7‑OH‑8‑[（1‑胺基‑1‑苯基衍生物）‑次甲基]‑黃酮化合物及其製備方法及其應用與流程

2023-11-11 15:26:22 2

本發明屬於化學、化妝品和醫藥，涉及黃酮化合物的製備及用途，特別是一種7-OH-8-[(1-胺基-1-苯基衍生物)-次甲基]-黃酮化合物及其製備及應用。

背景技術：

細胞膜具有它鬆散的化學結構，極富有彈性和柔韌性，它的電子很容易丟失。因此，細胞膜一旦受自由基攻擊，其電子被奪走，其功能就喪失，引發各種炎症，進一步惡化，產生各種各樣的疾病，如心血管系統疾病、腫瘤等。一些內源性的酶，如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶、穀胱甘肽過氧化酶，和維生素C、維生素E、胡籮卜素等化合物，具有清除自由基的能力。除了上述物質，要降低自由基的危害，還需要尋找和發掘外源性的自由基清除劑，利用這些物質優先於自由基結合，阻斷外界的自由基對人體的攻擊，使人體免受傷害。大量研究證明黃酮具有抗氧化、抗癌、抗愛滋病、抗菌、抗過敏、抗炎等多種生理活性及藥理作用，且無毒副作用，對人類的腫瘤、衰老、心血管疾病的防治具有重要意義。

黃酮類化合物在自然界中種類繁多，含量豐富，提取製備工藝簡單，價格低廉。天然黃酮根據生源途徑，黃酮7-位上常含有酚羥，或者7-酚羥基被糖苷化。代表性的化合物如橙皮苷、柚皮苷、新橙皮苷、地奧司明、野漆樹苷、芹菜素、橙皮素、柚皮素、蘆丁、槲皮素、燈盞花素、黃芩素、木犀草素等，雖有一定的抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、擴張心腦血管等作用，但作用不專一，如何來改變黃酮類化合物的結構並通過對其結構的修飾以其增加抗氧化、抗炎等功能作用，從而進一步的提升黃酮類化合物價值用途。

技術實現要素：

本發明是要提供一種7-OH-8-[(1-胺基-1-苯基衍生物)-次甲基]-黃酮化合物及其製備及應用，其修飾黃酮類化合物的結構，以其抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌、抗菌、心腦血管保護等作用有所增加，更好造福人類。

本發明的原理：胺基以吡咯為例說明(吡咯產量最高)，原理及機理見下列反應式：

需要指出的是，理論上新產生一個手性碳，但由於可能形成6元環分子內H鍵，或許空間位阻較大，和酸成鹽的能力很低，其鹽在水中溶解度增加非常有限。

發明的技術方案具體為，

一種7-OH-8-[(1-胺基-1-苯基衍生物)-次甲基]-黃酮化合物，其結構通式如(Ⅰ)所示，

其中：R1可為-H、-OH，其位置為5位、6位；R2可為-OH、-OCH3中單基團或多基團；X可為CH-、C＝-；Y可為CH2、CH＝-、C(OH)＝-、C(Orutinose)＝-；R3可為-H、-OH、-OCH3、-Cl、-Br、-NO2、-COOH，-OCH2-OCH3、-NHCOCH3、-N(CH3)2中單基團或多基團；R4、R5可為-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2-、-(CH2CH2OCH2CH2-)1/2、-(CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)1/2；天然二氫黃酮類化合物代表有橙皮素、柚皮素、聖草酚、水飛薊素，天然黃酮類化合物代表有香葉木素、芹菜素、木犀草素、燈盞花素；天然黃酮醇類化合物代表有蘆丁、槲皮素、山奈酚。

本發明一種7-OH-8-(1-胺基-1-苯基衍生物)-次甲基-黃酮化合物的製備方法，是以7-OH-黃酮類化合物為原料，在極性溶劑中，與有機胺、苯甲醛衍生物反應製得，其中7-OH-黃酮類化合物:有機胺:苯甲醛衍生物在1:0.25:0.25-1:4:4之間，反應溫度在室溫至120℃之間。

本發明所述的7-OH黃酮類化合物，其結構式見(II)所示，

其中：R1可為-H、-OH中單基團或多基團，其取代基的位置為黃酮的5位或6位；R2可為-OH、-OCH3中單基團或多基團；X可為CH-、C＝-；Y可為CH2、CH＝-、C(OH)＝-、C(Orutinose)＝-。

所述的7-OH黃酮類化合物為天然二氫黃酮類化合物代表有橙皮素、柚皮素、聖草酚、水飛薊素；或天然黃酮類化合物代表有香葉木素、芹菜素、燈盞花素；或天然黃酮醇類化合物代表有蘆丁、槲皮素、山奈酚。

所述的苯甲醛衍生物，其結構式見(III)所示，

，其中：R3可為-H、-OH、-OCH3、-Cl、-Br、-NO2、-COOH，-OCH2-OCH3、-NHCOCH3、-N(CH3)2中單基團或多基團。

本發明所述的有機胺，指二甲胺、二乙胺、四氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉，甲基哌嗪，其結構式用(IV)表示，其中：R4、R5可為-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2-、-(CH2CH2OCH2CH2-)1/2、-(CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)1/2。

本發明所述的極性溶劑為DMSO、DMF、THF、醇類，所述的醇類為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇。

本發明所述的7-OH-8-[(1-胺基-1-苯基衍生物)-次甲基]-黃酮化合物，用於食品、化妝品抗氧劑的應用。

進一步的本發明所述的7-OH-8-[(1-胺基-1-苯基衍生物)-次甲基]-黃酮化合物，用於製備抗炎藥物中的應用。

本發明所述的7-OH-8-[(1-胺基-1-苯基衍生物)-次甲基]-黃酮化合物為一種藥物組合物。

本發明的天然二氫黃酮類化合物代表有橙皮素、柚皮素、聖草酚、水飛薊素等，天然黃酮類化合物代表有香葉木素、芹菜素、木犀草素、燈盞花素；天然黃酮醇類化合物代表有蘆丁、槲皮素、山奈酚等。

