治療肝膽疾病的中藥及其製備方法

2023-12-10 10:46:27

專利名稱：治療肝膽疾病的中藥及其製備方法
技術領域：
治療肝膽疾病的中成藥及其製備方法。
背景技術：
膽囊炎是細菌性感染或化學性刺激(膽汁成分改變)引起的膽囊炎性 病變，為膽囊的常見病。在腹部外科中其發病率僅次於闌尾炎，本病多見於35 55歲的中 年人，女性發病較男性為多，尤多見於肥胖且多次妊娠的婦女膽囊炎分慢性膽囊炎和急性膽囊炎，慢性膽囊炎是指膽囊的慢性炎症。是膽囊的 一種最常見的疾病。一般多由急性膽囊炎未徹底治癒引起。慢性膽囊炎者，平時可以無任 何表現，或只有輕微的類似胃病的一些表現，但常反覆急性發作。發作時疼痛難忍，十分痛 苦。目前，臨床上一般系用手術切除，以求根治。對於慢性膽囊炎，目前只能用消炎利膽藥控制症狀。但即使用消炎利膽藥，症狀改 善也未必理想，急性發作也不可避免。膽囊炎發現伴有膽結石實屬常見，往往被建議手術摘除膽囊。可手術卻不是理想 的治療方案。膽囊摘除手術並不複雜，但是沒了膽囊對你來說卻是一個隱患。膽囊並不象 闌尾一樣可有可無。膽囊摘除後，脂肪的消化能力受到很大影響，很多人由於腹瀉等反應不 敢吃生冷和有脂肪的食物，生活質量受到很大影響。另外，大多數膽囊炎患者會合併肝膽結石。切除膽囊後，肝內結石依然存在，會引 起手術殘端結石的復發。如果繼發膽總管結石，還可引發急性胰腺炎。肝膽本身具有很強的 自我清洗能力，能按照生理節律將每天的代謝廢棄物排出體外。但是，由於大氣和水汙染、 農藥殘留、長期服藥、快節奏生活、飲酒、應酬、高蛋白高脂肪攝如入過多，加上熬夜、工作和 生活壓力等因素，影響肝臟自我清洗的能力，現代社會90%以上成年人的肝膽內殘留大量 的代謝廢棄物。膽囊炎患者由於膽囊收縮能力下降，就更加重了廢棄物的殘留。慢性肝炎指的是多是由急性B型肝炎、急性C型肝炎久治不愈，病程超過半年，而 轉為慢性的肝炎。也有很慢性肝炎多人感染肝炎病毒後，起病隱匿，發現時已經成為慢性肝 炎，慢性肝炎傳染性較強。慢性肝炎多是從急性病毒性肝炎轉變而來，機體自身免疫功能紊亂，長期應用損 害肝臟藥物及機體對藥物過敏，酗酒以及某種酶的缺乏，代謝紊亂等均可導致本病的發生。不同肝炎病毒的急性感染，轉變為慢性肝炎的可能性顯然不同。甲型和戊型肝炎 病毒感染，在急性期過後，疾病自限，預後良好，不發生病毒持續攜帶狀態，亦不轉變為慢性 肝炎或肝硬化；急性B型肝炎約15%左右轉變為慢性肝炎，約20%發展為肝硬化，約0.6% 發生肝癌；C型肝炎亦約有36% (26 % 55% )轉變為慢性肝炎。目前治療膽囊炎的藥物主要為消炎利膽片，治癒率較低，且均需其它長期服用；見 文獻「氟哌酸與消炎利膽片聯用治療慢性膽囊炎95例臨康觀察」中報導；治療肝病的中藥 主要為護肝片需長期服用，並且對病症無法治癒。見文獻「醫學專家稱國內目前尚無清除 B肝病毒藥」中報導。

發明內容
本發明的目的是提供一種採用口服方式、療效顯著的治療肝膽疾病的 中藥及其製備方法。本發明技術方案為治療肝膽疾病的中藥，採用如下組合的中藥原料 配方採用如下組合的中藥原料配方酒大黃60-120g，綠豆260-340g，豬膽粉20-40g，桅子10-20g，鬱金 5-10g。本發明所述的製備方法為將中藥原料配方中的酒大黃、綠豆、豬膽粉按照質量比 例準備好後粉碎為80-100目的藥粉備用；在配方含量中取得質量百分比為50%的鬱金粉 碎為80-100目的藥粉備用；取配方中桅子及剩餘質量百分比50%的鬱金，加水煎煮兩次， 第一次加水8倍量煎煮2小時，濾過，第二次加6倍量水煎煮I. 5小時，濾過，合併兩次濾液， 將濾液濃縮成浸膏(60°C測定比重為I. 20)，將浸膏與前述粉碎藥材直接攪拌混合，對攪拌 混合後的藥物採用乾燥箱進行乾燥處理，乾燥溫度為60°C，乾燥後的藥粉裝膠囊既為成品 藥。本發明的特點在最大限度提取功效成分基礎上又能製成製劑綜合開發的。