法，即將通式(Ⅻa)的化合物
其中Y′是滷素或其他好的離去基團(例如C1-4烷基磺醯基，任意取代的芳基(合適的苯基)磺醯基和硝基)，在鹼存在下和通式(Ⅺa)的酚或苯硫酚反應，或者最好是在催化劑存在下和酚或苯硫酚(Ⅺa)的鹽反應，催化劑包含適當的過渡金屬，過渡金屬的鹽或化合物或其混合物，式(Ⅺa)如下
本發明的式(Ⅰ)的化合物可按照方案Ⅰ所示的步驟從式(Ⅲ)的吡啶乙酸酯或者從式(Ⅵ)的酮酯來製備。
因此，可用鹼(如氫化鈉或甲醇鈉)和甲酸甲酯處理式(Ⅲ)的吡啶乙酸酯來製備式(Ⅰ)的化合物。然後，若將式CH3L(其中L如上定義)的物種加入到該反應混合物中就可得到式(Ⅰ)的化合物。若將質子酸加入到該反應混合物中，就可得到R5是H的式(Ⅱ)的化合物。另外，R5是金屬(如鈉)的式(Ⅱ)的物種本身可以從反應混合物中離析出來。
用式CH3L(其中L的定義如上)的物種處理，可將R5是金屬的式(Ⅱ)的化合物轉化成式(Ⅰ)的化合物。用鹼(如碳酸鉀)和通式CH3L的物種連續處理，可將R5是H的式(Ⅱ)的化合物轉化成式(Ⅰ)的化合物。
另外，在酸性或鹼性條件下，可用從式(Ⅳ)的縮醛中消除甲醇的方法來製備式(Ⅰ)的化合物。這種轉化中可用的試劑或試劑混合物的例子是二丙醯胺鋰，硫酸氫鉀(如見T.Yamada，HHagiwara和Uda，J.Chem.Soc.，ChemicalCommunications，1980，838及其參考文獻)和三乙胺，通常在路易斯酸如四氯化鈦(如見KNsunda和LHeresi，J.Chem.Soc.，ChemicalCommunications，1985，1000)存在下使用。
在路易斯酸如四氯化鈦存在下，用原甲酸三甲酯處理R是烷基的式(Ⅴ)的甲基甲矽烷基烯酮縮醛可以製備式(Ⅳ)的縮醛(如見KSaigo，MOsaki和TMukaiyama，ChemistryLetters，1976，769)。
式(Ⅴ)的甲基甲矽烷基烯酮縮醛可以由式(Ⅲ)的吡啶乙酸酯用鹼和式R3Sicl或R3SiBr的三烷基矽基滷化物(如三甲基矽基氯化物)，或用鹼(如三乙胺)和式R3Si-OSO2CF3的三氟甲基磺酸三烷基甲矽烷基酯處理來製備(如見C Ainsworth，F Chen和y Kuo，J.Organometallic Chemistry，1972，46，59)。
不必總要離析中間體(Ⅳ)和(Ⅴ)，在適當條件下，式(Ⅰ)的化合物可以由式(Ⅲ)的吡啶乙酸酯在「一個反應器」內連續加入上述的適當試劑來製備。
另外，式(Ⅰ)的化合物可以用例如甲氧基亞甲基三苯基正膦處理式(Ⅵ)的酮酯來製備(如見WSteglich，GSchrammTAnke和FOberwinkler，EP0044448，1980，7，4)。
式(Ⅵ)的酮酯可以用文獻中所述的方法製備。特別有用的方法包括(i)使用LMWeinstok，RBGurrie和AVLovell所述的方法(Synth.Commun，1981，11，943及其參考文獻)，將合適的吡啶鎂滷化物和吡啶鋰和草酸二甲酯反應;(ii)通常在無溶劑及溫度100℃以上用二氧化硒氧化式(Ⅲ)的吡啶乙酸酯和(iii)在適當的溶劑中使用例如氧化錳氧化(3-吡啶基)乙醇酸酯。
式(Ⅲ)的吡啶乙酸酯和式(Ⅶ)的相應的吡啶乙酸也可以用化學文獻中所述的許多其他方法製備。例如DCAtkinson，KEGodfrey，BMeek，JFSaville和MRStillings，J.Med.Chem.，1983，261353和DCAtkinson，kEGodfrey，PLMeyers，NCPhillips，MRStillings和APWelbourn，J.Med.Chem.，1983，261361所述的幾種有用的方法。而且，使用已帶有鄰位取代的苯氧基取代基和取代基E的適當的母體，J-PRieu，ABoucherle，HCousse和GMouzin，Tetrahedron，1986，42，4095所述的製備2-芳基丙酸酯和酸的許多方法也適於用來製備式(Ⅲ)的吡啶乙酸酯及式(Ⅶ)的吡啶乙酸。
方案Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ和Ⅶ說明含有β-甲氧基丙烯酸甲酯基團的中間體的例子，並且表明它們怎麼樣轉化成本發明的某些特殊類型的化合物(Ⅰ)。
因此，在方案Ⅲ中，在鹼存在下及有時是在過渡金屬或過渡金屬鹽催化劑如銅或銅鹽催化劑存在下，將式(XIII)的化合物和式ZL的芳香或雜芳香的化合物(其中Z和L如上定義)，或者和式Z2I+T-的碘鹽(其中Z如上定義，T是抗衡離子如滷化物離子)或者和芳基或雜芳基鉍物種反應得到式(ⅩⅣ)的化合物。另外，在鹼存在下，將式(ⅩⅢ)的化合物和式ZSO2Q的芳基或雜芳基磺醯滷(其中Z如上定義;Q是滷素)反應，得到式(ⅩⅤ)的化合物。而且，在鹼存在下將式(ⅩⅢ)的化合物和式ZCHR1L的芳烷基或雜芳烷基物種(其中Z，R1和L定義同上)反應也得到式(ⅩⅥ)的化合物。
在方案Ⅳ中，式(ⅩⅦ)的硫醇類一般在鹼存在下和式ZL的芳香或雜芳香化合物，或者和式Z2I+T-的碘鹽，或者和芳香或雜芳香鉍物種反應，得到式(ⅩⅧ)的化合物。這些方法和式(ⅩⅢ)的相應的酚的反應是類似的。同樣，還是在鹼的存在下，式(ⅩⅦ)的硫醇類和式ZCHR1L的芳烷基或雜芳烷基物種反應得到式(ⅪⅩ)的化合物。式(ⅩⅧ)和式(ⅪⅩ)的硫化物用化學文獻中所述的標準方法可氧化成相應的亞碸和碸。
在方案Ⅴ中，通常是在鹼存在的條件下，式(ⅩⅩ)的化合物和式ZOH的芳香或雜芳香的化合物的羥基衍生物(其中Z如上定義)反應，形成式(ⅩⅪ)的化合物。而且，式(ⅩⅩ)的化合物和式P(OR)3的三烷基亞磷酸酯或者和式M+P-(O)(OR)2(其中在每種情況下R如上定義，M是如鈉或鋰那樣的金屬)反應得到式(ⅩⅫ)的膦酸酯。式(ⅩⅫ)的膦酸酯在鹼存在下和式ZR1CO的醛或酮(其中Z和R1定義如上)反應得到式(ⅩⅩⅣ)的烯。另外，式(ⅩⅩⅢ)的醛或酮當用式ZR1C-P(O)(OR)2M+的膦酸酯陰離子(其中Z，R，R1和M的定義同上)或者用相應的正膦處理時也得到式(ⅩⅩⅣ)的烯。式(ⅩⅩⅣ)的烯例如用適當的催化劑加氫，可還原成式(ⅩⅩⅤ)的化合物。
在方案Ⅵ中，式(ⅩⅩⅥ)的化合物在鹼存在下和式ZCOQ的醯滷(其中Z和Q如上定義)反應，或者在適當的脫水劑存在下和式ZCO2H的酸(其中Z如上定義)反應，得到式(ⅩⅩⅦ)的化合物。
用化學文獻中所述的方法，也可以把式(ⅩⅩⅥ)的中間體轉化成其他類型的本發明的式(Ⅰ)的化合物。例如，其中R4是H的式(ⅩⅩⅥ)的化合物通過重氮化反應，可以轉化成相應的磺醯氯(對照Organic Syntheses，1981，60，121)，然後在鹼存在下用醇或酚處理轉化成磺酸酯。
用化學文獻中所述的親電取代反應類型的過程，其中A和B中至少一個是氫的本發明的式(Ⅰ)的化合物可轉化成A和B中至少一個是某些取代基(如滷素或硝基或醯基)的本發明的式(Ⅰ)的化合物。
式(ⅩⅢ)，(ⅩⅦ)，(ⅩⅩ)，(ⅩⅩⅢ)和(ⅩⅩⅥ)的中間體可用化學文獻中所述的方法及方案Ⅰ和Ⅱ中所述類型的方法製備。例如，在有光照或避免光照的情況下，由L是H的式(ⅩⅩ)的化合物和N-溴代琥珀醯亞胺或N，N-二溴二甲基海因反應，可以製備L是溴的式(ⅩⅩ)的化合物。
式(Ⅸ)，(Ⅹ)，(Ⅺ)，(Ⅻ)，ZL，Z2I+T-，ZCHR1L，ZSO2Q，ZOH，ZR1CO，ZR1C-P(O)(OR)2M+，ZCOQ和ZCO2H的中間體可以用化學文獻中所述的方法製備。
方案Ⅴ
方案Ⅵ