本發明所述的有機胺，優選為四氫吡咯，其產率最高。

本發明反應條件溫和，可在醇、THF、DMSO、DMF中進行，反應部位單一，產物易於提純，整個製備工藝簡單，有利於工業化生產。

本發明的化合物，抗氧化、抗炎能力有一定增加、在抗菌、抗氧化、抗病毒、心腦血管保護等保護，有待於進一步研究。

具體實施方式：

本發明實施例公開了7-OH-8-[(1-胺基-1-苯基衍生物)-次甲基]-黃酮化合物類化合物的製備的方法。本領域技術人員可以借鑑本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明的應用已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述的應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。

為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明進行詳細說明。

實施例1：8-[(1-吡咯基-1-(4-OH-苯基)-次甲基)]-芹菜素的製備：稱取含量為98％的芹菜素0.270g，對羥基苯甲醛0.120g，加入無水乙醇5.0mL，四氫吡咯100μL，70℃密閉攪拌反應24h，回收乙醇少量，放冷，濾過，沉澱以乙醇重結晶，濾過，旋幹，得黃色粉末160mg，母液矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(2:3)洗脫，又得60mg，合計得220mg為8-[(1-吡咯基-1-(4-OH-苯基)次甲基]-芹菜素(cpd 1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(s,1H：5-OH),9.57(s,1H：4'-OH),7.89(d,J＝8.8Hz,2H：2'-H and 6'-H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H：13-H+17-H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H：3'-H+5'-H),6.70(d,J＝8.8Hz,3H：14-H+16-H+3-H),6.39(s,1H：6-H),4.91(s,1H：11-H),2.72–2.39(m,4H：19CH2+22-CH2),1.82(s,4H：20CH2+21CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ181.91(C-4),167.35(C-2),163.80(C-7),161.62(C-9),157.86(C-5),157.51(C-4'),156.83(C-15),131.17(C-12),129.56(C-13+C-17),128.79(C-2'+C-6'),121.72(C-1'),116.42(C-12+C-14),115.65(C-3'+C-5'),110.05(C-8),102.89(C-10),102.59(C-3)，95.29(C-6),66.23(C-9),52.65(C-19+C-22).23.48(C-20+C-21)。MS(ES-)7.92e6，m/z：445.27[M]-，444.34[M-H]-，375.30[M-C4H8N]-，374.22[M-C4H8N-H+]-，373.29(100％)[M-C4H8N-2H+]-；MS(ES+)1.28e7，m/z：446.23[M+H]+，397.21[M-C4H8N-H+Na]+，376.17[M-C4H8N+H]+，375.19(100％)[M-C4H8N]+，calc.for：C26H23NO6，反應式如下：

實施例2：

8-[(1-吡咯基-1-(3,4-二OCH3-苯基)-次甲基)]-芹菜素的製備：稱取含量為98％的芹菜素0.270g，3,4-二OCH3基苯甲醛0.166g，加入無水乙醇5.0mL，四氫吡咯100μL，70℃密閉攪拌反應24h，回收乙醇少量，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(1:1)洗脫，合併相同成分，得黃色粉末240mg，為8-[(1-吡咯基-1-(3,4-二OCH3-苯基)-次甲基]-芹菜素(cpd 2)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.45(s,1H：5-OH),7.90(d,J＝8.3Hz,2H：2'-H+6'-H),7.16(1H：13-H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H：16-H)，6.90(3H：3'-H+5'-H+17-H),6.70(s,1H：3-H),6.41(s,1H：6-H),4.96(s,1H：11-H),3.72(s,6H：14-OCH3+15-OCH3),2.80–2.56(m,4H：19CH2+22CH2),1.82(s,4H：20CH2+21CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ181.92(C-4),167.35(C-2),163.80(C-7),161.55(C-9),157.96(C-5),156.90(C-4'),156.83(C-15),148.98(C-14),148.95(C-15),133.22(C-12),128.79(C-2'+C-6'),121.77(C-1'),120.74(C-17),116.40(C-3'，C-5'),112.16(C-16),112.04(C-13),109.85(C-8),102.91(C-10),102.62(C-3),95.33(C-6),66.46(C-9),55.94(14-OCH3+15-OCH3),52.67(C-19+C-22).23.52(C-20+C-21)。MS(ES-)1.77e6，m/z：490.01[M+H]-,489.27[M]-,488.31[M-H]-,419.29[M-C4H8N]-,418.03[M-C4H8N-H+]-,417.22(100％)[M-C4H8N-2H+]-；MS(ES+)3.74e7，m/z：441.191[M-C4H8N-H+Na]+,421.23[M-C4H8N+2H]+,420.20[M-C4H8N+H]+，419.21(100％)[M-C4H8N]+，calc.for：C28H27NO7，反應式如下：

