培哚普利新晶型的製作方法

2023-11-06 06:31:22 1

專利名稱：培哚普利新晶型的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學技術領域。具體涉及培哚普利的新晶型。
背景技術：
培哚普利是一種抗高血壓藥。它的化學名為[2S-[1-[R*，(R*)]，2α，3α β，7αβ]]-1-[2-[[1-(乙氧羰基)丁基]氨基]-1-氧丙基]八氫-1H-吲哚-2-羧酸叔丁胺鹽英文名[2S-[1-[R*，(R*)]，2α，3αβ，7αβ]]-1-[2-[[1-(Ethoxycarbonyl)butyl]amino]-1-oxopropyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid tert-butylaminesalt結構式如下 培哚普利具有多種晶型，據文獻(US2003/0186896，US2004/0029813，US2003/0158121，WO2004/113293等)報導，培哚普利現有晶型5種(α、β、γ、δ、ε)。
在US2003/0186896中報導了α型及其製備方法。
在US2004/0029813中報導了β型及其製備方法。
在US2003/0158121中報導了γ型及其製備方法。
在WO2004/113293中報導了δ、ε型及其製備方法。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在於研究設計培哚普利的新晶型及其製備方法。
本發明公開了一種培哚普利的新晶型，該晶型定名為A型。其有下列特徵(1)X-ray粉末衍射(XPRD)特徵衍射峰(2θ)5.20°，8.41°，9.47°，15.72°，20.66°，21.01°.21.38°，24.12°，26.44°。(見圖1)。
(2)差示掃描量熱儀(DSC)特徵吸熱峰脫水和轉晶吸熱峰的峰頂溫度分別為72.97℃、113.52℃、119.35℃，分解吸熱峰的峰頂溫度分別為151.29℃、164.72℃(見圖2)。測定條件30～200℃，升溫速率10℃/min，加蓋密封，氮氣50mL/min環境。
(3)熱失重(TG)特徵失重量90℃前失重1.733％，90～145℃失重6.349％(見圖3)。測定條件30～200℃，升溫速率10℃/min，氮氣120mL/min環境。
本發明的另一目的是公開了培哚普利A型結晶的製備方法，該方法包括下列步驟(1)將培哚普利溶解在醇、或醇與水，或四氫呋喃與水中，培垛普利與溶劑的比例為1∶1-3(2)加入C3-C6酮，培垛普利與酮的比例為1∶0.5-1
(3)冰水浴中冷卻，分離得到白色固體；(4)晾乾或40℃下烘乾，得A型結晶的培哚普利。
本發明的方法中所述的醇為C2-C8的醇或各種醇的混合物，如乙醇，異丙醇，異丁醇或它們的混合物。優先為異丙醇。本發明的方法中所述的酮為丙酮、甲基乙基酮或丁酮或它們的混合物等，優先為丙酮。本發明方法使用的培哚普利為市售的原料。


