氟可拉定的合成方法與流程

2023-12-10 06:11:07

本發明涉及一種氟可拉定的合成方法，屬於化學合成領域。

背景技術：

氟可拉定是在阿可拉定的基礎上經過結構優化得到的全新有效單體，其結構式如下式(a)所示：

在2010年的《生物有機和藥物化學雜誌(bioorganic&medicinalchemistryletters20(2010))》5709-5712頁中公開了名稱為《7-o-芳基甲基高良姜精作為新的抗C肝抑制劑支持物(7-o-arylmethylgalanginasanovelscaffoldforanti-hcvagents)》的文章。該文章中給出了氟可拉定的前體化合物的製備反應路線，通過以下路線得到了化合物2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羥基-4h-苯並吡喃-4-酮。以下結構式中r1為三氟甲基(-cf3)，該反應路線如下：

步驟1的反應條件為吡啶溶劑，室溫；步驟2反應分為兩個部分，第一部分為成環反應，第二部分為氫化反應，其中成環反應的試劑為k2co3和四丁基溴化銨(bu4nbr)，氫化反應的試劑為碳鈀催化劑(pd/c)，反應溶劑為體積比1：1的二氯甲烷和甲醇(ch2c12/meoh)。

在申請號為wo2013104263名稱為「多羥基苯並吡喃酮類化合物的合成及其抗腫瘤作用」的專利申請文件的實施例1步驟4公開了氟可拉定的製備方法。該方法以2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羥基-4h-苯並吡喃-4-酮為原料，將該化合物與碳酸銫溶於水中，在冰水浴條件下滴加異戊烯基溴。加完後，反應體系在室溫下反應過夜，用鹽酸調節ph值，然後用乙酸乙酯萃取2次。合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥。過濾濃縮後，粗產物用矽膠柱層析純化，以乙酸乙酯/石油醚(1:25)為洗脫液，得到目標化合物氟可拉定。

然而，本申請發明人在實踐中發現，通過現有技術得到的氟可拉定產率低，副產物分離困難。此外，矽膠柱層析的操作在大規模工業化生產中導致效率低和成本過高。

因此，需要在原有文獻專利的基礎上，做進一步的探索研究，以期得到適合大規模工業化的合成工藝來進行氟可拉定的生產。

技術實現要素：

本發明的提供了氟可拉定的合成方法。該方法以2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羥基-4h-苯並吡喃-4-酮為起始原料，經過四步反應來製備氟可拉定。

該方法包括以下步驟：

a.以式i化合物為原料，進行3、7位酚羥基保護，得到式ii化合物；

b.將式ii化合物與式iii化合物反應，得到式iv化合物；

c.將式iv化合物進行重排反應，得到式v化合物；

d.將式v化合物去保護，得到式a化合物，步驟c重排反應中使用的催化劑為鑭系金屬的路易斯酸催化劑。

優選地，所述的式ii化合物、式iv化合物和式v化合物的3位和7位酚羥基的保護基pg選自甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、乙氧乙基、四氫吡喃基、苄氧基甲基、苄基、對甲氧苄基和三苯甲基中的一種或幾種。

最優選地，所述的式i化合物通過與選自溴甲基甲醚、氯甲基甲醚、2-甲氧基乙氧基氯甲烷、2-溴乙基乙醚、2-氯乙基乙醚、二氫吡喃、苄基溴甲基醚、苄基氯甲基醚、苄溴、對甲氧基苄溴、對甲氧基苄基氯和三苯甲基氯中的一種反應，得到式ii化合物。

優選地，式iii化合物中的取代基x選自溴、氯、羥基、對甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基中的一種或幾種。

最優選地，所述的式iii化合物選自異戊烯基溴、異戊烯基氯、異戊烯醇、對甲苯磺酸異戊烯醇酯和甲磺酸異戊烯醇酯中的一種或幾種。

優選地，在所述的步驟a中，反應溶劑選自醚類溶劑、滷代烷烴和醯胺溶劑中的一種或幾種。

最優選地，所述的醚類溶劑選自二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷中的一種或幾種；所述的滷代烷烴溶劑包括二氯甲烷或氯仿；所述的醯胺溶劑包括n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙醯胺和n,n-二甲基甲醯胺中的一種或幾種。

