1,1』‑(1,6‑二氧代‑1,6‑己二基)雙‑D‑脯氨酸的前藥的製作方法

2023-11-09 20:24:47 1

本發明涉及新的化合物(2R,2』R)-雙(((((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)羰基)氧基)甲基)1,1』-己二醯基雙(吡咯烷-2-甲酸酯)、含有所述化合物的藥物組合物以及其在治療其中消耗血清澱粉樣P成分(SAP)將獲益的疾病或障礙中的用途。
背景技術：
：血清澱粉樣P成分(SAP)是僅由肝臟產生，質量為127,310Da的正常的，結構不變的，可溶的，非纖維狀的，組織型血漿糖蛋白。它由5個相同的25,462Da原聚體組成，所述原聚體以盤狀構型與環狀五聚對稱體非共價締合。每個由扁平β-凝膠捲組成的具有緊密束縛的環連接該β鏈的亞基在所述完整五聚體的平面B(結合)表面上含有單個鈣依賴性配體結合位點。SAP通過多價相互作用結合至賦予高親合力(avidity)的所有類型的澱粉樣蛋白原纖維。這種嚴格的鈣依賴性相互作用導致在所有類型的全部人澱粉狀蛋白沉積物中的人SAP的普遍存在，並因此該蛋白的命名(其中P代表血漿)，即這個澱粉樣蛋白成分的來源。除了其特異性鈣依賴性結合特定配體的能力之外，人SAP的關鍵性質是該蛋白質本身對蛋白酶解的固有抵抗。其與澱粉樣蛋白原纖維的親和結合是相互穩定的，強烈保護原纖維抵抗體外蛋白酶解和吞噬降解1並顯著促進澱粉樣蛋白的體內持久性2。這些觀察結果構成驗證SAP在澱粉樣變性中作為治療靶標的基礎(MBPepys&TLBlundell，美國專利6126918，2000年10月3日)。此外，將SAP結合於新生澱粉樣蛋白原纖維可劇烈促進澱粉樣蛋白原纖維生成3-5。歐洲專利申請EP0915088公開了化合物，其是SAP結合至澱粉樣蛋白原纖維的競爭性抑制劑，以及它們的製備方法。其中所公開化合物之一是(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己醯基]吡咯烷-2-甲酸(CPHPC)。給藥這些針對SAP的回文二價配體導致一旦給藥所述化合物，便從循環中快速且幾乎完全消耗SAP6,7，如WO2003/013508，美國專利號7,045,499；美國專利號7,691,897；和美國專利號8,173,694中所述。該治療還減少與所述澱粉狀蛋白沉積物相關的SAP的量，但並不除去所有的SAP7。澱粉樣蛋白是主要由特徵性蛋白質原纖維8以及豐富的蛋白聚糖和糖胺聚糖組成的異常、不溶性的、細胞外沉澱物。大約25種不同的、不相關的、天然可溶的、球狀蛋白形成澱粉樣蛋白原纖維，其引起不同類型的系統性澱粉樣變性但所有的澱粉樣蛋白原纖維具有極其相似的形態和相同的交叉-β核心結構。該結構結合剛果紅染料分子的有序陳列，其在強交叉偏振光下產生病理性的紅綠雙折射：澱粉樣蛋白的黃金標準診斷準則。一些可溶性的非原纖維的血漿蛋白也可存在於澱粉狀蛋白沉積物中，但僅有一種(血清澱粉樣P成分(SAP))在所有人澱粉狀蛋白沉積物中是普遍存在的，因為其親合性的、特異性的、鈣依賴性地結合至所有類型的澱粉樣蛋白原纖維。澱粉狀蛋白沉積物破壞受影響的組織和器官的結構和功能，引起嚴重的疾病，即澱粉樣變性。系統性澱粉樣變性是由澱粉狀蛋白沉積物引起的罕見的致死性病症，所述澱粉狀蛋白沉積物可存在於整個機體的結締組織和血管壁中，以及主要器官的薄壁組織中，但不存在於腦物質本身。在局部澱粉樣變性中，所述澱粉狀蛋白沉積物被限制在單個解剖學上的部位或單個器官/組織系統中。腦澱粉樣蛋白血管病(其中澱粉狀蛋白沉積限定於腦血管壁)是局部澱粉樣變性的最常見和重要的形式。其在痴呆的阿爾茨海默病患者和非痴呆個體中引起相當大比例的腦內出血，並因此其本身是導致痴呆的重要原因。用CPHPC治療系統性澱粉樣變性患者時，只要給藥該藥物，便會幾乎完全消耗循環的SAP，但是不會除去所有結合至澱粉狀蛋白沉積物的SAP7。所述患者在治療時保持臨床穩定，無新的澱粉樣蛋白蓄積，且其器官功能得以維持但無澱粉樣蛋白的消退，這可能是由於無法完全去除澱粉樣蛋白結合的SAP。