一種甘草次酸30-醯胺類衍生物的經皮吸收製劑及其製備方法和用途與流程
2023-11-11 21:09:47 2
本發明屬於醫藥
技術領域：
，更具體的說是涉及一種含活性成分甘草次酸30-醯胺衍生物的經皮吸收製劑製備方法和用途。
背景技術：
：甘草次酸是豆科植物甘草的活性物質甘草酸去糖苷基後的產物，甘草酸在體內也是轉變為甘草次酸而發揮作用。現代研究表明甘草次酸具有抗炎、鎮痛、抗過敏、抗潰瘍、抗病毒、提高機體免疫力、保護肝臟等諸多方面的作用。但臨床上大量使用這類藥物時常伴有擬醛固酮樣副作用，引起鈉瀦留、鉀排洩增加，導致水腫、高血壓、低血壓等一系列的副作用，為了克服甘草次酸的不足，我們研究了甘草次酸的30-醯胺類衍生物(CN200510015371.8)；為了克服藥物溶解和吸收差的問題，我們又研究了甘草次酸的30-醯胺類衍生物的固體分散體、其製備方法和用途(CN200710060528.8)；我們選擇代表性的化合物(代號TY-501)進行了進一步的研究(CN201110154368.X)，經活性測定具有較好的抗炎、鎮痛等藥理作用，是一種具有良好前景的新型抗炎藥；經過進一步的探索研究發現，由於甘草次酸本身分子量較大，衍生化後得到的TY-501分子量進一步加大，成藥後藥物的溶解性能和口服吸收較差，並且TY-501絕對生物利用度較低，可能妨礙其成為臨床上有效應用的藥物。對此，我們根據其理化性質和特點對其進行了製劑技術方面的探索和研究，發現TY-501的經皮吸收製劑具有良好的應用前景和開發價值。技術實現要素：本發明的內容是製備一種含活性成分甘草次酸30-醯胺類衍生物(TY-501)的經皮吸收製劑，在製劑處方中加入合適的賦形劑，以及滲透促進劑從而達到藥物容易吸收和藥效更好發揮的目的，同時本發明方法簡單方便，生產成本較低，易於大規模生產。本發明的一個目的是提供一種含活性成分TY-501的經皮吸收製劑。本發明提供的一種含活性成分TY-501的經皮吸收製劑，該製劑每單位含有1～200mg的TY-501，優選1～100mg；其中，單位劑量中藥物活性成分的重量百分比為：0.1％～50％，優選0.5～10％。所述製劑的劑型可選自膏劑、凝膠劑、乳劑、膜劑、搽劑、透皮貼劑等藥學上可接受的經皮吸收劑型，優選軟膏劑。本發明提供的一種含活性成分TY-501的經皮吸收製劑，包括藥物活性成分和藥用輔料；所述的藥物輔料含有如下的藥用輔料中的一種或幾種的藥用組合物：a、基質：可使用經皮吸收製劑中所用的任何基質。單位劑量中所用基質的的重量百分比為5～50％。其處方為：油溶性基質選自硬脂酸、油酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士林、石蠟、二甲基矽油、十六醇、十八醇、司盤類、蜂蠟、動植物油脂中的一種或幾種的混合物；水溶性基質選自甘油、丙二醇、山梨醇、平平加20、聚乙二醇類、吐溫類、十二烷基硫酸鈉、二甲基亞碸、三乙醇胺中的一種或它們的混合物；乳劑型基質選自水/油型或油/水型基質；b、防腐劑：乙醇、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯中的一種或它們的混合物；c、抗氧劑：維生素E、丁羥基茴香醚(BHA)、丁羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸、異抗壞血酸、枸櫞酸、酒石酸、EDTA中的一種或它們的混合物；d、保溼劑：甘油、丙二醇、山梨醇中的一種或它們的混合物；5％-30％e、滲透促進劑：選自萜類、油酸、丙二醇、精油、乙二醇單乙基醚、油醯聚乙二醇-6甘油酯、亞油酸聚乙二醇-6甘油酯、聚乙二醇-8甘油酯、丙二醇單月桂酸酯、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨醇酯中的一種或它們的混合物。