一種非水滴定測定米屈肼原料藥中間體3-(2,2-二甲基肼基)丙酸甲酯含量的分析方法
2023-11-12 06:16:47 1
一種非水滴定測定米屈肼原料藥中間體3-(2,2-二甲基肼基)丙酸甲酯含量的分析方法
【專利摘要】一種非水滴定測定米屈肼原料藥中間體3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯含量的分析方法，本發明提供了一種測定米屈肼原料藥第一中間體含量的分析方法，其特徵在於為了阻止其它相關雜質對非水測定方法的幹擾，提高檢測靈敏度，該方法上添加一種針對已知雜質的降解劑來消除幹擾實現非水測定操作。分析過程為：以冰醋酸和少量醋酸酐混合液為溶劑，定量溶解被測樣品並在混合物裡加入一種雜質降解劑微量攪拌一段時間後，用高氯酸滴定液滴定，指示劑法確定滴定終點，使用該方法得到的檢測結果與HPLC檢測結果可以達到基本一致的效果。該方法簡單、快速，測定結果精密，準確度高，可用於米屈肼原料藥第一中間體C6H14N2O2的常規分析及質量控制。
【專利說明】一種非水滴定測定米屈肼原料藥中間體3-(2,2- 二甲基肼基)丙酸甲酯含量的分析方法
【技術領域】
[0001]一種非水滴定測定米屈肼原料藥中間體3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯含量的分析方法，涉及米屈肼原料藥第一中間體質量控制【技術領域】。
【背景技術】
[0002]國際非專利名稱為米屈肼，化學名為3-(2，2，2_三甲基肼)丙酸鹽二水合物由於其心臟保護作用而著名。
[0003]已知有多種製備3_(2，2，2-三甲基胼)丙酸鹽二水合物的方法，通常包括:1，
1-二甲基肼與丙烯酸甲酯反應形成3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯，進一步甲基化，然後對其進行水解和去離子化後獲得米屈肼二水合物內鹽。獲得用於生產3-(2，2，2_三甲基肼)丙酸鹽二水合物的高質量米屈肼原料藥，第一中間體3-(2，2_ 二甲基肼基)丙酸甲酯其含量高低將直接影響米屈肼原料藥的質量，因此建立一種簡便快速質量控制檢測方法非常重要。
[0004]目前檢測3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯含量的方法除了拉脫維亞格林戴克斯公司專利W0200914422IAl公開了一種3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯製備方法上用到氣-質聯用(GC/MS)的方法檢測該化合物含量外，目前國內外未見其它測試方法的報導。3-(2，
2-二甲基肼基)丙酸甲酯是一種液體狀的肼類化合物，雖然它的沸點在188-200°C之間但對熱穩定性差，加熱100°C左右開始降解或易氧化，特別在使用氣象色譜(GC)法檢測時更為突出，導致每次的測試結果的重複性及穩定性差不適於3-(2，2_ 二甲基肼基)丙酸甲酯含量測定。3-(2，2_ 二甲基肼基)丙酸甲酯化學結構式為:(CH3)2NNHCH2CH2C00CH3，其分子中含有肼基結構，可以與高氯酸反應，只要排除該化合物所含其它類型雜質的幹擾，即可用該方法測其含量。反應原理為
[0005]
HClO4 + CH3COOH -CH3COOH2+ + ClO4'
鎗離子
H+
CH3COOH2十 + (CH3)2NNHCH2CH2COOCH3 -CH3COOH + (CH3)2NNHCH2CH2COOCH3
[0006]總體而言，該反應是:
[0007]
H+
(CH3)2NNHCH2CH2COOCH3 + HClO4-? (CH3)2NNHCH2CH2COOCH3 + ClO4'1
【發明內容】
[0008]本發明的目的是提供一種快捷而精密的分析原料藥米屈肼第一中間體含量的方法。為了在實際生產中對原料藥米屈肼進行質量控制，我們針對它所含的雜質經過GC、GC/MS、PMR、TLC等測試手段、與雜質標準品的比較分析在肯定了雜質類型的基礎上，建立了一種適合於測定3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯含量的方法。
[0009]本發明的技術方案:一種非水滴定改進測定米屈肼原料藥第一中間體含量的分析方法，其特徵在於為了阻止其它相關雜質對非水測定方法的幹擾，提高檢測靈敏度，在該方法上添加一種針對已知雜質的降解劑來消除幹擾，實現非水測定操作。分析過程為:以冰醋酸和少量醋酸酐混合液為溶劑，定量溶解3- (2，2- 二甲基肼基)丙酸甲酯，在混合物裡加入一種雜質降解劑微量攪拌一段時間後，用高氯酸滴定液滴定，採用指示劑滴定法進行滴定，並計算3-(2，2_ 二甲基肼基)丙酸甲酯含量。
[0010]計算公式:W%= (V-Vo)-C.0.1462 X ιοοο/ο
