治療慢性結膜炎的中藥製劑的製作方法

2023-11-06 12:05:52

專利名稱：治療慢性結膜炎的中藥製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療慢性眼結膜炎的中藥眼用製劑，該製劑由金銀花、密蒙花、野菊花、薄荷、珍珠、冰片等中藥原料加工製成。
背景技術：
眼結膜炎是人們對具有傳染性和流行性的眼睛發紅、結膜充血(或出血)、分泌物增多的急性細菌性或病毒性或過敏性結膜炎的統稱。
根據中醫的論述，本病的病因有三種1.外感風熱患目疾後失養，風熱餘邪未盡，邪與瘀結，阻滯脈絡，而形成白晴絲脈縱橫虯赤，久而不愈(《證治準繩》)。
2.肝臟內熱燻蒸，充發於目而致目熱赤澀而痛(《諸病源候論》)。
3.肝臟有熱，熱鬱脈阻，絡滯血瘀，津液不能上榮於目，故目中乾澀而赤痛(《聖濟總濟》)。
本病外因風熱餘邪滯留，內由臟腑鬱熱上蒸於目，其特點為如下病因以風與熱為主，養目之液不足為其次。
病位病變在上、下胞瞼和白睛。
相關臟腑在肺、肝和脾胃。肺主氣，白睛屬肺，為氣輪。肝主目，目為肝之竅，脾胃主肌肉，上下胞瞼屬脾胃為肉輪。
病機①風熱餘邪未盡、客阻眵瞼和白睛之脈絡。
②臟腑中肺、肝、脾胃鬱熱，蒸灼目竅。
③脈絡阻滯，陰液不能上潤，或日久傷陰，目失潤養。
風熱客阻，可至胞瞼肉麵和白睛脈絡縱橫紆曲虯赤；風邪所客則自癢；熱邪所蒸則生眵，目內灼熱不爽；熱鬱絡滯陰液不能上榮或日久傷陰則目乾澀痛。由於本病多為餘熱未盡所致，故而形成邪微病輕，勢緩遷延的特點，臨床表現為體徵較輕，症狀為重，甚者癢澀痛難忍，不能久視，影響工作和學習。
目前治療眼結膜炎多使用抗菌藥物和抗過敏藥物，但對慢性眼結膜炎沒有很好的有效藥物，中國專利公開過一些使用中藥治療眼結膜炎的方法，如CN1207322、CN1132627、CN1108556、CN1100953、CN89105757.9，這些專利的配方都沒有成功的用於臨床，而且配方組分複雜，原料價格昂貴。

發明內容
本發明提供了一種新的中藥配方，該配方用於配製治療慢性結膜炎的中藥眼用製劑。
該配方的組成如下金銀花、密蒙花、野菊花、薄荷、珍珠、冰片該配方的功能與主治是清熱疏風，退赤止癢，養陰明目。用於風熱客絡所致的眼瞼及白晴赤脈紆曲，或赤脈隱隱，眼部刺癢乾澀，磨痛灼熱，或有眼眵，不耐久視，久視酸痛(慢性結膜炎)。
根據中醫理論，本病在治則治法方面，不宜使用苦寒洩熱，辛散祛風之重劑，而宜選用疏風清熱，退赤止癢，養陰潤目之輕劑。風去熱退則鬱可解，滯能通，赤則退、癢可止、眵可消。陰液生，則澀可潤，痛自消，目能明。
本發明的配方按君臣佐使組方原則確定方中金銀花性甘寒，入肺胃大腸經，有清熱解毒，輕宣疏散之功。內能清臟腑肺胃鬱熱，外能疏散風熱之邪。風熱清，鬱滯散，則白睛、胞瞼紅赤虯脈可退，癢澀刺痛可消。為方中君藥。
方中野菊花，苦辛微寒，入肺肝二經，清熱解毒，有退目赤、去瘙癢之功。密蒙花甘微寒，入肝經、具清肝退翳、明目之職，二者與君藥相合，輔以清肝、肺，退赤翳，止癢澀，明眼目。薄荷性味辛涼，入肝肺經，尤有疏肝滯，解鬱熱之功，以輔金銀花疏散之功不足。三者相伍為臣藥。
方中珍珠，甘鹹寒，入心肝二經，有清肝除翳、鎮降心火、養陰明目之功。為眼科常用外用點眼藥之一。《開寶本草》用本品「點目，祛膚翳障膜」，協助君藥退赤脈，除翳膜，滋陰潤燥，為佐藥。
方中冰片，辛苦微寒、歸心、脾、肺經。其性味清香，為百藥之先，具有通諸竅，散鬱火，去目赤膚翳，明目之功，不僅為點眼之要藥，更能引導他藥通行目竅、協同而治目病。《本草衍義》指出本品「獨行則勢弱，佐使則有功」，也說明其在本處方中的使藥作用。
以上六藥組合，共具清熱疏風，退赤止癢之功。對積年目赤、赤絲虯脈白澀症等病症中屬風熱客阻或日久傷陰之症，尤為適用。