實施例3：

8-[(1-吡咯基-1-(3,4,5-二OCH3基-苯基)次甲基-芹菜素的製備：稱取含量為98％的芹菜素0.270g，3,4,5-三甲氧基甲醛0.196g，加入無水乙醇5.0mL，四氫吡咯100μL，70℃密閉攪拌反應24h，回收乙醇少量，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(2:3)洗脫，合併相同成分，得黃色粉末252mg，為8-(1-吡咯基-1-(3,4,5-三OCH3基-苯基)次甲基]-芹菜素(cpd 3)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.49(s,1H：5-OH),7.90(d,J＝8.8Hz,2H：2'-H+6'-H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H：3'-H+5'-H),6.87(s,2H：13-H+17-H'),6.71(s,1H：3-H),6.43(s,1H：6-H),4.97(s,1H：11-H),3.75(s,6H：14-OCH3+16-OCH3),3.63(s,3H：15-OCH3),2.68(dd,J＝37.1,7.8Hz,4H：19-CH2+22-CH2),1.84(s,4H：20-CH2+21-CH2)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ181.95(C-4),167.28(C-7),163.83(C-2),161.55(C-9),158.04(C-5),156.95(C-4'),153.19(C-14+C-16),137.60(C-10),136.42(C-15),128.80(C-2'+C-6'),121.75(C-1'),116.40(C-3'+C-5'),109.56(C-8),105.70(C-13+C-14),102.93(C-10),102.68(C-3)，95.40(C-6),66.86(C-9),60.41(15-OCH3),56.35(14-OCH3+16-OCH3))，52.71(C-20+C-21)，23.48(C-19+C-22)；ESI：519.19[M]-,calc.for：C29H29NO8，反應式如下：

實施例4：

8-[(1-吡咯基-1-(4-OCH3-苯基)-次甲基-香葉木素的製備：稱取含量為98％的香葉木素0.302g，4-OCH3苯甲醛0.136g，加入無水乙醇8.0mL，四氫吡咯100μL，70℃密閉攪拌反應24h，回收乙醇少量，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(1:1)洗脫，合併相同成分，得黃色粉末247mg，為8-(1-吡咯基-1-(4-OCH3-苯基)-次甲基]-香葉木素(cpd 4)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(d,J＝8.6Hz,1H：6'-H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H：13-H+17-H),7.41(d,J＝1.8Hz,1H：2'-H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H：5'-H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H：14-H+16-H),6.67(s,1H：3-H),6.39(s,1H：6-H),4.97(s,1H：11-H),3.86(s,3H：4'-OCH3),3.72(s,3H：15-OCH3),2.76–2.53(m,4H：19-CH2+22-CH2),1.82(s,4H：20-CH2+21-CH2)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ181.87(C-4),167.29(C-7),163.63(C-2),159.28(C-9),157.92(C-5),156.90(C-15)，151.51(C-4'),147.26(C-3'),132.89(C-12),129.52(C-13+C-17),123.64(C-1'),119.03(C-6'),114.36(C-14+C-16)，113.38(C-2')，112.60(C-5'),109.98(C-8)，103.72(C-10),102.71(C-3)，95.27(C-6)，66.10(C-11)，56.23(15-OCH3)，55.52(4'-OCH3)，52.71(C-20+C-21)，23.49(C-19+C-22)。MS(ES-)2.55e5,m/z:489.15[M]-，488.36(100％)[M-H]-,417.21[M-C4H8N-2H]-；MS(ES+)1.39e7，m/z：457.17[M-C4H8N-H+K]+，441.15[M-C4H8N-H+Na]+，421.23[M-C4H8N+2H]+，420.16[M-C4H8N+H]+，419.19(100％)[M-C4H8N]+，calc.for：C28H27NO7，反應式如下：

實施例5：

(±)8-[(1-吡咯基-1-(3,4-二OCH3-苯基)-次甲基]-槲皮素的製備：稱取含量為95％的槲皮素0.302g，3,4-二OCH3苯甲醛0.164g，加入甲醇8.0mL，四氫吡咯100μL，70℃密閉回流攪拌反應24h，回收甲醇至少量，濾過，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(1:2.5)洗脫，回收溶劑，即得黃色粉末141mg，為(±)-8-(1-吡咯基-1-(3,4-二OCH3-苯基)次甲基]-槲皮素(cpd5)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.79-7.51(m,2H：2'-H+6'-H),7.22-7.15(d,1H：17-H),7.04-7.06(d,1H：5'-H),6.93-6.87(m,2H：13-H+16-H),6.14-6.35[(d,1H：6-H)],4.98-5.19[(d,1H：11-H)],3.73(s,3H：4'-O CH3),3.68(d,3H，3H：15-OCH3),2.77–2.60(m,4H：19CH2+22CH2),1.84(s,4H：20CH2+21CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ176.05(C-4)，160.15(C-7)，157.08(C-5)，155.76(C-9),152.69(C-9),148.99(C-14),148.152(C-15)，146.85(C-4'),146.60(C-3')，145.60(C-2)，136.14(C-3)，135.87(C-3)，133.44(C-12)，133.29(C-12)，122.61(C-1')，120.77(C-17)，120.40(C-6')，116.14(C-2'),116.01(C-2'),115.54(C-5')，115.44(C-5')112.44(C-16),112.20(C-13),109.26(C-8),102.60(C-10)，102.09(C-10)，94.69(C-6)，66.46(C-11),56.79(15-OCH3)，55.61(14-OCH3)，52.71(C-20+C-21)，23.52(C-19+C-22)，反應式如下：