IXl
[0011]其中:V---消耗的高氯酸標準溶液的體積ml ；V0—空白消耗高氯酸體積ml ；C 聞氯酸滴定液濃度mol/L ；m 樣品重g ；
[0012]注:每Iml 0.lmol/L高氯酸滴定液相當於0.01462g 3_ (2, 2_ 二甲基肼基)丙酸甲酯(C6H14N2O2)。
[0013]本發明的上述方法中，採用指示劑滴定法，用酚紅或結晶紫為指示劑指示終點。
[0014]本發明的上述方法3-(2，2- 二甲基肼基)丙酸甲酯(C6H14N2O2)量為0.1?0.3g，加入冰醋酸的量為C6H14N2O2質量的50?200倍，優選C6H14N2O2量為0.16g，雜質降解劑為:醯胺類、醋酸類、酸酐類或醛酮類其中的一種或兩種的混合，加入量為C6H14N2O2質量的5%-60%，冰醋酸和醋酸酐混合比例為(35: I?10，V/V)，加入量為25ml。指示劑酚紅或結晶紫的加入量為0.05ml?0.1Oml (I?2滴)。
[0015]本發明的非水滴定含量測定方法中，所述的用於滴定C6H14N2O2的高氯酸滴定液濃度為0.01?0.lmol/L，本發明選用0.lmol/L。
[0016]此外，在上述分析方法中採用指示劑滴定法進行滴定後，還包括將其滴定結果進行空白校正。
[0017]本發明提供的3-(2，2_ 二甲基肼基)丙酸甲酯含量測定的分析方法，其為非水滴定法，該方法和高效液相色譜法(HPLC)進行了比較，高效液相色譜法分離能力高，專屬性強，消耗樣品量少；該非水電位滴定法具有操作簡單、快速、測定結果精密、準確度高等優點，可用於米屈肼原料藥第一中間體C6H14N2O2的常規分析及質量控制。
【具體實施方式】
[0018]以下實施例將有助於對本發明的了解，但這些實施例僅為了對本發明加以說明，本發明並不限於這些內容。
[0019]實施例1
[0020]1,0.lmol/L高氯酸滴定液的配製:取無水冰醋酸(按含水量計算，每Ig水加醋酸酐5.22ml) 750ml，加入高氯酸(70%?72% )8.5ml，搖勻，在室溫下緩緩滴加醋酸酐13ml，邊加邊搖，加完後再振搖均勻，放冷，加無水冰醋酸使成1000ml，搖勻，放置24小時。
[0021]2,0.lmol/L高氯酸滴定液的標定:取在105°C乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g，精密稱定加無水冰醋酸20ml使溶解，加結晶紫指示液I滴，用本液緩緩滴定至藍色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每Iml高氯酸滴定液(0.lmol/L)相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀，根據本液消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度，即得。
[0022]高氯酸滴足液濃度:
【權利要求】
1.一種非水滴定測定米屈肼原料藥中間體3-(2，2-二甲基肼基)丙酸甲酯含量的分析方法，其特徵在於為了阻止其它相關雜質對非水測定方法的幹擾，提高檢測靈敏度，添加一種針對已知雜質的降解劑來消除幹擾實現非水測定操作。分析過程為:以冰醋酸和少量醋酸酐混合液為溶劑，定量溶解3- (2，2- 二甲基肼基)丙酸甲酯，在混合物裡加入一種雜質降解劑微量攪拌一段時間後，用高氯酸滴定液滴定，採用滴定法進行滴定，並計算3-(2，2_ 二甲基肼基)丙酸甲酯含量。 計算公式:W% = (y-v。):^0.1.4.!2 X 100%
m 其中: V---消耗的高氯酸標準溶液的體積ml ； V0 空白消耗聞氯酸體積ml ； C高氯酸滴定液濃度mol/L ； m 樣品重g ； 注:每Iml 0.lmol/L高氯酸滴定液相當於0.01462g 3-(2,2- 二甲基肼基)丙酸甲酯(C6H14N2O2)。
2.根據權利要求1所述的分析方法其特徵在於:3-(2，2_二甲基肼基)丙酸甲酯(C6H14N2O2)量為0.1?0.3g，加入冰醋酸的量為C6H14N2O2質量的50?200倍，優選C6H14N2O2量為0.16g，雜質降解劑為:醯胺類、醋酸類、酸酐類或醛酮類其中的一種或兩種的混合溶液，加入量為C6H14N2O2質量的5% -60%，冰醋酸和醋酸酐混合比例為(35:1?10，V/V)，加入量為25ml。指示劑酚紅或結晶紫的加入量為0.05ml?0.1Oml (I?2滴)。
【文檔編號】G01N31/16GK104165965SQ201410271714
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年6月12日 優先權日:2014年6月12日
【發明者】阿依別克·馬力克, 阿拉法特·阿依別克, 衣偉男 申請人:東力（南通）化工有限公司, 阿依別克.馬力克