本發明的配方組成中各組分的重量配比如下金銀花50-150份、密蒙花50-150份、野菊花50-150份、薄荷40-120份、珍珠2.5-7.5份、冰片0.5-1.5份本發明的配方組成中優選的各組分的配比如下金銀花75-125份、密蒙花75-125份、野菊花75-125份、薄荷60-100份、珍珠3-7份、冰片0.75-1.25份最優選的配比如下金銀花100份、密蒙花100份、野菊花100份、薄荷80份、珍珠5份、冰片1份本發明的製劑是眼用製劑，優選的製劑是溶液劑、滴眼劑、敷眼劑、眼用膏劑、眼藥水，最優選的製劑是滴眼劑。
本發明的由上述配方配製的眼用製劑的製備方法如下a.取密蒙花、野菊花與薄荷三味藥，加水，水蒸汽蒸餾，收集蒸餾液；b.金銀花加水提取，過濾，濃縮，醇沉，過濾，濃縮，加水；c.珍珠粉碎，加水調成糊狀，加鹽酸水解使溶，靜置，濾過，濾渣再用鹽酸水解，水解液濾過，合併兩次水解液，加熱驅酸，調PH近中性，濃縮，乾燥；d.冰片加水使溶，加入步驟c的珍珠粉，步驟b的金銀花提取液，步驟a的密蒙花等三藥的蒸餾液，藥物可接受的載體，加水，濾過，滅菌。
優選的方法如下以上六味，取密蒙花、野菊花與薄荷三味藥，加蒸餾水，水蒸汽蒸餾，收集(芳香性)蒸餾液，另器貯存；金銀花加水煎煮提取，煎煮液過濾，濾液合併，濃縮至1∶1(藥液∶藥材)濃度，加乙醇沉澱，過濾，濃縮，加蒸餾水，滅菌備用；珍珠粉碎成粉；加水適量調成糊狀，加濃鹽酸水解使溶，靜置分層，濾過，濾渣再用鹽酸加熱回流水解，水解液濾過，合併兩次水解液，水浴加熱驅酸，再調PH近中性，濃縮，乾燥備用；冰片加水研磨使溶，然後按順序加入可溶性珍珠粉、金銀花提取液、密蒙花等三藥的芳香性蒸餾液，以及氯化鈉，對羥基苯甲酸甲酯、丙酯混合物，最後加新鮮蒸餾水，調PH至5.5-6.5，混合均勻。冷藏，濾過，再精濾，濾液滅菌，無菌條件下分裝，包裝即得。
本發明的眼藥，使用方法是，每日三次，每次每隻眼睛2-3滴。
本發明的藥物製劑經動物實驗，表現出良好的有益效果，以下為實驗的內容。
一.本發明的滴眼液對家兔結膜炎的影響1.本發明滴眼液對家兔感染性結膜炎的影響方法參照文獻加以修改進行，家兔結膜囊取材細菌培養，菌檢陰性進行實驗。用無菌棉籤擦上瞼結膜10次後，用無菌手術刀背在上瞼結膜劃5mm×6mm「+」的傷痕，深度以上皮層破而不透為宜(不傷瞼板)，轉提眼瞼將瞼拉成杯狀後，於結膜囊內滴入菌液(金葡菌5×109cfu/ml)4滴(約0.2ml)保持30秒後復位。24小時後，取材做菌檢，選感染結膜炎成功者用於試驗，滴藥(用實施例1方法製備的藥物)治療，每次1滴(相當於0.05Ml)每日3次，連續3天的炎症變化。採用非參數的等級資料統計Ridit分析[3]法進行統計學處理。
表1療效判斷標準級別0分 1分 2分 3分項目瞼裂 睜眼正常 小 明顯小不睜眼瞼緣 正常 溼，毛束狀 充血，水腫外翻皺摺分泌物 無眥部少量結膜囊瞼緣粘著分泌物瞼結膜 無輕度中度 重度充血球結膜 無輕度中度 重度充血球結膜 無透明膨隆 泡狀突起水腫 微隆起角膜 正常 微霧點染浸潤 血管翳瞳孔 正常 縮小各項檢查指標計0、1、2、3分；療效綜合判斷標準0-0.5分為治癒；1-1.5分為顯效；1.5-2.5分為好轉；2.5分以上為無效。
表2本發明滴眼液對家兔感染性結膜炎的療效觀察組別 模型組本發明滴眼液氯黴素液眼數(只) 10 10 10 10劑量(mg/kg)-- 5.79 11.58 0.38治癒 -- 5 4 3顯效 1 3 6 5給藥第好轉 3 2 -- --三天無效 6 -- -- 2有效率(％) 10 80*100** 80*注有效率＝治癒+顯效*P＜0.05，**P＜0.01；均與模型組比較(以下同).
