低結晶水頭孢曲松鈉晶體及其製備方法

2023-11-08 00:16:32

專利名稱：：低結晶水頭孢曲松鈉晶體及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及化學合成領域，具體涉及低結晶水的頭孢曲松鈉晶體及其製備方法。
背景技術：
：頭孢曲松鈉(ceftriaxonesodium)，又名頭孢氨噻三嗪、頭孢三嗪、菌必治、頭孢菌素等，化學名為(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙醯]氨基]_8-氧代-3_[[(1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-l-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物。頭孢曲松鈉為半合成的長效、廣譜第三代頭孢菌素，作用機理與青黴素相似。為白色或類白色結晶性粉末，無臭無味，有引溼性，易溶於水，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶，水溶液因濃度不同而顯黃色至琥珀色。頭孢曲松鈉主要通過抑制細胞壁的合成而發揮殺菌作用，其抗菌譜比較廣泛，對革蘭陽性菌有中度抗菌作用，對革蘭陰性菌包括腸桿菌屬和綠膿桿菌及厭氧菌均有較強的作用，主要敏感菌有金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、嗜血桿菌屬、奈瑟菌屬、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、沙雷桿菌、各型變形桿菌、枸櫞酸桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌、消化球菌、梭狀芽孢桿菌等。與其它第三代頭孢菌素相比，頭孢曲松鈉具有抗菌譜廣、抗菌作用強、對P內醯胺酶穩定、血藥半衰期長(79h)、組織穿透能力強、毒副作用小、療效好等優點。臨床主要用於敏感菌感染的腦膜炎、支氣管炎、肺炎、皮膚軟組織感染、腹膜炎、泌尿系統感染、淋病、肝膽感染、外科創傷，敗血症及生殖器感染等。自上市以來，頭孢曲松鈉在臨床得到大量的應用，近年來，一直位居醫院用藥排行榜前列。現有的頭孢曲松鈉製備工藝通常是由氮氣保護，在二氯甲烷溶媒中，由7-ACT(化學名稱7-氨基頭孢三嗪)和AE-活性酯(化學名稱2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-硫代乙酸苯並噻唑酯)在縮合劑三乙胺中間反應物的作用下進行反應，加入苯並噻唑助溶劑，再加入乙酸鈉、異辛酸那或碳酸氫鈉等成鹽劑進行成鹽反應，獲得結晶為頭孢曲松鈉粗鹽。將粗鹽溶於水，經過除菌、脫色處理後，再通過溶析、結晶、分離、提純得到頭孢曲松鈉產品。在頭孢曲松鈉生產的最後一步即精製提純過程中，目前多採用水作溶劑，以丙酮作溶析劑，進行結晶，生產出一分子含有3.5分子結晶水的頭孢曲松鈉晶體。結晶水的存在對頭孢曲松鈉產品的穩定性有著重要的影響，含有3.5個結晶水的頭孢曲松鈉晶體使頭孢曲松鈉在貯存過程中容易發生降解反應，產生降解產物，影響頭孢曲松的質量，最終影響頭孢曲松的安全性和有效性。因此，去除或減少頭孢曲松鈉晶體中的結晶水對於產品的穩定性和最終的臨床療效都具有非常重要的意義，但目前還沒有相關的專利或文獻報導。
發明內容本發明的目的是針對現有技術中含有3.5個結晶水的頭孢曲松鈉晶體易降解的缺陷，提供低結晶水的頭孢曲松鈉晶體，其分子式如下所示4formulaseeoriginaldocumentpage52或2.5其中，1.5《n《2.5。所述低結晶水頭孢曲松鈉晶體中結晶水含』〖為4.lwt%7.0wt%。