由於組織中的澱粉狀蛋白沉積物是疾病的直接原因，因此非常需要將它們除去。這種重要的未滿足的醫療需求導致發明了治療澱粉樣變性的新方法，其中結合澱粉狀蛋白沉積物的SAP被用作抗人SAP抗體的靶點。這種抗體無法安全或有效地給藥至具有正常循環濃度的SAP的患者，因為該抗體將結合血漿中的SAP，從而形成組織損傷性免疫複合物，並且所述抗體將在該過程中被消耗，從而使得它們無法結合澱粉樣蛋白中的SAP。但是，先前給藥CPHPC會消耗循環中的SAP，使得抗-SAP抗體可被安全地輸注並保持可用於結合澱粉狀蛋白沉積物中剩餘的殘留SAP。所述抗體與澱粉樣蛋白相關的SAP的結合將活化補體系統並使得巨噬細胞吞噬並破壞該澱粉狀蛋白沉積物，從而實現臨床益處。國際專利申請WO2009/000926公開了消耗循環中的SAP的化合物與特異性針對SAP的抗體共同給藥來潛在地治療澱粉樣變性中的用途。國際專利申請WO2009/155962公開了小鼠單克隆抗體Abp1並提供了可與消耗循環中的SAP的化合物共同給藥以潛在用於治療澱粉樣變性的多種小鼠單克隆抗體的結合和效力數據。國際專利申請WO2011/107480公開了特異性針對SAP的抗體結合蛋白，尤其是人源化的抗體，以及它們在治療與澱粉狀蛋白沉積相關的疾病中的潛在用途。除了澱粉樣變性的罕見臨床症狀外，該症狀明確地由細胞外澱粉狀蛋白沉積破壞組織結構和功能直接造成，澱粉狀蛋白沉積物也存在於兩種非常常見且重要的疾病中：阿爾茨海默氏病和II型糖尿病。在這些疾病中，所述澱粉狀蛋白沉積物是顯微鏡可見的、分別被限制在腦和胰島中，並且不知道它們是否或如何分別導致神經變性和糖尿病的發病。因此，阿爾茨海默氏病和II型糖尿病不能被分類為澱粉樣變性的形式，而應該被認為是澱粉樣蛋白相關疾病。然而，澱粉狀蛋白沉積物總存在於其中且該沉積物也總含有SAP15-19。阿爾茨海默氏病的腦中還含有另一種類型的異常不溶性原纖維狀蛋白質聚集體，其被稱為神經原纖維纏結，且SAP與這些緊密結合，如同其緊密結合於澱粉樣蛋白一樣15-19。帶有SAP但不是澱粉樣蛋白的神經原纖維纏結存在於其他類型痴呆的腦中，包括額顳葉痴呆。除了人SAP在澱粉樣變性中的作用之外，其結合併進入腦神經元並在體外和體內引起神經元凋亡9-13。已經顯示，獨特的、藥物級純的人SAP14破壞突觸傳遞，導致在體外器官型齧齒動物腦切片中異常的成對脈衝比和長期的增強作用。因此人SAP的腦神經毒性可能導致人類中的神經變性9-12，20。大多數痴呆的常見風險因素增加對SAP的腦暴露這一事實與這個概念是一致的。因此，年齡(一個關鍵的風險因素)與老化大腦對正常SAP濃度的延長暴露有關，而非穿透性頭損傷和腦充血的主要風險因素導致血液進入大腦，從而急劇增加腦SAP含量。在阿爾茨海默氏病中，SAP在腦中的含量異常高，這是因為其結合澱粉狀蛋白沉積物和神經原纖維纏結15-19。在帶有神經原纖維纏結但不是澱粉狀蛋白沉積物的其他痴呆中也可能如此。重要的是，據報導，在痴呆的阿爾茨海默氏病患者中的腦SAP含量比死亡時認知未受損的老年受試者的要高，所述老年受試者在屍體解剖時具有或不具有共存的斑塊(plaque)和纏結20。腦SAP含量和痴呆20之間顯著的正相關性與SAP的致病作用一致。在腦脊液中並與大腦澱粉狀蛋白沉積物和神經原纖維纏結結合的SAP的量分別顯著低於全身性細胞外液和全身性澱粉狀蛋白沉積物中的SAP的量。CPHPC將血漿SAP從正常的20-50mg/L消耗至<0.1mg/L，將患阿爾茨海默氏病患者的CSFSAP濃度從2-30μg/L降低至xmg/ml，其中x是所用的已知重量除以所加入的體積。如果有未溶解的固體剩餘，則取出一部分樣品並離心以除去固體，留下澄清的上清液。將該上清液用合適的稀釋劑進行體積稀釋，以提供用於分析的合適濃度的分析樣品。然後通過合適的方法(例如HPLC)，對照已知濃度的標準品分析所稀釋的樣品。然後可使用標準品的濃度、標準品和所述分析樣品的相對響應(例如峰面積)以及所述分析樣品的稀釋度信息來計算所述化合物的溶解度。式(I)化合物在各種水性介質中的溶解度顯示於下表2中。