一類含飽和氮雜環醯胺的二芳基甲基哌嗪化合物及其應用的製作方法

2023-11-04 11:55:07 1

一類含飽和氮雜環醯胺的二芳基甲基哌嗪化合物及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一類含飽和氮雜環醯胺取代的二芳基甲基哌嗪類化合物，或其藥學可接受的酯、或其藥學可接受的鹽，本發明提供的化合物為δ阿片受體激動劑，可用於帕金森症的治療，相對於現有的BW373U86和SNC80等二芳基甲基哌嗪類δ受體激動劑，本發明提供的化合物以代謝穩定性較好的飽和氮雜環醯胺結構片段替代了原有的N-二乙基醯胺，預期可提高代謝穩定性，更好地發揮化合物的治療效果。
【專利說明】一類含飽和氮雜環醯胺的二芳基甲基哌嗪化合物及其應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一類二芳基甲基哌嗪化合物，尤其涉及含飽和氮雜環醯胺取代的二芳基甲基哌嗪化合物，及其在製備治療帕金森症的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]帕金森症(Parkinson’s disease)是一種常見的神經退行性疾病，多發於老年人，病理表現主要是多巴胺能神經元的變性死亡，導致紋狀體多巴胺顯著減少[1]。帕金森症的治療目前主要針對多巴胺不足，採用左旋多巴等藥物治療[2]。但患者經三到五年治療後療效減弱，出現「開關」現象、異常不自主運動等副作用，並逐漸加重，嚴重影響患者生活質量
[2]。如在用藥時輔以多巴胺激動劑，可減緩上述現象的發生，但不能防止。值得注意的是，一旦患者出現左旋多巴引起的異常不自主運動，即使改用其它多巴胺類藥物也易於引發。因此，研發基於不同機制的藥物成為目前帕金森症臨床治療的迫切需要。
[0003]δ受體是阿片受體的一種亞型，屬於G蛋白偶聯受體，分布於中樞神經系統和外周神經系統。通常認為，δ阿片受體與其它阿片受體如μ和K受體等共同參與調節對疼痛的感知，阿片藥物靶向於μ、δ和Κ受體，產生相應的生理作用[3』4]。傳統的阿片類藥物，例如嗎啡、芬太尼、美沙酮等，主要作用於中樞神經系統的μ阿片受體，常作為鎮痛藥物以治療嚴重疼痛。研究發現，選擇性δ受體激動劑如BW373U86等無強效鎮痛作用[5_7]，與嗎啡同時使用，能減弱嗎啡引起的依賴性、呼吸抑制，並且提高嗎啡的鎮痛作用[8』9]。
[0004]近來的研究表明，阿片受體系統的信號傳導與多巴胺系統有密切聯繫。在左旋多巴引起的異常不自主運動的動物模型研究中，發現基底核中內啡肽的合成量增加，在帕金森症患者屍體的組織檢查中 也發現同樣的現象，表明μ阿片受體活化參與了在長期左旋多巴治療中異常不自主運動的發生發展，而選擇性μ阿片受體拮抗劑可完全抑制異常不自主運動的發生[1°_12]。另一方面，在大鼠模型研究中，δ阿片受體的內源性配體腦啡肽能降低去極化引起的蒼白球GABA釋放，而此現象與抗帕金森症相關[13]，因而激活δ受體具有潛在的抗帕金森症作用[14_17]。
[0005]上述結果表明，具有δ受體激動活性同時無μ受體激動活性的化合物應可用於帕金森症的治療。例如，由BW373U86 [5]衍生得到的SNC80 _，動物實驗表明具有明顯的抗帕金森症作用[16]。專利申請US 2007/0066625公布了一類N-二乙基醯胺二芳基甲基哌嗪類S激動劑，在利血平或氟哌啶醇誘導的帕金森症大鼠模型實驗中能明顯減少異常不自主運動。因此，此類化合物具備獨特的優點，可明顯減輕傳統多巴胺藥物引起的副作用，是前景良好的抗帕金森症藥物。
[0006]然而，現有的δ受體激動劑大多含有較易代謝的N-二乙基醯胺或N-二甲基醯胺結構片段，限制了臨床應用價值。例如SNC80 [18]，動物實驗表明其代謝穩定性差，造成生物利用度低，不能口服給藥。
[0007]基於前期研究，本發明的目的是提供一類含有飽和氮雜環醯胺取代的二芳基甲基哌嗪類δ阿片受體激動劑，以改善化合物的代謝穩定性。[0008]參考文獻
[1]Jankovicj J.，Parkinson’s disease: clinical features and diagnosis.J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 2008， 79: 368-376.[2]The National Collaborating Centre for Chronic Conditions, ed.，Parkinson』 s Disease, 2006， Royal College of Physicians, London.[3]Chang, K.J., et al., Multiple opiate receptors: different regionaldistribution in the brain and differential binding of opiates and opioidpeptides.Mol.Pharmacol.1979，16: 91-104.[4]Chang, K.J.，Multiple opiate receptors.Enkephalins and morphine bindto receptors of different specificity.J.Bi0.Chem.1979，254: 2610-2618.[5]Chang, K.J.，et al.，A novel, potent and selective nonpeptidic deltaopioid receptor agonist BW373U86.J.Pharmacol Exp Therj 1993， 267: 852-857.[6]Chang, K.J.，et al.，The Delta Receptor, 2004，Marcel Dekkerj Inc.NewYork, Basel.[7]Wild, K.D.，et al.，Binding of BW 373U86，a non-peptidic delta opioidreceptor agonist, is not regulated by guanine nucleotides and sodium.Eur.J.Pharmacol, 1993， 246: 289-292.[8]0』Neill，S.J., et al., Antagonistic modulation between the deltaopioid agonist BW373U86 and the mu opioid agonist fentanyl in mice.J.Pharmacol.Exp.Ther.1997，282: 271-277.[9]Negus, S.S.，et al.，Role of delta opioid efficacy as a determinant ofmu/delta opioid interactions in rhesus monkeys.Eur.J.Pharmacol.2009，602:92-100.