本發明還具體提供低結晶水頭孢曲松鈉晶體，所述晶體中結晶水的個數n為1.5、本發明還提供所述低結晶水頭孢曲松鈉晶體的製備方法，包括如下步驟步驟1:將頭孢曲松鈉鹽與含水量大於15%的溶劑按重量比1:120混合，在58(TC養晶10分鐘至2小時；步驟2:在步驟1的溶液中加入520重量份的溶析劑，所述溶析劑為為含氧脂肪烴衍生物中的一種或其兩種以上混合物，過濾，取沉澱用洗滌劑洗滌，所述洗滌劑為含氧脂肪烴衍生物的一種或兩種以上的混合物，在真空條件下10IO(TC乾燥O.56小時，得到頭孢曲松鈉粗晶體；步驟3:在步驟2所得頭孢曲松鈉粗晶體加入125重量份的帶水劑，回流0.58小時後，在真空條件下乾燥，乾燥時間0.56小時，乾燥溫度40160°C。步驟l所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、醋酸丁酯一種或其兩種以上的混合物；優選含水量為20wt%_50^%的乙醇。步驟2所述含氧脂肪烴衍生物包括脂肪酸、脂肪醇和酮類；所述脂肪酸優選甲酸或乙酸；所述脂肪醇優選為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇。步驟2所述溶析劑和洗滌劑更優選為乙醇與異丙醇的混合物、丙酮與乙醇的混合物或丁醇與丙酮的混合物，混合物中兩種物質重量比為120:120，優選110:l10。步驟3所述帶水劑為乙醇、甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇中的一種。當步驟3具體選擇1重量份頭孢曲松鈉粗晶體加入15重量份的帶水劑，回流0.54.5小時；在真空條件下406(TC乾燥0.52.5小時，所製備的頭孢曲松鈉晶體中含2.5個結晶水。當步驟3具體選擇1重量份頭孢曲松鈉粗晶體加入515重量份的帶水劑，回流45.5小時；在真空條件8012(TC乾燥24.5小時，所製備的頭孢曲松鈉晶體中含2.0個結晶水。當步驟3具體為1重量份頭孢曲松鈉粗晶體加入1525重量份的帶水劑，回流68小時；在真空條件12016(TC乾燥46小時，所製備的頭孢曲松鈉晶體中含1.5個結晶水。經試驗證實，本發明所述方法製備的低結晶水頭孢曲松鈉的穩定性優於含3.5個結晶水的頭孢曲松鈉晶體，同丁基膠塞的相容性與3.5個結晶水的頭孢曲松鈉晶體相似，其差異無統計學意義；本發明所述方法製備的低結晶水頭孢曲松鈉晶體的藥動學特徵，與3.5個結晶水的頭孢曲松鈉晶體相同。本發明所述方法製備的低結晶水頭孢曲松鈉晶體，可採用藥學上可以接受的方法，製備成散劑、衝劑、膠囊、片劑、粉劑等各種製劑，用於臨床。圖1為本發明所述低結晶水頭孢曲松鈉與對照藥物的加速穩定性實驗結果。具體實施例方式下面結合實施例，進一步闡述本發明實施例1:一分子含2.5個結晶水頭孢曲松鈉晶體的製備方法在帶夾套的結晶器內加入溶劑水-無水乙醇溶液(體積比為1:3)160mL，加入45g頭孢曲松鈉鹽，控制結晶溫度為15t:，滴加無水乙醇300mL，加晶種或0.2g，養晶20min後，繼續滴加無水乙醇400mL。真空過濾，用300mL無水乙醇洗滌2次。在真空、4(TC條件下乾燥2小時。取所得頭孢曲松鈉粗晶體4g，加入無水乙醇4g，回流4.5小時。在真空、6(TC條件下乾燥2.5小時，得到一分子含2.5個結晶水的頭孢曲松鈉晶體。其中乙醇可用甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、或異丁醇代替。其中最後一步乾燥溫度和時間在一定範圍內可以變動，溫度每升高l(TC，乾燥時間可以縮短約O.5小時。實施例2:—分子含2.5個結晶水頭孢曲松鈉晶體的製備方法在帶夾套的結晶器內加入溶劑水-丙酮溶液(體積比為l:4)120ml，加入45g頭孢曲松鈉鹽，控制結晶溫度為80°C，滴加無水乙醇300mL，加晶種或0.2g，養晶20min後，繼續滴加甲酸400mL。真空過濾，用300mL丙酮洗滌2次。在真空、IO(TC條件下乾燥0.5小時。取所得頭孢曲松鈉粗晶體4g，加正丁醇20g，回流0.5小時。在真空、4(TC條件下乾燥0.5小時，得到一分子含2.5個結晶水的頭孢曲松鈉晶體。其中最後一步乾燥溫度和時間在一定範圍內可以變動，溫度每升高l(TC，乾燥時間可以縮短約O.5小時。