f、蒸餾水：重量比10％-50％。該製劑克服了藥物口服途徑吸收較差，生物利用度較低的缺點和不足，針對適應症改變了給藥途徑，從而提高了藥物的吸收和生物利用度，可以局部或全身給藥，更好地拓展了藥物的臨床應用。本發明再一個目的在於提供上述經皮吸收製劑的製備方法。所述製備方法包含如下步驟：首先將藥物活性成分(式I所示的化合物)置研缽中，研磨成細粉，過篩備用；然後將處方中油溶性基質加熱至70℃～80℃使熔化，再加入上述活性成分，不斷加以攪拌，使活性成分溶解或形成混懸狀液體；另將水溶性組分溶於水中，加熱到80℃或至較油相溫度略高時(防止兩相混合時油相組分過早析出或凝結)，將水相慢慢加入到油相中，邊加邊攪拌，混合直至形成乳狀物質；然後在溫度適當降低後，可以通過膠體磨、高速攪拌器或高壓乳勻機使膏體更加均勻細膩，根據需要製備成所需的製劑。本發明所述的一種含活性成分TY-501的經皮吸收製劑，可通過將製劑塗抹或粘貼於皮膚局部，每天用藥一次或數次或者每周換藥一次或數次，便可以充分發揮藥效，安全穩定有效，給藥方便簡單。本發明的還一個目的是提供了所述的一種含活性成分TY-501的經皮吸收製劑，在臨床上可用於製備治療骨關節炎、類風溼性關節炎、多種發熱和各種疼痛等相關症狀的緩解的藥物。本發明所述的一種含活性成分TY-501的經皮吸收製劑及其製備方法，其新穎性在於將一種新的甘草次酸30-醯胺類衍生物(TY-501)製備成經皮吸收的製劑；創造性在於本發明的TY-501經皮吸收製劑克服了本藥物口服途徑吸收較差，生物利用度較低的缺點和不足，改變了給藥途徑，從而提高了藥物的吸收和生物利用度；實用性在於本發明製備方便簡單，易於大規模生產，並且在臨床上擴展了新的適應症，可以局部或全身給藥，更好地拓展了藥物的臨床應用。具體實施方式為了更好的說明本發明的技術方案，現結合具體的實施例進行說明。應當說明的是，以下所述僅為本發明的較佳實施例而已，並不用於限制本發明的範圍，凡是在本發明的精神和原則之內所作出的任何修改、等同的替代和改進等，均應在本發明的保護範圍之內。實施例1軟膏劑處方1：製備方法：首先將藥物活性成分TY-501置研缽中，研磨成細粉，過篩備用；然後將處方中油溶性基質單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液體石蠟、司盤-60等加熱至70℃～80℃使熔融，再加入上述活性成分，不斷加以攪拌，使活性成分溶解或形成混懸狀液體；另將水溶性組分甘油、尼泊金乙酯、吐溫-80和蒸餾水混合均勻，加熱到80℃或至較油相溫度略高時(防止兩相混合時油相組分過早析出或凝結)，將水相慢慢加入到油相中，邊加邊攪拌，混合直至形成乳狀物質；然 後在溫度適當降低後，可以通過膠體磨、高速攪拌器或高壓乳勻機使膏體更加均勻細膩。實施例2軟膏劑處方2：製備方法：同實施例1。實施例3軟膏劑處方3：製備方法：同實施例1。實施例4軟膏劑處方4：製備方法：首先將處方量瓜爾膠、甘油和叔丁基羥基苯甲醚混合，於80℃加熱、不斷攪拌使溶解，得到基質；再將處方量藥物活性成分TY-501、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分別過120目篩後，混合均勻，於80℃條件下慢慢加入上述基質中，不斷攪拌使均勻，然後在溫度適當降低後，可以通過膠體磨、高速攪拌器或高壓乳勻機使膏體更加均勻細膩。實施例5軟膏劑處方5：製備方法：首先將處方量植物油、蜂蠟、瓜爾膠和十六醇等加熱至70℃～80℃，使各成分熔融，混合均勻，然後將處方量TY-501原料加入混合油相中，另將山梨酸和蒸餾水混合均勻，加熱到80℃或至較油相溫度略高時(防止兩相混合時油相組分過早析出或凝結)，將水相慢慢加入到油相中，邊加邊攪拌，混合直至形成乳狀物質；然後過膠體磨3-5次，混合均勻。