具體 為處方中鬱金主要功效成份為揮髮油及多糖，其揮髮油含量較多，但若將其全部粉碎後入 藥，由於鬱金中揮髮油成份使藥粉不易混合，但若全部水提，則又不能保留鬱金中的揮髮油 成分，因此採用一部分用水提取一部分直接粉碎入藥，這樣可最大限度地保留治療肝膽疾 病的功效成份。處方中酒大黃主要功效成分為大黃酸、綠豆主要功效成分為胺基酸，兩者均 不耐高溫，因此不能提取；豬膽粉中的膽酸也不溶於水，溶於高濃度的乙醇，而高濃度的乙 醇在生產中危險性非常高，不易應用，因此確定將上述三種成分直接粉碎後入藥，最大程度 的保證藥品的療效。綜上所述，本發明的製備方法優勢在於即保留處方中各味藥的功效成 分，又能結合現代的中藥提取工藝將其製成最適宜的製劑。本發明所治病症由鬱熱蘊結於肝胃，使肝失調達，膽失疏洩，胃失和降，故方中重 用綠豆甘涼入胃經，清熱解毒為君藥，《本草匯言》言其能「清暑熱，靜煩熱，潤燥熱，解毒 熱」。豬膽粉苦寒入肝膽經，清解肝膽鬱熱，《本草綱目》謂其有「明目，清心臟，涼肝脾」之 功；酒制大黃苦寒入肝胃經，清熱瀉火，涼血解毒，《本經》言其能「下瘀血，血閉，寒熱，破症 瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調中化食，安和五臟」，共為臣藥，助君藥 清熱解毒之力。鬱金性寒入肝膽經，能清利肝膽溼熱，《本草匯言》其能散鬱滯。桅子味苦， 氣寒，入於肝、肺，亦能入心，《本草新編》其可升可降，陰中陽也，無毒。專瀉肝中之火。鬱金 和桅子同為佐之藥，五藥合用共奏清肝胃鬱熱之功，故本方能治療慢性肝炎，肋痛和急慢性 膽囊炎，膽管炎，以及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝等功效。依據臨床效果實驗說明本發明與現有技術相比具有以下優點成本低廉、使用 方便、見效快，不需長期服用，可達到根治不復發。對治療慢性肝炎，肋痛和急慢性膽囊炎， 膽管炎，以及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝等有良好的功效。一、主要藥效學(一)、試驗目的通過實驗，驗證本發明產品膠囊的藥理作用，為臨床用藥提供參 考依據。( 二)、受試藥物本發明產品臨床用量每粒0. 42g，5粒/次；2_3次/日。使用 前稱取一定量本發明產品膠囊的膠囊內容物，再加入一定量的水，攪拌均勻，配成相應濃度 的溶液備用。陽性對照消炎利膽片(H9D006)護肝片(20090428)。(三)、本發明產品膠囊對小鼠熱板痛的影響實驗方法雌性昆明種小白鼠若干只，供試驗篩選用。將恆溫水浴調節至55±0.5°C，將小鼠放到熱板上，測定小鼠的正常痛閾反應(舔後足，踢後腿或跳躍)時間 (以平均值不超過30s為合格)。取篩選合格小白鼠50隻，將其隨機分為5組，每組10隻。 即高劑量組2. 6g/kg,中劑量組I. 3g/kg,低劑量組0. 65g/kg,空白組給予等體積水，陽性對 照組給予消炎利膽片0.91g/kg。灌胃給藥，每天一次，連續七天。第七天末次灌胃給藥後 15，30，60min，同上述方法測定痛閾反應。如小鼠在熱板上60s仍無痛閾反應，取出按60s 計算，將所測得的痛閾反應時間值按下式計算各組不同時間痛閾值提高百分率。痛閾值提高百分率=(用藥後平均反應時間-用藥前平均反應時間用藥前平 均反應時間X 100%。實驗結果本發明產品膠囊各劑量組和陽性藥組與空白對照組組間比較差異有顯 著性意義p < 0. 05,且在給藥後60min與空白組比較有極顯著性差異p < 0. 01,陽性對照 組在給藥後60min與空白組比較p < 0. 05，且各給藥組小鼠給藥後與空白組比較其痛閾明 顯提聞，痛閾提聞率明顯增大。實驗結論本發明產品膠囊各劑量組和陽性藥組與空白對照組組間比較差異有顯 著性意義p < 0. 05,且在給藥後60min與空白組比較有極顯著性差異p < 0. 01,陽性對照 組在給藥後60min與空白組比較p 0. 