實施例3:—分子含2.0個結晶水頭孢曲松鈉晶體的製備方法在帶夾套的結晶器內加入溶劑水-三氯甲烷溶液(體積比為1:3)160mL，加入45g頭孢曲松鈉鹽，控制結晶溫度為5t:，滴加無水乙醇300mL，加晶種或0.2g，養晶20min後，繼續滴加乙醇與異丙醇的混合物400mL。真空過濾，用300mL乙酸洗滌2次。在真空、1(TC條件下乾燥6小時。取所得頭孢曲松鈉粗晶體4g，加入正丁醇4g，回流5.5小時。在真空12(TC條件下乾燥2小時，得到一分子含2.0個結晶水的頭孢曲松鈉晶體。其中最後一步乾燥溫度和時間在一定範圍內可以變動，溫度每升高l(TC，乾燥時間可以縮短約O.5小時。實施例4:一分子含2.0個結晶水頭孢曲松鈉晶體的製備方法在帶夾套的結晶器內加入溶劑水-乙醚溶液(體積比為l:2)160mL，加入45g頭孢曲松鈉鹽，控制結晶溫度為20°C，滴加無水乙醇300mL，加晶種或0.2g，養晶60min後，繼續滴加乙醇與異丙醇的混合物400mL。真空過濾，用300mL乙酸洗滌2次。在真空、1(TC條件下乾燥6小時。取所得頭孢曲松鈉粗晶體4g，加入正丁醇20g，回流4小時。在真空、8(TC條件下乾燥4.5小時，得到一分子含2.0個結晶水的頭孢曲松鈉晶體。其中最後一步乾燥溫度和時間在一定範圍內可以變動，溫度每升高l(TC，乾燥時間可以縮短約O.5小時。實施例5:—分子含1.5個結晶水頭孢曲松鈉晶體的製備方法在帶夾套的結晶器內加入溶劑水-無水乙醇溶液(體積比為1:5)200mL，加入45g頭孢曲松鈉鹽，控制結晶溫度為15t:，滴加無水乙醇300mL，加晶種或0.2g，養晶20min後，繼續滴加分鐘無水乙醇400mL。真空過濾，用300mL無水乙醇洗滌2次。在真空、4(TC條件下乾燥2小時。取所得頭孢曲松鈉晶體4g，加入無水乙醇4g，回流8小時。在真空160°C條件下乾燥6小時，得到一分子含1.5個結晶水的頭孢曲松鈉晶體。其中最後一步乾燥溫度和時間在一定範圍內可以變動，溫度每升高l(TC，乾燥時間可以縮短約O.5小時。實施例6:—分子含1.5個結晶水頭孢曲松鈉晶體的製備方法在帶夾套的結晶器內加入溶劑水-三氯甲烷溶液(體積比為1:3)160mL，加入45g頭孢曲松鈉鹽，控制結晶溫度為3(TC，滴加無水乙醇300mL，加晶種或0.2g，養晶30min後，繼續滴加丁醇與丙酮的混合物400mL。真空過濾，用300mL乙酸洗滌2次。在真空、1(TC條件下乾燥6小時。取所得頭孢曲松鈉粗晶體4g，加入正丁醇4g，回流6小時。在真空12(TC條件下乾燥4小時，得到一分子含2.0個結晶水的頭孢曲松鈉晶體。其中最後一步乾燥溫度和時間在一定範圍內可以變動，溫度每升高l(TC，乾燥時間可以縮短約O.5小時。實施例7:本發明所述方法製備的頭孢曲松鈉晶體中水分子含量和結合形式的檢對實施例1-63所獲得的頭孢曲松鈉晶體樣品進行TG-DSC分析，TG-DSC條件2570(TC，升溫速率為5°C/min。假設測定樣品的中含水量百分比為MX，根據如下公式計算出每一分含水分子個數(n)。計算公式n=598.6XM%/[(1_M%)X18]上述實施例1-6的頭孢曲松鈉晶體測定結果1%分別等於6.99%、6.87%、5.67%、5.71%、4.26%、4.31%，代入上述公式計算得出，n分別等於2.5、2、5、2.0、2.0、1.5和1.5。經綜合分析，2.5、2.0和1.5個水分子均以結晶水的形式存在。實施例8:頭孢曲松鈉晶體含水分子個數對產品穩定性的影響取分別含3.5、2.5、2.0和1.5個水分子的頭孢曲松鈉樣品，即現有技術的頭孢曲松鈉晶體、實施例l-6製備的頭孢曲松鈉晶體，進行加速穩定性實驗。在溫度4(TC±2°C，相對溼度75%±5%的條件下放置12個月。在試驗期間第0、1、2、3、6、9、12個月末各取樣一次，測定頭孢曲松含量，檢測方法按照《中國藥典2005年版二部》執行。結果顯示，含3.5個結晶水的頭孢曲松鈉在第3個月後含量逐漸下降。而2.5、2.0和1.5個水分子的頭孢曲松鈉分別在第9個月、12個月、12個月才出現含量下降，減少量也明顯小於3.5個結晶水的頭孢曲松鈉(見圖1)。