所測介質在4小時時間點的溶解度(mg/ml)SGF5.2FaSSIF4.4FeSSIF5.0水5.5表2：在4小時的時間點，式(I)化合物在水、FeSSIF、FaSSIF和SGF中的溶解度因此，式(I)化合物在生物學上相關的介質中是高度可溶的。細胞色素p450和藥物-藥物相互作用在下述細胞色素p450(CYP450)測試中評估式(I)化合物和對比化合物。結果如表3所示。該測試旨在使用螢光底物來評估對來自Bactosomes來源的細胞色素P450(CYP)3A4、2C9、2C19、1A2和2D6酶的抑制。將化合物(式(I)化合物或對比化合物)以1.65mM溶於甲醇中。在660、264、106、42、17、6.8、2.7、1.1和0.43μM的甲醇中製備子溶液。每1mL在NaHCO32％中使用葡萄糖-6-磷酸鹽(7.8mg)、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(6個單位)、NADP(1.7mg)來製備NADPH輔因子。底物的製備如下：·7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素-3-乙酸乙酯(FCA)：12.5mM在乙腈中·乙氧基試滷靈(ER)：0.05mM在乙腈中·4-甲基氨基甲基-7-甲氧基香豆素(MMC)：2.5mM在甲醇中·3-丁醯基-7甲氧基香豆素(BMC)：2.5mM在DMSO中·7-苄氧基喹啉(7BQ)：2.5mM在乙腈中·二乙氧基螢光素(DEF)：0.1mM在乙腈中將每毫升含10mg蛋白的濃度的Bactosomes(Cypex來源)稀釋於磷酸鹽緩衝液50mMpH7.4中：·0.33ml的BactosomesCYP2C9用23.8ml的緩衝液和0.11ml的FCA·0.33ml的BactosomesCYP1A2用23.6ml的緩衝液和0.275ml的ER·0.33ml的BactosomesCYP2D6用23.8ml的緩衝液和0.11ml的MMC·0.33ml的BactosomesCYP2C19用23.8ml的緩衝液和0.11ml的BMC·0.33ml的BactosomesCYP3A4H用23.6ml的緩衝液和0.275ml的7BQ·0.33ml的BactosomesCYP3A4L用23.6ml的緩衝液和0.275ml的DEF預培養包括將5μl的化合物溶液與220μl稀釋的Bactosomes混合併將其在37℃溫熱10min。通過加入25μl的NADPH開始培養。然後在SAFIRE儀器(來自Tecan)上讀取底物代謝物的螢光，持續5min：·FCA(2C9)：在410nm處激發和在510nm處發射·ER(1A2)：在530nm處激發和在590nm處發射·MMC(2D6)：在410nm處激發和在485nm處發射·BMC(2C19)：在410nm處激發和在465nm處發射·7BQ(3A4H)：在410nm處激發和在530nm處發射·DEF(3A4L)：在485nm處激發和在530nm處發射化合物濃度對底物產生的抑制繪圖能夠確定IC50值。式(I)化合物對比化合物CYP450酶IC50(μM)IC50(μM)CYP1A2>33>33CYP2C19>33>33CYP2C9>3326CYP2D6>33>33CYP3A4(7BQ)>335.5CYP3A4(DEF)>331.1表3：式(I)化合物(實施例1)和對比化合物對細胞色素p450酶的抑制。在使用重組的人CYP450的基於螢光的篩選測試中，式(I)化合物及其單酯衍生物未顯示出顯著抑制主要人類肝細胞色素P450(Cypex):CYP3A4-DEF和3A4-7BQ，IC50>33μM。其他亞型也未顯示出被這兩種化合物顯著抑制，IC50>33μM)。相比之下，對比化合物顯示出顯著抑制CYP3A4-DEF和CYP3A4-7BQ。對於其中系統濃度將變低的化合物而言，僅有CYP3A4抑制是相關的，因為只有腸抑制將是相關的(CYP3A存在於腸細胞中並且其負責腸細胞的首次通過)。物理穩定性用於確定物理穩定性的方案：該測試旨在確定化合物在不同pH下的物理穩定性。將式(I)化合物溶於1mg/ml的DMSO中。