05，但受試物高劑量組、低劑量組及陽性對照組能明顯減少受試動物的扭 體次數，在一定程度上起到鎮痛作用。實驗結論分析表明，各給藥組對醋酸刺激所致小鼠疼痛具有一定的緩解作用。(五)、本發明產品膠囊對二甲苯致小鼠耳廓炎症的影響 取合格小白鼠50隻，雌雄兼用，將其隨機分為5組，每組10隻。即高劑量組2. 6g/ kg,中劑量組I. 3g/kg，低劑量組0. 65g/kg，空白組給予等體積蒸餾水，陽性對照組給予消 炎利膽片0.91g/kg。灌胃給藥，每天一次，連續七天。第七天末次灌胃給藥後30min，各鼠 右耳滴二甲苯50ul/只致炎，15min後處死動物，以直徑6_的打孔器取左右耳相同部位耳 片稱重，以左右耳片重量差為炎症腫脹度，實驗結果本發明產品膠囊各劑量組及陽性對照藥組與空白組組間炎性腫脹度比 較，空白組腫脹度高於各給藥組，且本發明產品膠囊高劑量組與空白組比較，差異有顯著性 意義，P < 0. 05,其餘各組差異均無顯著性意義。實驗結論實驗結果分析表明，本發明產品膠囊各劑量組及陽性對照藥對二甲苯 致小鼠耳廓炎症有一定的抑制作用，其中本發明產品膠囊高劑量組對於耳腫具有明顯抑制 作用，提示本發明產品膠囊對於耳腫的抑制作用呈劑量依賴性。(六)、本發明產品膠囊對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響
實驗方法昆明種小白鼠50隻，雌雄兼用，將其隨機分為5組，每組10隻。即高劑 量組2. 6g/kg,中劑量組I. 3g/kg,低劑量組O. 65g/kg,空白組給予等體積水，陽性對照組給 予消炎利膽片0.91g/kg。灌胃給藥，每天一次，連續七天。第七天末次灌胃給藥後30min， 各鼠靜脈注射O. 5%伊文思藍生理鹽水液O. lml/10g，隨即注射O. 6%醋酸O. 2ml/只，20min 後脫頸椎處死動物，剪開腹部皮膚，以生理鹽水分數次洗滌腹腔，取洗出液合併，加生理鹽 水至10ml，3000rpm/min離心15min，取上清液於590nm處比色，以吸光度為炎性滲出指標。實驗結果本發明產品膠囊各劑量組及陽性對照藥組與空白組組間吸光度比較， 空白組高於給藥組，且各給藥組與空白組比較差異均具有顯著性意義。實驗結論實驗結果分析表明，各給藥組能明顯抑制醋酸誘導的小鼠腹腔毛細血 管通透性增加，各給藥組藥物具有一定的抗炎作用。(七)、本發明產品膠囊對膽汁流量的影響按文獻法，取體重200g以上SD大鼠50隻，雌雄各半，分為5組，即本發明產品膠 囊高、中、低劑量組，陽性藥物消炎利膽片組，空白對照組，給藥劑量分別為受試藥高劑量組 I. 8g/kg、中劑量組O. 9g/kg、低劑量組O. 45g/kg、陽性對照藥消炎利膽片組O. 63g/kg、空白 組給予等體積生理鹽水。試驗前12小時禁食不禁水，試驗時以水合氯醛麻醉，仰位固定，沿 腹正切2-5cm開腹，找出胃幽門部，翻轉十二指腸，找到膽管，在其下方穿線，結紮乳頭部， 向肝臟方向作V形切口，插入引流導管，固定，收集膽汁，手術後以止血鉗夾閉腹壁，紗布覆 蓋保溫。穩定20min後，先收集膽汁30min，作為給藥前正常值，然後經十二指腸注射給藥， 給藥後每30min收集膽汁I次，共3次。實驗結果本發明產品膠囊各劑量組及陽性對照藥組與空白組組間進行給藥前 及給藥後累計膽汁流量比較，給藥前30min內各給藥組與空白組膽汁流量比較差異均無 顯著性意義，給藥後給藥組與空白組累計膽汁流量比較差異有顯著性意義，除本發明產品 膠囊中劑量組外(P <0.05)，其餘各給藥組與空白組比較差異均具有極顯著性意義(P < O. 01)。實驗結論實驗結果分析表明，三種劑量的受試藥物及陽性藥物均能顯著增加大 鼠膽汁排泌量。空白對照組在給予生理鹽水後的90min內，膽汁排泌量呈緩慢增加趨勢，而 受試藥物及陽性藥物皆使膽汁流量較給藥前的本底值增加，提示受試藥物及陽性藥均具有 促進膽汁分泌的作用。