說明本發明製備的低結晶水頭孢曲松鈉晶體與現有技術的頭孢曲松鈉晶體相比，具有更好的穩定性。實施例9:本發明所述低結晶水頭孢曲松鈉與丁基膠塞的相容性以3.5水頭孢曲松鈉為對照，研究實施例1-6製備的低結晶水頭孢曲松鈉與丁基膠塞的相容性。取樣品3g放入注射用玻璃瓶內。用同一批次丁基膠塞蓋住，密封。於6(TC恆溫箱內，倒置放置5天，取出後測定樣品溶液的澄清度，檢測方法按照《中國藥典2005年版二部》執行。結果顯示，7種頭孢曲松鈉溶液的澄清度無差異，均小於1#濁度標準液。說明，本發明所述低結晶水頭孢曲松鈉同丁基膠塞具有好的相容性。實施例7:本發明所述低結晶水頭孢曲松鈉的藥代動力學特徵以3.5水頭孢曲松鈉為對照，研究健康Beagle犬單劑量分別靜注實施例1-63製備的三種低結晶水孢曲松鈉(3.2g)藥動學特徵，比較四種頭孢曲松鈉的動力學差異。取8隻Beagle犬進行交叉試驗，分為4組，間隔1周後交叉給藥。採用HPLC法測定頭孢曲松的血藥濃度；採用3P97藥動學程序對經時血藥濃度進行室模型擬合。SPSS軟體進行參數比較。結果顯示7種頭孢曲松在犬體內的處置均符合二室模型；四種頭孢曲松的藥動學參數a、P、AUC_(o_oo)、AUC—(o-t)、t_(l/2a)、t_(l/2P)、CL禾口Vc經方差分析和配對t檢驗，差異均無統計學意義(a=0.05)，結果見表1.。表1.犬單劑量注射含不同結晶水頭孢曲松鈉後的藥動學參數(n=8)參數頭孢曲松(3.5H20)頭孢曲松(2.5H20)頭孢曲松(2.0H20)頭孢曲松(1.5H20)方差分析配對t檢驗a/h—16.02±2.75.92±2.46.12±2.45.92±1.90.670.72P/h—10.82±0.20.81±0.30.8±0.20.84±0.30.250.22tl/2a/h0.21±0.20.22±0.20.20±0.10.24±0.30.580.63t1/2e/h1.3±0.41.4±0.51.4±0.31.3±0.30.550.55Vc/h1.8±0.41.9±0.51.9±0.41.9±0.30.430.42AUC。—oo/mghLi2110±5342127±5692078±5291996±5030.830.85AUC0—Tt/mghL—11990±5072010±5282022±5192030±5130.870.858tableseeoriginaldocumentpage9以上實驗說明，頭孢曲松鈉分子中結晶水的分子個數對頭孢曲松的藥動學沒有影響。實施例8:本發明所述低結晶水頭孢曲松鈉的抗菌活性和抗菌譜以3.5水頭孢曲松鈉為對照，研究實施例1-6製備的低結晶水頭孢曲松鈉的抗菌活性和抗菌譜。取實驗室保存的標準菌株24株和臨床收集的致病菌株145株，測定四種頭孢曲松鈉的MIC值，比較四種頭孢曲松的MIC9。值。結果顯示，在抗菌活性和抗菌譜上，四種頭孢曲松鈉之間的差異不具有統計學意義(見表2.)。表2.四種含不同結晶水頭孢曲松鈉的抗菌活性tableseeoriginaldocumentpage9tableseeoriginaldocumentpage10以上結果說明，本發明所述低結晶水頭孢曲松鈉的敏感菌主要有金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、枸櫞酸桿菌、嗜血桿菌屬、傷寒桿菌、痢疾桿菌、消化球菌、消化鏈球菌、梭狀芽胞桿菌、奈瑟菌屬、銅綠假單孢菌、腸桿菌等。本發明所述低結晶水頭孢曲松鈉具有較強的抗菌活性和較寬的抗菌譜。本發明公開了低結晶水頭孢曲松鈉晶體及其製備方法，本領域技術人員可以借鑑本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的產品、方法和產品特性及應用已經通過較佳實施例子進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本