在方案Ⅶ中，式(ⅩⅩⅧ)的化合物可被氧化，例如在合適的溶劑中(如二氯甲烷)，使用重鉻酸吡啶鎓，或者於二甲亞碸中在鹼存在下使用草醯氯(Swern氧化法)氧化，得到式(ⅩⅩⅢ)的醛(其中R2是H)或酮(其中R2是烷基)。式(ⅩⅩⅢ)的醛或酮可與式ZONH2或ZCHR1ONH2的羥胺或者與式ZNR1NH2的肼(其中Z和R1如上定義)反應，得到其中x分別是基團ON＝CR2，CHR1ON＝CR2或NR1N＝CR2的式(Ⅰ)的本發明的化合物。式(ⅩⅩⅢ)的化合物也可與式ZMgHal或式ZCR1R2MgHcl的格林雅爾試劑(其中Hal是氯、溴或碘，Z，R1，R2如上定義)反應，得到其中X分別是CR2(OH)或CR1R2CR2(OH)的式(Ⅰ)的本發明的化合物。式(ⅩⅫ)的化合物也可在還原劑(如氰基氫硼化鈉或者在適當的金屬催化劑存在下的氫氣)存在下，與式ZNHR1或ZCR1R2NHR1的胺(其中Z，R1和R2如上定義)反應，得到其中X是NR1CHR2或CR1R2NR1CHR2的式(Ⅰ)的本發明的化合物。當還原劑被省去並且R1是H時，上述過程將立即得到其中X是N＝CR2或CR1R2N＝CR2的式(Ⅰ)的本發明的化合物。
使用例如瓊斯(Jones)試劑(硫酸中的三氧化鉻)，R2是H的式(ⅩⅩⅧ)的化合物可被氧化成式(ⅩⅩⅨ)的羧酸。在適當溶劑中，使用一種在文獻中熟知的標準偶聯劑，如二環己基碳化二亞胺或羰基二咪唑，式(ⅩⅩⅨ)的羧酸可直接轉化成式(Ⅰ)的本發明的化合物，其中的X例如是O2C，CHR1OCO，SCO，CHR1SCO，NR4CO或CHR1NR4CO。
另外，用例如亞硫醯氯或草醯氯處理，式(ⅩⅩⅨ)的羧酸可轉化成式(ⅩⅩⅩ)的醯氯。然後，在鹼存在下，於適當的溶劑中，式(ⅩⅩⅩ)的醯氯可與式ZOH，ZCHR1OH，ZSH，ZCHR1SH，ZNR4H或ZCHR1NR4H的化合物反應，得到式(Ⅰ)的本發明的化合物，其中的X分別是O2C，CHR1OCO，SCO，CHR1SCO，NR4CO或CHR1NR4CO。
任意地在鹼存在下，式(ⅩⅩⅧ)的化合物也可直接和式ZL的化合物反應，其中的Z是活性芳基(例如硝基苯基)或者雜芳基(例如2-吡啶基或2-嘧啶基)，得到式(ⅩⅪ)的本發明的化合物。用強鹼如氫化鈉首先產生式(ⅩⅩⅧ)的化合物的氧陰離子可能是必要的。
另外，例如用滷化劑如亞硫醯氯或三溴化磷(其L是氯或溴)，或者在酸接受體存在下用磺醯滷(如對甲苯磺醯氯)(其L是磺醯氧基)處理，式(ⅩⅩⅧ)的化合物可轉化成式(ⅩⅩ)的化合物。然後可把式(ⅩⅩ)的化合物用於方案Ⅴ中。另外，當L是滷素時，它們能和式Z(R5)2P的膦反應(其中R5如上定義)，轉化成其中X是基團(R5)2P+CHR2Q-的式(Ⅰ)的本發明的化合物。然後，這些化合物可相繼地和鹼及式ZCOR1的羰基化合物(其中Z和R1如上定義)反應，得到式(ⅩⅩⅣ)的烯烴類。
方案Ⅷ說明在方案Ⅱ中所示的式(Ⅷ)的中間體的實例，其中W是能轉化成ZX-的任何基團，Y是能轉化成β-甲氧基丙烯酸甲酯基團的任何基團。
用在方案Ⅱ中式(Ⅺ)和式(Ⅻ)的化合物的反應所詳細描述的一般的烏爾門偶聯條件，式(XXXI)的化合物可與式(XXXII)的化合物反應，得到式(ⅩⅩⅩⅢ)的化合物。在酸存在下(例如鹽酸)和甲醇反應，式(ⅩⅩⅩⅢ)的酸可轉化成式(ⅩⅩⅩⅣ)的甲酯。然後用方案Ⅰ中詳細描述的方法，式(ⅩⅩⅩⅣ)的化合物可轉化成式(ⅩⅩⅧ)的β-甲氧基丙烯酸甲酯。
另外，使用方案Ⅶ中所述的將式(ⅩⅩⅧ)的丙烯酸酯轉化成式(ⅩⅩⅢ)，(ⅩⅩ)，(ⅩⅩⅨ)，(ⅩⅩⅩ)和(Ⅰ)的化合物的方法，式(ⅩⅩⅩⅣ)的中間體可轉化成式(ⅩⅩⅩⅧ)，(ⅩⅩⅩⅤ)，(ⅩⅩⅩⅥ)，(ⅩⅩⅩⅦ)和(Ⅲ)的中間體。如方案Ⅰ中所表明的，式(Ⅲ)的化合物可轉化成式(Ⅰ)的化合物。
方案Ⅶ
方案Ⅷ
另一方面，本發明提供了如所述的製備式(Ⅰ)的化合物的方法，也提供了式(Ⅱ)-(Ⅶ)，(ⅩⅢ)-(ⅩⅩⅩ)和(ⅩⅩⅩⅢ)-(ⅩⅩⅩⅧ)的中間體化學品。
這些化合物是活性的殺真菌劑，可以用於防治一種或多種下述病菌水稻的稻瘟病(PyriculariaOryzae)。
小麥的葉銹病(Pucciniarecondita)、條銹病(PucciniaStriiformis)和其它銹病。大麥的大麥銹病(Pucciniahordei)、條銹病(Pucciniastriiformis)及其他銹病及其它寄主，例如咖啡、梨、蘋果、花生、蔬菜及觀賞植物的銹病。
大麥和小麥的麥類白粉病(Erysiphegraminis)(白粉病)及各種寄主上的其它白粉病，如蛇麻的啤酒花白粉病(Sphaerothecamacularis)、瓜類(如黃瓜)的黃瓜白粉病(Sphaerothecafuliginea)、蘋果的蘋果白粉病(Podosphaeraleucotricha)和葡萄的葡萄白粉病(Uncinulanecator)。穀類的茄黑瘤病(Helminthosporium)、嘴孢黴屬(Rhynchosporium)病菌、殼針孢屬(Septoria)病菌、Pseudocercosporellaherpotrichoides和Gaeumannomycesgraminis。花生的花生褐斑病(Cercosporaarachidicola)和花生黑斑病(CercosporidiumPersonata)及其它寄主，例如糖用甜菜、香蕉、大豆、水稻的其它尾孢屬(Cercospora)病菌。
蕃茄、草莓、蔬菜、葡萄和其它寄主上的蕃茄黑黴病(Botrytiscinerea)(灰黴病)。
蔬菜(例如黃瓜)、油菜、蘋果、蕃茄和其它寄主上的交鏈孢黴病(Alternaria)病菌。
蘋果的蘋果黑星病(Venturiainaequalis)(斑點病)。
葡萄的葡萄霜黴病(Plasmoparaviticola)。
其它的霜黴病，如萵苣霜黴病(Bremialactucae)，大豆、菸草、洋蔥和其它寄主上的霜黴病(peronospora)蛇麻的假霜黴(Pseudoperonosporahumuli)，黃瓜的黃瓜霜黴(Pseudoperonosporacubensis)馬鈴薯和蕃茄的馬鈴薯晚疫病(Phytophthorainfestans)及蔬菜、草莓、鱷梨、胡椒、觀賞植物、菸草、可可和其它寄主的其它疫黴(Phytophthora)病菌，水稻的Thanatephoruscucumeris和各種寄主如小麥、大麥、蔬菜、棉花和草皮上的其它絲核菌屬(Rhizoctonia)病菌。
某些化合物在玻璃器皿內顯出了廣泛範圍的抗真菌活性。它們也可能具有抗水果收穫後各種病的活性〔例如柑橘的柑橘綠黴病(Penicilliumdigitatum)、白邊青黴(Penicilliumitalicum)和綠色木黴(Tvichodermaviride)，香蕉的香蕉炭疽病(Gloesporiummusarum)和葡萄的葡萄灰黴病(Botrytiscinerea)〕。
而且，某些化合物當用於浸種時，對於穀物的鐮孢菌屬(Fusarium)病菌、殼針孢屬(Septoria)病菌、腥黑粉菌(Tilletia)病菌、(小麥腥黑穗病，一種種子傳播的疾病)、黑粉菌屬(Ustilago)病菌、黑腐病(Helminthosporium)病菌;棉花的棉苗立枯病(Rhizoctoniasolani)和水稻的稻瘟病(Pyriculariaoryzae)都有防治活性。
這些化合物可以在植物體內內吸性的運動，而且，這些化合物是可以揮發的，其汽相足以具有抗植物黴菌的活性。
因之，本發明提供了一種防活真菌的方法，其包括對植物、植物種子或植物或種子所在場所施用有效量的上述定義的化合物或者含有它們的組合物。
這些化合物也可用作工業的(相對於農業的)殺真菌劑，例如預防真菌腐蝕木材、獸皮、皮革及特別是漆膜。
這些化合物可直接用於殺菌目的，但最方便的是用載體或稀釋劑配製成組合物。因之，本發明提供了一種包括如上述定義的通式(Ⅰ)的化合物和殺菌可接受的載體或稀釋劑的殺菌組合物。