(八)、本發明產品膠囊對CCL4所致小鼠急性肝損傷的影響昆明種健康小鼠60隻，雌雄各半，體重18_22g，隨機分為6組，每組10隻。分別 為正常組，模型組，低、中、高劑量給藥組及陽性對照組。給藥組小鼠灌胃給予本發明產品膠 囊，低劑量組為O. 65g/kg，中劑量組I. 30g/kg,高劑量組2. 60g/kg,陽性對照藥組給予護肝 片2. 19mg/kg,每天一次，連續7d。正常組和模型組小鼠灌胃給予蒸餾水，O. 4ml/只。最後一 次給藥24h後，模型組小鼠和給藥組小鼠腹腔注射I % CCl4大豆油溶液(V v) O. lml/10g 體重，空白對照組給予同等劑量的大豆油溶液，禁食不禁水。16h後，小鼠眼眶取血，測定 血清中ALT、AST，頸椎脫曰處死小鼠，取肝組織，稱重.計算肝臟指數，肝臟指數=肝臟重 量+體重X 100%，切取O. 5g肝臟做組織病理學檢查，同時取部分肝臟製備10%肝組織勻 漿，_80°C保存備用，測定肝組織SOD、MDA含量。實驗結果
I.肝組織肉眼觀察實驗結束時，取肝臟進行肉眼觀察，空白對照組被膜光滑，呈紅褐色，質地柔軟；模 型對照組肝臟與膈肌及肝小葉間粘連嚴重，色淡，質地偏硬，邊緣較鈍，胞膜表面粗糙，部分 呈結節樣並附有白色膿狀物，其肝臟指數高於空白對照組。各治療組肝小葉間也有粘連，但 程度較模型對照組輕，色暗紅，質地中等，肝臟指數略高於空白對照組而明顯低於模型組。2.生化指標檢測結果本發明產品膠囊各劑量組及陽性對照藥組與空白組組間進行生化指標比較，模型 組小鼠血清ALT、AST的水平均極顯著地高於空白對照組(p < 0. 01)，其組織SOD含量明顯 低於空白組(P < 0. 01)、而組織MDA含量顯著高於空白組(p < 0. 01)。各給藥組小鼠血清 ALT、AST的水平顯著低於模型組(p < 0. 01)，組織SOD含量明顯高於模型組(p < 0. 05)， 組織MDA含量低於模型組且高劑量組具有顯著性差異(p < 0. 05)。實驗結論各給藥組小鼠肝臟指數與模型組比較未見顯著性差異，但模型組小鼠 的肝臟指數明顯高於各給藥組，綜合各生化指標的結果分析，可以認為本發明產品膠囊各 劑量組對於小鼠急性實驗性肝損傷具有一定的保護作用，且這種作用呈劑量相關性。(九)、本發明產品膠囊對CCL4所致大鼠慢性肝損傷的影響實驗方法取SD大鼠50隻，隨機分成5組，分別為空白對照組，模型對照組，本 發明產品膠囊低、高劑量組，陽性對照組。每組10隻動物，除空白對照組外，其它各組均給 予腹腔注射10%的四氯化碳大豆油溶液(V/V)，0. lml/100g，每周二次，連續10周，而空 白對照組則按0. lml/100g給予不含四氯化碳的大豆油溶液。造模的同時給藥，本發明產 品膠囊低、高劑量組灌胃給藥劑量分別為0. 45g/kg、l. 8g/kg，陽性對照組灌胃給藥劑量為 I. 61mg/kg，模型對照組和空白對照組灌胃給予等容量蒸餾水，毎日給藥一次，連續10周。 實驗中觀察各組大鼠的精神狀態、活動情況、毛髮光澤度、進食以及排洩情況，每周稱重一 次。第10周末，大鼠禁食禁水12小時，稱體重，全部動物取血及肝臟組織備用。生化指標檢測方法大鼠以20%水合氯醛溶液腹腔注射麻酔後，沿腹正中線暴 露其腹腔臟器。暴露腹主動脈，並用取血針刺入，而後以負壓真空管取血5ml。37°C水浴 IOmin, 3000rpm/min離心IOmin,取上清。半自動生化分析儀測定血清生化指標AST、ALT、 Tp 和 ALB0取肝臟組織、測定羥脯氨酸大鼠腹主動脈取血後，迅速取其肝臟，置冰冷的生理 鹽水中反覆衝洗，剔除脂肪及結締組織，稱重，計算肝臟指數，方法同4，取部分肝臟置於 10%甲醛溶液中，待做組織病理學檢查，同時切取部分肝臟約0. 5g左右，置於Ep管內，迅速 轉移至_80°C冰箱保存備用，羥脯氨酸測定採用鹼水解法，按試劑盒操作。實驗結果I.