優選地，還向反應溶劑中加入縛酸劑。

更優選地，所述的縛酸劑選自有機胺、鹼性含氮芳香化合物、氫化物或者碳酸鹽，所述的有機胺選自n,n-二異丙基乙胺或三乙胺；所述的鹼性含氮芳香化合物選自吡啶或其衍生物；所述的氫化物為氫化鈉；所述的碳酸鹽為碳酸鉀，反應溫度為0-40℃。

優選地，在所述的步驟b中，反應體系中含有鹼和光延反應助劑中的一種與非質子極性溶劑，反應溫度為-20-70℃。

更優選地，所述的非質子極性溶劑選自醚類、芳香烴類、酮類、醯胺類溶劑和滷代烷烴溶劑中的一種或多種。

最優選地，所述的醚類溶劑選自二乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、1,2-二甲氧基乙烷和1,2-二乙氧基乙烷溶劑中的一種或幾種；所述的芳香烴類溶劑選自甲苯或二甲苯溶劑；所述的酮類溶劑選自丙酮、甲基丁酮和甲基異丁酮溶劑中的一種或幾種；所述的醯胺類溶劑選自n,n-二甲基甲醯胺、n,n-二甲基乙醯胺和n-甲基吡咯烷酮溶劑中的一種或幾種；所述的滷代烷烴溶劑選自二氯甲烷或氯仿溶劑。

優選地，所述的鹼選自鹼金屬的碳酸鹽、醇鹽、氨鹽、有機胺鹽、氫氧化物、氫化物、烷基鋰化物和含氮有機鹼中的一種或幾種。

最優選地，所述的鹼金屬的碳酸鹽選自碳酸鉀或碳酸銫；鹼金屬的醇鹽選自甲醇鈉或叔丁醇鉀；鹼金屬的氨鹽選自氨基鈉或氨基鉀；鹼金屬的有機胺鹽選自二異丙基胺基鋰、六甲基二矽基胺基鈉或六甲基二矽基胺基鉀；鹼金屬的氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉；鹼金屬的氫化物為氫化鈉；烷基鋰化物選自正丁基鋰或苯基鋰；所述的含氮有機鹼為1,8-二氮雜二環-雙環(5,4,0)-7-十一烯。

優選地，所述的光延反應助劑包括三苯基膦和三丁基膦中的一種與偶氮二甲酸二異丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一種組成的混合試劑。

優選地，還在步驟b中加入催化劑。

更優選地，所述的催化劑為碘化鈉或四丁基溴化銨。

優選地，在所述的步驟c中，所述的催化劑為鑭系金屬和pka小於6.0的酸形成的路易斯酸催化劑。

最優選地，所述的鑭系金屬為銪或鐿，並且所述的催化劑為銪鹽或鐿鹽。

優選地，所述的步驟c的溶劑為二氯甲烷。

優選地，銪鹽催化劑為pka小於6.0的酸的銪鹽。

更優選地，所述的銪鹽選自乙酸銪、硝酸銪、高氯酸銪、硫酸銪、三氟甲磺酸銪、三氟乙酸銪、磷酸銪、氟化銪、氯化銪、溴化銪、碘化銪和草酸銪中的一種或幾種。

最優選地，所述的催化劑為三氟甲磺酸銪。

優選地，所述的鐿鹽催化劑為pka小於6.0的酸的鐿鹽。

更優選地，所述的鐿鹽選自乙酸鐿、硝酸鐿、高氯酸鐿、硫酸鐿、三氟甲磺酸鐿、三氟乙酸鐿、磷酸鐿、氟化鐿、氯化鐿、溴化鐿、碘化鐿和草酸鐿中的一種或幾種。

最優選地，所述的催化劑為三氟甲磺酸鐿。

優選地，在所述的步驟d中，反應溶劑選自水、羧酸、醯胺、酯類、醇類和醚類溶劑中的一種或幾種。

更優選地，所述的反應溶劑選自醇類和醚類中的一種或兩種。

最優選地，所述的反應溶劑為四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中的一種與異丙醇的混合溶劑。