發明內容、精神和範圍內對本文所述的方法、產品和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。比如，本領域技術人員可以借鑑本文內容，適當改進工藝參數而獲得1.5至2.5個之間任何一數目結晶水的頭孢曲松鈉晶體。權利要求低結晶水頭孢曲松鈉晶體，其分子式如式I所示式I其中，1.5≤n≤2.5。F2010100042862C00011.tif2.如權利要求1所述低結晶水頭孢曲松鈉晶體，其特徵在於，所述晶體中結晶水含量為4.lwt%7.0wt%。3.如權利要求1或2所述低結晶水頭孢曲松鈉晶體，其特徵在於，所述晶體中結晶水的個數n為1.5、2或2.5。4.如權利要求1或2或3所述低結晶水頭孢曲松鈉晶體的製備方法，包括如下步驟步驟l:將頭孢曲松鈉鹽與含水量大於15wt^的溶劑按重量比l:120混合，在58(TC養晶10分鐘至2小時；步驟2:在步驟1的溶液中加入520重量份的溶析劑，所述溶析劑為為含氧脂肪烴衍生物中的一種或其兩種以上混合物，過濾，取沉澱用洗滌劑洗滌後，所述洗滌劑為含氧脂肪烴衍生物的一種或兩種以上的混合物，在真空條件下10IO(TC乾燥O.56小時，得到頭孢曲松鈉粗晶體；步驟3:在步驟2所得頭孢曲松鈉粗晶體加入125重量份的帶水劑，回流0.58小時後在真空條件下乾燥，乾燥時間0.56小時，乾燥溫度40160°C。5.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，步驟1所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、醋酸丁酯一種或其兩種以上的混合物；優選含水量為20wt%-50wt^的乙醇。6.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，步驟2所述含氧脂肪烴衍生物包括脂肪酸、脂肪醇和酮類；所述脂肪酸優選甲酸或乙酸；所述脂肪醇優選為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或異丁醇。7.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，步驟2所述溶析劑和洗滌劑為乙醇與異丙醇的混合物、丙酮與乙醇的混合物或丁醇與丙酮的混合物，混合物中兩種物質重量比為i20:120，優選i10:iio。8.如權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，步驟3所述帶水劑為乙醇、甲酸、乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇中的一種。9.如權利要求4-8任一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟3為l重量份頭孢曲松鈉粗晶體加入15重量份的帶水劑，回流0.54.5小時；在真空條件下406(TC乾燥0.52.5小時。10.如權利要求4-8任一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟3為1重量份頭孢曲松鈉粗晶體加入515重量份的帶水劑，回流45.5小時；在真空條件8012(TC乾燥24.5小時。11.如權利要求4-8任一項所述的製備方法，其特徵在於，步驟3為l重量份頭孢曲松鈉粗晶體加入1525重量份的帶水劑，回流68小時；在真空條件12016(TC乾燥46小時。全文摘要本發明涉及化學合成領域，具體公開了低結晶水頭孢曲松鈉晶體，本發明所述低結晶水頭孢曲松鈉晶體含有的水分子個數為1.5-2.5。本發明還提供所述低結晶水頭孢曲松鈉的製備方法。本發明所述的低結晶水頭孢曲松鈉晶體同現有技術的頭孢曲松鈉晶體相比，在保持相同的動力學特徵和抗菌活性的同時，具有更好的穩定性，具有廣闊的臨床應用前景。文檔編號C07D501/00GK101747347SQ20101000428公開日2010年6月23日申請日期2010年1月20日優先權日2010年1月20日發明者孫明傑,李萇清,王霆,董衛星,鄧桂興申請人:湘北威爾曼製藥有限公司