一種依託泊甙的製備方法

2023-11-05 03:02:12 1

專利名稱：一種依託泊甙的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種依託泊甙的製備方法。
背景技術：
依託泊甙^toposide)又稱為足葉乙甙，它是鬼臼毒素(Podophyllotoxin)的糖甙衍生物。依託泊甙具有良好的抗腫瘤藥效，但是由於其生產成本較高，使得腫瘤患者在經濟上背負較大的壓力。目前生產依託泊甙廣泛採用的工藝是以表鬼白毒素衍生物和糖苷為原料，在 BF3等一系列Lewis酸的催化下，使得鬼臼毒素衍生物的C-9位形成碳正離子，受空間因素影響，β -糖苷由位阻小的一面進攻從而生成結構式I的9 β -縮合物即為依託泊甙前體。
權利要求
1. 一種依託泊甙的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟1].結構式為O)的β-糖苷製備將結構式為⑴的化合物加入以乙酸乙酯作為氫化反應的溶劑，Pd/c作為氫化的催化劑的反應體系中，通氫氣進行置換，置換後將反應液冷卻至低於-10°C，TLC檢測反應原料完全消耗，濾去Pd/c，減壓濃縮乙酸乙酯得濃縮物，將濃縮物倒入石油醚中，攪拌析出白色粉末固體，過濾烘乾後得結構式為(2)的β-糖苷；2].偶聯反應步驟在溶劑1，2_二氯乙烷加入結構式為C3)的表鬼白毒素衍生物在室溫下攪拌均勻後，溶解液冷凍至-10°C以下，將步驟1]製備的結構式為(2)的β-糖苷加入溶解液中，隨即滴加 TiCl4溶液進行反應，TiCl4溶液滴加結束後，保持溫度攪拌1 1. 25小時，再滴加吡啶，吡啶滴加完後繼續攪拌至反應結束，反應液用水洗滌，洗滌後的水相用二氯甲烷反萃，合併有機相後，水洗，乾燥後減壓濃縮至無液滴滴出，結構式為(4)的粗品直接進行下步反應；3].製備依託泊甙取步驟2]製備的結構式為的粗品溶於甲醇中，在25 30°C下攪拌，加入稀鹽酸， 繼續攪拌至反應完全，反應液加水析出白色固體，白色固體重結晶後得到依託泊甙；上述方法的具體反應式如下
全文摘要
本發明公開的一種依託泊甙的製備方法，其包括β-糖苷製備步驟、偶聯反應步驟和製備依託泊甙步驟，在β-糖苷製備步驟中採用對甲氧基苯甲縮醛保護以提高β-糖苷的含量；在偶聯反應步驟中使用TiCl4作為Lewis酸催化劑，使得反應具備更好的選擇性，提高了目標產物的轉化率，也就降低了雜質的生成，從而較少了依託泊甙純化的難度，提高了收率降低了成本。在製備依託泊甙步驟中使用稀鹽酸在室溫下攪拌即可得到較高純度的目標化合物，使得到的依託泊甙粗品純度就能達到約90％，從而避免柱純化，也減少了重結晶的次數，操作簡單，後處理也非常容易，且收率高。
文檔編號C07H17/04GK102180920SQ20111007610
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月28日 優先權日2011年3月28日
發明者仝澤彬, 尹中船, 張偉中, 張愛平, 王權勇, 蔡志香, 高卅, 黃武 申請人:上海恆和醫藥科技有限公司