結果 表2可見，模型組給予生理鹽水第3天顯效率僅為10％，本發明滴眼液大、小兩個劑量組有效率分別為100％和80％，分別與模型組比較有非常顯著和顯著性差異。氯黴素眼藥水也有相似的作用。2.本發明滴眼液對家兔慢性結膜炎的影響使用實施例1方法製備的眼藥方法家兔慢性結膜炎模型目前國內尚未見報導，我們用埋線法建立了家兔慢性結膜炎模型。將動物麻醉後，於球結膜距角鞏膜緣2mm處行球結膜下埋線(範圍上方180°)，線頭不外露。24小時後滴藥治療，每天3次，連續2周。
療效檢查由2-3人雙盲法逐日手電裸眼及螢光素染色裂隙燈檢查。療效判斷標準同感染性結膜炎。
表3本發明滴眼液對家兔慢性結膜炎的療效觀察組別 模型組 本發明滴眼液 氯黴素液眼數 (只) 11 11 1111劑量 (mg/kg) NS 5.79 11.58 0.38治癒 -- -- -- --顯效 -- 5 115給藥第好轉 2 2 --11周無效 9 4 --5有效率(％)-- 45.5 100** 45.5*治癒 -- 7 9 --顯效 3 4 2 8給藥第好轉 7 -- --22周無效 1 -- --1有效率(％)18.2100** 100** 72.7*結果 模型組給予生理鹽水後1周無明顯治療效果，僅兩隻眼好轉，本發明滴眼液大劑量組100％顯效，小劑量組也有45.5％顯效；連續給藥兩周，小劑量組100％有效，大劑量組治癒81.2％，小劑量組治癒63.6％，陽性對照藥的有效率也明顯提高，達72.7％。提示本發明滴眼液對慢性結膜炎有明顯的治療作用。二.本發明滴眼液的抗炎作用方法 根據文獻採用鼠耳腫脹法[2]進行，將雄性小鼠用100％二甲苯(0.02ml/只)，塗於動物左耳後面，半小時後分別塗本發明滴眼液及陽性藥，隔4小時，將小鼠頸椎脫臼致死，從耳廓基線剪下兩耳，用7mm直徑打孔器分別在同一部位打下圓耳片，用萬分之一電子天平稱重，用每鼠左耳片重量減去右耳片重即為腫脹度(採用F-Q檢驗法)。
表4本發明滴眼液對小鼠耳腫脹的治療作用劑量 鼠數 耳腫脹度抑制率(mg/kg)(只) (mg)(％)P值組別對照組 NS 15 4.3±1.8本發明滴眼液17.37 15 1.6±1.162.8＜0.0134.74 15 3.2±2.625.6雙氯眼液0.45 15 2.7 ±1.5 37.2＜0.05結果 本發明滴眼液高劑量組對二甲苯所致小鼠耳水腫有顯著的抑制作用，其抑制率可達62.8％，小劑量組也有一定的抑制作用，但與對照組相比無顯著性差異；陽性對照藥也有明顯的抑制作用。三.本發明滴眼液的抑菌試驗按試管內藥液二倍稀釋法將本發明滴眼液(38.6mg/ml)用水解酪蛋白(MH)肉湯連續二倍稀釋，稀釋度依次為原液、1∶2、1∶4、1∶8，最終接菌量為102和103cfu/ml，對照菌方法相同。於35℃培養24小時後觀察結果。1最低抑菌濃度以肉眼可見未有菌生長的最低稀釋管為最低抑菌濃度。2最低殺菌濃度將培養後未見細菌生長的試管內肉湯轉種血平板，於35℃培養24小時，以血平板上無細菌生長的最低稀釋管為最低殺菌濃度。3氯黴素滴眼液為已知廣譜抗菌藥，臨床廣泛應用，故未做該藥的體外抑菌試驗。
表5本發明滴眼液的體外抑菌作用(試管內藥液稀釋法)菌液濃度 最低殺菌濃度(mg/ml) 最低抑菌濃度細菌自身102103102103對照對照菌種金葡菌 9.65 + 9.65 19.30 + -大腸埃希氏菌++ + + + -表皮葡萄珠菌9.65 9.65 9.65 9.65 + -草綠色鏈球菌9.65 9.65 9.65 9.65 + -摩拉氏菌9.65 9.65 9.65 9.65 + -棒狀桿菌19.3038.6 9.65 9.65 + -注細菌菌株均為臨床分離株，「_」表示無細菌生長，「+」表示有細菌生長。結果 由表4可見，培養18小時後，細菌對照管均有細菌生長。