優選地，還在步驟d中加入脫保護試劑。

更優選地，所述的脫保護試劑包括脫烷基醚保護劑。

更優選地，所述的脫烷基醚保護劑為質子酸或路易斯酸。

最優選地，所述的質子酸為硫酸或鹽酸。

優選地，在所述的步驟a和步驟b之間還包括步驟e:純化反應產物ii。

更優選地，向步驟a的反應液中加入水和乙酸乙酯、分液，向有機相中加入結晶溶劑結晶純化，所述的結晶溶劑為異丙醇。

更優選地，還向步驟a中的反應液中加入弱酸溶液中和未反應的縛酸劑。

最優選地，所述的弱酸溶液為氯化銨溶液。

優選地，在所述的步驟b和步驟c之間還包括步驟f:純化反應產物iv。

更優選地，向反應液中加入乙酸乙酯和水，分液。

更優選地，通過向有機相中加入c6-c9直鏈有機烷烴結晶，過濾，收集濾餅。

再優選地，還用氯化銨溶液中和反應液中的鹼。

最優選地，所述的c6-c9直鏈有機烷烴為正己烷或正庚烷。

優選地，在所述的步驟c和步驟d之間還包括步驟g：向步驟c的反應液中加入甲烷氯化物和水溶液、分液，並在有機相中加入結晶溶劑，進行結晶。

最優選地，還向有機相中加入乙腈或乙醇，濃縮去除甲烷氯化物，再向其中加入乙腈或乙醇作為結晶溶劑，降溫到-5℃至5℃，結晶，過濾得到式v化合物。

優選地，在所述的步驟d之後還包括步驟h：將步驟d的反應液加入水，過濾，收集濾餅，純化得到式a化合物。

優選地，在所述的步驟d之後還包括步驟i:向步驟d的反應液中加入含有乙酸乙酯的有機溶劑和水溶液分液，濃縮，冷卻濃縮液，得到式a化合物。

更優選地，在所述的步驟d和步驟i之間還包括步驟j:向反應液中加入碳酸鹽或碳酸氫鹽水溶液中和未反應的脫保護試劑。

再優選地，在所述的步驟i中，含有乙酸乙酯的有機溶劑包括乙酸乙酯和選自四氫呋喃、乙醇、乙腈、1,4-二氧六烷、二甲基醯胺以及丙酮溶劑中任意一種或幾種。

在本發明的步驟b中，反應溶劑為非質子極性溶劑。當式iii化合物為異戊烯基溴、異戊烯基氯、對甲苯磺酸異戊烯醇酯和甲磺酸異戊烯醇酯中的一種或幾種時，體系中加入鹼，還可在體系中加入催化劑，反應溫度為0-70℃；當式iii化合物為異戊烯醇時，反應運用光延反應，體系中加入光延反應助劑中的一種和非質子極性溶劑，反應溫度為-20-30℃。

本發明的有益效果在於，本發明提供了一種新的氟可拉定的合成方法，該合成方法通過使用鑭系金屬的路易斯酸作為重排反應的催化劑，優選銪鹽或者鐿鹽與pka小於6.0的酸形成的路易斯酸作為催化劑，例如銪鹽選自乙酸銪、硝酸銪、高氯酸銪、硫酸銪、三氟甲磺酸銪、三氟乙酸銪、磷酸銪、氟化銪、氯化銪、溴化銪、碘化銪和草酸銪中的一種或幾種；鐿鹽選自乙酸鐿、硝酸鐿、高氯酸鐿、硫酸鐿、三氟甲磺酸鐿、三氟乙酸鐿、磷酸鐿、氟化鐿、氯化鐿、溴化鐿、碘化鐿和草酸鐿中的一種或幾種時；反應溫度為-20-40℃；因此減少了重排反應中的副產物，後處理步驟更為簡單。在wo2013104263專利文件中提供的合成方法未使用催化劑，其反應時間長，反應副產物多，目標產物收率低，相對於原料2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羥基-4h-苯並吡喃-4-酮，收率低於10％。本發明中重排反應的收率可以達到60％以上。同時試驗結果表明，獲得的雜質少，易於純化，最終得到的氟可拉定產品相對於原料,2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羥基-4h-苯並吡喃-4-酮，收率達到30％以上，純度可以達到98％以上。