動物一般情況實驗過程中，模型對照組的大鼠在腹腔注射CCL4後均有趴伏，體態呆板，精神萎 靡，食慾減退，行動遲緩等現象，一般經12-24小時後可恢復，並表現為毛髮光澤度差，多數 大鼠出現腹瀉等症狀。而各藥物組的大鼠在初期情況好於模型對照組，行為活動基本正常， 注射CCL42周後雌性大鼠陸續出現扭體、精神萎靡，食慾減退，行動遲緩等現象，一般次日可 恢復，但毛色光澤度差，出現腹瀉症狀，注射CCL44周後雄性大鼠也出現類似雌性大鼠的症 狀，但狀態與模型組比較為佳。空白對照組大鼠精神狀態好，食慾佳，大便正常、體重增長明顯。2.肝組織肉眼觀察實驗結束時，取肝臟進行肉眼觀察，空白對照組被膜光滑，呈紅褐色，質地柔軟；模 型對照組肝臟與膈肌及肝小葉間粘連嚴重，呈土黃色，質地偏硬，邊緣較鈍，胞膜表面粗糙， 部分呈結節樣並附有白色膿狀物，其肝臟指數明顯高於空白對照組(P < 0.01)。各治療組 肝小葉間也有粘連，但程度較模型對照組輕，色暗紅，質地中等，肝臟指數略高於空白對照 組而明顯低於模型組(P < 0. 05)。3.生化指標檢測結果各組生化指標檢測結果表明，模型組大鼠血清ALT、AST的水平均極顯著地高於空 白對照組(p<0.01)，TP、ALB均明顯下降(p< 0.01)，且組織中羥脯氨酸含量明顯上升 高於空白對照組(p<0.01)。各給藥組大鼠血清ALT、AST的水平均顯著低於模型組(p <0.01) ;TP、ALB水平均明顯高於模型組且高劑量組ALB與模型組比較有顯著性差異(p < 0. 05);各給藥組肝組織中羥脯氨酸含量明顯低於模型組(p < 0. 01)。實驗結論實驗結果分析表明，本發明產品膠囊及陽性對照藥可以通過減輕肝組 織損傷的形態學變化，降低血清ALT、AST及肝臟組織Hyp的水平，提高TP、ALB的含量，從而 有效地緩解CCL4誘導的大鼠慢性肝損傷。實驗總結綜上所述，供試藥本發明產品膠囊具有抗炎、鎮痛作用，可以明顯增加 大鼠膽汁流量，具有利膽作用，對實驗性肝損傷具有一定的保護作用，臨床上可以將其用於 治療慢性肝炎，肋痛和急慢性膽囊炎，膽管炎，以及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝等功效。二、本發明急性毒性(halflethaldose, LD50)為臨床安全用藥提供參考依據。方法取體重18 22g 昆明種小鼠20隻，雌雄各半。先在實驗室飼養2日，以適應實驗室環境。實驗前禁食，不禁 水，以50%濃度的本發明產品膠囊溶液，0. 8ml/20g/次，1天給小鼠灌胃1次，給藥後正常餵 養，觀察7日內小鼠有無行為活動異常及死亡，各鼠皮毛、二便、飲食狀態等有無異常改變。 藥後24h以及7d內小鼠行為活動自如，飲食正常，皮毛光澤，二便未見異常變化,7d內未見 小鼠死亡。最大耐受量測定結果為20g/kg，相當於臨床成人用藥量的222倍，實驗結果顯示 本發明產品膠囊毒性低微。三、本發明長期毒性實驗本發明以0. 45g/kg、2. 25g/kg、4. 5g/kg高、中、低三個劑量組灌胃給藥，每天1次， 連續用藥3個月。停藥後每組留10隻動物(雌雄各半)，再飼餵3周進行恢復期觀察。給 藥及恢復期間，觀察實驗大鼠體重、攝食量、行為活動、精神狀況、毛色及二便等狀況，將80隻SD大鼠，雌雄各半，隨機分為4組，即本發明產品膠囊高、中、低劑量組及 空白對照組，每組20隻，按體重3ml/200g灌胃給藥，劑量為高劑量組4. 5g/kg、中劑量組 2. 25g/kg、低劑量組0. 45g/kg,空白對照組給予水,每天給藥1次，連續給藥3個月。三個 月末取10隻動物，從大鼠腹主動脈取血，部分至抗凝管中，用於血液學指標檢測，部分至血 液生化管內製備血清，用於血液生化指標檢測檢，取血後處死動物，取臟器包心、肝、脾、肺、 腎，稱其重量計算臟器指數，並切下部分臟器置10%甲醛溶液中，備用。其餘動物停藥後繼 續觀察3周，三周末同上述操作進行各指標檢測。