一種阿立哌唑口腔膜劑及其製備方法
2023-11-08 01:37:12 1
一種阿立哌唑口腔膜劑及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種阿立哌唑口腔膜劑及其製備方法，該膜劑主要由阿立哌唑1-30%、普魯蘭多糖30-80%和添加劑組成。該膜劑崩解快、溶出快，5分鐘時累積溶出度達85%以上，10分鐘內完全溶出。該膜劑用於治療精神分裂症，起效迅速，無需咀嚼也無需水送服，有助於改善精神類疾病患者的順應性。
【專利說明】—種阿立哌唑口腔膜劑及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種阿立哌唑口腔膜劑及其製備方法。
【背景技術】
[0002]精神分裂症(Schizophrenia)是以基本個性改變、思維、情感、行為的分裂,精神活動與環境的不協調為主要特徵的一種常見的重大精神障礙類疾病，至今病因仍未完全闡明。據世界衛生組織數據表明，在各種重性精神病的患病率中仍以精神分裂症最高，影響全球7%。的成年人。
[0003]最早的抗精神病藥物例如氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜和舒必利等被稱為典型或第一代抗精神病藥物(FGA)。FGA是對D2受體具有高度親和力的藥物。這類藥物雖然對精神分裂症有良好的療效，但患者因使用這類藥物產生的神經系統副作用出現的比例非常高，因而逐漸被第二代抗精神病藥物(SGA)所取代。
[0004]SGA作用機制不局限於對D2受體的阻斷，通常還具有較高的5-HT2受體阻斷作用，故稱為非典型抗精神病藥物。藥物以氯氮平、奧氮平和利培酮等為代表。臨床研究顯示，第二代抗精神病藥物療效佳，不良反應少，且安全性和耐受性方面顯著優於第一代抗精神病藥物。但長期使用可導致體重增加，脂質和糖代謝異常趨勢增加，從而影響長期治療價值，血清催乳素升高、QT間期延長同樣也會嚴重影響患者生活質量，造成患者對服藥依從性差，精神分裂症的高復發率已經成為世界衛生組織關注的焦點。研究顯示，服用抗精神病藥物18個月的治療 中斷率高達74%，主要原因是療效不佳和耐受性問題。全國首次精神分裂症門診患者依從性調查的結果也顯示，至少約3成精神分裂症患者存在依從性問題。在患者、家屬群體中有30%的被訪者承認在治療過程中曾經自行停藥、減藥或拒絕服藥；來自醫生組的調查數字則更為悲觀，醫生認為有4成的患者自行停藥、減藥或拒絕服藥，而且有四分之一的患者曾經忘記服藥。可見，目前的抗精神分裂症藥物仍然無法令人滿意，迫切需要不良反應少的有效新藥以提聞患者的服藥依從性。
[0005]阿立哌唑是新型非典型抗精神病藥物，被譽為「多巴胺系統穩定劑」，是繼第一代抗精神病藥(FGA)、第二代抗精神病藥(SGA)之後，對精神障礙治療的藥理作用機制具有革新性的新一代藥，又稱之為「第三代抗精神病藥(TGA)」。阿立哌唑具有起效快、安全性高及耐受性好等臨床特性，尤其是在EPS和靜坐不能、體重、代謝參數和催乳素水平等方面不良反應傾向極低。美國FDA於2002年11月15日批准其用於精神分裂症的治療。
[0006]口腔作為藥物傳遞部位的研究已經有很長的歷史了。大約60%的藥物都經口服途徑。固體製劑更受歡迎是因為服用方便。很多製劑以片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、液體製劑等形式服用。然而，一些病人，特別是兒童和老年人，吞咽和咀嚼比較困難，因害怕哽噎而不願服用固體製劑，且對於有精神疾病或語言障礙的患者，也會頻頻發生不適宜治療和無效治療。為了解決這一問題，一些速釋藥物傳遞系統開始發展起來。
[0007]目前已有阿立哌唑口腔崩解片上市,規格為5mg和10mg，是一種快速崩解製劑，但其製備工藝複雜、輔料用量大，成本高；硬度低，需要特殊包裝，運輸存儲不便；口服後有沙礫感。依據2003年中國國家食品藥品監督管理局藥品審評中心審評四部刊發的「口腔崩解片的劑型特點和質量控制研討會會議紀要」中口腔崩解片的崩解時限測定方法要求，應滿足:介質首選用水，用量應小於2ml，溫度為37°C，採用靜態方法，口腔崩解片崩解時限為60秒。但是，口腔崩解片藥物需崩解和溶出，起效時間與液體製劑有較大差距，仍不能滿足臨床快速起效的特殊要求。