具體實施方式

除非另外說明，本文中的2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羥基-4h-苯並吡喃-4-酮，即式i化合物，是指具有如下結構式的化合物：

其製備方法見背景技術。

除非另外說明，本文中的術語「pg」表示保護基團(protectinggroup)。

除非另外說明，本文中的術語「mom」表示甲氧基甲基。

除非另外說明，本文中的術語「醚類溶劑」表示結構為醚類的溶劑，醚是由一個氧原子連接兩個烷基或芳基所形成，醚的通式為：r-o-r』，其中r和r』表示相互之間相同或不同的烷基或芳基。

除非另外說明，本文中的術語「醯胺溶劑」表示結構為醯胺化合物的溶劑，醯胺化合物都含有醯胺鍵，化學結構為其中r1、r2和r3可以是氫、烴基或芳基或環狀烷烴。

除非另外說明，本文中的術語「非質子極性溶劑」表示分子中無質子，但有較弱的接受質子傾向和程度不同的形成氫鍵能力的溶劑。

除非另外說明，本文中的術語「縛酸劑」表示在化學反應中，與反應體系中的酸進行反應的試劑，通過縛酸劑與酸進行反應，從而促進整個化學反應進行。在整個反應過程中，縛酸劑得到消耗，本發明中的縛酸劑是具有鹼性的試劑。

除非另外說明，本文中的術語「光延反應」也稱為mitsunobu反應。在本發明中，光延反應助劑：如三苯基膦和三丁基膦中的一種與偶氮二甲酸二異丙酯和偶氮二甲酸二乙酯中的一種組成的混合試劑的作用下，式ⅲ化合物與式ii化合物5位的酚羥基發生親核取代，從而完成步驟b的反應，本發明中的光延反應溫度為-20-30℃。

除非另外說明，本文中術語的「鑭系金屬和pka小於6.0的酸形成的路易斯酸催化劑」表示由鑭系的金屬離子與pka小於6.0的酸的酸根離子結合的化合物。

除非另外說明，本文中的術語「鐿鹽」表示金屬鐿離子(yb3+)與酸根離子結合的化合物。

除非另外說明，本文中的術語「銪鹽」表示金屬銪離子(eu3+)與酸根離子結合的化合物。

除非另外說明，本文中的術語「醇類溶劑」表示結構為醇類的溶劑，是脂肪烴、脂環烴或芳香烴側鏈中的氫原子被羥基取代而成的化合物。

除非另外說明，本文中的「三氟甲磺酸銪」是一種路易斯酸，其結構式如下在本文中「三氟甲磺酸銪」用作克萊森(claisen)重排反應的催化劑。

除非另外說明，本文中的「三氟甲磺酸鐿」是一種路易斯酸，其結構式如下在本文中「三氟甲磺酸鐿」用於克萊森(claisen)重排反應的催化劑。

除非另外說明，本文中的試劑「三氟甲磺酸銪」購自上海思英化工科技有限公司，商品號sy01009。

除非另外說明，本文中的試劑「三氟甲磺酸鐿」購自上海思英化工科技有限公司，商品號sy01030。

除非另外說明，本文中的試劑「四丁基溴化銨」購自上海書亞醫藥科技有限公司，商品號b40912。

除非另外說明，本文中的試劑「1-溴-3-甲基-2-丁烯」購自上海嘉辰化工有限公司。

實施例1

1)式iia化合物(pg＝mom)的製備

用溴甲基甲醚進行3,7-酚羥基的甲氧基甲基保護

反應

首先在氮氣保護下，向反應器中加入3,5,7-三羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-4h-苯並吡喃-4-酮(式i化合物，500g)和四氫呋喃(3.5l)，在0℃攪拌下加入縛酸劑n,n-二異丙基乙胺(480g)。控制溫度低於10℃，滴加溴甲基甲醚(mombr，380g)。滴加完畢後，升溫至室溫20℃攪拌反應3小時直到反應完全。