用作殺真菌劑，這些化合物能以許多方式使用。例如，它們能以配製的或未經配製的方式，直接用於植物的葉子、種子或生長著的植物或準備栽種植物的培養基。或者它們可被噴霧、撒粉或以乳狀或糊狀配方施用。或者它們可以蒸氣或慢性釋放的顆粒劑形式施用。可用於植物的任何部位，包括葉子、莖、枝或根部;或者用於根部周圍的土壤，或播種前的種子;或一般的土壤、水田或水栽法耕作系統。本發明的化合物也可以注射入植物內或用電動噴霧技術或其它小容量的方法噴灑在植物上。
本文所用的「植物」這一術語包括秧苗、灌木和樹木。而且本發明的殺菌方法包括防護、保護、預防和剷除性處置方法。
這些化合物最好以組合物的形式用於農業或園藝的目的。在任何時候所用的組合物的類型將決定於所面臨的特殊目的。
這些組合物可以是包括活性組分(本發明的化合物)和固體稀釋劑或載體的粉劑或者顆粒劑形式，稀釋劑或載體例如填料，如高嶺土、膨潤土、硅藻土、白雲石、碳酸鈣、滑石、粉狀氧化鎂、漂白土、石膏、硅藻土(diatomaceousearth)及瓷土。這些顆粒劑可做成適用於不需進一步處置的土壤的顆粒劑。用活性組分浸漬填料顆粒或者將活性組分和粉狀填料的混合物壓成顆粒的方式均可製備這類顆粒劑。浸種用的組合物可包含有一種介質(例如礦物油)以便使組合物粘著在種子上。另外，對於浸種目的，可使用有機溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮、丙二醇或二甲基甲醯胺)配製活性組分。這些組合物也可以是水可分散的顆粒的可溼性粉劑的形式，它含有潤溼劑或分散劑以便於在液體中分散。粉劑或顆粒劑也可含有填料及懸浮劑。
將活性組分溶解於有機溶劑中，任意調節潤溼劑或乳化劑，然後將該混合物加到也可含有潤溼劑或乳化劑的水中，可以製成乳油或者乳液。適用的有機溶劑是芳族溶劑，如烷基苯及烷基萘;酮類，如異佛爾酮、環己酮及甲基環己酮;氯代烴，如氯苯和三氯乙烷;醇類如苄醇、糠醇、丁醇及乙二醇醚類。
用與分散劑及防止固體沉降的懸浮劑一起球磨的方法可以製備含大量不溶固體的懸浮濃縮劑。
用於噴霧的組合物可以是氣霧劑的形式，其中將製劑放於有揮發劑(例如一氟三氯甲烷或二氯二氟甲烷)的帶壓容器中。
本發明的化合物可以以幹態和焰火混合物相混合，製成一種在周圍空間中能產生含該化合物煙霧的適用的組合物。
另外，這些化合物可以微膠囊形式使用。它們也可配製成可生物降解的聚合物製劑，得到一種緩慢的能控制釋放的活性物質。
加入適當的添加劑，例如為改進分散性、粘著力和在被處置表面上防雨水的添加劑，所得到的不同的組合物能更好地適用於各種應用。
本發明的化合物可作為肥料(例如含氮、鉀或磷的肥料)的混合物使用。例如用該化合物塗敷，最好製備僅含有所加入的肥料顆粒的組合物，這種顆粒適於含直到25%(重量)的該化合物。因之，本發明也提供了一種含肥料和通式(Ⅰ)的化合物或其鹽或其金屬絡合物的肥料組合物。
可潤溼性粉劑，乳油和懸浮濃縮劑通常將含有表面活性劑，例如潤溼劑、分散劑、乳化劑或懸浮劑，這些試劑可以是陽離子的、陰離子的或者非離子的試劑。
合適的陽離子試劑是季銨化合物，例如十六烷基三甲基溴化銨，合適的陰離子試劑是肥皂、硫酸的脂肪單酯鹽(例如十二烷基硫酸鈉)和磺化的芳香化合物的鹽(例如十二烷基苯磺酸鈉，木質素磺酸的鈉、鈣或銨鹽，丁基萘磺酸鹽及二異丙基和三異丙基萘磺酸鈉的混合物)。
合適的非離子試劑是環氧乙烷和脂肪醇如油醇或十六烷醇，或者和烷基酚如辛基或壬基酚及辛基甲酚的縮合產物。其他非離子試劑是從長鏈脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯，上述的偏酯和環氧乙烷的縮合產物及卵磷脂。合適的懸浮劑是親水性膠體(例如聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基纖維素鈉)及溶漲性粘土如膨潤土或矽鎂土。
用作水分散劑或乳液的組合物一般以含高比例活性組分的濃縮物形式供應，使用前將該濃縮物用水稀釋。這些濃縮物最好能經受住長期貯存，並且貯存以後能用水稀釋，以便形成在足夠長時間內保持均勻的水製劑，以使其能用普通的噴霧設備使用。這些濃縮物通常可含直至95%，合適的是10～85%(例如25～60%)(重量)的活性組分。稀釋後形成水製劑，根據欲達到之目的，合適的製劑可含不同數量的活性組分，但是可以採用含0.00055或0.01%到10%(重量)的活性組分的水製劑。
本發明的組合物可含具有生物活性的其它化合物，例如具有類似的或增加的抗菌活性的化合物或者使植物具有植物生長調節、除草、殺蟲活性的化合物。
存在於本發明的組合物中的殺菌化合物可以是一種能防治穀類(例如小麥)穗病例如殼針黴屬(Septoria)、赤黴屬(Gibberella)和長蠕孢屬(Helminthosporium)病菌，種子和土壤傳播的疾病，葡萄的霜黴病和白粉病及蘋果的白粉病和斑點病等的化合物。由於含有其它殺菌劑，該組合物比單獨通式(Ⅰ)的化合物具有更廣的廣譜活性。而且，其它殺菌劑同通式(Ⅰ)的化合物的殺菌活性有協同效應。可以加到本發明的組合物中的殺菌化合物的例子是多菌靈、苯菌靈、甲基託布津、涕必靈、麥穗寧、土菌靈、抑菌靈、Cymoxanil、Oxadixyl、Ofurace、甲霜靈、呋霜靈、benalaxyl、fosetyl-AI、雙氯苯嘧醇、二氯苯基甲乙基二氧咪唑烷酸醯胺、丙威硫、二甲菌核利、乙烯菌核利、penconazole、myclobutanil、丙醯胺、diniconazole、定菌磷、乙菌定、滅菌磷、環嗎啉、嗪氨靈、氟苯嘧啶醇、triazbutyl雙胍鹽、1，1′-亞胺基二(八亞甲基)二胍的三乙酸鹽、丁賽特、丙環唑、咪鮮安、flutriafol、hexaconazole、(2RS，5RS)-5-(2，4-二氯苯基)四氫-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-2-呋喃-2，2，2-三氟乙醚、Cyproconazole、terbuconazole、pyrrolnitrin、1-〔(2RS，4RS;2RS，4RS)-4-溴-2-(2，4-二氯苯基)四氫呋喃基〕-1H-1，2，4-三唑、5-乙基-5，8-二氫-8-氧(1，3)-二氧(4，5-g)喹啉-7-羧酸、(RS)-1-氨丙基膦酸、3-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮，flugilazole、三唑酮、三唑醇、苄氯三唑醇、丁苯嗎啉、pyrifenox、fenpropidin、chlorozolinate、異黴唑、甲基苯基呋喃羧醯胺、萎鏽靈、氧化萎鏽靈、methfuroxam、嗎菌靈、BAS454、滅瘟素、春雷黴素、克瘟散、異稻瘟淨、環己醯亞胺、苯酞、噻菌靈、富士1號、三環唑、4-氯-N-〔氰基(乙氧基)甲基〕苯甲醯胺、pyroquilon、氯苯甲噻唑、甲胂鐵銨、多氧黴素D、有效黴素、滅鏽胺、flutolanil、pencycuron、diclomezine、葉枯淨、二甲基二硫氨基甲酸鎳、techlofthalam、雙苯三唑醇、乙嘧酚磺酸酯、乙環唑、羥基異噁唑、鏈黴素、Cyprofuram、雙苯三唑醇、滅蟎錳、二甲嘧酚、1-(2-氰基-2-甲氧亞胺乙醯基)-3-乙基脲、咪菌腈、tolclofos-methyl、pyroxyfur、代森聯、代森錳、代森錳鋅、敵菌丹、百菌清、敵菌靈、福美雙、克菌丹、滅菌丹、代森鋅、甲基代森鋅、硫黃、敵蟎普、二氯萘醌、地茂散、樂殺蟎、間硝酞異丙酯、多果定、二噻農、毒菌錫、薯瘟錫、四氯硝基苯、五氯硝基苯、氯硝胺、含銅的化合物如銅的氯氧化物、硫酸酮和酸性棗紅混合物及有機汞化合物。
通式(Ⅰ)的化合物可與土壤、泥炭或其它根圍混合以保護植物防治種子傳播的、土壤傳播的或葉子的黴菌疾病。
加入到本發明的組合物中的合適的殺蟲劑包括抗蚜威、樂果、甲基-1059、安果、西維因、甲基乙基苯酚甲基氨基甲酸酯、XMC、BPMC、蟲蟎威、丁硫克百威、二嗪農、倍硫磷、殺螟松、稻豐散、毒死蜱、異噁唑磷、丙蟲磷、久效磷、噻嗪酮、ethroproxyfen和cycloprothrin。