實施例6：

8-[(1-吡咯基-1-(3,4,5-三OCH3-苯基)-次甲基]-柚皮素的製備：稱取含量為98％的柚皮素0.280g，3,4,5三OCH3-苯甲醛0.196g，加入甲醇8.0mL，四氫吡咯100μL，60℃密閉攪拌反應24h，回收甲醇至少量，濾過，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(2:3)洗脫，回收溶劑，即得白色粉末217mg，為8-(1-吡咯基-1-(3,4,5-三OCH3-苯基)次甲基]-柚皮素(cpd 6)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H:5-OH)，9.57(s,1H:4'-OH)，7.29(d,J＝8.5Hz,2H:2'-H+6'-H)，6.87(s,2H:13-H+17-H)，6.79(d,J＝8.5Hz,2H:3'-H+5'-H)，5.73(s,1H:6-H)，5.35(dd,J＝12.6,2.8Hz,1H:2-H)，4.93(1H:11-H)，3.75(s,6H:14-OCH3+16-OCH3)，3.64(s,3H:15-OCH3),3.19(dd,J＝17.1,12.7Hz,2H:3-CH2),2.84–2.64(m,4H:19-CH2+22-CH2)，1.85(s,4H:20-CH2+21-CH2)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ195.41(C-4)，171.60(C-7)，162.29(C-2)，160.34(C-5)，158.12(C-9)，158.12(C-4')，153.19(C-14+C-16)，137.60(C-12)，136.41(C-15),129.63(C-1')，128.72(C-2'+C-6'),115.61(C-3'+C-5')，105.98(C-8)，105.71(C-13+C-17)，100.29(C-10)，96.93(C-6)，78.65(C-2),66.87(C-11),60.42(15-OCH3)，56.37(14-OCH3+16-OCH3)，52.73(C-19+C-22)，42.20(C-3)，23.58(C-20+C-21)。MS(ES-)1.71e6,m/z:522.21[M+H]-,521.25[M]-,520.34M-H]-,450.32[M-C4H8N-H]-,449.31(100％)[M-C4H8N-2H]-，271.30[M-C4H8N–C10H12O3]-；MS(ES+)1.72e7，m/z：451.22(100％)[M-C4H8N]+,452.18[M-C4H8N+H]+,453.21[M-C4H8N+2H]+,calc.for：C29H31NO8，反應式如下：

實施例7：

8-[(1-吡咯基-1-(4-OH-苯基)-次甲基]-柚皮素的製備：稱取含量為98％的柚皮素0.280g，4-OH-苯甲醛0.122g，加入甲醇8.0mL，四氫吡咯100μL，60℃密閉攪拌反應24h，回收甲醇至少量，濾過，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(2:3)洗脫，回收溶劑，即得白色粉末217mg，為8-(1-吡咯基-1-(4-OH-苯基)次甲基]-柚皮素(cpd 7)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.74(s,1H:5-OH),9.57(s,1H:4'-OH),9.46(s,1H:15-OH),7.30(dd,J＝10.6,5.2Hz,4H:13-H+17-H+2'-H+6'-H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H:3'-H+5'-H),6.70(dd,J＝8.5,3.5Hz,2H：14-H+16-H),5.71(d,J＝1.4Hz,1H：6-H),5.42-5.28(m,1H：2-H),4.88(d,J＝8.1Hz,1H：11-H),3.15(dd,J＝20.5,17.1,13.0Hz,2H：3-CH2),2.66(d,J＝48.9Hz,4H：19-CH2+22-CH2),1.82(s,4H：20-CH2+21-CH2)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ195.38(C-4)，162.19(C-7)，160.24(C-2)，160.19(C-5)，158.10(C-9)，157.52(C-4')，148.23(C-15)，139.94(C-12)，132.88(C-15),130.08(C-1')，129.65(C-13+C-17),128.73(C-2'+C-6'),115.59(C-14+C-16+C-3'+C-5')，106.40(C-8)，100.24(C-10)，96.84(C-6)，78.46(C-2),66.22(C-11),52.61(C-19,C-22)，42.35(C-3)，23.47(C-20+C-21)。MS(ES-)2.26e7,m/z:446.31[M-H]-,377.23[M-C4H8N]-,376.22[M-C4H8N-H]-,375.29(100％)[M-C4H8N-2H]-；MS(ES+)4.06e7，m/z：377.20(100％)[M-C4H8N]+,378.20[M-C4H8N+H]+,379.24[M-C4H8N+2H]+,calc.for：C26H25NO6，反應式如下：

實施例8：

8-[(1-吡咯基-1-(4-Cl-苯基)-次甲基-柚皮素的製備：稱取含量為98％的柚皮素0.302g，4-Cl-苯甲醛0.140g，加入甲醇8.0mL，四氫吡咯100μL，常溫攪拌48h，回收甲醇至少量，濾過，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(3:2)洗脫，回收溶劑，即得淺黃色粉末342mg，為8-[(1-吡咯基-1-(4-Cl-苯基)次甲基]-柚皮素(cpd 8)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.76(s,1H：5-OH),9.57(s,1H：4'-OH),7.53(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H：14，16),7.44–7.38(dd,2H：2'-H+6'-H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H：13-H+17-H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H：3'-H+5'-H),5.77(s,1H：6-H),5.34(dd,J＝12.6,9.9,2.8Hz,1H：2-H),4.99(d,J＝8.1Hz,1H：11-H),3.23–3.10(m,2H：3-CH2),2.66(dd,J＝38.4,5.4Hz,4H：19-CH2+22-CH2),1.83(s,4H：20-CH2+21-CH2)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ195.94(C-4)，162.41(C-7)，160.31(C-2)，158.15(C-9)，157.92(C-5)，156.90(C-15)，153.72(C-4')，139.94(C-12)，132.88(C-15),130.11(C-1')，129.49(C-13+C-17)，129.04(C-14+C-16),128.75(C-2'+C-6'),115.60(C-3'+C-5'),105.89(C-8),103.72(C-10),100.67(C-10)，96.72(C-6)，78.56(C-2),65.79(C-11),52.86(C-19+C-22)，42.35(C-3)，23.49(C-20+C-21)。MS(ES-)2.20e6,m/z:467.40[M+2H]-,466.26[M+H]-，464.32(100％)[M-H]-,396.06[M-C4H8N+H]-,395.18[M-C4H8N]-,393.19[M-C4H8N-2H]-,271.37[M-C4H8N-C8H5Cl]-；MS(ES+)1.18e7，m/z：466.21[M]+,395.17(100％)[M-C4H8N]+,397.15[M-C4H8N+2H]+,398.11[M-C4H8N+3H]+,calc.for：C26H24ClNO5，反應式如下：