[10]De Ceballosj M.L，et al., Parallel alterations in Met-enkephalin andsubstance P levels in medial globus pallidus in Parkinson’s disease patients.Neurosc1.Lett.1993，160: 163-166.[11]Nisbetj A.P., et al., Preproenkephalin and preprotachykinin messengerRNA expression in normal human basal ganglia and in Parkinson’s disease.Neurosc1.1995， 66: 361-376.[12]Henry, B., et al., μ - and δ -Opioid receptor antagonists reducelevodopa-1nduced dyskinesia in the MPTP-lesioned primate model of Parkinson’sdisease.Exp.Neurol.2001，171: 139-146.[13]Maneufj Y.P., et al., On the role of enkephalin cotransmission in theGABAergic striatal efferents to the globus pallidus.Exp.Neurol.1994， 125:65-71.[14]Henry, B.，et al.，Potent of opioid antagonists in the treatment oflevodopa-1nduced dyskinesias in Parkinson』 s disease.Drugs Aging 1996， 9:149-158.[15]Hill, M.P.，et al.， δ opioid receptor agonists as a therapeuticapproach in Parkinson』 s disease.Drug News Perspect.2000， 13: 261-268.[16]Hillej C.J.，Antiparkinsonian action of a δ opioid agonist in rodentand primate models of Parkinson』 s disease.Exp.Neurol.2001， 172: 189-198.[17]Silverdalej M.A.，Potent nondopaminergic drugs for Parkinson』 sdisease.Adv.Neurol.2003，91: 271-291.[18]Furness, M.S.， et al.，Probes for narcotic receptor-mediatedphenomena.27.Synthesis and pharmacological evaluation of selective δ -opioidreceptor agonists from 4[( a -S)- a - (2S, 5R) -4-substituted-2, 5-dimethyl-l-piperazinyl-3-methoxybenzyl]-Nj N-diethylbenzamides and their enantiomers.J.Med.Chem.2000， 43: 3193-3196。

【發明內容】

[0009]本發明的目的在於提供一種二芳基甲基哌嗪化合物，該化合物為通式(I)所示結構式的二芳基甲基哌嗪化合物、或其藥學可接受的酯、或其藥學可接受的鹽，
【權利要求】
1.如通式I所示的化合物，或其藥學可接受的酯、或其藥學可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於:化合物選自 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_苄基_2，5_ 二甲基_1_哌嗪基)_3_羥基苄基)苯甲醯基-1- 口丫丁P定； 4-((a-R)-a-((2S，5R)-4_(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲醯基-1- 口丫丁P定； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 氟苄基)苯甲醯基-1-吖丁啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 甲氧基苄基)苯甲醯基-1-吖丁啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-吖丁啶； 4- ( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_氯苄基)_2，5_ 二甲基_1_哌嗪基)_3_羥基苄基)苯甲醯基-1-吖丁啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-吖丁啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-吖丁啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_苄基_2，5_ 二甲基_1_哌嗪基)_3_羥基苄基)苯甲醯基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (2_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-吡咯烷； 4-((a-R)-a-((2S，5R)-4_(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲醯基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 氟苄基)苯甲醯基-1-吡咯烷；4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 甲氧基苄基)苯甲醯基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (4_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氯苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-吡咯烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_苄基_2，5_ 