實施例6本發明研製樣品耐熱、耐寒試驗試驗方法：取所製備的樣品，分別置於55℃條件下恆溫6小時及-15℃條件下放置24小時，應無油水分離(分層現象)、液化或粗化現象。試驗結果：表1和表2為本發明的TY-501軟膏劑的耐熱、耐寒試驗，由試驗結果表明，TY-501軟膏劑通過了耐熱、耐寒試驗考察，初步穩定性良好。表1耐熱試驗結果試驗樣品顏色變化分層現象液化現象實施例1無變化無分層未發生實施例2無變化無分層未發生實施例3無變化無分層未發生實施例4無變化無分層未發生實施例5無變化無分層未發生表2耐寒試驗結果試驗樣品顏色變化粗化現象失水現象實施例1無變化未發生未發生實施例2無變化未發生未發生實施例3無變化未發生未發生實施例4無變化未發生未發生實施例5無變化未發生未發生實施例7本發明研製樣品加速及長期留樣試驗試驗方法：參照中國藥典2010年版二部附錄「藥物穩定性試驗指導原則」中規定，取樣品，按市售包裝，加速試驗(30℃±2℃，相對溼度65％±5％)條件下放置，並分別於第0、1、2、3、6個月末取樣檢測；長期留樣試驗(25℃±2℃，相對溼度60％±10％)條件下放置，並分別於0、3、6、9、12個月末取樣檢測。主要從樣品的性狀、均勻性、油水分離現象(有無分層)、含量等方面進行考察。考察結果見表3和表4。表3TY-501軟膏劑加速試驗結果表4TY-501軟膏劑長期留樣試驗結果由TY-501軟膏劑加速及長期留樣試驗結果可知，本發明所製備的TY-501軟膏劑經試驗穩定性良好，質量可控可靠。實施例8TY-501經皮吸收製劑刺激性實驗：試驗對象：大耳白兔，由北京維通利華實驗動物中心提供；實驗方法：將家兔背部的剃掉，將製備的TY-501經皮吸收製劑塗抹於家兔背部裸露的皮膚上，經24小時後觀察塗藥部位無發紅、起泡、充血等過敏現象。實施例9試驗動物：ICR小鼠，由北京維通利華實驗動物中心提供試驗藥物：氫化可的松，天津金耀胺基酸有限公司；造模試劑：二甲苯實驗方法：健康ICR小鼠，18－22g，50隻，雌雄兼用，按體重隨機分為5組，每組10隻。分別為模型組、陽性藥組、TY-501高、中、低三個劑量組；模型對照組給予同容量的常水對照，TY-501三個劑量組分別為10mg/kg、40mg/kg和100mg/kg。根據體重灌胃給藥，給藥後30min後向小鼠右耳滴加50μl二甲苯溶液，30分鐘後脫頸椎處死，迅速剪下小鼠雙耳，用直徑0.6cm的打孔器取下相同部位的耳片，稱重。結果用t檢驗進行生物統計學處理。表5TY-501對二甲苯致鼠耳腫脹的影響(n＝10)註：與模型組相比，*p<0.05；**p<0.01.表5結果顯示，模型組致炎模型造模成功。劑量40mg/kg和100mg/kg的TY-501對二甲苯致鼠耳腫脹有顯著的抑制作用，差異具有統計學意義(p<0.05，p<0.01)，劑量相關性明顯。表明TY-501具有明顯的抗炎作用。實施例10試驗動物：ICR小鼠，由北京維通利華實驗動物中心提供試驗藥物：雙氯芬酸鈉，上海信誼金朱藥業有限公司；造模試劑：巴豆油實驗方法：健康ICR小鼠，18－22g，50隻，雌雄兼用，按體重隨機分為5組，每組10隻。分別為模型組、陽性藥組、TY-501高、中、低三個劑量組；模型對照組給予同容量的常水對照，TY-501三個劑量組分別為10mg/kg、40mg/kg和100mg/kg。根據體重灌胃給藥，給藥後30min後將30μl巴豆油滴於小鼠右耳，30分鐘後脫頸椎處死，迅速剪下小鼠雙耳，用直徑0.6cm的打孔器取下相同部位的耳片，稱重。結果用t檢驗進行生物統計學處理。表6TY-501對巴豆油致鼠耳腫脹的影響(n＝10)註：與模型組相比，*p<0.05；**p<0.01.表6結果顯示，模型組致炎模型造模成功。劑量40mg/kg的TY-501對巴豆油致鼠耳腫脹有顯著的抑制作用，差異具有統計學意義(p<0.05，p<0.01)，劑量相關性明顯。表明TY-501具有明顯的抗炎作用。當前第1頁1 2 3