實施例9：

8-[(1-吡咯基-1-(3,4-二OCH3-苯基)-次甲基-香葉木素的製備：稱取含量為98％的香葉木素0.302g，3,4-二OCH3苯甲醛0.160g，加入四氫呋喃6.0mL，四氫吡咯100μL，70℃反應24h，回收甲醇至少量，濾過，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(3:2)洗脫，回收溶劑，即得淺黃色粉末342mg，為8-[(1-吡咯基-1-(3,4-二OCH3-苯基)次甲基]-香葉木素(cpd 9)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(d,J＝8.5Hz,1H：6'-H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H：2'-H),7.16(d,J＝1.8Hz,1H：13-H),7.12–7.01(m,2H：17-H+5'-H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H：16-H),6.67(s,1H：3-H),6.39(s,1H：6-H),4.97(s,1H：11-H),3.87(s,3H：4'-OCH3),3.72(s,6H：14-OCH3+15-OCH3),2.67(d,J＝38.0Hz,4H：19-CH2+22-CH2),1.84(s,4H：20-CH2+21-CH2)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ181.85(C-4)，167.62(C-7),163.59(C-2)，157.98(C-5)，156.96(C-9)，151.51(C-14),148.99(C-4')，147.25(C-3'+C15)，133.18(C-12)，123.66(C-1'),120.77(C-17)，119.03(C-6')，113.38(C-2'),112.62(C-13),112.19(C-16),112.10(C-5'),109.87(C-8),103.62(C-10),102.62(C-3)，95.33(C-6)，66.44(C-11),56.25(14-OCH3+15-OCH3)，55.97(4'-OCH3)，52.65(C-20+C-21)，23.53(C-19+C-22)。反應式如下：

實施例10：

8-[(1-吡咯基-1-(3,4-亞甲二氧基-苯基)-次甲基-香葉木素的製備：稱取含量為98％的香葉木素0.302g，3,4-亞甲二氧基苯甲醛0.145g，加入DMSO 3.0mL，四氫吡咯100μL，75℃密閉反應20h，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(1:1)洗脫，回收溶劑，即得淺黃色粉末198mg，為8-[(1-吡咯基-1-(3,4-亞甲二氧基-苯基)次甲基]-香葉木素(cpd 10)。1H NMR(100MHz,DMSO)δ7.53(1H：6'-H),7.42(1H：2'-H),7.10(3H：13-H:13-H+17-H+5'-H),6.88(1H：16-H),6.68(s,1H：3-H),6.39(s,1H：6-H),6.01(2H：14-OCH2O-15),4.97(s,1H：11-H),3.87(s,3H：4'-OCH3),2.67(d,J＝38.0Hz,4H：19-CH2+22-CH2),1.83(s,4H：20-CH2+21-CH2)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ181.88(C-4)，167.33(C-7),163.65(C-2)，158.02(C-5)，156.98(C-9)，151.53(C-4'),147.80(C-14)，147.32(C-3')，147.28(C-15)，134.54(C-12)，123.65(C-1'),122.03(C-17)，119.04(C-6')，113.39(C-2'),112.61(C-13),109.63(C-16)，108.58(C-5'),108.25(C-8),103.63(C-3)，102.69(C-10),101.57(14OCH2O-15)，95.36(C-6)，66.35(C-11)，56.23(4'-OCH3)，52.66(C-20+C-21)，23.50(C-19+C-22)。MS(ES-)1.32e6,m/z:504.28[M+2H]-,503.19[M+H]-，502.18(98％)[M-H]-,432.16[M-C4H8N-2H]-，431.12[M-C4H8N-H]-，311.16[M-C4H8N-C9H6O2+2H]-，300.06[M-C4H8N-C9H6O2+H]-，299.11(100％)[M-C4H8N-C9H6O2]-；MS(ES+)1.18e7，m/z：434.01[M-C4H8N+H]+,433.01(100％)[M-C4H8N]+,calc.for：C26H24ClNO5，反應式如下：

實施例11：

8-[(1-吡咯基-1-(4-OH-苯基)-次甲基]-香葉木素的製備：稱取含量為98％的香葉木素0.302g，4-OH苯甲醛0.145g，加入DMF 3.0mL，四氫吡咯100μL，75℃密閉反應20h，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(2:3)洗脫，回收溶劑，即得淺黃色粉末179mg，為8-[(1-吡咯基-1-(4-OH-苯基)-次甲基-香葉木素(cpd 11)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H：6'-H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H：2'-H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H：13-H+17-H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H：5'-H),6.71(d,J＝8.5Hz,2H：14-H+16-H),6.65(s,1H：3-H),6.36(s,1H：6-H),4.92(s,1H：11-H),3.86(s,3H：4'-OCH3),2.63(d,J＝38.1Hz,4H：19-CH2+22-CH2),1.82(s,4H：20-CH2+21-CH2)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ181.79(C-4)，167.77(C-7),163.54(C-2)，157.88(C-9)，157.55(C-5)，156.91(C-15)，151.50(C-4'),147.33(C-3')，130.05(C-12)，129.59(C-13+C17),123.56(C-1')，118.96(C-6')，115.66(C-14+C16),113.34(C-2'),112.58(C-5'),110.02(C-8),103.57(C-10),102.52(C-3)，95.31(C-6)，66.25(C-11),56.21(4'-OCH3)，52.65(C-20+C-21)，23.53(C-19+C-22)。MS(ES-)5.90e5,m/z:476.27[M+H]-,475.14[M]-,474.15[M-H]-,404.05[M-C4H8N-H]-，403.09(100％)[M-C4H8N-2H]-,299.14[M-C4H8N-C7H5O]-；MS(ES+)1.82e7，m/z：476.08[M+H]+,406.62[M-C4H8N+H]+,405.02(100％)[M-C4H8N]+,calc.for：C27H25NO7，反應式如下：