通過混合K2HPO450mM和KH2PO450mM溶液製備磷酸鹽緩衝液(PBS)，得到在pH6.0、7.0、7.5、8.0下的4種緩衝液。在室溫進行穩定性研究，並通過將8μl的DMSO溶液加至在pH6.0、7.0、7.5或8.0(1％DMSO)的792μl的PBS50mM中起始。在0、1、2、4和24h取出75μl的混合物並加入225μl含有內標物的乙腈。將2μl的樣品注入液相色譜系統中並用AscentisC18柱(50×2.1mmid，2.7μm)以及用0.1％甲酸在水中(A)和0.1％甲酸在乙腈中(B)洗脫，其使用以下梯度洗脫2min：5-95％的B持續1.2min，95％B持續0.6min和0.1min重新平衡柱，以0.5mL/min的流速，在50℃。通過具有電噴霧源的質譜以及在正模式和以下質量轉變下分析樣品：-式(I)化合物：657至384-CPHPC的單酯：499至226-CPHPC：341至226圖2：式(I)化合物在pH6、7、7.5和8的磷酸緩衝鹽溶液中的體外物理水解作用「CPHPC的單酯」是指式(III)化合物(R)-1-(6-氧代-6-((R)-2-((((((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)羰基)氧基)甲氧基)羰基)吡咯烷-1-基)己醯基)吡咯烷-2-甲酸。評估式(I)化合物在不同pH(pH6至pH8)的水解作用，結果如上圖2所示。對於低於7.5的pH，式(I)化合物表現出對水解不太敏感。在酸性條件(pH低於7.0)24小時後，有不到20％的式(I)化合物被水解。腸和肝微粒體的水解腸和肝微粒體測試方案該測試旨在測定化合物在微粒體基質中的穩定性。將化合物(式(I)化合物)以1mg/ml溶於DMSO中。在甲醇/水(50/50)中製備30.3ng/ml的子溶液。將微粒體(購自Xenotech)以每毫升磷酸鹽緩衝液50mMpH7.4中0.625mg蛋白進行稀釋。預培養包括在37℃將微粒體溶液395μl用100μlNaHCO3(2％)溫熱7min。通過加入5μl的子溶液開始培養。在0、3、6、12和30min取出50μl等份的混合物並用150μl含有內標物的乙腈淬滅。在4000rpm離心10分鐘後，將2μl樣品注入液相色譜系統中並在AscentisC18柱(50×2.1mmid，2.7μm)上用0.1％甲酸在水中(A)和0.1％甲酸在乙腈中(B)洗脫，其使用以下梯度洗脫2分鐘：5-95％B持續1.2min，95％B持續0.6min和0.1min用於重新平衡柱，以0.5mL/min的流速，在50℃。通過具有電噴霧源的質譜，以正模式和以下質量轉化對樣品進行分析：·式(I)化合物：657至384·CPHPC的單酯：499至226·CPHPC：341至226進行對照以計算母體消失的百分比，以及可疑代謝物(即單酯和二酸形式代謝物)出現的百分比。圖3：在人微粒體中，式(I)化合物的體外腸微粒體穩定性。「0/5/10/30/60min」是指將樣品從所述混合物中取出進行分析的時間(以分鐘計)。從圖3可以看出，即使是在60分鐘後，式(I)化合物在人腸微粒體中呈現出低的水解速率，這表明，式(I)化合物在腸中不會過度不穩定並因此可用於吸收。式(I)化合物通過腸壁從腸中轉運出來並運輸到血液和肝中，這是循環SAP的兩個位點。用於測定血液水解的方案該測試旨在確定化合物在新鮮血液中的穩定性。將化合物(式(I)化合物)以1mg/ml溶於DMSO中。在DMSO中製備100μg/ml的子溶液。將新鮮血液以1/2稀釋於pH7.4的等滲緩衝液中。預培養包括在37℃溫熱792μl的血液7min。培養通過加入5μl子溶液開始。在0、5、15、30和60min時取出50μl的混合物。將50μl水加至樣品中，然後用300μl含有內標物的乙腈淬滅。以4000rpm離心10分鐘後，將2μl樣品注入液相色譜系統中並用AscentisC18柱(50×2.1mmid，2.7μm)和0.1％甲酸在水中(A)和0.1％甲酸在乙腈中(B)洗脫，使用以下的洗脫梯度持續2分鐘：5-95％B持續1.2min，95％B持續0.6min和0.1min用於重新平衡柱，以0.5mL/min的流速，在50℃。