體重實驗結果給藥期間除高劑量組、中劑量組動物在給藥後第九周，低劑量組給藥後第十周開始出現腹瀉症狀且高劑量組伴有輕度嗜睡外，各用藥組的動物在給藥期間的 攝食量、行為活動、精神狀況及毛色均未見異常。雖在此期間用藥組動物出現了體重增長緩 慢甚至體重減輕的症狀且與空白對照組比較有顯著性差異(P < 0. 01)，但實際觀察中並未 見實驗動物體重急劇下降以至影響其正常行為的現象，且上述腹瀉及輕度嗜睡症狀在停藥 恢復期間並未出現，各給藥組與空白組動物在恢復期間體重均增加，差異無顯著性意義。血液學指標實驗結果由表2給藥期間，用藥組與空白對照組間各血液學指標比 較，雖個別組的個別指標(低劑量組的LYMPH%、HGB、RBC、高劑量組的RBC)出現顯著性差 異(P 0. 05)。血液生化學指標檢測結果由表3知，給藥期間及恢復期末，各給藥組與空白對照 組各生化指標間比較無顯著性差異(P > 0. 05)。系統屍解及組織病理學檢查結果由表4知，給藥期間，用藥組與空白對照組間髒 器指數比較，各給藥組脾、肺臟器指數高於對照組且差異具有顯著性意義(P 0.05)，系統屍解時各給藥組主要臟器與空白組 比較未見明顯改變。實驗結論本發明產品膠囊連續用藥3個月，用藥後期給藥動物出現腹瀉體重減 輕的症狀，且給藥組動物肺臟、脾臟有增大趨向，但停藥後上述症狀在恢復期內均恢復至正 常，分析出現上述症狀的原因可能是本品處方中含有大黃所致，故建議將上述可能出現的 症狀列為本品的副作用。綜上所述，連續用藥3個月，各用藥組動物一般觀察指標、血液學指標、血液生化 學指標、臟器係數以及重要組織臟器形態學與空白對照組比較，均未見明顯毒性病理性改變。給藥三個月和恢復期結束後檢測實驗大鼠的血液學指標、血液生化學指標、病理 形態學及各臟器係數的變化情況，均未見明顯異常改變。結論本發明產品膠囊3個月長期毒性實驗結果，未發現明顯毒性反應。四、臨床本發明具有清熱解毒，疏肝利膽。用於慢性肝炎，肋痛和急慢性膽囊炎，膽管炎，以 及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝。(一 )診斷標準慢性肝炎診斷標準慢性肝炎西醫診斷標準(參照2000年9月中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、 肝病學會西安會議聯合修訂的《病毒性肝炎防治方案》制訂)a.急性肝炎病程超過半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HbsAg攜帶史。b.具有肝炎症狀、體徵及肝功能異常。c.同一病原檢驗陽性。發病日期不明，或雖無肝炎病史，但影像學、腹腔鏡或肝活體組織病理檢查符合慢 性肝炎改變，或根據症狀、體徵、化驗綜合分析亦可作出診斷。
中醫慢性肝炎肝膽鬱熱證候診斷標準(參照中藥新藥臨床研究指導原則(試行 版)制定)。主症身目俱黃，黃色鮮明，脅肋疼痛，胃脘疼痛，口乾而苦，情緒抑鬱或煩躁易怒。次症食少，呃逆噯氣，喜太息，吞酸嘈雜。舌質紅，苔黃，脈弦數。具有2個主症以上或1個主症、2個次症以上,結合舌脈即可確診。膽囊炎診斷標準診斷標準(根據衛生部「中藥新藥臨床研究指志原則」1993版、《實用中醫膽病學》 人民衛生學出版社1999年版)慢性膽囊炎西醫診斷標準①持續右上腹鈍痛或不適感，或肩胛區疼痛。②有噁心、噯氣、泛酸、腹脹和胃部灼熱等消化不良症狀，進食油膩食物後加重。③病程長，病程經過有急性發作和緩解交替的特點。④膽囊區有輕度壓痛或叩擊痛。⑤B超可見膽囊壁毛糙增厚，膽囊縮小或變形，或伴有膽囊結石。⑥膽囊造影可見膽囊縮小或變形，膽囊收縮功能不良，或膽囊顯影淡薄，或可見膽