調節植物生長幕銜鍤欠樂臥硬蓴蛑紙崆蚧蜓≡襉緣胤樂尾惶枰鬧參錚ɡ綺藎┥さ幕銜鎩 和本發明的化合物一起使用的合適的調節植物生長的化合物的例子是赤黴素(例如GA3、GA4或GA7)、茁長素(例如吲哚乙酸、吲哚丁酸、萘氧基乙酸或萘乙酸)、細胞分裂素(例如動力精、二苯脲、苯並咪唑、苄基腺嘌呤或苄基氨基嘌呤)、苯氧基乙酸(例如2，4-D或MCPA)、取代苯甲酸(例如三碘代苯甲酸)、形態素(例如氯甲丹)、馬來醯肼、草甘磷、草甘二磷、長鏈脂肪醇和酸、dikegulac、paclobutrazole、fluoridumid、mefluidide、取代的季銨和鏻化合物(例如chloromequat chlorphonium和mepiquatchloride)、乙烯利、長殺草、3，6-二氯茴香酸甲酯、丁醯肼、黃草靈、脫落酸、isopyrimol、1-(4-氯苯基)-4，6-二甲基-2-氧-1，2-二氫吡啶-3-羧酸、羥基苯甲基腈(例如溴苯腈)、difenzoquat、苯甲醯丙-乙基-3，6-二氯吡啶甲酸、fenpentezol、inabenfide、triapenthenol和四氫硝基苯。
下述實施例闡明了本發明。在全部實施例中，術語「醚」是指二乙醚，用硫酸鎂來乾燥溶液且溶液是在減壓下濃縮。包括對空氣或對水敏感的中間體的反應是在氮氣氣氛中進行的，並且合適時溶劑在使用前經乾燥。除另有說明，色譜是以矽膠柱作固定相。如所表明的，紅外及核磁共振數據是選擇性的，不打算列出在所有情況中的每一個吸收峰，除另有說明外，1H核磁共振譜是使用CDCl3溶液記錄的。全用以下縮寫字THF四氫呋喃DMFN，N-二甲基甲醯胺n.m.r核磁共振IR紅外光譜m.p熔點S單峰d雙峰t三峰m多重峰br寬峰實施例1本實施例描述了(E)-2-〔2-(3-苯氧基苯氧基-吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯的製備方法(表1中的No.446化合物)。
在DMF(60ml)中的碳酸鉀(5.53g，0.04mol)和3-苯氧基苯酚(15g，0.08mol)的混合物在80℃下加熱30分鐘，並不斷地加以攪拌。然後將2-氯-3-氰基吡啶(11.08g，0.08mol)和銅-青銅(0.8g)加入其中，並且將得到的混合物在迴流條件下加熱90分鐘。通過氣相色譜分析結果顯示出生成了單一的產品(96%)。反應的混合物被冷卻和過濾後，傾入在水中(300ml)，靜置一周。用二氯甲烷萃取黃-褐色油狀沉澱物，並乾燥。然後過濾二氯甲烷溶液，蒸發後得到粗品2-(3-苯氧基苯氧基)-3-氰基-吡啶(36.2g，含有DMF)它可不用提純直接用於下一步驟中。
粗的2-(3-苯氧基苯氧基)-3-氰基吡啶(15g)與阮內鎳合金(15g，50∶50)在75%的甲酸(200ml)中不斷地攪拌著回流2小時。用水稀釋反應混合物，然後用醚反覆地萃取。合併的醚的萃取液被乾燥、過濾和蒸發，而得到桔黃色的油狀物。過濾物通過矽篩(洗脫液己烷-乙醚，1∶1)得到2-(3-苯氧基苯氧基-3-甲醯基吡啶(3.03g)，紅外，最大1685cm-1向在無水的THF(8ml)中的醛(3.03g，0.01mol)和甲基-甲基亞磺醯甲基硫化物(1.2g，0.01mol)的溶液中，攪拌並於室溫下滴加氫氧化四烴銨B(2.5ml，40%的甲醇溶液中)。得到的溶液被加熱回流一小時，冷卻，然後用水稀釋。用二氯甲烷進行萃取後，對萃取液乾燥並蒸發得到黃色油狀物，該油狀物溶解在甲醇氯化氫(100ml)中，並放置過夜。蒸發出甲醇後，用飽和的碳酸氫鈉溶液處理殘餘物並且用二氯甲烷萃取。將合併的有機萃取液進行乾燥、過濾和蒸發。最後的殘餘物在矽膠色譜上進行層析(洗脫液己烷-乙醚1∶1)，而得到淺黃色油狀的2-(3-苯氧基苯氧基)吡啶-3-基醋酸甲酯(1.35g)。
1H NMRδ3.68(3H，S);3.74(2H，S);6.74-6.88(3H，m);6.96-7.12(4H，m);7.24-7.40(3H，m);
7.56-7.60(1H，m);8.06-8.12(1H，m)紅外最大1735Cm-1。
將在DMF(2ml)中的2-(3-苯氧基苯氧基)吡啶-3-基醋酸甲酯(0.64g，0.0019mol)和甲酸甲酯(2.34ml，0.038mol)的溶液，在15分鐘內被滴加到在DMF(10ml)中的攪拌著的用石油醚洗過的氫化鈉(0.18g0.0038mol，50%分散在油中)的懸浮液中。在滴加時溫度保持在10℃以下。反應混合物劇烈地沸騰而且變成黃色。使溶液的溫度升到室溫後並繼續攪拌2小時。反應的混合物被傾入到水中(100ml)用稀鹽酸中和後，用乙醚萃取(4×25ml)，用水和鹽水洗滌合併的乙醚層，而後，乾燥和蒸發。把得到的黃色油狀物(0.69g)溶解在DMF(10ml)中，然後與碳酸鉀混合(0.53g)攪拌15分鐘，再加入一份的硫酸二甲酯(0.17ml)並繼續攪拌4小時。繼而用水(100ml)稀釋反應混合物，用醚(4×25ml)進行萃取，合併的萃取液用水和鹽水洗滌後，乾燥、過濾和蒸發，得到黃色油狀物。經矽膠色譜(洗脫液40-60汽油-醚，1∶1)得到一固體，該固體從乙醇-汽油中結晶出來，即得到了結晶型固體(0.32g，45%)形式的標題化合物。
熔點79-81℃;
1H NMR δ3.64(3H，S);3.84(3H，S);6.72-6.84(3H，m);7.00-7.12(4H，m);7.24-7.34(3H，m);7.52-7.60(2H，m);7.56(1H，S);8.08-8.14(1H，m)。
紅外.最大 1710，1640Cm-1。
實施例2本實施例描述了(E)-2-〔2-(3-苄氧基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯(表Ⅰ中的No.23化合物)的製備。
3-甲氧基苯酚(124g)和無水的碳酸鉀(69g)一起混合於無水的DMF(500ml)中，在80℃下，和氮氣氛中，不斷地攪拌著被加熱。45分鐘後，冷卻得到的淺灰色溶液並且將2-氯煙醯腈(138.5g)和銅-青銅(10g)加入其中(用100mlDMF洗過)。將得到褐色的反應混合物加熱到125-130℃。在二個半小時後，冷卻反應混合物並且過濾用以除去過量的銅-青銅和未溶解的固體。將得到的溶液加入到水中(3l)並放置過夜。過濾得到的沉澱，繼而用水洗，然後溶解在醚中，將醚溶液進行乾燥，過濾和蒸發後得到2-(3-甲氧基苯氧基)-3-氰基吡啶，它是一種近於白色的固體(203.5g，90%)。
熔點66-68℃。
紅外最大2232Cm-1。
在氮氣氛下，在30分鐘內，-70℃下向攪拌著的2-(3-甲氧基苯氧基)-3-氰基吡啶(5g)的無水THF(25ml)溶液中滴加二異丁基氫化鋁(27.6ml1.0M的甲苯溶液)。該混合液在-70℃下，繼續攪拌30分鐘，然後溫熱升到室溫。在4小時後，用氣相色譜分析指示出30%進行了反應。將反應混合液再冷卻到-70℃，並象以前操作一樣，用第二批的二異丁基氫化鋁(27.6ml)進行處理。在一小時後，在室溫下剩餘原料反應完畢(氣相色譜分析)。向其中小心地加入稀鹽酸(50ml)(放熱！)。將得到的液體進一步攪拌30分鐘，然後用醚進行分離。用乙醚進一步萃取(X2)水層，對合併的醚層進行乾燥，過濾和蒸發而得到黃色油狀物。經矽膠色譜(洗脫液二氯甲烷)得到2-(3-甲氧基苯氧基)-3-甲醯基吡啶(1.7g，33%)，它是一種白色結晶。
熔點76-78℃。
紅外最大1694Cm-1;
1H NMR δ3.83(3H，S);6.75-6.84(3H);7.11-7.15(1H);7.33-7.38(1H);8.24-8.26(1H);8.35-8.38(1H)PPm。
