製備2-(環己基甲基)-n-{2-[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7...的製作方法
2023-11-10 06:30:17
專利名稱：製備2-(環己基甲基)-n-{2-[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯胺、其各種中間體及其藥學上可接受的鹽的方法。
背景技術：
組胺H3受體見於中樞和周圍神經系統。施用組胺H3受體配體可影響腦和周圍神經系統中神經遞質的分泌，因此對於幾種疾病的治療可能有用，包括阿爾茨海默氏症和其他痴呆症、肥胖症、中樞神經系統疾病,如警醒症和睡眠障礙、發作性睡眠症、帕金森氏症、注意力缺乏型多動症、記憶和學習障礙、癲癇症、精神分裂症、中度認知障礙、抑鬱症、焦慮症、心血管疾病和胃腸疾病。作為例證，文獻中發表的一些研究已經證明，在齧齒動物模型中，組胺H3受體拮抗劑具有認知增強性質(參見如，Giovanni等人,Behav.Brain Res., 1999, 104, 147-155)。這些報導進一步指出，拮抗劑和/或反激動劑對於治療神經性疾病如阿爾茨海默氏症和相關的神經變性疾病中的認知缺損可能有用。阿爾茨海默氏症是老年痴呆症的最常見的原因，通常表徵為一種或多種症狀，如記憶喪失、意識錯亂、易怒和攻擊性、情緒波動、語無倫次、長期記憶喪失、患病者的戒斷症狀(withdrawal),以及運動控制失調。2_(環己基甲基)-N-{2-[(2S)_l-甲基吡咯烷-2-基]乙基} _1，2，3，4_四氫異喹
啉-7-磺醯胺，其具有式(I)的結構:
權利要求
1.製備2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯胺、或其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的鹽的溶劑合物或水合物的方法，該方法包括: a)用環己基甲醛還原胺化1，2，3，4-四氫異喹啉或其鹽，即得2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉或其鹽； b)使2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉或其鹽與過量氯磺酸反應，即得2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯氯HX鹽，並任選地重結晶2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯氯HX鹽； c)使2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯氯HX鹽與(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基卩比略燒偶聯，以形成2-(環己基甲基)-N- {2-[ (2S) -1-甲基卩比略燒-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯胺； d)任選地使2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯胺與化學計算量或過量的成鹽酸在溶劑中反應，以形成鹽或該鹽的水合物或溶劑合物；以及 e)任選地重結晶步驟d)的產物。
2.根據權利要求1的方法，其中步驟a)的還原胺化是在還原劑存在條件下，在有機溶劑中進行的。
3.根據權利要求2的方法，其中所述的還原劑選自三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、甲酸、以及氫加催化劑。
4.根據權利要 求1的方法，其中步驟b)的反應是在共溶劑存在條件下進行的。
5.根據權利要求4的方法，其中所述的共溶劑選自二氯甲烷、氯仿以及1，2-二氯乙烷。
6.根據權利要求1的方法，其中步驟c)是在有機溶劑存在條件下進行的。
7.根據權利要求6的方法，其中所述的有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷、甲基叔丁基醚以及甲苯。
8.根據權利要求1的方法，其中步驟d)中所形成的鹽是藥學上可接受的鹽。
9.根據權利要求1的方法，進一步包括將2-(環己基甲基)-N-{2- [ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其藥學上可接受的鹽，或藥學上可接受的鹽的溶劑合物或水合物與一種或多種藥學上可接受的載體、填充劑、溶劑、稀釋劑以及其他賦形劑進行配製。
10.根據權利要求1的方法，其中步驟d)中的成鹽酸是富馬酸，以提供2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氫異喹啉_7_磺醯胺富馬酸氫鹽一水合物。
11.根據權利要求10的方法，進一步包括將2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯燒-2-基]乙基}-1，2, 3, 4-四氫異喹啉-7-磺醯胺富馬酸氫鹽一水合物,與一種或多種藥學上可接受的載體、填充劑、溶劑、稀釋劑以及其他賦形劑進行配製。
12.根據權利要求1的方法，該方法包括: a)用環己基甲醛在還原劑存在條件下在有機溶劑中還原胺化1，2，3，4-四氫異喹啉或其鹽，即得2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉或其鹽； b)使2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉或其鹽，任選地在共溶劑存在條件下，與過量氯磺酸反應，即得2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯氯HX鹽，並任選地重結晶該2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯氯HX鹽； c)使2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯氯HX鹽在有機溶劑中與(-)-2- (2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷偶聯，以形成2-(環己基甲基)-N- {2- [ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯胺； d)任選地使2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯胺與化學計算量或過量的成鹽酸在溶劑中反應，以形成藥學上可接受的鹽或該鹽的水合物或溶劑合物；以及 e)任選地重結晶步驟的d)的產物。
13.根據權利要求12的方法，進一步包括將2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯胺或其藥學上可接受的鹽，或藥學上可接受的鹽的溶劑合物或水合物與一種或多種藥學上可接受的載體、填充劑、溶劑、稀釋劑以及其他賦形劑進行配製。
14.根據權利要求12的方法，其中步驟d)中所述的成鹽酸是富馬酸，以提供2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氫異喹啉_7_磺醯胺富馬酸氫鹽一水合物。
15.根據權利要求14的方法，進一步包括將2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯燒-2-基]乙基}-1，2, 3, 4-四氫異喹啉-7-磺醯胺富馬酸氫鹽一水合物與一種或多種藥學上可接受的載體、填充劑、溶劑、稀釋劑以及其他賦形劑進行配製。
16.製備2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯氯HX鹽的方法，其通過使2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉與過量氯磺酸反應。
17.製備2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯胺的方法，其包括使2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉與過量氯磺酸反應的步驟。
18.根據權利要求17的方法，其中所述的反應是在共溶劑存在條件下進行的。
19.製備2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯胺的方法，其通過使2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯氯HX鹽與(_)_2-(2_氨基乙基)-1_甲基卩比咯燒偶聯。
20.通過2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉與過量氯磺酸反應而製備的產物。
21.化合物2-環己基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺醯氯HX鹽。
全文摘要
適用於工業規模製備2-(環己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺及其鹽的方法。
文檔編號C07D401/12GK103221394SQ201180012308
公開日2013年7月24日 申請日期2011年3月4日 優先權日2010年3月5日
發明者S.埃倫巴斯 申請人:賽諾菲