囊結石。凡具備⑤、⑥兩項中之一，加①_④項中之二項者，即可診斷急性膽囊炎西醫診斷標準1.白細胞總數> 10X10的9次方/L核左移。2.腹部X線膽囊區可見陽性結石。3. B超檢查示膽囊增大，壁厚大於3. 5mm,內有強光團伴聲影。4.靜脈膽道造影膽囊不顯影。5. CT或MR顯示膽囊結石。中醫膽囊炎肝膽鬱熱證候診斷標準(參照中藥新藥臨床研究指導原則(試行版) 制定)。主症右上腹鈍痛，有輕度壓痛或叩擊痛，噯氣吞酸。次症上腹飽脹，進油膩加重，噁心嘔吐，口苦咽幹。舌質紅，苔黃，脈弦數。具有2個主症以上或1個主症、2個次症以上,結合舌脈即可確診。(二)治療方法1、治療組肝膽莉寧膠囊，口服，一次5粒，一日2 3次。2、對照組慢性肝炎護肝片。口服，一次4片，一日3次。慢性膽囊炎消炎利膽片口服，一次6片，一日3次上述藥物慢性肝炎療程12周。隨訪3-6個月。慢性膽囊炎療程4周。(三)療效觀察性指標慢性肝炎療效觀察性指標相關症狀、體徵
肝、脾臟B超檢查肝功能檢查肝炎病毒標誌物檢查膽囊炎療效觀察性指標主要相關症狀食入作脹，胃納不馨，噯氣，□苦，□幹，脅脘脹痛，噁心，便秘，頭目眩暈，腰痛，婦 女經少、經淡，烘熱，心煩等，每周觀察其變化。相關體徵舌，苔，脈，體溫，脈搏，中上腹及右上腹壓痛及叩擊痛，鞏膜、皮膚黃染等。相關理化檢查血白細胞計數及分類。肝功能檢查。血脂檢查。(四)療效判定慢性肝炎療效評定標準1、慢性B型肝炎顯效症狀消失，肝脾恢復正常或回縮，無壓痛及叩痛，肝功能復常，HBV DNA、 HbeAg、HbsAg均陰轉。以上各項指標穩定6個月以上。有效症狀明顯減輕或消失，肝脾腫大穩定不變，無明顯壓痛及叩痛，肝功能檢查 恢復正常或較治療前異常值下降50%以上，HBV DNA、HbeAg、HbsAg有1項陰轉。以上各項 指標穩定3個月以上。無效未達到上述標準者。2、慢性C型肝炎顯效症狀消失，肝脾恢復正常或回縮，無壓痛及叩痛，ALT復常及HCV RNA陰轉。 以上各項指標穩定6個月以上。有效症狀明顯減輕或消失，肝脾腫大穩定不變，無明顯壓痛及叩痛，ALT復常或 HCV RNA陰轉。以上各項指標穩定3個月以上。無效未達到上述標準者。3、證候療效判定標準臨床痊癒症狀、體徵消失或基本消失，證候積分減少> 95%。顯效症狀、體徵明顯改善,證候積分減少> 70%。有效症狀、體徵均有好轉，證候積分減少> 30%。無效症狀、體徵均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。注計算公式(尼莫地平法)證候積分減少=(治療前總積分-治療後總積分)/ 治療前總積分X 100%，以百分數表示。4、主要檢測指標的療效評價a.降酶顯效療程結束後，且較已知藥物恢復正常時間縮短，停藥3個月以上無反跳者。有效療程結束後，ALT、AST恢復正常，停藥3個月以內有反跳現象，但再次用藥仍有效者。無效達不到上述標準者。b.退黃(降低血清膽紅素):顯效SB降至正常時間比已知有效對照藥顯著縮短，停藥3月後無復發。有效SB降至正常時間與已知有效對照藥無顯著性差異者。無效達不到上述標準者。c.恢復血漿白蛋白、球蛋白或血清蛋白電泳比值顯效療程結束後，上述比值恢復正常，停藥3月後無復發。有效療程結束後，上述比值與對照組比較有顯著改善。無效療程結束後，上述比值無明顯變化者。膽囊炎療效判定(根據國家中醫藥管理局全國中醫膽石病醫療中心全國協作網絡會議制訂標準 1999)1、疾病療效判定標準臨床痊癒症狀體徵積人減少> 95%，影像學檢查正常。顯效症狀、體徵積分減少> 70%，基本影像學檢查符合顯效標準。有效症狀、體徵積分減少> 30%，影像學檢查達有效標準。無效症狀、體徵積分減少< 30%，影像學檢查均無改善。2、影像學療效判定標準痊癒膽囊或膽管壁的壁厚、毛糙、透聲三項恢復正常。顯效以上2項或2項以上改善。有效以上1項或1項以上改善。無效以上3項都無改善。(五)統計學處理方法以t檢驗，X2檢驗為主要統計方法。(六)療效觀察結果治療慢性膽囊炎30例。治療組慢性膽囊炎痊癒27例(90.0%)，顯效1例 (3.33%)，有效1例(3.33%)，無效1例(3.33%)。總顯效率93.3%，總有效率96.7%。 對照組總顯效率76 %，總有效率86 %。治療慢性B型肝炎30例。顯效M例(80.0% )，有效5例(16.7% )，無效1例 (3.3%)。總有效率96.7%。對照組總顯效率73%，總有效率82%。本發明可以顯著提高肝膽精密患者的臨床療效，與同類藥品文獻數據相比療效相 當，口服安全值得在臨床上推廣使用。