在大規模的另一試驗中，把2-(3-甲氧基苯氧基)-3-氰基吡啶(45g)轉換成(三批)2-(3-甲氧基苯氧基)-3-甲醯基吡啶(34g，75%)。
在室溫下，氮氣氛中向攪拌著的2-(3-甲氧基苯氧基)-3-甲醯基吡啶(8.07g)和甲基-甲基亞磺醯甲基硫化物(6.78ml)在無水THF(20ml)的溶液中滴加氫氧化四烴銨B(14ml，40%甲醇溶液)。在加熱回流一個半小時後，氣相色譜分析表面原料耗盡。冷卻反應混合液到室溫，並向其中加入二氯甲烷(450ml)。對得到的溶液進行乾燥，用水萃取(3×100ml)。然後，對有機層進行乾燥，過濾和蒸發而得到桔色油狀物(22.88g)，它不用提純，即可用在下一個步驟中。將桔色油狀物溶解在甲醇氯化氫中〔從(300ml)甲醇和(35ml)乙醯氯得到的〕，攪拌4小時後，在室溫下靜置。兩天後，除去溶劑，剩餘物用飽和的碳酸氫鈉溶液進行中和。再用醋酸乙酯萃取所得到的產物，然後對萃取溶進行乾燥、過濾和蒸發後，得到粗的2-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基醋酸甲酯(15.88g，GC分析純度90%)。
紅外最大1740Cm-1;
1H NMR(CDCl3)內區δ3.71(3H，S);3.76(2H);3.95(3H)。
在另一試驗中，把2-(3-甲氧基苯氧基)-3-甲醯基吡啶(33.03g)轉化成2-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基醋酸甲酯(28g，總產率71%)。
2-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基醋酸甲酯(27.2g)在含有十六烷基三丁基溴化鏻(5.6g)的47%的氫溴酸(249ml)中，在115℃下被加熱。在三小時後，冷卻該溶液並加入碳酸鉀，直至使溶液的PH值大約為6。用醋酸乙酯萃取反應混合液(×5)。將有機相萃取液進行乾燥、過濾和蒸發後，得到淺黃色固體。然後用甲醇氯化氫〔來自甲醇(500ml)和乙醯氯(50ml)〕進行處理並過夜。除去甲醇後，將殘物溶解在水中。用碳酸氫鈉調節溶液的PH值到約為6後，用醋酸乙醋萃取該溶液(×3)。將合併的萃取液進行乾燥、過濾和蒸發。將得到的桔黃色固體殘物再次溶解在二氯甲烷中，並使之通過矽篩進行過濾(洗脫液為乙醚、二氯甲烷)。蒸發後得到2-(3-羥基苯氧基)-3-吡啶基醋酸甲酯，它是淺黃色的固體(13.28g，51%)，不再進一步提純，即可使用。
在氮氣氛70℃下，將2-(3-羥基苯氧基)-3-吡啶基醋酸甲酯(0.8g)和無水的碳酸鉀(0.21g)在DMF中不斷地攪拌。在20分鐘後，把苄基溴(1.06g)與銅-青銅(催化劑)一起加入上述溶液中，並將反應混合液加熱到100℃保持3小時。氣相色譜分析表明50%進行了反應。加入第二個當量的碳酸鉀和苄基溴，並在100℃下繼續加熱2小時。將反應混合液冷卻到室溫，過濾，用水稀釋和用醚萃取(×3)。合併醚的萃取液後，乾燥、過濾和蒸發得到褐色油狀物。經矽膠色譜(洗脫液為石油醚-乙醚，50∶50)得到2-(3-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基-醋酸甲酯，它是淺黃色固體(0.5g，46%)。
紅外最大、1735Cm-1;
1H NMR(CDCl3)內區δ3.70(3H，S);3.76(2H，S);5.04(2H，S)。
在另一試驗中，進而得到0.3g的產物。兩次的樣品合在一起用於下一個步驟。
將含有甲酸甲酯(2.84ml)和2-(3-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基醋酸甲酯(0.8g)的DMF(2ml)溶液滴加到攪拌著的氫化鈉(0.22g，50%分散在油中，予先用石油醚洗過)的DMF(10ml)的懸浮液中(起泡沫)。在滴加過程中溫度保持在10℃以下，然後升至室溫。在進一步攪拌4小時後，將反應混合液靜置一周。反應混合液被傾入水中，並用稀鹽酸適當地進行酸化，然後用乙醚進行萃取(×3)。合併醚萃取液進行乾燥、過濾和蒸發而得到黃色油狀物(0.86g)。把該油狀物溶解在DMF(10ml)中，在室溫下用碳酸鉀(0.64g)和硫酸二甲酯(0.21ml)進行處理。在攪拌四小時後用氣相色譜分析，顯示出反應已完成。把水(100ml)加在該溶液中後，用乙醚(3×25ml)萃取得到的溶液。合併的醚萃取液相繼用水和鹽水洗，並乾燥。過濾和蒸發後得到黃-褐色油狀物。經矽膠色譜(洗脫液為石油醚-乙醚，50∶50)得到標題化合物，它是一種白色的固體(0.2g，22%)。
熔點119-122℃，質譜m/e391(M+)。
紅外最大1705，1640Cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ3.68(3H，S);3.84(3H，S);5.03(2H，S);6.66-6.80(3H，m);6.96-7.04(1H，m);7.20-7.42(6H，m);7.58(1H，S);7.60-7.62(1H，m);8.08-8.12(1H，m)。
實施例3本實施例描述了(E)-2-〔2-(3-(3-硝基苯磺醯氧基)苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯的製備(表1中的No.296化合物)。
將含有2-(3-羥基苯氧基-3-吡啶基醋酸甲酯(1g，按實施例2描述的方法製備)和甲酸甲酯(4.68ml)的DMF(5Ml)溶液滴加到攪拌著的氫化鈉(0.55g，50%分散在油中，予先用石油醚洗過)在DMF(10ml)的懸浮液中。在反應完成時，將該反應混合液按前述的方法操作，得到粗的2-〔2-(3-(3-羥基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-羥基丙烯酸甲酯。按照實施例2描述的條件，用在DMF(10ml)中的碳酸鉀(0.31g)和硫酸二甲酯(0.27g)對產物進行規定的處理後，得到油狀物。經矽膠色譜(洗脫液石油醚-乙醚，50∶50)得到(E)-2-〔2-(3-羥基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯，它是白色的固體(0.35g，31%)。
熔點163-165℃;質譜m/e 301(M+)。
紅外最大、1665，1633Cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ3.68(3H，S);3.86(3H，S);6.48(1H);6.54-6.6(3H);7.00-7.06(1H);7.12-7.20(1H);7.58(1H，S);7.60-7.64(1H);8.08-8.12(1H)ppm。
在室溫下，(E)-2-〔2-(3-羥基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.1g，按上述方法製備)，在攪拌下與3-硝基苯磺醯基氯化物(0.074g)和三乙基胺(0.074ml)在無水二氯甲烷(3ml)中混合。在一小時後，將反應混合液直接放置於矽膠柱中。用石油醚-乙醚(50∶50)洗脫，得到標題化合物，它是一種白色發泡固體(0.101g，63%)。
熔點49-51℃;質譜 m/e 486(M+)。
紅外最大 1710，1638Cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ3.66(3H，S);3.85(3H，S);6.77-6.83(2H);7.00-7.09(2H);7.29-7.31(1H);7.57(1H，S);7.60-7.62(1H);7.71-7.78(1H);8.03-8.08(1H)ppm。