[0008]口腔膜劑(Oral films, OFs),又叫口腔分散膜劑(Orodispersible films)、口腔速溶膜劑(Oral fast dissolving films、Fast dissolving films、Oral dissolvablefilms、0rally dissolving strips)、膜劑(Films)等,作為一種新的口服藥物傳遞系統,結合了片劑(劑量準確，自身給藥)和液體製劑(易於吞咽、起效快)的優勢，溶出速度快，起效時間接近液體製劑，改善了藥物的效能。藥物在口腔中接觸少量唾液即可在30秒內崩解、溶出，且無需咀嚼也無需水送服，無沙礫感，是一種新型快速釋藥製劑。將阿立哌唑製成口腔速溶膜，更有利於改善精神類疾病患者的順應性和提高藥物效能。
[0009]US20120149713公開了一種阿立哌唑口腔膜劑，包含阿立哌唑、高分子成膜材料、增塑劑、填充劑、矯味劑和表面活性劑。公開的阿立哌唑口腔膜劑含I 5%-40%的阿立哌唑，5-30%成膜聚合物，0-5%表面活性劑，10-40%填充劑，5-50%增塑劑，0_5%矯味劑；溶劑選自至少一種異丙醇和水(1:3-1:1)。其製備方法為:將阿立哌唑和至少一種聚合物、填充劑、增塑劑和矯味劑加入適宜溶劑中，然後乾燥混合物，以形成口腔膜。其中所述的阿立哌唑口腔膜劑在10分鐘時的累積溶出度達100%，選用的高分子成膜材料為纖維素衍生物HPMC，包含表面活性劑。表面活性劑有助於藥物溶出和膜劑崩解,但對人體有一定的毒副作用。
[0010]本發明人在研究阿立哌唑口腔膜劑的過程中，發現採用纖維素衍生物如HPMC為成膜材料，崩解快，但存在溶出慢的問題。因此，需要提供一種崩解和溶出均快的阿立哌唑口腔膜劑。
【發明內容】
[0011]本發明的目的在於提供一種阿立哌唑口腔膜劑，該膜劑外觀均勻完整，厚薄一致，色澤均勻，無明顯氣泡，化學和物理性質穩定、起效迅速。該膜劑接觸唾液時能在口腔中迅速崩解，溶出快，在不含有表面活性劑的情況下，5分鐘時累積溶出度達85%以上，10分鐘內完全溶出。
[0012]為實現本發明的目的，提供了如下實施方案。
[0013]在一實施方案中，本發明的阿立哌唑口腔膜劑，主要由阿立哌唑、成膜材料普魯蘭多糖(pullulan)和添加劑組成。
[0014]在上述實施方案中，本發明的阿立哌唑口腔膜劑，所述阿立哌唑的重量為膜劑重量的1-30% (w/w),優選5%-30% (w/w)，普魯蘭多糖的重量為膜劑重量的30%-80% (w/w)，優選 40-60% (w/w)。
[0015]在上述實施方案中，本發明的阿立哌唑口腔膜劑，所述的添加劑包含佔膜劑重量百分比的增塑劑0-30% (w/w)、填充劑0-20% (w/w)和矯味劑0-20% (w/w)。
[0016]在上述實施方案中，本發明的阿立哌 唑口腔膜劑，所述增塑劑選自PEG 400、PEG600、甘油和丙二醇的一種或多種，優選PEG 400 ;所述填充劑為微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)或它們的混合物；所述矯味劑選自木糖醇、阿司帕坦、安賽蜜和牛奶香精中的一種或多種。
[0017]上述本發明的阿立哌唑口腔膜劑，所述膜是採用溶劑澆鑄法製備而得，所得膜劑的厚度為80-120 μ m，優選90-110 μ m。
[0018]在一具體實施方案中，本發明的阿立哌唑口腔膜劑，包含阿立哌唑的5-30%(w/w)、普魯蘭多糖 40-60% (w/w)、增塑劑 0-30% (w/w)、填充劑 0-20% (w/w)、矯味劑 0-20% (w/w),均為佔膜劑重量百分比。
[0019]在上述具體實施方案中，本發明的阿立哌唑口腔膜劑，所述增塑劑選自PEG 400、PEG 600、甘油和丙二醇的一種或多種，優選PEG 400，所述填充劑為微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)或它們的混合物，所述矯味劑選自木糖醇、阿司帕坦、安賽蜜和牛奶香精中的一種或多種。
[0020]在上述具體實施方案中，本發明的阿立哌唑口腔膜劑，所述膜是採用溶劑澆鑄法製備而得，所得膜劑的厚度為80-120 μ m，優選90-110 μ m。
[0021]上述實施方案和具體實施方案中，本發明的阿立哌唑口腔膜劑，不含有表面活性劑。
[0022]本發明的目的還提供了一種製備阿立哌唑口腔膜劑的方法，該方法包括以下步驟:
(1)將藥用高分子成膜材料溶於適宜溶劑中形成均質粘稠液；
(2)在攪拌下加入增塑劑；
(3)再將活性成分與其他添`加劑混合均勻後注入步驟(2)形成的粘稠液中，充分攪拌均