本發明滴眼液對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、草綠色鏈球菌、摩託氏菌、棒狀桿菌，大腸桿菌5種細菌的生長均有不同程度的抑制作用，從最低抑菌濃度和殺菌濃度來看，對表皮葡萄球菌、摩拉氏菌、草綠色鏈球菌作用顯著，金黃色葡萄球菌、棒狀桿菌次之。通過以上試驗證明，本發明滴眼液具有1.以本發明滴眼液連續給藥3天，對家兔感染性結膜炎有明顯的治療作用，大、小兩個劑量組有效率分別為100％和80％；以本發明滴眼液連續給藥2周，對家兔慢性結膜炎的有效率可達100％，大、小劑量組治癒率分別為81.2％和63.6％，提示本發明滴眼液對家兔兩種結膜炎均有明顯的治療作用。2.本發明滴眼液大劑量組對二甲苯所致小鼠耳水腫有顯著的抑制作用，其抑制率可達62.8％。3.本發明滴眼液對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、草綠色鏈球菌、摩拉氏菌、棒狀桿菌5種細菌的生長均有不同程度的抑制作用，從最低抑菌濃度和殺菌濃度來看對表皮葡萄球菌、磨拉氏菌、草綠色鏈球菌作用最為顯著，金黃色葡萄球菌、棒狀桿菌次之。本發明滴眼液對治療結膜炎取得明顯療效，我們的試驗證明該藥對感染性、慢性結膜炎均有明顯的治療作用；並在抗炎、抑菌方面有明顯的藥理作用。
權利要求
1.一種治療眼結膜炎的中藥製劑，其特徵在於，由以下重量配比的中藥製成金銀花50-150份、密蒙花50-150份、野菊花50-150份、薄荷40-120份、珍珠2.5-7.5份、冰片0.5-1.5份。
2.權利要求1的製劑，所述配比為金銀花75-125份、密蒙花75-125份、野菊花75-125份、薄荷60-100份、珍珠3-7份、冰片0.75-1.25份。
3.權利要求1的製劑，所述配比為金銀花100份、密蒙花100份、野菊花100份、薄荷80份、珍珠5份、冰片1份。
4.權利要求1-3的製劑是眼用製劑。
5.權利要求4的製劑是溶液劑、滴眼劑、敷眼劑、眼用膏劑、眼藥水。
6.權利要求5的製劑是滴眼劑。
7.權利要求6的製劑的製備方法，其特徵在於，依下列步驟製備a.取密蒙花、野菊花與薄荷三味藥，加水，水蒸汽蒸餾，收集蒸餾液；b.金銀花加水提取，過濾，濃縮，醇沉，過濾，濃縮，加水；c.珍珠粉碎，加水調成糊狀，加鹽酸水解使溶，靜置，濾過，濾渣再用鹽酸水解，水解液濾過，合併兩次水解液，加熱驅酸，調PH近中性，濃縮，乾燥；d.冰片加水使溶，加入步驟c的珍珠粉，步驟b的金銀花提取液，步驟a的密蒙花等三藥的蒸餾液，藥物可接受的載體，加水，濾過，滅菌。
8.權利要求7的製備方法，其特徵在於，步驟a中的蒸餾液為芳香性蒸餾液，步驟c中的鹽酸是濃鹽酸，步驟d中的藥物可接受的載體是氯化鈉，羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯的混合物。
9.權利要求8的製備方法，其中羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯的混合物的重量比例為3∶1。
10.權利要求1-6的製劑在製備一種清熱疏風，退赤止癢，養陰明目，用於風熱客絡所致的眼瞼及白晴赤脈紆曲，或赤脈隱隱，眼部刺癢乾澀，磨痛灼熱，或有眼眵，不耐久視，久視酸痛(慢性結膜炎)的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種治療慢性眼結膜炎的中藥眼用製劑，該製劑由金銀花、密蒙花、野菊花、薄荷、珍珠、冰片等中藥原料加工製成。
文檔編號A61K9/06GK1400004SQ02131250
公開日2003年3月5日 申請日期2002年9月19日 優先權日2002年9月19日
發明者關潔, 董澤賢, 張海娟 申請人:安徽省雙科藥業有限公司