二甲基_1_哌嗪基)_3_羥基苄基)苯甲醯基-1-哌啶； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (2_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-哌啶； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-哌啶； 4-((a-R)-a-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲醯基-1-哌啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 氟苄基)苯甲醯基-1-哌啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 甲氧基苄基)苯甲醯基-1-哌啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (4_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-哌啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氯苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-哌啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-哌啶； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-哌啶； 4-((0-1?)-(1-(25，510-4-苄基-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羥基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環庚烷； 4-((a-R)-a-( (2S, 5R) _4_ (2_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環庚烷； 4-((a-R)-a-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲醯基-1-氮雜環庚烷； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 氟苄基)苯甲醯基-1-氮雜環庚烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 甲氧基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環庚烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環庚烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (4_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環庚烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氯苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環庚烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環庚烷； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環庚烷 ； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_苄基_2，5_ 二甲基_1_哌嗪基)_3_羥基苄基)苯甲醯基_1_氮雜環辛燒； 4- (( a -R) - α - ((2S, 5R) _4_ (2_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環辛烷； 4-((a-R)-a-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲醯基_1_氮雜環辛燒； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 氟苄基)苯甲醯基-1-氮雜環辛烷； 4- (( a -R) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 甲氧基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環辛烷； 4-((a-R)-a-( (2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環辛烷； 4-((a-R)-a-( (2S, 5R) _4_ (4_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環辛烷； 4-((a-R)-a-( (2S, 5R) _4_ (3_ 氯苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環辛烷； 4-((a-R)-a-( (2S, 5R) _4_ (3_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環辛烷； 4-((a-R)-a-( (2S, 5R) _4_ (3_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_3_ 羥基苄基)苯甲醯基-1-氮雜環辛烷。
3.根據權利要求1或2所述化合物，當R1為羥基時，其特徵在於:化合物藥學可接受的酯選自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三氟乙酸酯、油酸酯、硬脂酸酯。
4.根據權利要求1或2所述化合物，其特徵在於:化合物藥學可接受的鹽選自硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽。
5.一種藥物組合物，其特徵在於:含有權利要求1-4中任一項所述的化合物，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
6.權利要求1-4中任一項所述的化合物在製備治療帕金森症的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P25/16GK103467391SQ201310434300
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月23日 優先權日:2013年9月23日
【發明者】沈悅海, 崔本強, 伊首璞, 劉許歌, 楊帆, 張寬仁 申請人:昆明理工大學