通過具有電噴霧源的質譜，以正模式和以下質量轉化分析樣品：·式(I)化合物：657至384·CPHPC的單酯：499至226·CPHPC：341至226進行對照以計算母體消失的百分比，以及可疑代謝物(即單酯和二酸形式代謝物)出現的百分比。圖4：在人血液中，式(I)化合物的體外血液穩定性。「0/5/10/30/60min」是指將樣品從所述混合物中取出進行分析的時間(以分鐘計)。使用上文詳述的方案(腸和肝微粒體測試方案)評估體外肝微粒體活性。圖5：在人肝微粒體中，式(I)化合物的體外肝微粒體穩定性。「0/5/10/30/60min」是指將樣品從所述混合物中取出進行分析的時間(以分鐘計)。在人肝微粒體中，觀察式(I)化合物向CPHPC的高水解率(在30分鐘內，達到大約50％轉化成CPHPC)，這表明式(I)化合物一旦被吸收，能夠被裂解成活性CPHPC。1.Tennent,G.A.,Lovat,L.B.andPepys,M.B.(1995)SerumamyloidPcomponentpreventsproteolysisoftheamyloidfibrilsofAlzheimer'sdiseaseandsystemicamyloidosis.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92:4299-4303.2.Botto,M.,Hawkins,P.N.,Bickerstaff,M.C.M.,Herbert,J.,Bygrave,A.E.,McBride,A.,Hutchinson,W.L.,Tennent,G.A.,Walport,M.J.andPepys,M.B.(1997)AmyloiddepositionisdelayedinmicewithtargeteddeletionoftheserumamyloidPcomponentgene.NatureMed.,3:855-859.3.Hamazaki,H.(1995)AmyloidPcomponentpromotesaggregationofAlzheimer'sb-amyloidpeptide.Biochem.Biophys.Res.Commun.,211:349-353.4.Myers,S.L.,Jones,S.,Jahn,T.R.,Morten,I.J.,Tennent,G.A.,Hewitt,E.W.andRadford,S.E.(2006)Asystematicstudyoftheeffectofphysiologicalfactorsonb2-microglobulinamyloidformationatneutralpH.Biochemistry,45:2311-2321.5.Mold,M.,Shrive,A.K.andExley,C.(2012)SerumamyloidPcomponentacceleratestheformationandenhancesthestabilityofamyloidfibrilsinaphysiologicallysignificantunder-saturatedsolutionofamyloid-b42.JournalofAlzheimer'sDisease,29:875-881.6.Pepys,M.B.,Herbert,J.,Hutchinson,W.L.,Tennent,G.A.,Lachmann,H.J.,Gallimore,J.R.,Lovat,L.B.,Bartfai,T.,Alanine,A.,Hertel,C.,Hoffmann,T.,Jakob-Roetne,R.,Norcross,R.D.,Kemp,J.A.,Yamamura,K.,Suzuki,M.,Taylor,G.W.,Murray,S.,Thompson,D.,Purvis,A.,Kolstoe,S.,Wood,S.P.andHawkins,P.N.