抗腫瘤藥去甲斑蝥素的緩釋注射劑型的製作方法

2023-11-06 05:47:22

專利名稱：抗腫瘤藥去甲斑蝥素的緩釋注射劑型的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，是一種藥物緩釋注射製劑，特別是抗腫瘤藥去甲斑蝥素的緩釋注射劑型。
中藥斑蝥用於腫瘤的治療已有兩千多年的歷史，經改進合成的去甲斑蝥素保留了其抗腫瘤活性，減輕了副作用，可用於肝癌等惡性腫瘤的治療，是一個具有潛力的抗腫瘤中藥。去甲斑蝥素目前有口服片劑和普通注射液兩種劑型。目前臨床上使用的注射液，經肝癌瘤內注射，雖然具有一定的抗腫瘤效應，但由於多數腫瘤血管較為豐富，注入瘤內的藥物很快隨血流進入體循環，難以在局部作用較長時間，影響了療效，且單次注射劑量較大時毒副作用明顯。
本發明的目的是提供一種局部作用時間長，局部濃度保持相對穩定，對機體損傷小的注射用去甲斑蝥素—泊洛沙姆407緩釋劑型，以期既提高去甲斑蝥素的抗腫瘤效果，又減輕對機體的毒性作用。
本發明選用泊洛沙姆407作為藥物緩釋輔料。泊洛沙姆407(美國Sigma公司產品)毒性小，生物相容性好，且由於具有反向熱膠凝作用，即低溫下(4℃-5℃)為流動液體，體溫下成為凝膠狀，故已有擬將泊洛沙姆407用作緩釋劑的報導[Pluronic F-127 gels as avehicle for topical administration of anticancer agents.Chem.Pharm.Bull.1984，32(10)4205]，但目前國內外尚未見有關去甲斑蝥素注射緩釋劑型研究的報導。
本發明的製備方法為將適量去甲斑蝥素加入蒸餾水或生理鹽水或磷酸鹽緩衝液等溶劑中，視情況可稍加熱促使其溶解；溶解後再加入一定量的泊洛沙姆407，攪勻後置4℃左右環境數小時，即形成無色、透明、有一定粘性的液體，然後按需要量分裝，蒸氣滅菌後備用(亦可先滅菌再置於4℃左右環境)。去甲斑蝥素的終濃度為0.01％-50％，泊洛沙姆的終濃度為5％-80％，根據實際需要而定。
下面結合實施例，對本發明緩釋劑型作進一步描述。
實施例取生理鹽水或蒸餾水或磷酸鹽緩衝液120ml，加入去甲斑蝥素純品100mg，稍加熱至去甲斑蝥素溶解，形成去甲斑蝥素溶液，再加入泊洛沙姆407 40g，攪勻後置4℃左右環境約6小時，至充分溶解，按5ml/瓶分瓶包裝，蒸氣滅菌，即形成去甲斑蝥素—泊洛沙姆407緩釋注射液，其中去甲斑蝥素的濃度為0.0625％，泊洛沙姆407的濃度為25％。
體內外實驗結果表明20％-40％泊洛沙姆407溶液在低溫下(4℃-5℃)為液體，37℃環境下即刻形成凝膠狀；將相同濃度的去甲斑蝥素緩釋劑型和普通注射劑型分別注入小鼠腹腔、大鼠肝臟內，緩釋劑型的LD50均較普通注射劑型明顯提高，說明緩釋劑中的去甲斑蝥素能持續穩定地緩慢釋放；相同濃度、相等劑量的去甲斑蝥素，其緩釋劑型的抑制腫瘤生長作用較普通注射劑型明顯。臨床試用結果表明去甲斑蝥素—泊洛沙姆407緩釋注射液可用於肝癌等患者實體瘤內注射，創傷小，療效好，全身毒副反應輕微；臨床使用泊洛沙姆407濃度以25％-30％為最佳。
本發明的優點和積極效果去甲斑蝥素緩釋劑型具有與普通注射劑型不同的特徵，緩釋劑型注入瘤內後，形成凝膠狀，粘度明顯增大，不易被血流衝走，能在注射部位保存較長時間，使局部保持有效的藥物濃度，不僅增強抗腫瘤效應，而且能減少全身的毒副反應。
權利要求
1.一種去甲斑蝥素的緩釋注射劑型，包括去甲斑蝥素及藥物緩釋輔料，其特徵在於所用的藥物緩釋輔料為泊洛沙姆407，去甲斑蝥素濃度為0.01-50％，泊洛沙姆407的濃度為5％-80％。
2.按權利要求1所述的去甲斑蝥素緩釋注射劑型，其特徵在於去甲斑蝥素濃度為0.5-5％，泊洛沙姆407的濃度為25-30％。
全文摘要
本發明提供了一種抗腫瘤藥去甲斑蝥素的緩釋注射劑型。採用泊洛沙姆407作為藥物緩釋輔料。與普通注射劑型相比,本發明局部注入瘤內後,形成凝膠狀,使局部保持有效的藥物濃度,不僅增強了抗腫瘤效應,而且減少了全身的毒副反應。
文檔編號A61K31/34GK1385154SQ0111288
公開日2002年12月18日 申請日期2001年5月15日 優先權日2001年5月15日
發明者凌昌全, 李柏 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學