實施例12：

8-[(1-吡咯基-1-(3,4,5-三OCH3-苯基)次甲基]-槲皮素的製備：稱取含量為95％的槲皮素0.302g，3,4,4-三甲氧基苯甲醛0.195g，加入甲醇8.0mL，四氫呋喃3mL，四氫吡咯100μL，70℃密閉回流攪拌反應24h，回收甲醇至少量，濾過，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(1:3)洗脫，回收溶劑，即得黃色粉末153mg，為8-(1-吡咯基-1-(3,4,5-三-苯基)次甲基]-槲皮素(cpd 12)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(d,J＝2.1Hz,1H：2'-H),7.51(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H：6'-H),6.89(1H：5'-H),6.87(s,2H：13-H+17-H),6.36(s,1H：6-H),4.98(s,1H：11-H),3.75(s,6H：14-OCH3+16-OCH3),3.63(s,3H:15-OCH3),2.67(d,J＝32.5Hz,4H:19-CH2+22-CH2),1.84(s,4H:20-CH2+21-CH2)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ176.03(C-4)，161.17(C-7)，157.17(C-5)，155.80(C-9)，153.20(C-14+C-16)，148.07(C-2),146.89(C-4')，145.48(C-3')，137.61(C-3)，136.49(C-15)，135.90(C-12)，122.53(C-1')，120.28(C-6'),116.01(C-5'),115.55(C-2'),108.97(C-8),105.73(C-13+C-17),102.15(C-10),94.75(C-6)，66.86(C-11)，60.04(15-OCH3)，56.04(14-OCH3+16-OCH3)，52.73(C-20+C-21)，23.55(C-19+C-22)。MS(ES-)5.26e6,m/z:552.06[M+H]-,551.15[M]-,550.19[M-H]-,481.12[M-C4H8N]-，480.06[M-C4H8N-H]-，479.10(100％)[M-C4H8N-2H]-，301.97[M-C4H8N-C10H12O3-H]-，301.09[M-C4H8N-C10H12O3]-，299.03[M-C4H8N-C10H12O3-H]-；MS(ES+)2.63e7，m/z：552.08[M+H]+,482.02[M-C4H8N+H]+，481.02(100％)[M-C4H8N]+,calc.for：C29H29NO10，反應式如下：

實施例13：

8-[(1-吡咯基-1-(3-OH,4-OCH3-苯基)-次甲基]-橙皮素的製備：稱取含量為98％的橙皮素0.302g，3-OH,4-OCH3-苯甲醛0.150g，加入正丙醇5.0mL，四氫吡咯100μL，50℃充氮氣保護反應48h，低溫旋幹正丙醇，以丙酮溶解，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(1:2)洗脫，低溫回收溶劑，即得類白色粉末186mg，為8-[(1-吡咯基-1-(3-OH,4-OCH3-苯基)-次甲基]-橙皮素(cpd13)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.07–6.76(m,6H:13-H+16-H+17-H+2'-H+5'-H+6'-H),5.72(s,1H:6-H),5.34(ddd,1H:2-H),4.82(1H:11-H),3.77(d,J＝1.8Hz,3H:4'-OCH3),3.74(d,J＝2.7Hz,3H:15-OCH3),3.09(ddd,2H:3-CH2),2.79–2.59(m,4H:19-CH2+22-CH2),1.83(s,4H:20-CH2+21-CH2)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ195.31(C-4)，162.07(C-7)，160.27(C-5)，160.23(C-9)，148.29(C-4')，147.87(C-15),146.93(C-14)，146.82(C-3')，133.28(C-12)，131.19(C-1')，119.61(C-17)，118.09(C-6')，114.50(C-13),112.46(C-2'+C16),112.38(C-5'),106.32(C-8),100.35(C-10),96.83(C-6)，78.50(C-2)，66.47(C-11)，56.14(15-OCH3)，56.04(4'-OCH3)，52.62(C-20+C-21)，42.43(C-3)，23.47(C-19+C-22)。MS(ES-)1.93e6,m/z:507.34[M]-,506.40[M-H]-,437.24[M-C4H8N]-,436.26[M-C4H8N-H]-，435.33(100％)[M-C4H8N-2H]-；MS(ES+)3.27e7，m/z：508.28[M+H]+,439.30[M-C4H8N+2H]+,438.17[M-C4H8N+H]+，437.20(100％)[M-C4H8N]+,calc.for：C28H29NO8，反應式如下：

實施例14：

8-[(1-吡咯基-1-(3,4-亞甲二氧基-苯基)-次甲基]-芹菜素的製備：稱取含量為98％的芹菜素0.302g，3,4-亞甲二氧基-苯甲醛0.150g，加入無水乙醇6.0mL，四氫吡咯100μL，60℃反應48h，回收乙醇適量，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(1:1)洗脫，回收溶劑，即得黃色粉末236mg，為8-[(1-吡咯基-1-(3,4-亞甲二氧基-苯基)-次甲基]-芹菜素(cpd 14)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.10(s,1H:5-OH),7.72(d,J＝8.8Hz,2H:H-2'+H-6'),7.16(d,J＝1.5Hz,1H:H-12),7.04(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H:H-17),6.96(d,J＝8.8Hz,2H:-3'+H-5'),6.73(d,1H:H-16),6.45(s,1H:1H-3),6.40(s,1H:H-6),5.89-5.91(d,2H:14-OCH2O-15),4.96(s,1H:11-H),1.92(s,4H:20-CH2+21-CH2)。δ182.24(C-4),167.00(C-7),164.17(C-2),160.41(C-9),158.25(C-5),157.45(C-4'),148.00(C-14),147.53(C-15),133.62(C-12),128.29(C-2'+C-6'),122.80(C-1'),122.00(C-17)，116.23(C-3'+C-5'),109.03(C-13),108.22(C-8+C-16),103.29(C-10),103.14(C-3),101.19(14-OCH2-O15),95.49(C-6),67.40(C-9),23.46(C-20+C-21)。反應式如下：

