抑制jak途徑的組合物和方法
2023-11-11 20:39:32 1
專利名稱：抑制jak途徑的組合物和方法
抑制JAK途徑的組合物和方法相關申請的交叉引用本申請要求2009年7月觀日提交的美國臨時申請序列號61/229，191的權益和優先權，該申請的內容出於所有目的通過引用全文納入本文。領域本發明涉及化合物、其前藥、鹽和含有它們的藥物組合物以及利用這些化合物、其前藥和組合物治療眼睛疾病和/或病症的方法。背景JAK激酶(JAnus激酶)是胞質蛋白質酪氨酸激酶的一個家族，包括JAK1、JAK2、 JAK3和 Κ2。各JAK激酶對某些細胞因子的受體具有選擇性，但多種JAK激酶可能受特定細胞因子或信號傳導途徑的影響。研究顯示，JAK3與各種細胞因子受體的共有γ (Yc)鏈相關。JAK3尤其選擇性結合IL-2、IL-4、IL_7、IL_9、IL-15和IL-21的受體並且是這些細胞因子信號傳導途徑的一部分。JAKl與細胞因子IL-2、IL-4、IL_7、IL-9和IL-21的受體相互作用，而從1(2與11^-9和1順-(1的受體相互作用。某些細胞因子與它們的受體結合之後(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和IL-21)，受體發生寡聚化，導致相關JAK激酶的胞質尾相互靠近從而有助於JAK激酶上的酪氨酸殘基發生反式磷酸化。這種反式磷酸化導致JAK激酶被激活。磷酸化的JAK激酶結合各種STAT(信號轉導及轉錄激活因子)蛋白。STAT蛋白是一種由酪氨酸殘基磷酸化激活的DNA結合蛋白，其功能為信號傳導分子和轉錄因子，並最終結合存在於細胞因子效應基因啟動子內的特定DNA序列。JAK/STAT信號傳導參與介導許多異常免疫應答，如過敏反應，哮喘，自身免疫性疾病如移植物(同種異體移植物 (allograft))排斥、類風溼性關節炎、肌萎縮側索硬化和多發性硬化，眼科病症和疾病，以及實體惡性腫瘤和血液惡性腫瘤如白血病和淋巴瘤。乾眼症候群(乾燥性角膜炎)代表了特別廣泛的臨床問題。乾眼疾病通常由蒸發機能障礙或淚液缺乏所致。蒸發機能障礙可在正常淚腺功能存在下發生，但可由瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction)、正常的眼瞼功能喪失或眼睛表面原因(例如，使用隱形眼鏡或眼睛過敏)所致。淚水缺乏通常由舍格倫症候群或非舍格倫疾病所致。雖然乾眼的誘因各有不同，但最終的病理學機理是眼前淚膜(pre-ocular tear film) 破壞伴有暴露的角膜表面脫水，後者導致角膜的不適和刺激。臨床檢查後，乾眼的跡象可包括球結膜血管擴張(bulbar conjunctival vascular dilation)、結膜鬆弛、淚半月板減少(decreased tear meniscus)、角膜表面不規則和淚膜中碎片增加。用孟加拉玫瑰紅 (bengal rose)或螢光素染色劑常觀察到彌散性角膜染色，在更嚴重的病例中可見到細絲或粘斑。現已採用了各種臨床檢驗來診斷乾眼。這些檢驗包括觀察淚半月板的深度、淚崩解時間減少和席氏檢驗Gchirmer test)。乾眼的共有原因是舍格倫症候群，其是免疫細胞攻擊和損傷產生淚液和唾液的腺體的自身免疫疾病。該疾病的標誌症狀是口乾和眼乾。在美國，舍格倫症候群影響1-4百萬人，其中婦女產生該疾病的可能性高9倍。舍格倫症候群可作為原發性疾病或與其它自身免疫疾病，例如全身性紅斑狼瘡(「狼瘡」)或類風溼性關節炎相關而作為繼發性疾病產生。 常見到乾眼與其它常見疾病，例如紅斑痤瘡相關。乾眼還是許多藥物，例如異維甲酸、利尿齊 、三環類抗抑鬱藥、鎮靜劑、抗高血壓藥物、口服避孕藥、抗組胺、鼻部解充血劑和許多其它藥物的共有副作用。雖然乾眼情況很普遍，但主要治療仍是利用人工淚液(例如，羧甲基纖維素、羥甲基纖維素或羥丙基纖維素)以潤溼角膜和提供臨時的症狀緩解。另一常見治療是定時阻塞 (punctual occlusion)，通過封閉通常用於排出淚水的管道來部分中斷淚水自眼睛流出。 通過，例如利用合適的抗生素治療紅斑痤瘡，對潛在疾病的治療也能改善乾眼的症狀。然而，提供緩解各種乾眼疾病，例如(但不限於)免疫介導的乾燥性角膜炎的治療方法是理想的。概述對於可通過包括調節JAK途徑的治療獲益的許多病症，目前認為能調節JAK途徑的化合物和利用這些化合物的方法應能為廣大患者提供充分的治療益處。本發明公開了化合物、前藥、相應的鹽形式和利用這些化合物、前藥和鹽形式來治療眼睛疾病和/或病症的方法。一個實施方式提供化合物I及其溶劑化物、前藥和藥學上可接受的鹽
權利要求
1.一種治療眼睛的疾病和/或病症的方法，包括給予對象有效量的式I和/或II所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述眼睛的疾病和/或病症選自乾眼症候群、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、青光眼、紅斑痤瘡和它們的組I=I O
3.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述眼睛的疾病和/或病症是乾眼症候群。
4.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述眼睛的疾病和/或病症是葡萄膜炎。
5.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述眼睛的疾病和/或病症是過敏性結膜炎。
6.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述眼睛的疾病和/或病症是青光眼。
7.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述眼睛的疾病和/或病症是紅斑痤瘡。
8.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述藥學上可接受的鹽形式是化合物II的Τττ . ο
9.如權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述化合物II的鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、 精氨酸鹽和膽鹼鹽。
10.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，式I和/或II所示化合物或其藥學上可接受的鹽形式與抗炎藥、抗組胺、抗生素、抗病毒藥物和青光眼藥物組合或附加給予。
11.一種藥物製劑，其包含化合物I和/或化合物II，其中所述製劑選自溶液、凝膠、 軟膏、乳膏和混懸液
12.—種試劑盒，其裝有包含化合物I和/或化合物II或其藥學上可接受的鹽形式的藥物製劑以便將該藥物製劑給予眼睛
全文摘要
化合物I和II以及鹽和含有它們的藥物組合物可用於治療眼睛的疾病和/或病症。
文檔編號A61P27/14GK102470135SQ201080034478
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月28日 優先權日2009年7月28日
發明者R·辛格, V·泰勒, 李慧 申請人:裡格爾藥品股份有限公司