後處理

反應液不做進一步處理，直接用作下一步反應。

2)式iva化合物(pg＝mom)的製備

反應

氮氣保護下，向上一步反應得來的溶液中加入氫氧化鉀(116g)，然後滴加異戊烯基溴(dmabr，308g)並控制溫度在30℃。滴加完畢，加熱至40-50℃，攪拌10小時至反應結束。

後處理

濃縮反應液，然後加入乙酸乙酯(3.5l)、氯化銨溶液(3.0l)，分液。有機相依次用氯化銨水溶液(3.0l)、氯化鈉水溶液(2.5l)洗滌。濃縮有機相，在60-70℃下加入正庚烷(5.0l)，然後冷卻至0-10℃，過濾。真空乾燥得到式iva化合物572g，相對於式iia化合物的摩爾量，式iva化合物的收率為78％。

此外，本申請發明人研究了使用不同的鹼替換氫氧化鉀，以及不同的溶劑替換四氫呋喃來進行iia(pg＝mom)與異戊烯基溴的反應。不同的鹼包括但不限於碳酸鉀、二異丙基胺基鋰、六甲基二矽基胺基鈉、叔丁醇鉀、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(dbu)、氫氧化鉀、二異丙基乙胺，溶劑包括但不限於四氫呋喃、n,n-二甲基甲醯胺、n-甲基吡咯烷酮。

3)式va化合物的製備

eu(otf)3催化重排方法

反應

在氮氣保護下，向反應瓶中加入式iva化合物(400g)、二氯甲烷(4.0l)，反應液冷卻到0至-5℃，然後加入三氟甲磺酸銪，即eu(otf)3(24.2g)，在0℃攪拌2小時。

後處理

向反應液中加二氯甲烷(3.2l)和碳酸氫鈉水溶液(2.0l)，分液。有機相用飽和氯化鈉溶液(2.0l)洗滌後，濃縮至1.2l左右，然後加入乙腈(2.0l)，濃縮至1.2l左右。再加入乙腈(2.0l)，濃縮至1.2l左右，降溫至0℃左右。過濾、乾燥得到307g式va化合物，相對於式iva化合物的摩爾量，式va化合物收率為77％。

4)氟可拉定的製備

反應

在氮氣保護下，向反應器中依次加入式va化合物(50g)，四氫呋喃(250ml)，硫酸的異丙醇溶液(0.4m，250ml)。將反應液加熱到50℃，反應12小時。

後處理

將反應液冷卻至30℃，緩慢加入8％碳酸氫鉀水溶液(250ml)濃縮至250ml左右，然後依次加入乙酸乙酯(500ml)和四氫呋喃(100ml)，分液。用15％的氯化鈉水溶液(250ml)洗滌有機相。

有機相濃縮至150ml左右，加入乙酸乙酯(300ml)和四氫呋喃(60ml)，濃縮至150ml左右，再加入乙酸乙酯(300ml)和四氫呋喃(60ml)，濃縮至150ml左右。在65-75℃加入乙腈(550ml)，然後冷卻至-5至5℃。過濾得到25.5g產品，以式va化合物的摩爾量計，收率62％。

實施例2

1)式iia化合物(pg＝mom)的製備

用氯甲基甲醚進行3,7-酚羥基的甲氧基甲基保護

反應

在氮氣保護下，向反應器中加入3,5,7-三羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-4h-苯並吡喃-4-酮(式i化合物，5g)和二氯甲烷(50ml)，在0℃下加入縛酸劑n,n-二異丙基乙胺(5.1g)。控制溫度在15℃，滴加氯甲基甲醚(2.7g)。滴加完畢後，在15℃反應4小時。後處理