實施例4
本實施例是描述了(E)-2-〔2-(3-(4-硝基苯氧基)苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯的製備(表1中的No.133化合物)。
(E)-2-〔2-(3-羥基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.3g，按實施例3描述的方法製備)和碳酸鉀(0.069g)一起在DMF(5ml)中，70℃條件下被加熱。在20分鐘後，向其中加入4-氟硝基苯(0.141g)和銅-青銅(催化劑)，然後在130℃下，將得到的混合物加熱2小時。氣相色譜分析表明原料已耗盡。過濾反應混合物，而後將其傾入到水中(70ml)。用醚萃取該混合物(×3)。合併的萃取液進行乾燥、過濾和蒸發得到桔黃色油狀物。經矽膠色譜得到標題化合物，它是一種白色晶型固體(0.266g，64%)。
熔點102-103℃;質譜m/e 422(M+)。
紅外最大.1700，1626Cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ3.64(3H，S);3.85(3H，S);6.80-6.88(2H);6.94-7.10(4H);7.36-7.42(1H);7.59(1H，S);7.60-7.64(1H);8.10-8.12(1H);8.16-8.22(2H)。
實施例5本實施例描述了(E)-2-〔2-(3-(嘧啶-2-氧基)苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯的製備(表Ⅱ)的No.22化合物)。
在氮氣氛下，(E)-2-〔2-(3-羥基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.67g，按實施例3描述的方法製備)與碳酸鉀(0.154g)在DMF中(10ml)，在80℃下被加熱。在20分鐘以後，向其中加入2-氯嘧啶(0.253g)和銅-青銅(催化劑)，並將該混合物在130℃下加熱二個半小時，同時不斷加以攪拌。氣相色譜分析表明反應已完成。反應混合物被冷卻、過濾，然後傾入水中。然後用乙醚(×3)萃取水相，合併的醚層經過乾燥、過濾和蒸發後得到淺黃色固體。經矽膠色譜(洗脫液乙醚-醋酸乙酯，2∶1)得到標題化合物，它是白色固體(0.308g，37%)。
熔點151-153℃;質譜m/e 379(M+)紅外最大 1695，1635Cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ 3.68(3H，S);3.85(3H，S)6.94-7.06(5H);7.38-7.43(1H);7.57(1H，S);7.62-7.66(1H);8.11-8.15(1H);8.53-8.57(2H)ppm。
實施例6本實施例描述了(E)-2-〔2-(3-苯氧基甲基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯的製備(表1No.21化合物)。
將2-氯-3-甲醯基吡啶(10.0g)，3-羥基苄基醇(8.76g)，無水的碳酸鉀(4.88g)在DMF(70ml)中的混合物加熱到回流。在3小時後，氣相色譜分析表明所有的醛已經耗盡。將反應混合物冷卻，過濾，然後傾入到水中。用醚萃取得到的混合物(×3)，合併的醚層用稀的氫氧化鈉溶液洗一次。然後，將醚溶液進行乾燥、過濾和蒸發而得到淺黃色的油狀物，它在靜置時呈結晶狀態(9.13g)。在室溫下，氮氣氛中，將氫氧化四烴銨(8ml，40%甲醇液)滴加到產物(6.24g)和甲基-甲基亞磺醯甲基硫化物(3.38g)在THF的溶液中。在回流條件下加熱四小時，冷卻反應混合液到室溫，然後向其中加入二氯甲烷(300ml)。用水萃取得到的液體(×3)。二氯甲烷層被乾燥，過濾和蒸發而得到暗黃色油狀物(8.5g)，它可直接用於下一個步驟。
將暗黃色油狀物(8.5g，粗品)溶解在甲醇的氯化氫中(從甲醇(150ml)和乙醯氯(15ml)得到)，攪拌3小時，然後放置一周。通過蒸發除去甲醇，然後加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。用醋酸乙酯萃取混合液(×3)，合併的有機層被乾燥、過濾和蒸發後得到黃色油狀物。通過矽篩過濾油狀物(洗脫液二氯甲烷，然後用醚)。
蒸發出溶劑後得到2-(3-羥基甲基苯氧基)-3-吡啶基醋酸甲酯，它是淺黃色油狀物(4.04g，GC純度88%)。
紅外最大，3400，1737Cm-1。
該產物不用進一步提純就可用在下一步驟中。
將2-(3-羥基苯氧基)-3-吡啶基醋酸甲酯(0.6g)和三乙基胺(0.45ml)在二氯甲烷(2ml)的溶液，在20分鐘內，約5℃下，滴加到攪拌著的甲磺醯氯(0.26ml)在二氯甲烷的溶液中(6ml)。在5℃下，將混合物攪拌30分鐘後，升溫到室溫，然後放置一周。取出一部分進行氣相色譜分析，表明反應已完成。該反應混合液與鹽水混合攪拌30分鐘，然後將有機層進行乾燥，過濾和蒸發，而得到2-(3-氯甲基苯氧基)-3-吡啶基醋酸甲酯，它是淺黃色油狀物(0.55g)，可以直接使用。
紅外最大，1738Cm-1;質譜m/e 291(M+)1H NMR(CDCl3)內區δ3.69(3H，S);3.77(2H，S);4.60(2H，S)。
在氮氣氛、室溫下，把苯酚(0.16g)和碳酸鉀(0.12g)一起攪拌混合在DMF(6ml)中。在20分鐘後，向其中加入2-(3-氯甲基苯氧基)-3-吡啶基醋酸甲酯(0.5g)在DMF中的溶液，並繼續加以攪拌。向其中加入銅-青銅(催化劑)，在100℃下加熱反應混合物5小時。氣相色譜分析表明反應完全。冷卻和過濾反應混合液，然後傾入在水中(50ml)用乙醚萃取水溶液混合物(×3)，合併的萃取液用稀的氫氧化鈉溶液洗滌。然後對醚溶液進行乾燥、過濾和蒸發而得到2-(3-苯氧基甲基苯氧基)-3-吡啶基醋酸甲酯，它是黃色油狀物(0.35g，59%)，質譜m/e 349(M+);1H NMR(CDCl3)內區δ3.69(3H，S);3.76(2H，S);5.07(2H，S)ppm，含有微量的DMF。在另一試驗中，由氯甲基化合物(2.73g，按上述方法製備)進一步可得到2.00g的2-(3-苯氧基甲基苯氧基)-3-吡啶基醋酸甲酯。
在與實施例1中的最後步驟相同的條件下，將2-(3-苯氧基甲基苯氧基)-3-吡啶基醋酸甲酯(2.35g)和甲酸甲酯(6.2ml)在DMF中的溶液添加到氫化鈉(0.6g，50%分散在油中，予先用石油醚洗過)在DMF(25ml)的懸浮液中。經過標準的操作得到了2-〔2-(3-苯氧基甲基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-羥基丙烷，它直接用碳酸鉀(1.85g)和硫酸二甲酯(0.63ml)在DMF(17ml)的溶液處理。經過標準操作和矽膠色譜(洗脫液∶石油醚-醚，50∶50)後，產生出標題化合物，它是白色膠體(0.53g，1638Cm-1;1H NMR如表Ⅴ。
實施例7本實施例描述了(E)-2-〔2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯的製備(表1中的No.128化合物)。
將2-氯吡啶-3-基醋酸甲酯(2g，11mmol)和甲酸甲酯(12.95g，0.22mol)在DMF(8ml)中的溶液添加到冰冷並不斷攪拌的用石油醚洗過的氫化鈉(1.04g)，50%分散在油中，22mmol)在DMF(16ml)的懸浮液中。將反應液升至室溫並繼續攪拌直至薄層色譜(TLC)分析結果表明無有原料存在為止(約3小時)。反應混合液傾入水中，然後用稀鹽酸進行酸化。繼而用乙醚反覆地萃取該溶液。對合併的萃取液進行乾燥，過濾和蒸發。得到的殘餘物再一次溶解在DMF中，然後用硫酸二甲酯(1.32g，10.5mmol)和無水碳酸鉀(1.52g，11mmol)在室溫下進行處理。