實施例15：

8-[(1-吡咯基-1-(3,4,5-三OCH3-苯基)-次甲基-香葉木素的製備：稱取含量為98％的香葉木素0.302g，3,4,5-三OCH3-苯甲醛0.196g，加入無水乙醇6.0mL，四氫吡咯100μL，60℃充氮氣保護反應48h，回收乙醇適量，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(1:1)洗脫，低溫回收溶劑，即得黃色粉末252mg，為8-[(1-吡咯基-1-(3,4,5-三OCH3-苯基)-次甲基]-香葉木素(cpd15)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.19(s,1H),7.43–7.38(m,2H:H-2'+H-6'),6.92(d,J＝8.4Hz,1H:5'-H),6.82(s,2H：H-11+H-15),6.48(s,1H：H-3),6.42(s,1H：H-6),4.88(s,1H：H-11),3.95(s,3H：15-OCH3),3.84(s,6H:14-OCH3+16-OCH3),3.79(s,3H：4'-OCH3),1.89(s,4H：20-CH2+21-CH2)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.23(C-4),165.35(C-7),163.44(C-2),158.31(C-9),157.07(C-5),153.15(C-14+C-16),149.50(C-4'),145.98(C-3'),137.51(C-12),136.56(C-15),124.65(C-1'),119.04(C-6'),112.35(C-2'),110.68(C-5'),109.80(C-8),104.95(C-10),104.28(C-13+C-17),104.06(C-3),94.97(C-6),67.51(C-9),60.77(13-OCH3),60.40(17-C,20-C),56.14(4'-OCH3),56.10(12-OCH3,14-OCH3),23.52(C-18,C-19)。反應式如下：

實施例16：

8-[(1-吡咯基-1-(3,4,5-三OCH3-苯基)-次甲基-橙皮素的製備：稱取含量為98％的橙皮素0.302g，3,4,5-三OCH3-苯甲醛0.196g，加入無水乙醇6.0mL，四氫吡咯100μL，60℃充氮氣保護反應48h，回收乙醇適量，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(2:3)洗脫，低溫回收溶劑，即得白色粉末268mg，為8-[(1-吡咯基-1-(3,4,5-三OCH3-苯基)-次甲基]-橙皮素(cpd 16)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.46(s,1H,5-OH),7.02(d,J＝1.8Hz,1H：H-2'),6.88(q,J＝8.4Hz,1.8Hz：2H,H-5'+H-6'),6.77(s,2H：H-13+H-17),5.97(s,1H：H-6),5.25(d,J＝10.4Hz,1H：H-2),4.78(s,1H：H-9),3.91(s,3H：15-OCH3),3.85(s,6H：14-OCH3+14-OCH3),3.81(s,3H,4'-OCH3),3.03(H-3a)，2.70(H-3e),1.88(4H,20-CH2+21-CH2)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.80(s,5-OH),9.11(s,3'-OH),6.95–6.80(m,5H:H-2'+H-5'+H-6'+H-13+H-17),5.73(s,1H:H-6),5.33(dd,J＝12.3,2.9Hz,1H:H-2),4.94(s,1H：H-11),3.77(s,3H,15-OCH3),3.74(s,6H:14-OCH3+16-OCH3),3.64(s,3H:4'-OCH3)，3.13,(dd,1H:H-3a),2.73(d,4H：19-CH2+22-CH2)，2.59(dd,1H:H-3e),1.84(s,4H:20-CH2+21-CH2)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.54(C-4),168.86(C-7),162.36(C-5),160.60(C-9),153.37(C-14+C-16),147.11(C-4'),146.09(C-3'),137.68(C-12),136.88(C-15),132.05(C-1'),118.38(C-6'),112.85(C-2'),110.85(C-5'),106.90(C-8),105.14(C-13+C-17),101.96(C-10),96.78(C-6),78.95(C-2),67.66(C-11),61.00(15-OCH3),56.31(14-OCH3+14-OCH3),56.25(4'-OCH3),43.20(C-3),23.70(C-18+C-19)。反應式如下：

實施例17

8-[1-(二乙胺基)-1-(4-OCH3-苯亞甲基)]次甲基-柚皮素的製備：稱取含量為98％的柚皮素1.0g，二乙胺110μL，4-OCH3-苯甲醛0.130g，加入無水乙醇7.0mL，60℃充氮氣保護反應48h，回收乙醇適量，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(2:3)洗脫，低溫回收溶劑，即得白色粉末182mg，為8-[1-(二乙胺基)-1-(4-OCH3-苯亞甲基)-次甲基]-柚皮素(cpd 17)。463.20[M]+,calc.for：C27H29NO6。

實施例18

8-[(1-(哌啶)-1-(4-OCH3-苯基)]-次甲基]-柚皮素的製備：稱取含量為98％的柚皮素1.0g，哌啶130μL，4-OCH3-苯甲醛0.130g，加入無水乙醇7.0mL，60℃充氮氣保護反應48h，回收乙醇適量，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(2:3)洗脫，低溫回收溶劑，即得白色粉末182mg，為8-(1-哌啶基-1-(4-OCH3-苯基)-次甲基]-柚皮素(cpd 18)。475.20[M]+,calc.for：C28H29NO9。