向反應液中加入水(15ml)和乙酸乙酯(20ml)，攪拌30分鐘，分液，然後用飽和氯化銨溶液(15ml)洗滌有機相。濃縮有機相至大約10ml，然後在60℃下加入異丙醇(25ml)，隨後冷卻到-5℃，攪拌直到固體析出。過濾，濾餅用異丙醇淋洗(5ml)，乾燥得4.4g淡黃色粉末產品，即式iia化合物，與式i化合物摩爾比，收率為70％。

2)式iva化合物(pg＝mom)的製備

用1-氯-3-甲基-2-丁烯引入異戊烯基

反應

在氮氣保護下，在反應瓶中先後加入式iia化合物(20g)、n，n-二甲基甲醯胺(120ml)、碳酸銫(14.5g)和四丁基溴化銨(6.5g)。在0到10℃下滴加1-氯-3-甲基-2-丁烯(5.1g)，滴加完畢後在室溫下攪拌18小時。

後處理

室溫下過濾反應液，濾餅用乙酸乙酯(100ml)洗滌2次，合併濾液。濾液用水(160ml)洗滌,分液，濃縮有機相得到粗品，粗品用混合溶劑(乙酸乙酯/正己烷1:6，200ml)進行打漿，過濾，乾燥濾餅得到16.2g的式iva化合物，相對於式iia化合物的摩爾量，式iva化合物的收率為70％。

3)式va化合物(pg＝mom)的製備

yb(otf)3催化重排反應

反應

在氮氣保護下，向反應瓶中加入式iva化合物(10g)，二氯甲烷(100ml)，然後冷卻至0℃，加入三氟甲磺酸鐿，即yb(otf)3(0.63g)，在0℃反應2小時。

後處理

向反應液中加二氯甲烷(70ml)，5％碳酸氫鈉水溶液(50ml)，分液。有機相用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌後，濃縮至30ml。向濃縮液中加入乙醇(50ml)，濃縮至30ml。再加入乙醇(50ml)，濃縮至60ml。從65-75℃降溫至0℃，過濾，所得的濾餅進行乾燥，得到5.3g式va化合物，相對於式iva化合物的摩爾量，式va化合物的收率為53％。

4)氟可拉定的製備

反應

在氮氣保護下，向反應器中依次加入式va化合物(10g，0.022mol)、1,4-二氧六環(100ml)和異丙醇(200ml)。攪拌5分鐘後，滴加鹽酸(43g)的1,4-二氧六環溶液(120ml)，滴加完畢後，將混合物加熱回流6小時。

後處理

向反應液中加入水(600ml)，隨後有固體析出，過濾，濾餅用水(45ml)洗滌。所得的濾餅在乙醇中(50ml)中溶解純化，乾燥濾餅得到淺黃色固體6.2克，即式a化合物，相對於式va化合物的摩爾量，式a化合物的收率為75％。

實施例3

3,7-酚羥基的甲氧基乙氧基甲基保護

1)式iia化合物(pg＝甲氧基乙氧基甲基)的製備

反應

在氮氣保護下，向反應器中加入3,5,7-三羥基-2-(4-三氟甲基苯基)-4h-苯並吡喃-4-酮(式i化合物，2g)，n,n-二甲基甲醯胺(dmf)(12ml)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(1.7g)(memcl)，在0℃下加入縛酸劑三乙胺(tea)(1.8g)。室溫下反應進行2小時。

後處理

向反應液中加入水(20ml)，然後用乙酸乙酯(25ml)萃取兩次，合併有機相併濃縮，經過矽膠柱層析進行純化，得到1.37g黃色粉末產品，收率為45％。

接下來的步驟同本發明實施例1。

實施例4

式iva化合物(pg＝mom)的製備

應用光延反應合成iva化合物

反應

在氮氣保護下，向反應瓶中加入式iia化合物(20g)、四氫呋喃(80ml)、三苯基膦(25g)和異丁烯醇(5.4g)。冷卻至-4℃，緩慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(16.3g)的四氫呋喃(5ml,1ml/g)溶液，滴加完畢後，0℃下反應進行2小時。

後處理

將反應液濃縮，然後通過矽膠柱層析進行純化(洗脫劑配比為石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到式iva化合物，與式iia化合物摩爾比，收率為65％。

接下來步驟同實施例1。