具體實施例方式—種治療肝膽疾病的中藥，採用如下組合的中藥原料配方酒大黃60_1208，綠豆 260-3408，豬膽粉 20-408，桅子 10_208，鬱金 5_10g。將中藥原料配方中的酒大黃、綠豆、豬膽粉按照質量比例準備好後粉碎為80_100 目的藥粉備用；在配方含量中取得質量百分比為50%的鬱金粉碎為80-100目的藥粉備用；取配方中桅子及剩餘質量百分比50 %的鬱金，加水煎煮兩次，第一次加水8倍量煎煮2小 時，濾過，第二次加6倍量水煎煮1. 5小時，濾過，合併兩次濾液，將濾液濃縮成浸膏(60°C測 定比重為1. 20)，將浸膏與前述粉碎藥材直接攪拌混合，對攪拌混合後的藥物採用乾燥箱進 行乾燥處理，乾燥溫度為60°C，乾燥後的藥粉裝膠囊既為成品藥。實施例1 :酒大黃60g,綠豆280g,豬膽粉30g,桅子10g,鬱金5g,適於急慢性膽囊 炎，膽管炎的治療。實施例2 :酒大黃80g，綠豆300g，豬膽粉40g，桅子15g，鬱金7g，適於脂肪肝和酒 精肝的治療。實施例3 :酒大黃120g，綠豆260g，豬膽粉40g，桅子20g，鬱金10g，，適於肝硬化的治療。將配方中酒大黃、綠豆、豬膽粉及50%鬱金同時粉碎為80-100目的藥粉，備用；另 取配方中桅子及剩餘50%鬱金，加水煎煮兩次，第一次加8倍量水煎煮2小時，濾過，第二次 加6倍量水煎煮1. 5小時，濾過，合併兩次濾液，濾液濃縮至成浸膏(60°C，比重為1. 20)，將 浸膏與前述粉碎藥材直接混合，乾燥溫度為60°C，乾燥後的藥粉裝膠囊既為成品藥。
權利要求
1.一種治療肝膽疾病的中藥，其特徵是採用如下組合的中藥原料配方酒大黃60-120g,綠豆 260-340g，豬膽粉 20_40g，梔子 10_20g，鬱金 5_10g。
2.按照權利要求I所述的ー種治療肝膽疾病中藥的製備方法，其特徵是將中藥原料配方中的酒大黃、緑豆、豬膽粉按照質量比例準備好後粉碎為80-100目的藥粉備用；在配方含量中取得質量百分比為50%的鬱金粉碎為80-100目的藥粉備用；取配方中梔子及剩餘質量百分比50%的鬱金，加水煎煮兩次，第一次加水8倍量煎煮2小時，濾過，第二次加6倍量水煎煮I. 5小時，濾過，合併兩次濾液，將濾液濃縮成浸膏(60°C測定比重為I. 20)，將浸膏與前述粉碎藥材直接攪拌混合，對攪拌混合後的藥物採用乾燥箱進行乾燥處理，乾燥溫度為60°C，乾燥後的藥粉裝膠囊既為成品藥。
全文摘要
本發明涉及一種治療肝膽疾病的中藥及其製備方法，採用如下組合的中藥原料配方酒大黃60-120g，綠豆260-340g，豬膽粉20-40g，梔子10-20g，鬱金5-10g。將配方中酒大黃、綠豆、豬膽粉及50％的鬱金同時粉碎為80-100目的藥粉，備用；另取配方中梔子及剩餘50％的鬱金，加水煎煮兩次，第一次加8倍量水煎煮2小時，濾過；第二次加6倍量水煎煮1.5小時，濾過，合併兩次濾液，濾液濃縮至成浸膏(60℃，比重為1.20)，將浸膏與前述粉碎藥材直接混合，乾燥溫度為60℃，乾燥後的藥粉裝膠囊既為成品藥。本發明與現有技術相比具有以下優點成本低廉、使用方便、見效快，可達到根治不復發。對慢性肝炎，肋痛和急慢性膽囊炎，膽管炎，以及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝有很好的療效。
文檔編號A61K36/9066GK102657827SQ20121017972
公開日2012年9月12日 申請日期2012年6月1日 優先權日2012年6月1日
發明者侯明明, 劉明, 劉豔, 張濤, 王麗娟, 金海英, 陳洪生 申請人:金海英