實施例19

8-[(1-(吡咯)-1-(4-N，N-二甲胺基苯基)]-次甲基-柚皮素的製備：稱取含量為98％的柚皮素1.0g，吡咯90μL，4-N，N-二甲胺基-苯甲醛0.150g，加入無水乙醇7.0mL，60℃充氮氣保護反應48h，回收乙醇適量，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(2:3)洗脫，低溫回收溶劑，即得白色粉末182mg，為8-[(1-吡咯-1-(4-N，N-二甲胺基苯基)]-次甲基-柚皮素(cpd 19)。474.44[M]+,calc.for：C28H30N2O5。

實施例20

8-[(1-(吡咯)-1-(3,4-二OH苯基)]-次甲基]-柚皮素的製備：稱取含量為98％的柚皮素1.0g，吡咯100μL，3,4-二OH-苯甲醛0.138g，加入無水乙醇7.0mL，50℃充氮氣保護反應48h，低溫回收乙醇適量，矽膠拌樣，以石油醚-乙酸乙酯(1:3)洗脫，低溫回收溶劑，即得淡紅色粉末170mg，為8-[(1-(吡咯)-1-(3,4-二OH苯基)]-次甲基]-柚皮素(cpd 20)。463.16[M]+,calc.for：C26H25NO7。

實施例21

8-([(1-(吡咯)-1-(4-OCH3苯基)]-次甲基)]-蘆丁的製備：稱取含量為95％的蘆丁0.810g，吡咯100μL，4-OCH3-苯甲醛0.136g，加入DMSO 4.0mL，50℃充氮氣保護反應48h，低溫回收乙醇適量，矽膠拌樣，以氯仿-甲醇梯度洗脫，低溫回收溶劑，即得黃色粉末530mg，為8-([(1-(吡咯)-1-(4-OCH3苯基)-次甲基)]-蘆丁(cpd 21)。799.27[M]+,calc.for：C35H49NO17。

實施例22

目的：初步評價結構修飾產物對抗氧化能力的影響：採用DPPH法，以柚皮素結構修飾產物為例說明。對DPPH·清除試驗：DPPH·是一種穩定的自由基，其醇溶液呈深紫色，在517nm處有一吸收峰。反應系統中的自由基清除劑可以和DPPH的單電子配對而使A517nm降低，因此，根據A517nm的變化來檢測自由基的清除情況，評價樣品的抗氧化能力。柚皮素設置6個梯度的濃度，為5、10、15、20、25、30μg/mL的樣品50％乙醇溶液，取2.0mL樣品，加人1.0mLDPPH甲醇溶液(3.0×10-4mol/L)，混合30min後在520nm處測定各樣品吸光值(Ai)，每份樣品平行操作3次，最後取其平均值。DPPH·自由基清除率K按公式計算：K(％)＝[1-(Ai-Aj)/Ac]×100式中：Ac為2.0mL50％乙醇加入1.0mL DPPH甲醇溶液(3.0×10-4mol/L)混合後的吸光度，Aj為2.0mL樣品加入1.0mL甲醇混合後的吸光度。結果見表1：

表1柚皮素及其結構修飾產物衍生物對對DPPH·清除影響

清除DPPH·自由基的劑量主要和供電子有關，引入胺基，抗氧化能力有一定提高，特別是引入的苯環上含有羥基、胺基，抗氧化能力增加特別顯著。以化合物Cpd7為例，簡要說明抗氧化能力顯著增加的原理：自由基有多種，以OH·自由基為代表說明：

OH·自由基也可以進攻5,7,15位酚羥基，釋放出一個吡咯自由基，經共振也可以重排位Cpd7-4中間體，該中間體具有很強的清除自由基，產生的對苯二酚中間體也具有很強的清除氧自由基的能力。實際上，自由基有多種，清除自由基是多途徑的，是相互競爭的關係，反應式很多，需要指出的是釋放出的吡咯自由基也可能與Cpd7、或Cpd7自由基的中間體，包括對苯二酚、柚皮素-8-甲醛發生反應，氧化產物非常複雜。這裡書寫反應式，經從化學的角度，幫助理解抗氧化顯著提升的原因。

實施例23

目的：初步評價結構修飾產物對抗炎化能力的影響：採用二甲苯誘導小鼠耳腫脹實驗法，以芹菜素及其結構修飾產物為例說明。二甲苯誘導小鼠耳腫脹：取昆明種小鼠72隻,按體重隨機分為12組,每組6隻,雌雄各半,即模型組(灌服0.5％CMC液0.4mL/20g)，陽性藥組(萘普生45mg/kg)，橙皮苷、柚皮苷、cpd1-8化合物各為兩組(分別灌服0.6％及0.3％藥品)。以上各組小鼠每日給藥1次/d,連續5d,於末次給藥後30min,於小鼠右耳前後兩面均勻塗抹二甲苯50μL,右耳作對照,致炎後30min脫頸椎處死小鼠,以7mm直徑打孔器取下耳緣左、右片,分別用電子天平稱重,以左、右耳片重量差表示腫脹度,並計算抑制率(％)＝(模型組平均腫脹度-給藥組平均腫脹度)/模型組平均腫脹度×100％。進行組間顯著差比較實驗結果見表2：

表2芹菜素及芹菜衍生物對二甲苯誘導小鼠耳腫脹的影響

與模型組比*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001

說明，本發明所述的黃酮化合物應用於製備抗炎藥物中具有顯著效果。