勻；
(4)繼續攪拌脫氣泡；
(5)將上述無氣泡阿立哌唑黏稠液均勻塗布於玻璃板上，在40-80°C下加熱乾燥，冷卻、起膜，切割，即得阿立哌唑口腔膜劑。
[0023]上述本發明的製備方法，所述步驟(1)的溶劑選自純化水、乙醇、乙酸乙酯和叔丁醇的一種或多種，優選純化水和乙醇的一種或兩者的混合物；在步驟(3)中，其它添加劑包含填充劑或矯味劑，在步驟(5)中，所述乾燥溫度為50-60°C。
[0024]上述本發明的方法，所述增塑劑選自PEG 400,PEG 600、甘油和丙二醇的一種或多種，優選PEG 400，所述填充劑為微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)或它們的混合物，所述矯味劑選自木糖醇、阿司帕坦、安賽蜜和牛奶香精中的一種或多種。
[0025]有益效果，本發明的阿立哌唑口腔膜劑，克服了現有技術中採用HPMC作為成膜材料製備的阿立哌唑口腔膜劑溶出慢的問題，表現出外觀均勻完整，厚薄一致，色澤均勻，無明顯氣泡，化學和物理性質穩定，在不含有表面活性劑的條件下崩解快、溶出快，起效迅速等優點。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0026]圖1為實施例1和對比實施例1的阿立哌唑口腔膜劑的體外溶出曲線。
[0027]圖2為實施例5和對比實施例2的阿立哌唑口腔膜劑的體外溶出曲線。
[0028]圖3為實施例6和對比實施例3的阿立哌唑口腔膜劑的體外溶出曲線。
[0029]圖4為實施例9和對比實施例4的阿立哌唑口腔膜劑的體外溶出曲線。[0030]圖5為實施例12和對比實施例5的阿立哌唑口腔膜劑的體外溶出曲線。
[0031]
【具體實施方式】
[0032]以下實施例用於進一步說明和理解本發明，但不限制本發明的保護範圍。
[0033]實施例1
稱取600.3g (60%) Pullulan加入5L純化水中，攪拌以形成均質粘稠液；在攪拌下加
入 121.9g (12%) PEG400 ;再稱取 51.1g (5%)阿立哌唑、99.8g (10%)L-HPC 50.3g (5%)
木糖醇、30.0g (3%)阿司帕坦、30.1g (3%)安賽蜜、20.2g (2%)牛奶香精，混合均勻後，加入
上述粘稠液中，攪拌以形成均勻的阿立哌唑混懸液，並繼續攪拌除去氣泡；最後將無氣泡阿
立哌唑混懸液澆鑄於模具上，在50-60°C下乾燥，20min後取出，冷卻，起膜，切割成所需形
狀和大小，即得阿立哌唑口腔膜劑。崩解時間為25s。
【權利要求】
1.一種阿立哌唑口腔膜劑，主要由阿立哌唑、普魯蘭多糖和添加劑組成。
2.根據權利要求1所述的口腔膜劑，所述阿立哌唑的重量為膜劑重量的1_30%，優選為5-30%ο
3.根據權利要求1所述的口腔膜劑，所述普魯蘭多糖的重量為膜劑重量的30-80%，優選為 40-60%。
4.根據權利要求1所述的口腔膜劑，所述添加劑包含增塑劑0_30%、填充劑0-20%或矯味劑0-20%，均為佔膜劑重量百分比。
5.根據權利要求4所述的口腔膜劑，所述增塑劑選自PEG400,PEG 600、甘油和丙二醇中的一種或多種。
6.根據權利要求4所述的口腔膜劑，所述填充劑為纖維素衍生物。
7.根據權利要求6所述的口腔膜劑，所述纖維素衍生物為微晶纖維素或低取代羥丙基纖維素。
8.一種製備權利要求1-7任一的口腔膜劑的方法，包括以下步驟: (1)將普魯蘭多糖溶於適宜溶劑中形成均質粘稠液； (2)在攪拌下加入增塑劑； (3)將阿立哌唑與其它添加劑混合均勻後加入到步驟(2)形成的粘稠液中，充分攪拌均勻； (4)繼續攪拌脫氣泡； (5)將無氣泡阿立哌唑黏稠液澆鑄於模具上，加熱乾燥，冷卻、起膜，切割，即得阿立哌唑口腔膜劑。
9.根據權利要求9所述的方法，所述步驟(1)的溶劑選自純化水、乙醇、乙酸乙酯和叔丁醇的一種或多種。
10.根據權利要 求9所述的方法，所述步驟(5)的乾燥溫度為40-80°C，優選50-60°C。
【文檔編號】A61K31/496GK103690516SQ201310675705
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月13日 優先權日:2013年12月13日
【發明者】張濤, 張譽妮, 張雁翎, 王立, 鄧傑 申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司