反應混合液被攪拌2小時，用水稀釋，然後反覆地用乙醚萃取。對合併的醚萃取液進行乾燥、過濾和蒸發，得到了黃色油狀物。經矽膠色譜(洗脫液∶汽油-醚50∶50)得到(E)-2-(2-氯吡啶-3-基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，它是白色蠟狀固體(0.9g，36%)。
熔點39-40℃紅外最大，1711，1638Cm-1。
1H NMR δ3.74(3H，S)，3.89(3H，S)，7.21-7.26(1H)，7.55-7.57(1H)，7.60(1H，S)，8.32-8.36(1H)。
在氮氣氛下，(E)-2-(2-氯吡啶-3-基)-3-甲氧基-丙烯酸甲酯(0.227g)，3-(2-甲氧基苯氧基)苯酚(0.255g)，無水的碳酸鉀(0.069g)，銅-青銅(催化劑)和氯化亞銅(催化劑)一起在約170℃下被加熱3小時。冷卻反應混合物，然後用少量的二氯甲烷進行稀釋。得到的混合物直接放置在矽膠柱中，並進行色譜層析(洗脫液∶石油醚-醚，1∶1)最後得到標題化合物，它是淺褐色油狀物(0.023g，6%)，質譜m/e 407(M+)1H NMR(CDCl3)如表Ⅴ。
實施例8本實施例描述了(E)-2-〔2-(3-(2-羥基苄基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯的製備(表Ⅰ中的No.380化合物)。
在0-5℃下，5分鐘內，將含有2-(3-羥基甲基苯氧基)吡啶-3-基醋酸甲酯(2.0g)和甲酸甲酯(9ml)的DMF的溶液滴加到攪拌著的氫化鈉(1.056g，50%分散在油中，予先用石油醚洗過)在無水DMF(15ml)的懸浮液中(泡騰)。在滴加完成後，將反應混合物升至室溫，進一步攪拌3小時後，小心地將反應混合物傾入水中並用2N的鹽酸中和，然後用乙醚充分地萃取(×6)。合併醚層進行乾燥、過濾和蒸發而得到粗品的殘餘物，它不必進一步提純就可使用。將該殘餘物溶解在DMF(10ml)中後，用碳酸鉀(0.60g)和硫酸二甲酯(0.64g)進行處理，經過標準操作和矽膠色譜後(洗脫液∶石油醚-乙醚1∶1)得到(E)-2-〔2-(3-羥基甲基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.35g，15%)質譜m/e315(M+)紅外最大3396(br.)1708;1638Cm-11H NMR(CDCl3)δ1.63(br.O-H);3.69(3H，S);3.85(3H，S);4.69(2H，S);6.98-7.05(2H，m)，7.09-7.17(2H，m);7.31-7.37(1H，m);7.57(1H，S);7.61-7.63(1H，m)8.07-8.11(1H，m)ppm。
(用實例6描述的關於2-(3-氯甲基苯氧基)吡啶-3-基醋酸甲酯的製備方法，這個化合物也可以用甲磺醯氯和三乙基胺處理，轉變為(E)-2-〔2-(3-氯甲氧基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯)。
在室溫下，將重鉻酸吡啶鎓(0.414g)添加到攪拌著的(E)-2-〔2-(3-羥基甲基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.250g)在二氯甲烷(5ml)的溶液中，攪拌3小時後，取出一部分進行氣相色譜分析表髟弦押木。聳奔尤腖⒓絛漣 0分鐘，過濾反應混合物(濾紙用水(5ml)洗過，再用二氯甲烷(5ml)洗)，然後進一步用二氯甲烷稀釋(5ml)。分離出有機層，進一步用二氯甲烷萃取水相(×3)。合併的有機層進行乾燥，過濾和蒸發而得到暗黃色油狀物。經矽膠色譜(洗脫液∶乙醚-石油醚7∶3)得到(E)-2-〔2-(3-甲醯基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.136g，55%)，是白色的固體。
熔點84-86℃紅外，最大1705，1698，1633Cm-11H NMR(CDCl3)δ3.64(3H，S);3，85(3H，S);7.04-7.08(1H，m);7.36-7.40(1H，m)7.59(1H，S);7.50-7.70(4H，m);8.09-8.11(1H，m);10.00(1H，S)在氮氣氛下及-5--10℃條件下，15分鐘內將苯基溴化鎂(1當量，在2ml乙醚中)滴加到攪拌著的(E)-2-〔2-(3-甲醯基苯氧基)吡啶-3-基〕-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.115g)的乙醚(3ml，含少量的THF)溶液中，在20分鐘後，取出一部分進行氣相色譜分析表明原料還存在(34%)。進而向其中加入0.2當量的苯基溴化鎂繼續攪拌10分鐘，取出一部分進行氣相色譜分析表明原料已耗盡。把反應混合物傾入冰中，並且加入幾滴15%的硫酸。分離出醚層，用乙醚萃取水溶液殘物(×2)，合併有機萃取液，使之進行乾燥，過濾和蒸發而得到黃色油狀物，經矽膠色譜(洗脫液∶乙醚-石油醚6∶4)得到標題的化合物作為主要的產品(白色油狀物0.059g，40%);質譜m/e391(M+)紅外，最大3420，1707，1637Cm-11H NMR(CDCl3)δ2.35(1H，br.S);3.63(3H，S)3.81(3H，S);5.83(1H，S);6.96-7.40(10H，m)7.55(1H，S);7.58-7.62(1H，m);8.06-8.09(1H，m)ppm。
以下是適用於農業和園藝方面的組合物實施例，它可以由本發明的化合物來配製，這種組合物是本發明的另一個方面，其百分比依重量計。
實施例9通過混合和攪拌以下組份直到它們都溶解來製備乳油化合物表1的No44610%苄基醇30%十二烷基苯磺酸鈣5%壬基苯酚乙氧基化物(13mole烷氧乙烷)10%烷基苯45%實施例10將活性組份溶解在二氯甲烷中，並把該溶液噴灑在矽鎂粘土的顆粒上，然後蒸發出溶劑即可得到顆粒狀的組合物。
化合物表1的No4465%矽鎂粘土顆粒95%實施例11通過研磨和混合以下三種組份來製備適用於浸種的組合物。
化合物表1的No44650%礦物油2%瓷土48%實施例12
通過活性組份與滑石一起研磨和混合來製備粉劑。
化合物表1的No4465%滑石95%實施例13通過球磨研磨以下組份使之形成帶水的研磨混合物的水懸浮物來製備懸浮濃縮液。
化合物表1的No44640%木質素磺酸鈉10%膨潤粘土1%水49%此製劑用水稀釋後可作為噴灑劑或直接施用於種子。
實施例14通過通過混合和研磨以下組份直到它們充分地混合來製備可溼性粉劑。
化合物表1的No44625%十二烷基硫酸鈉2%木質素磺酸鈉5%二氧化矽25%瓷土43%實施例15用本化合物對植物的各種葉片黴菌疾病進行試驗，按如下完成其技術過程。
在直徑為4Cm的小盆中裝有JohnInnes混合肥料(JohnInnespottigCompost)(No1或2)，使植物生長在其中，試驗化合物可以通過與水溶性的分散劑T(DispesolT)進行球磨來配製，也可以用丙酮或丙酮/乙醇配製成溶液，使用前稀釋到規定濃度。對於葉片病，製備液(100ppm的活性組份)是噴霧在葉片上和施用在土壤中植物的根部上，噴霧保持在最大量並使得根部的最終浸透濃度有效成份(a.i)約等於40ppm/幹土壤。當對轂物進行噴霧時，添加吐溫20(Tween20)，其最終濃度為0.05%。