(2002)TargetedpharmacologicaldepletionofserumamyloidPcomponentfortreatmentofhumanamyloidosis.Nature,417:254-259.7.Gillmore,J.D.,Tennent,G.A.,Hutchinson,W.L.,Gallimore,J.R.,Lachmann,H.J.,Goodman,H.J.B.,Offer,M.,Millar,D.J.,Petrie,A.,Hawkins,P.N.andPepys,M.B.(2010)SustainedpharmacologicaldepletionofserumamyloidPcomponentinpatientswithsystemicamyloidosis.Br.J.Haematol.,148:760-767.8.Pepys,M.B.(2006)Amyloidosis.Annu.Rev.Med.,57:223-241.9.Urbányi,Z.,Lakics,V.andErdó,S.L.(1994)SerumamyloidPcomponent-inducedcelldeathinprimaryculturesofratcerebralcortex.Eur.J.Pharmacol.,270:375-387.10.Duong,T.,Acton,P.J.andJohnson,R.A.(1998)TheinvitroneuronaltoxicityofpentraxinsassociatedwithAlzheimer'sdiseasebrainlesions.BrainRes.,813:303-312.11.Urbányi,Z.,Laszlo,L.,Tomasi,T.B.,Toth,E.,Mekes,E.,Sass,M.andPazmany,T.(2003)SerumamyloidPcomponentinducesneuronalapoptosisandbeta-amyloidimmunoreactivity.BrainRes.,988:69-77.12.Urbányi,Z.,Sass,M.,Laszy,J.,Takacs,V.,Gyertyan,I.andPazmany,T.(2007)SerumamyloidPcomponentinducesTUNEL-positivenucleiinratbrainafterintrahippocampaladministration.BrainRes.,1145:221-226.13.Pisalyaput,K.andTenner,A.J.(2008)ComplementcomponentC1qinhibitsb-amyloid-andserumamyloidP-inducedneurotoxicityviacaspase-andcalpain-independentmechanisms.J.Neurochem.,104:696-707.14.Pepys,M.B.,Gallimore,J.R.,Lloyd,J.,Li,Z.,Graham,D.,Taylor,G.W.,Ellmerich,S.,Mangione,P.P.,Tennent,G.A.,Hutchinson,W.L.,Millar,D.J.,Bennett,G.,More,J.,Evans,D.,Mistry,Y.,Poole,S.andHawkins,P.N.(2012)Isolationandcharacterizationofpharmaceuticalgradehumanpentraxins,serumamyloidPcomponentandC-reactiveprotein,forclinicaluse.J.Immunol.Methods,384:92-102.15.Duong,T.,Pommier,E.C.andScheibel,A.B.(1989)ImmunodetectionoftheamyloidPco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