圖1培哚普利A型晶型的粉末衍射圖橫座標為衍射角(2θ)，縱座標為強度(CPS)。
圖2培哚普利A型晶型的DSC圖譜縱座標為熱流量，橫座標為溫度。
圖3培哚普利A型晶型的TG圖譜縱座標為重量百分比，橫座標為溫度。
圖4實施例1培哚普利A晶型的粉末衍射圖縱座標為強度(CPS)，橫座標為衍射角(2θ)。
圖5實施例1中培哚普利A型晶型的DSC圖譜縱座標為熱流量，橫座標為溫度。
圖6實施例1培哚普利A型晶型的TG圖譜縱座標為重量百分比，橫座標為溫度。
圖7實施例2培哚普利A型晶型的粉末衍射圖縱座標為強度(CPS)，橫座標為衍射角(2θ)。
圖8實施例2中培哚普利A型晶型的DSC圖譜縱座標為熱流量，橫座標為溫度。
圖9實施例2培哚普利A型晶型的TG圖譜縱座標為重量百分比，橫座標為溫度。
圖10實施例3培哚普利A型晶型的粉末衍射圖縱座標為強度(CPS)，橫座標為衍射角(2θ)。
圖11實施例3中培哚普利A型晶型的DSC圖譜縱座標為熱流量，橫座標為溫度。
圖12實施例3培哚普利A型晶型的TG圖譜縱座標為重量百分比，橫座標為溫度。
具體實施例方式實施例1稱取10g培哚普利樣品，加入至圓底燒瓶中，分別加入12mL異丙醇，2mL水(V∶V＝6∶1)，加熱至45～48℃回流，直至完全溶解，然後加入6mL丙酮，繼續攪拌30分鐘。停止攪拌，冰水浴冷卻，有白色結晶析出，繼續冷卻直至結晶完全。抽濾，晾乾或低於45℃下烘乾。粉末衍射圖見圖4，DSC圖見圖5，TG圖見圖6。
實施例2稱取50g培哚普利樣品，加入至圓底燒瓶中，分別加入50mL異丙醇，10mL乙醇，5mL水，攪拌，加熱至約45℃，直至完全溶解，然後慢慢滴加入30mL丙酮。繼續攪拌約30分鐘。停止攪拌，冰水浴冷卻，有白色結晶析出，繼續冷卻直至結晶完全。抽濾，晾乾或低於45℃下烘乾。粉末衍射圖見圖7，DSC圖見圖8，TG圖見圖9。
實施例3稱取100g培哚普利樣品，加入至圓底燒瓶中，分別加入300mL四氫呋喃，25mL水，攪拌，加熱至約45℃，回流，直至完全溶解，然後慢慢滴加入100mL丙酮。繼續攪拌約30分鐘。停止攪拌，冰水浴冷卻，有白色結晶析出，繼續冷卻直至結晶完全。抽濾，晾乾或低於45℃下烘乾。粉末衍射圖見圖10，DSC圖見圖11，TG圖見圖12。
實施例4方法同例1，溶劑第一步為乙醇，第二步為甲基乙基酮。
實施例5方法同例2，溶劑第一步為乙醇，第二步為丁酮。
權利要求
1.一種培哚普利A型結晶，其特徵在於該A型結晶具有下列特徵(1)X-ray粉末衍射特徵衍射峰2θ5.20°，8.41°，9.47°，15.72°，20.66°，21.01°.21.38°，24.12°，26.44°；(2)差示掃描量熱儀特徵吸熱峰脫水和轉晶吸熱峰的峰頂溫度分別為72.97℃、113.52℃、119.35℃，分解吸熱峰的峰頂溫度分別為151.29℃、164.72℃。測定條件30～200℃，升溫速率10℃/min，加蓋密封，氮氣50mL/min環境；(3)熱失重特徵失重量90℃前失重1.733％，90～145℃失重6.349％，測定條件30～200℃，升溫速率10℃/min，氮氣120mL/min環境。
2.一種製備A型培哚普利A型結晶的方法，包括如下步驟(1)將培哚普利溶解在醇、或醇與水，或四氫呋喃與水中；(2)加入C2-C6酮；(3)冰水浴中冷卻，分離得到白色固體；(4)晾乾或40℃下烘乾，得培哚普利A型結晶。
3.如權利要求2所述的培哚普利A型結晶的製備方法，其特徵在於其中所描述的醇為C2-C8的醇或它們的混合物。
4.如權利要求3所述的醇為乙醇，異丙醇或異丁醇或它們的混合物。
5.如權利要求4所述的醇為異丙醇。
6.如權利要求2所述的培哚普利A型結晶的製備方法，其特徵在於其中所述的酮為C3-C6的酮或它們的混合物。
7.如權利要求6所述的酮為丙酮、甲基乙基酮或丁酮或它們的混合物。
8.如權利要求7所述的酮為丙酮。
全文摘要
本發明屬於藥物化學技術領域。本發明公開了一種培哚普利新晶型A型結晶。本發明的A型結晶通過X－ray粉末衍射特徵吸收峰及差示掃描熱儀特徵吸收峰進行確證。本發明提供了該A型結晶的製備方法。
文檔編號C07D209/02GK101092386SQ20061002775
公開日2007年12月26日 申請日期2006年6月19日 優先權日2006年6月19日
發明者王丹華, 胡秀榮, 周虎, 李小奎, 杜開雄 申請人:浙江華海藥業股份有限公司