對大多數試驗，是在給植物接種疾病前一或兩天將本化合物施用於土壤(根部)和葉片上(噴霧)。例外的是，當試驗用白粉菌屬(Erysipheqraminis)時，在處置之前24小時給植物接種。葉病原體以孢子懸浮液噴霧在試驗植物葉子上。在接種之後，將植物置於適當的環境進行感染，然後培育至直到評估該病為止。根據疾病和環境的情況，接種和評估之間的時間可以為4-14天。
通過以下的等級來記錄疾病的防治情況4＝沒有疾病3＝痕量至5%，對於未被處置的植物的疾病2＝6-25%，對於未被處置的植物的疾病1＝26-59%，對於未被處置的植物的疾病0＝60-100%，對於未被處置的植物的疾病其結果表示在表Ⅵ中
權利要求
1.一種用式(1)表示的殺真菌化合物和它的立體異構體
其中K是氧或者硫；Z是任意取代的芳基或者任意取代的雜芳基；X是0，S(O)n，NR4，CR1R2，CHR5，CO，CR1(OR2)，C=CR1R2，CHR1CHR2，CR1=CR2，CHR1CR2=CH，C=C，OCHR1，CHR1O，OCHR1O，S(O)nCHR1，S(O)nCHR1O，CHR1S(O)n，CHR1OSO2，NR4CHR1，CHR1NR4，CO2，O2C，SO2O，OSO2，CO.CO，COCHR1，COCHR1O，CHR1CO，CHOH.CHR1，CHR1.CHOH，
CONR4，OCONR4，NR4CO，CSNR4，OCS.NR4，SCO.NR4，NR4CO2，NR4CS，NR4CSO，NR4COS，NR4CONR4，S(O)nNR4，NR4S(O)n，CS2，S2C，CO.S，SCO，N=N，N=CR1，CR1=N，CHR1CHR2CH(OH)，CHR1OCO，CHR1SCO，CHR1NR4CO，CHR1NR4COR4，CHR1CHR2CO，O.N=CR1，CHR 1 O.N=CR 2 ，COOCR 1 R 2 ，CHR 1 CHR 2 CHR 3 ，OCHR 1 CHR 2 ，(CH2)mO，CHR1OCHR2，CHR1CHR2O，OCHR1CHR2O，S(O)nCHR1CHR2，CHR1S(O)nCHR2，CHR1CHR2S(O)n，CR1=NNR4，NR4N=CR1，CHR1CONR2，CHR1OCO.NR2，CH=CHCH2O，COCHR1CHR2O，或(R5)2P+CHR2Q-；A，B和E可以相同或不同，是H，滷素，羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4滷代烷基，C1-4滷代烷氧基，C1-4烷基羰基，C1-4烷氧羰基，苯氧基，硝基或者氰基；R1，R2和R3可以相同或者不同，是H，C1-4烷基或苯基；R4是H，C1-4烷基或COR1；R5是任意取代的苯基；Q-是滷化物陰離子；n是0。1或2及m是3，4或5。
2.按照權利要求1的化合物，其中X是0，CH2O或SO2O。
3.按照權利要求1或2的化合物，其中Z是任意取代的苯基，任意取代的吡啶基或任意取代的嘧啶基。
4.製備權利要求1的化合物的方法，其中包括(a)使式(11)的化合物
與式CH3L的化合物一起進行處理;或者(b)在酸性或鹼性條件下，從式(IV)的化合物
消除甲醇;或者(c)使式(VI)的酮酯
與甲氧基亞甲基化試劑一起進行處理;或者(d)在鹼存在下，式(IX)的化合物
與式(X)的化合物
一起進行反應;或者(e)在鹼存在下，式(XI)的化合物
與式(XII)的化合物
進行反應，其中A，B，E，K，Z和X與權利要求1中表示的意義相同。R6是金屬原子，L是離去基團，W是ZX或者是其後通過標準步驟轉化成ZX的基團，Y是基團CH3O·CH＝C-(CO2CH3)或者是其後通過標準步驟可以轉化成這種基團的基團。
5.製備權利要求1化合物的方法，其中包括在鹼存在下，通式(XIIa)的化合物
(式中Y′是滷素或其他較好的離去基團)與通式(XIa)的酚或硫酚
(式中A，B，K，X和Z與權利要求1中表示的意義相同)進行反應;或者是與酚或硫酚(XIa)的鹽進行反應，優選在催化劑存在下進行反應，該催化劑中含有適當的過渡金屬，過渡金屬鹽或化合物或其混合物。
6.製備權利要求1化合物的方法，其中包括(a)在鹼存在下，式(XIII)的化合物
(i)當X是O時，與化合物ZL反應，或者(ii)當X是SO2O時，與化合物ZSO2Q進行反應;或者(iii)當X是CHR′O時，與化合物ZCHR′L反應，或者(b)在鹼存在下，式(XVII)的化合物
(i)當X是S時，與化合物ZL反應;或者(ii)當X是CHR′O時，與化合物ZCHR′L反應;或者(C)在鹼存在下，式(XX)的化合物
(i)當X是OCHR2時，與化合物ZOH反應;或者(ii)當X是(R5)2P+CHR2Q-和L是滷化物時，與式Z(R5)2P的膦化物進行反應;或者(d)當X是CR1＝CR2時，在鹼存在下，式(XXII)的化合物
與式ZR1C＝O的醛或酮進行反應;或者(e)當X是CR1＝CR2時(i)使式(XXIII)的化合物
與式ZR1C-P(O)(OR)2M+的膦酸酯的陰離子或相應的正膦化合物進行反應，或者(ii)式(I)的化合物，其中X是(R5)2P+CHR2Q-，相繼地與鹼和式ZCOR1的羰基化合物進行反應;或者(f)當X是CHR1CHR2時，還原(e)的產物;或者(g)當X是CONR4時，使式(XXVI)的化合物
(i)在鹼存在下，與式ZCOQ的醯滷進行反應;或者(ii)在脫水劑存在下，與式ZCO2H的酸進行反應;或者(h)式(XXIII)的醛或酮
(i)其中X是ON＝CR2，CHR1ON＝CR2或NR1N＝CR2，分別地與式ZONH2或ZCHR1ONH2的羥基胺進行反應或者與式ZNR1NH2的肼進行反應;或者(ii)其中X是CR2(OH)或CR1R2CR2(OH)，分別地與式ZMgHal或者ZCR1R2MgHal的格利雅試劑進行反應;或者(iii)其中X是NR1CHR2或CR1R2NR1CHR2，分別地與式ZNHR1或ZCR1R2NHR1的胺在還原劑存在下蟹從 或者(iv)其中X是N＝CR2或CR1R2N＝CR2，在無還原劑下，分別地與式ZNH2或ZCR1R2NH2的胺進行反應;或者(k)其中的X是O2C，CHR1OCO，SCO，CHR1SCO，NR4CO或CHR1NR4CO(i)式(XXIX)的羧酸
在適當的溶劑中，在標準的偶聯劑如二環己基碳化二亞胺或羰基二咪唑的存在下，與相應的醇，硫醇或胺一起反應;或者(ii)式(XXX)的醯氯
在鹼存在下，在適當溶劑中分別地與式ZOH，ZCHR1OH，ZSH，ZCHR1SH，ZNR4H或ZCHR1NR4H的化合物進行反應，或者(l)其中X是OCHR2時，式(XXVIII)的化合物
與式ZL的化合物進行反應;其中A、B、E、K、R1、R2、R4、R5和Z的含意和權利要求1一樣，L是離去基團，Q和Hal是滷素，R是烷基，M+是金屬離子。
7.按照本文所定義的式(II)-(VII)，(XIII)-(XXX)和(XXXIII)-(XXXVIII)的中間體化合物。
8.一種殺真菌組合物，包括有效量的權利要求1的殺真菌化合物和其殺真菌上可接受的載體或稀釋劑。
9.一種防治真菌的方法，其中包括把權利要求1的化合物或權利要求4的組合物施用於植物上，植物的種子上或者植物和種子生長的土壤中。
全文摘要
本發明涉及殺真菌劑的丙烯酸衍生物、其製備方法、含其的殺真菌劑及使用其防治真菌特別是植物真菌感染的方法。本發明化合物及其立體異構體為下式(I)，其中A，B，E，K，N，X和Z的定義如說明書所述。
文檔編號A01N47/30GK1034365SQ8810843
公開日1989年8月2日 申請日期1988年10月15日 優先權日1987年10月15日
發明者約翰·馬丁·克拉夫, 克里斯多福-理察·艾爾斯·戈弗雷, 史蒂芬·保羅·希尼, 肯尼斯·安德頓 申請人:帝國化學工業公司